ES2573315T3

ES2573315T3 - Derivados de 5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol y su uso en potenciar el efecto de analgésicos opioides

Info

Publication number: ES2573315T3
Application number: ES11793736.7T
Authority: ES
Inventors: Antoni Torrens Jover; María Rosa CUBERES-ALTISENT
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2010-12-03
Filing date: 2011-12-02
Publication date: 2016-06-07
Anticipated expiration: 2031-12-02
Also published as: CN103261192B; JP5860895B2; WO2012072781A1; EP2646435B1; US8729073B2; JP2013544270A; TW201305148A; EP2646435A1; HK1190145A1; EP2460804A1; CN103261192A; MX340585B; AR084505A1; US20130303540A1; MX2013006004A; CA2819389A1

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) N N H3C O N (R2)n O O (R1)m en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, hidroxi y alcoxi C1-6, estando dichos alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, halo, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio; n y m se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2; la línea discontinua (representada por -----) representa un doble enlace opcional o una sal, un enantiómero, un diastereómero o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de 5-metil-1 -(naftalen-2-il)-1 H-pirazol y su uso en potenciar el efecto de analgesicos opioides.

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos que tienen actividad farmacologica y mas particularmente a algunos derivados de pirazol, a procedimientos de preparacion de tales compuestos, a composiciones farmaceuticas que los comprenden y a su uso en la terapia y/o la profilaxis del dolor asf como a su uso en la potenciacion del efecto analgesico de opioides y opiaceos.

Antecedentes

El tratamiento de afecciones de dolor es de gran importancia en medicina. En la actualidad existe una necesidad mundial para terapia del dolor adicional. El requisito urgente de un tratamiento especffico de afecciones de dolor se documenta en el gran numero de trabajos cientfficos que han surgido recientemente en el campo de analgesicos aplicados.

DOLOR se define por la asociacion internacional para el estudio del dolor (IASP) como “una experiencia emocional y sensorial desagradable asociada con dano tisular real o potencial, o descrito en cuanto a dano de este tipo” (IASP, Classification of chronic pain, 2a edicion, IASP Press (2002), 210). Aunque es un procedimiento complejo influenciado tanto por factores fisiologicos como psicologicos y es siempre subjetivo, pueden clasificarse sus causas o sfndromes. El dolor puede clasificarse basandose en criterios temporales, etiologicos o fisiologicos. Cuando el dolor se clasifica segun el tiempo, puede ser agudo o cronico. Las clasificaciones etiologicas de dolor son maligno o no maligno. Una tercera clasificacion es la fisiologica, que incluye dolor nociceptivo (resulta de la deteccion mediante transductores especializados en tejidos unidos a fibras A-delta y C), que puede dividirse en tipos de dolor somatico y visceral y dolor neuropatico (resulta de la irritacion o dano al sistema nervioso), que puede dividirse en dolor neuropatico periferico y central. El dolor es una reaccion fisiologica normal del sistema somatosensorial frente a la estimulacion nociva que alerta al individuo de dano del tejido real o potencial. Ello cumple una funcion protectora de informarnos sobre lesion o enfermedad y habitualmente remite cuando se completa la cicatrizacion o se cura la afeccion. Sin embargo, el dolor puede resultar de un estado patologico caracterizado por uno o mas de lo siguiente: dolor en la ausencia de un estimulo nocivo (dolor espontaneo), duracion aumentada de respuesta a una estimulacion breve (dolor en curso o hiperpatfa), reduccion del umbral de dolor (alodinia), aumento de la sensibilidad a la estimulacion por encima del umbral (hiperalgesia), propagacion de dolor e hiperalgesia a tejido no lesionado (denominado dolor e hiperalgesia secundaria) y sensaciones anomalas (por ejemplo, disestesia, parestesia).

Los documentos WO2006021462 y WO2007098953 describen compuestos que contienen pirazol utiles en la terapia del dolor, en general y mas particularmente, en el tratamiento del dolor neuropatico o alodinia. Estos compuestos tienen la siguiente estructura qufmica:

R5

. /

R6------N

imagen1

Por otro lado, los opioides y opiaceos son analgesicos potentes ampliamente usados en la practica clfnica. Los opiaceos se refieren a alcaloides extrafdos de las vainas de amapola (adormidera; Papaver somniferum) y sus homologos semisinteticos que se unen a los receptores de opioides. Fundamentalmente para denominarse opiaceo bien ha de ser un agonista de receptor de opioides natural o bien ha de iniciar el proceso de refinado con una de las moleculas alcaloides naturales. Una vez alterado qufmicamente, tal como por el procedimiento para convertir morfina en herofna, entonces se denomina el farmaco un opiaceo semisintetico u opioide semisintetico -los terminos pueden usarse indistintamente. Los opiaceos semisinteticos (u opioides semisinteticos) incluyen herofna (diamorfina), oxicodona, hidrocodona, dihidrocodieno, hidromorfona, oximorfona, buprenorfina y etorfina. Por el contrario, opioide es un termino general usado para cualquier farmaco que se une a los receptores de opioides. Los opioides incluyen todos los opiaceos asf como cualquier farmaco sintetizado que se une a receptores de opioides. Los opioides sinteticos incluyen metadona, petidina, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo, carfentanilo,

tramadol, tapentadol y loperamida.

Los analgesicos opioides se recomiendan para el tratamiento de dolor moderado a intenso incluyendo el que se produce tras cirugfa y traumatismo y en muchos pacientes con cancer.

A pesar de este antecedente, todavfa existe una necesidad en la tecnica de proporcionar compuestos alternativos 5 utiles en la terapia de dolor, en general y mas particularmente, en el tratamiento de dolor neuropatico o alodinia. Asimismo, serfa altamente deseable disponer de nuevos compuestos que potencien el efecto analgesico de opioides y opiaceos.

Breve descripcion de la invencion

Los autores de la presente invencion han encontrado sorprendentemente una familia de derivados de pirazol que 10 son particularmente eficaces en la terapia de dolor. Ademas, han demostrado que la administracion de estos nuevos compuestos en conjuncion con un opioide u opiaceo puede potenciar sorprendentemente de manera sinergica los efectos analgesicos del ultimo.

Por tanto, un aspecto de la invencion se refiere a compuestos que tienen la formula (I):

O

imagen2

(R1)^

O

15 en la que

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci_a sustituido o no sustituido, halogeno, hidroxi y alcoxi Ci-a;

n y m se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2;

la lfnea discontinua (representada por----) representa un doble enlace opcional

20 o una sal, un isomero, un profarmaco o un solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de esta invencion se refiere a procedimientos para la preparacion de un compuesto de formula (I) segun se define anteriormente o una sal, un isomero, un profarmaco o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de esta invencion se refiere a un medicamento o composicion farmaceutica que comprende al menos 25 un compuesto de formula (I) segun se define anteriormente, o una sal, un isomero, un profarmaco o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de esta invencion se refiere a un compuesto de formula (I) segun se define anteriormente, o una sal, un isomero, un profarmaco o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para usar como un medicamento, particularmente para la prevencion y/o el tratamiento de dolor.

30 Otro aspecto de esta invencion se refiere a una combinacion para la administracion simultanea, separada o secuencial que comprende al menos un compuesto de formula (I) segun se define anteriormente, o una sal, un isomero, un profarmaco o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un opioide u opiaceo, para su uso en la prevencion y/o el tratamiento de dolor.

Otro aspecto de esta invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o una combinacion segun se define

anteriormente en la fabricacion de un medicamento para la prevencion y/o el tratamiento de dolor.

Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de dolor, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que necesita un tratamiento o profilaxis de este tipo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una combinacion segun se define anteriormente.

5 Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I) segun se define anteriormente, o una sal, un isomero, un profarmaco o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la potenciacion de los efectos analgesicos de un opioide u opiaceo.

Otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I) segun se define anteriormente, o una sal, un isomero, un profarmaco o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo para la 10 fabricacion de un medicamento para la potenciacion de los efectos analgesicos de un opioide u opiaceo.

Estos aspectos y realizaciones preferidas de los mismos tambien se definen adicionalmente en las reivindicaciones.

Breve descripcion de las figuras

Figura 1: protocolo de prueba para todas las pruebas con filamentos de von Frey.

Figura 2: prueba de analgesia cronica del ejemplo n.° 1 frente a capsaicina (prueba aguda).

15 Figura 3: potenciacion de analgesia con morfina mediante el ejemplo n.° 1 en la prueba de la sacudida de la cola en ratones. La administracion conjunta de diferentes dosis del ejemplo n.° 1 (5-20 mg/kg, i.p.) con una dosis fija de morfina (2 mg/kg, s.c.) aumento de manera dependiente de la dosis la eficacia analgesica de morfina. Cada sfmbolo es la media de los porcentajes de analgesia ± E.E.M. (N = 8 - 12 ratones / grupo). Grupos con *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 “ejemplo n.° 1 + morfina” frente a “ejemplo n.° 1 + vehuculo” (prueba de comparacion multiple de 20 Bonferroni post-ANOVA).

Descripcion detallada de la invencion

En el contexto de la presente invencion, los siguientes terminos tienen el significado detallado a continuacion.

Tal como se usa en el presente documento alquilo C1-6, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 atomos de carbono tales como 25 metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y 2-metilbutilo. Asimismo, alquilo C1-4, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 atomos de carbono. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes tales como un arilo, halogeno, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Si esta sustituido con arilo se tiene un radical “aralquilo”, tal como bencilo y fenetilo.

30 El termino alcoxi C1-6 significa alquiloxi C1-6 o un radical alquil C1-6 eter, en el que el termino alquilo C1-6 es segun se define anteriormente. Asimismo, el termino alcoxi C1-4 significa alquiloxi C1-4 o un radical alquil C1-4 eter, en el que el termino alquilo C1-4 es segun se define anteriormente. Ejemplos de radicales alquil eter adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y hexanoxi.

“Halogeno”, “halo” o “hal” se refieren a bromo, cloro, yodo o fluor.

35 Deberfa observarse que las posiciones del radical en cualquier resto molecular usadas en las definiciones pueden estar en cualquier sitio en tal resto siempre que sea qufmicamente estable.

Los radicales usados en las definiciones de cualquier variable en el presente documento incluyen todos los posibles isomeros a menos que se indique lo contrario.

El termino “sal” debe entenderse como cualquier forma de un principio activo usado segun esta invencion en la que 40 dicho compuesto esta en forma ionica o esta cargado y acoplado a un contraion (un cation o anion) o esta en solucion. Esta definicion tambien incluye sales de amonio cuaternario y complejos de la molecula activa con otras moleculas e iones, particularmente, complejos formados mediante interacciones ionicas. La definicion incluye, en particular, sales fisiologicamente aceptables; este termino debe entenderse como equivalente a “sales farmacologicamente aceptables” o “sales farmaceuticamente aceptables”.

45 El termino “sales farmaceuticamente aceptables” en el contexto de esta invencion significa cualquier sal que se tolera fisiologicamente (lo que significa normalmente que no es toxica, particularmente, como resultado del contraion) cuando se usa de manera apropiada para un tratamiento, que se aplica o usa, particularmente, en seres humanos y/o mamfferos. Estas sales fisiologicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y en el contexto de esta invencion, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto usado segun la 50 invencion -normalmente un acido (desprotonado)- tal como un anion, particularmente cuando se usa en seres humanos y/o mamfferos. Estas sales fisiologicamente aceptables tambien pueden formarse con aniones o acidos y en el contexto de esta invencion, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto usado segun esta

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invencion -normalmente protonado, por ejemplo en nitrogeno- tal como un cation y al menos un anion fisiologicamente tolerado, particularmente cuando se usan en seres humanos y/o mamfferos. Esta definicion incluye especfficamente en el contexto de esta invencion una sal formada con un acido fisiologicamente tolerado, es decir, sales de un principio activo especffico con acidos organicos o inorganicos fisiologicamente tolerados, particularmente cuando se usan en seres humanos y/o mamfferos. Ejemplos de este tipo de sales son las formadas con: acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido formico, acido acetico, acido oxalico, acido succfnico, acido malico, acido tartarico, acido mandelico, acido fumarico, acido lactico o acido cftrico.

El termino “solvato” segun esta invencion debe entenderse que significa cualquier forma del principio activo segun la invencion en la que dicho compuesto se une mediante un enlace no covalente a otra molecula (normalmente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, como por ejemplo, metanolato. Un solvato preferido es el hidrato.

Cualquier compuesto que es un profarmaco de un compuesto de formula (I) tambien esta dentro del alcance de la invencion. El termino “profarmaco” se usa en su sentido mas amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invencion. Ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de los compuestos de formula I que incluyen restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables y analogos de fosfato biohidrolizables. Preferiblemente, los profarmacos de compuestos con grupos funcionales carboxi son los esteres de alquilo inferior del acido carboxflico. Los esteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos de acido carboxflico presentes en la molecula. Normalmente los profarmacos pueden prepararse usando procedimientos bien conocidos, tales como los descritos en Burguer “Medicinal Chemistry and Drug Discovery” 6a ed. (Donald J. Abraham ed. 2001, Wiley), “Design and Applications of Prodrugs” (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publisher) y Krogsgaard-Larsen et al. “Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (abril, 2002).

Los compuestos de la presente invencion representados por la formula (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiomeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isomeros dependiendo de la presencia de multiples enlaces (por ejemplo Z, E). Los isomeros, enantiomeros o diastereoisomeros individuales y mezclas de los mismos se encuentran dentro del alcance de la presente invencion.

Ademas, cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento puede existir como tautomeros. Especfficamente, el termino tautomero se refiere a uno de dos o mas isomeros estructurales de un compuesto que existen en equilibrio y que se convierten facilmente de una forma isomerica en otra. Los pares tautomericos comunes son amina-imina, amida-acido imfdico, ceto-enol, lactama-lactima, etc.

A menos que se establezca lo contrario, tambien se entiende que los compuestos de la invencion incluyen formas marcadas isotopicamente, es decir, compuestos que solo difieren en la presencia de uno o mas atomos enriquecidos isotopicamente. Por ejemplo, estan dentro del alcance de esta invencion los compuestos que tienen las presentes estructuras salvo por el reemplazo de al menos un atomo de hidrogeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de al menos un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C, o el reemplazo de al menos un nitrogeno por nitrogeno enriquecido en 15N.

Los compuestos de formula (I), o sus sales o solvatos estan preferiblemente en forma farmaceuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, que tiene un nivel de pureza farmaceuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmaceuticos normales tales como diluyentes y vehfculos y que no incluye material considerado toxico a los niveles de dosificacion normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50 %, mas preferiblemente superiores al 70 %, lo mas preferiblemente superiores al 90 %. En una realizacion preferida, es superior al 95 % del compuesto de formula (I), o de sus sales, solvatos o profarmacos.

Tal como se observo anteriormente, el termino “sales, solvatos, profarmacos farmaceuticamente aceptables” se refiere a cualquier sal, solvato o cualquier otro compuesto que, tras la administracion al receptor puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal como se describe en el presente documento. Sin embargo, se apreciara que las sales, solvatos y profarmacos que no son farmaceuticamente aceptables tambien se encuentran dentro del alcance de la invencion dado que pueden ser utiles en la preparacion de sales, solvatos y profarmacos farmaceuticamente aceptables. La preparacion de sales, solvatos y profarmacos puede llevarse a cabo mediante procedimientos conocidos en la tecnica.

Tal como se usan en el presente documento, los terminos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” incluyen la erradicacion, eliminacion, inversion, alivio, modificacion o control de una enfermedad o afeccion, tal como dolor.

Tal como se usan en el presente documento, los terminos “prevencion”, “que evita”, “preventivo”, “evitar” y “profilaxis” se refieren a la capacidad de un compuesto de formula (I) de evitar, minimizar o dificultar la aparicion o el desarrollo de una enfermedad o afeccion, tal como dolor, antes de su aparicion.

Por tanto, por “tratar” o “tratamiento” y/o “evitar” o “prevencion”, en su conjunto, se entiende al menos una supresion o una mejora de los sfntomas asociados con el estado que afecta al sujeto, usandose supresion y mejora en un

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sentido amplio para referirse a al menos una reduccion en la magnitud de un parametro, por ejemplo, sfntoma asociado con la afeccion que esta tratandose, tal como dolor. Como tal, el procedimiento de la presente invencion tambien incluye situaciones en las que se inhibe completamente la afeccion, por ejemplo, se impide que se produzca, o se detiene, por ejemplo se termina, de manera que el sujeto ya no experimenta mas la afeccion. Como tal, el presente procedimiento incluye tanto evitar como tratar el dolor, particularmente, dolor neuropatico, tal como hiperalgesia o alodinia.

Tal como se usa en el presente documento, la expresion “potenciar el efecto analgesico de un opioide u opiaceo” se refiere al aumento en la efectividad del efecto analgesico de dichos opioides u opiaceos producido mediante compuestos de formula (I). En una realizacion de la invencion dicho efecto de potenciacion induce un aumento en el efecto analgesico de opioides por un factor de 1,2, 1,5, 2, 3, 4 o mas, incluso en algunos casos por un factor de 14 o 15, en comparacion con los opioides o opiaceos, o con el compuesto de formula (I) cuando se administra aislado. La medicion puede realizarse siguiendo cualquier procedimiento conocido en la tecnica. En una realizacion de la invencion, el compuesto de formula (I) potencia el efecto analgesico de un opioide u opiaceo mediante un factor de al menos 1,2 cuando se mide en un modelo de rata de aloidinia mecanica o en un modelo de rata de hiperalgesia termica. En una realizacion adicional, dicho factor es de al menos 1,5, 2, 3, 4 o mas, incluso en algunos casos por un factor de 14 o 15.

En los compuestos de formula (I) o subgrupos de los mismos, los sustituyentes R1 y R2 pueden unirse a cualquier atomo de carbono del anillo correspondiente. Por tanto, en los compuestos de formula (I) o subgrupos de los mismos, el sustituyente R1 puede unirse a cualquier carbono del anillo de morfolinona, por ejemplo, el sustituyente R1 puede unirse a uno cualquiera de los carbonos 2, 5 o 6, como se representa a continuacion:

O

imagen3

Asimismo, en los compuestos de formula (I) o subgrupos de los mismos, el sustituyente R2 puede unirse a cualquier atomo de carbono del anillo de naftilo o de 5,6-dihidronaftalenilo, por ejemplo, el sustituyente R2 puede unirse a uno cualquiera de los atomos de carbono 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, como se representa a continuacion:

imagen4

En una variante particular de la invencion, la lfnea discontinua (representada por----) representa un doble enlace en

la formula (I) o subgrupos de la misma.

En una realizacion particular, n y m son 0, es decir, el compuesto de formula (I) es 4-(2-(5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H- pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona.

En otra realizacion, R1 es hidroxi.

En otra realizacion, R2 es alquilo sustituido o no sustituido, preferiblemente alquilo C1-4 y mas preferiblemente metilo. Si esta sustituido, el alquilo esta preferiblemente sustituido con hidroxi. Por consiguiente, hidroximetilo es un radical preferido.

En otra realizacion, R2 es alcoxi C1-6, preferiblemente alcoxi C1-4 y mas preferiblemente metoxi.

Segun una realizacion particular, halogeno es preferiblemente, bromo o fluor mas preferiblemente como R2 en los compuestos de la invencion.

En realizaciones preferidas adicionales, se combinan las preferencias descritas anteriormente para el sustituyente diferente. La presente invencion tambien se refiere a tales combinaciones de substituciones preferidas en las

formulas anteriores.

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Compuestos individuales particulares de la invencion que se encuentran en la formula (I) incluyen los compuestos indicados a continuacion:

• 4-(2-(5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona

• 4-(2-(1-(8-hidroxinaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona

• 4-(2-(1-(6-hidroxinaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona

• 4-(2-(1-(7-metoxinaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona

• 4-(2-(1-(7-hidroxinaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona

• 6-hidroxi-4-(2-(5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona

• 4-(2-(1-(5,6-dimetoxinaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona

• 4-(2-(1-(6-metoxinaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona

• 4-(2-(1-(6-fluoronaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona

• 4-(2-(1-(6-bromonaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona

• 4-(2-(5-metil-1-(6-metilnaftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona

• 4-(2-(1-(6-(hidroximetil)naftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona

• 4-(2-(1-(4-fluoronaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona

• 4-(2-(1-(5,6-dihidroxi-5,6-dihidronaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona

o una sal, un isomero, un profarmaco o un solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de formula (I) definidos anteriormente pueden obtenerse mediante procedimientos sinteticos disponibles. Por ejemplo, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (II):

imagen5

en la que R2 y n son segun se definen anteriormente en la formula (I) y X es un grupo saliente, preferiblemente cloro o piridinio, con un compuesto de formula (III):

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(III)

en el que R1 y m son segun se definen anteriormente en la formula (I).

La reaccion de compuestos de formulas (II) y (III) se lleva a cabo preferiblemente, pero sin limitarse a, en un disolvente aprotico, tal como dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorganica, tal como K2CO3. Los compuestos de formula (III) estan disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales.

Los compuestos obtenidos, cuando es necesario, pueden recogerse de la mezcla de reaccion segun los procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, cuando hay materiales insolubles presentes, puede obtenerse el compuesto deseado -tras eliminar los materiales insolubles mediante filtracion- eliminando el disolvente, por ejemplo eliminando el disolvente a presion reducida, y/o anadiendo agua al residuo y extrayendo la mezcla con un disolvente organico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, etc. Opcionalmente, puede obtenerse el compuesto deseado tras secar sobre sulfato de sodio anhidro, por ejemplo y adicionalmente, si es necesario, purificando con cualquier procedimiento convencional, tal como recristalizacion, cromatograffa en columna u otras tecnicas.

Es evidente que en lo anterior y en las reacciones mostradas a modo de ejemplo, pueden aislarse los productos de reaccion del medio de reaccion y si es necesario, purificarse de manera adicional mediante procedimientos generalmente conocidos en la tecnica, tales como extraccion, cristalizacion, trituracion y cromatograffa. Donde los procedimientos descritos anteriormente para la preparacion de compuestos de la invencion dan lugar a mezclas de estereoisomeros, estos isomeros pueden separarse mediante tecnicas convencionales tales como cromatograffa preparativa. Si existen centros quirales pueden prepararse los compuestos en forma racemica, o pueden prepararse enantiomeros individuales bien mediante sfntesis enantioespecffica o bien mediante resolucion.

Muchos compuestos comprendidos por la formula (I) pueden convertirse unos en otros siguiendo reacciones de transformacion de grupo funcional bien conocidas en la tecnica. Preferiblemente, estos se obtienen utilizando materiales de partida adecuados, como por ejemplo, compuestos de formula (II) y (III) que ya incluyen los sustituyentes deseados.

En particular, en los compuestos con sustituyentes hidroxi como R1 o R2, tales restos hidroxi pueden convertirse en el correspondiente alcoxi C1-6 haciendo reaccionar los compuestos con un haluro de alquilo C1-6 en presencia de una base, tal como una base de hidruro de metal alcalino, como hidruro de litio o hidruro de sodio, o un alcoxido de metal alcalino, como metoxido o etoxido de potasio o sodio, terc-butoxido de potasio, o carbonato de potasio, trietilamina, piridina, yoduro de sodio, carbonato de cesio, etc. El haluro de alquilo C1-6 puede seleccionarse, por ejemplo, de yoduro de metilo o etilo.

Ademas, en los compuestos con sustituyentes alcoxi C1-6 como R1 o R2, tales restos alcoxi C1-6 pueden convertirse en el correspondiente hidroxi sometiendo los compuestos pertinentes a condiciones acidas, tales como con acido clorhfdrico, acido bromhfdrico o acido yodhfdrico.

Se ha encontrado que los compuestos de formula general (I) son utiles en el tratamiento de dolor. En una realizacion particular de la presente invencion, el dolor es dolor neuropatico. Mas preferiblemente, el dolor es hiperalgesia o alodinia.

La presente invencion proporciona ademas medicamentos o composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de esta invencion, o un estereoisomero, profarmaco, derivado o sal farmaceuticamente del mismo junto con un vehfculo, adyuvante o vehfculo farmaceuticamente aceptable, para la administracion a un paciente.

Los materiales auxiliares o aditivos de una composicion farmaceutica segun la presente invencion pueden seleccionarse de vehfculos, excipientes, materiales de soporte, lubricantes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores de sabor tales como azucares, antioxidantes, ligantes, adhesivos, disgregantes, antiadherentes, deslizantes y/o aglutinantes. En el caso de supositorios, esto pueden implicar ceras o esteres de acidos grasos o conservantes, emulsionantes y/o vehfculos para aplicacion parenteral. La seleccion de estos materiales auxiliares y/o aditivos y las cantidades que van a usarse dependeran de la forma de aplicacion de la composicion farmaceutica.

El medicamento o la composicion farmaceutica segun la presente invencion pueden estar en cualquier forma

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adecuada para la aplicacion a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos incluyendo lactantes, ninos y adultos y pueden producirse mediante procedimientos convencionales conocidos para los expertos en la tecnica. Por tanto, la formulacion segun la invencion puede adaptarse para la aplicacion topica o sistemica, particularmente para la aplicacion dermica, transdermica, subcutanea, intramuscular, intra-articular, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, intravesical, intraosea, intracavernosa, pulmonar, bucal, sublingual, ocular, intravitreal, intranasal, percutanea, rectal, vaginal, oral, epidural, intratecal, intraventricular, intracerebral, intracerebroventricular, intracisternal, intraespinal, periespinal, intracraneal, administracion mediante agujas o cateteres con o sin dispositivos de bombeo, u otras vfas de aplicacion.

En una realizacion preferida las composiciones farmaceuticas estan en forma oral, bien solida o bien lfquida. Las formas de dosis adecuadas para la administracion oral pueden ser comprimidos, pfldoras, comprimidos oblongos, capsulas de gel, chicles, capsulas, granulos, gotas, jarabes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la tecnica tal como agentes de union, por ejemplo jarabe, goma arabiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azucar, almidon de mafz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparacion de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo almidon, polivinilpirrolidona, glucolato sodico de almidon o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmaceuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio.

Las composiciones orales solidas pueden prepararse mediante procedimientos convencionales de mezclado, llenado o preparacion de comprimidos. Pueden usarse operaciones de mezclado repetidas para distribuir el principio activo por todas partes de las composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Tales operaciones son convencionales en la tecnica. Los comprimidos pueden prepararse por ejemplo mediante granulacion en humedo o en seco y opcionalmente pueden recubrirse segun procedimientos bien conocidos en la practica farmaceutica normal, en particular con un recubrimiento enterico.

Las composiciones farmaceuticas tambien pueden adaptarse para la administracion parenteral, tal como soluciones esteriles, suspensiones o preparaciones secas reconstituibles, aerosoles o pulverizaciones en la forma de dosificacion unitaria apropiada. Pueden usarse excipientes adecuados, tales como agentes voluminizadores, agentes de tamponamiento o tensioactivos.

La composicion de la invencion puede formularse como depositos en forma disuelta o en parches, para la aplicacion percutanea.

Las aplicaciones en la piel incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones.

La forma adecuada de aplicacion rectal es por medio de supositorios.

Las formulaciones mencionadas se prepararan usando procedimientos convencionales tales como los descritos o mencionados en las Farmacopeas Espanola y Estadounidense y textos de referencia similares.

En una realizacion de la invencion se prefiere que el compuesto de formula (I) se use en cantidades terapeuticamente eficaces. El medico determinara la dosificacion de los presentes agentes terapeuticos que sera la mas adecuada y variara con la forma de administracion y el compuesto particular elegido y ademas, variara con el paciente en tratamiento, la edad del paciente, el tipo de enfermedad o afeccion que se esta tratando. Cuando la composicion se administra por via oral, se requeriran mayores cantidades del principio activo para producir el mismo efecto que una cantidad menor administrada por via parenteral. Los compuestos son utiles de la misma manera que agentes terapeuticos comparables y el nivel de dosificacion es del mismo orden de magnitud que se emplea generalmente con estos otros agentes terapeuticos. Los principios activos se administraran normalmente una o mas veces al dfa por ejemplo 1, 2, 3 o 4 veces diarias, con dosis diarias totales tfpicas en el intervalo desde 0,1 hasta 1000 mg/kg/dfa.

Los compuestos y las composiciones de esta invencion pueden usarse con otros farmacos para proporcionar una terapia de combinacion. Los otros farmacos pueden formar parte de la misma composicion, o proporcionarse como una composicion separada para la administracion al mismo tiempo o en un momento diferente.

Particularmente, la combinacion de al menos un compuesto de formula (I) y al menos un opioide u opiaceo puede formularse para su administracion simultanea, separada o secuencial, con al menos un vehfculo, adyuvante, aditivo o portador farmaceuticamente aceptable. Esto tiene la consecuencia de que puede administrarse la combinacion del compuesto de formula (I) y el opioide u opiaceo:

a) Como una combinacion que es parte de la misma formulacion de medicamento, administrandose entonces ambas siempre simultaneamente.

b) Como una combinacion de dos unidades, cada una con uno de ellos dando lugar a la posibilidad de administracion simultanea, secuencial o separada. En una realizacion particular, se administra independientemente el compuesto de formula (I) del opioide u opiaceo (es decir en dos unidades) pero al mismo tiempo. En otra realizacion particular, en primer lugar se administra el compuesto de formula (I) y luego se administra el opioide u opiaceo por separado o secuencialmente. Aun en otra realizacion particular, en primer lugar se administra el opioide

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u opiaceo y luego se administra el compuesto de formula (I) por separado o secuencialmente, segun se define.

Tal como se observo anteriormente, un compuesto de formula (I), o una sal, un isomero, un profarmaco o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, es util para potenciar los efectos analgesicos de un opioide u opiaceo.

Segun la presente invencion la dosificacion del opioide u opiaceo puede reducirse cuando se combina con un compuesto de formula (I) y por tanto conseguir el mismo efecto analgesico con una dosificacion reducida. Los compuestos de formula (I) pueden inducir un aumento en el efecto analgesico de opioides de un factor de 1,2, 1,5, 2, 3, 4 o mas, incluso en algunos casos mediante un factor de 14 o 15.

Una realizacion preferida de la presente invencion comprende el uso de una combinacion de 4-(2-(5-metil-1- (naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona y morfina o tramadol. En una realizacion preferida de la presente invencion, el opiaceo utilizado es morfina o sus analogos. En otra realizacion preferida de la presente invencion, el opioide utilizado es tramadol o sus analogos.

Los siguientes ejemplos son simplemente ilustrativos de ciertas realizaciones de la invencion y no puede considerarse que la limiten de ninguna manera.

EJEMPLOS

Ejemplo n.° 1: sfntesis de 4-(2-(5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona

O

Cl

N

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. Hfl

O^°

NaH

DMF

imagen8

A una suspension agitada de hidruro de sodio (65 mg, dispersion al 60 % en aceite mineral, 1,63 mmol) en DMF (3 ml), enfriada hasta 0-5 °C, se le anadio gota a gota una solucion de morfolin-3-ona (91 mg, 0,91 mmol) en DMF (3 ml). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Entonces, se anadio una solucion de 3-(2-cloroetoxi)-5- metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol (200 mg, 0,7 mmol) en DMF (4 ml) y se calento la mezcla hasta 50 °C durante 14 h. Se enfrio la mezcla de reaccion, se anadio gota a gota agua (2 ml) y se evaporo hasta sequedad al vacfo. Se repartio el residuo resultante entre diclorometano y agua. Se lavo la fase organica con agua, se seco sobre Na2S°4, se filtro y se evaporo dando 223 mg de residuo bruto, que se purifico mediante una cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: acetato de etilo) y se obtuvo 4-(2-(5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona (192 mg, al 78 %) como un solido blanco amorfo.

Pureza determinada mediante HPLC: 100 %

RMN de 1H (CDCla) 8 ppm: 7,95-7,8 (m, 4H), 7,6-7,5 (m, 3H), 5,7 (s, 1H), 4,45 (t, J=5,2 Hz, 2H), 4,2 (s, 2H), 3,85 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,8 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,6 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).

Datos farmacologicos

Efecto sobre la capsaicina en el desarrollo de alodinia mecanica

Este modelo usa los filamentos de von-Frey y es un modelo para someter a prueba los efectos o sfntomas de dolor neuropatico, alodinia etc.

Interes del modelo:

• la inyeccion de 1 pg de capsaicina a los animales experimentales produce dolor agudo seguido por hiperalgesia/alodinia

• los mecanismos implicados en hiperalgesia y dolor agudo inducido por la capsaicina son relativamente bien conocidos (principalmente activacion de nociceptores perifericos y sensibilizacion de neuronas de la medula espinal, respectivamente)

La figura 1 muestra el protocolo de prueba para todas las pruebas con filamentos de von Frey. Tras la habituacion se trataron los ratones en primer lugar segun la figura 1 con el compuesto de prueba (o disolvente en controles). Entonces se inyecta 1 pg de capsaicina (DMSO al 1 %) en su pata dando como resultado el desarrollo de dolor en la pata afectada. Luego se trata la pata afectada con un estimulo mecanico y se mide el tiempo de latencia antes de

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que se retire la pata.

Esta prueba farmacologica mostro el efecto del compuesto de ejemplo 1 en el modelo descrito. Tal como se muestra en la figura 2 existe una dependencia de la dosis del tratamiento con el compuesto de ejemplo 1 que muestra analgesia en dolor neuropatico inducido por la capsaicina.

Efectos de ejemplo n.° 1 en la prueba de la sacudida de la cola en ratones: modulacion de analgesia con morfina

Materiales y procedimientos:

Animales

Se adquirieron ratones machos CD1 de tipo silvestre de Charles-River (Francia). Se alojaron los animales en grupos de diez, se les proporciono comida y agua a voluntad y se mantuvieron en condiciones de laboratorio controladas con la temperatura mantenida a 21 + 1 °C y luz en ciclos de luz/oscuridad de 12 horas (encendida a las 7:00 de la manana y apagada a las 7:00 de la tarde). Se usaron animales desde 6 hasta 8 semanas de edad. Se llevaron a cabo los experimentos entre 9:00 de la manana y 15:00 de la tarde en una habitacion experimental con aire regulado con proteccion acustica. Se llevaron a cabo todos los procedimientos experimentales y la crfa de animales segun los principios eticos para la evaluacion de dolor en animales conscientes (Zimmermann, 1983) y segun la Directiva de Consejo de Comunidades Europeas de 24 de noviembre de 1986 (86/609/ECC). Se aprobo el trabajo experimental por el comite etico local.

Farmacos

Se usaron los siguientes farmacos: ejemplo n.° 1 (sintetizado por Laboratorios Dr. Esteve S.A., Espana) y clorhidrato de morfina (proporcionado por la Agencia Espanola de medicamentos y productos sanitarios, Area Estupefacientes). Se disolvieron los farmacos en (hidroxipropil)metilcelulosa (HPMC, al 0,5 %) (H9262, Sigma-Aldrich). Se administro la morfina en un volumen de 5 ml/kg de peso corporal a traves de la via subcutanea (s.c.) y se administro el ejemplo n.° 1 en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal a traves de la via intraperitoneal (i.p.). Las dosis de los farmacos se refieren a sus formas de sal.

Ensayo nociceptivo: prueba de la sacudida de la cola

Se realizo la prueba tal como se describio anteriormente (Moncada et al., 2003). En resumen, se sujetaron los animales en un tubo de Plexiglas y se pusieron en el aparato de la sacudida de la cola (Panlab, LE 7106, Espana). Se enfoco un haz de luz nocivo en la cola aproximadamente 3 cm a partir de la punta y se registro la latencia de la sacudida de la cola (TFL, latencia o retirada de la cola de la fuente de calor radiante) automaticamente con una aproximacion de 0,1 s. Se ajusto la intensidad de la fuente de calor radiante produciendo latencias de nivel inicial entre 2 y 4 s. Se fijo un tiempo lfmite a 10 s evitando dano relacionado con el calor. Los animales recibieron dos inyecciones al mismo tiempo: HPMC (i.p.) + HPMC (s.c.), HPMC (i.p.) + morfina (2 mg/kg, s.c.), ejemplo n.° 1 (5, 10, 20 mg/kg, i.p.) + HPMC (s.c.), o ejemplo n.° 1 (5, 10, 20 mg/kg, i.p.) + (2 mg/kg, s.c.) y se midieron las latencias de la sacudida de la cola 30 min. tras la administracion. Se realizaron todos los experimentos en condiciones ciegas.

Datos y analisis estadfsticos

Se expresaron los datos como medias ± E.E.M de la latencia de la sacudida de la cola en segundos (s). Con el fin de generar curvas de respuesta a la dosis, tambien se convirtieron datos a % de analgesia. Mediante la comparacion con la media del grupo tratado con vehfculo (definido como el 0 % de analgesia) y el punto de corte (fijado previamente a 10 s) (definido como el 100 % de analgesia) se determinaron porcentajes individuales de analgesia mediante la formula:

% de analgesia = [(Latencia de prueba-latencia de vehfculo) / (latencia de punto de corte-latencia de vehfculo)] x 100

Se compararon los grupos de tratamiento de “ejemplo n.° 1 + morfina” con los grupos “ejemplo n.° 1 + vehiculo” usando ANOVA de dos vfas seguido por prueba de Bonferroni a posteriori. Se realizaron analisis estadfsticos con el programa GraphPad Prism version 4 (GraphPad software, San Diego, CA). Se fijo la significacion estadfstica al nivel de confianza del 95 % (dos colas) (*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001). N=8-12 animales/grupo.

Resultados

Tal como se muestra en la figura 3, el ejemplo n.° 1 mejora el efecto analgesico de una dosis fijada de morfina en la prueba de la sacudida de la cola en ratones.

Claims

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1. Un compuesto de la formula (I)

O

O

imagen1

N

O

imagen2

(R1)m

en la que

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-6, halogeno, hidroxi y alcoxi Ci-6, estando dichos alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, halo, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio;

n y m se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2;

la lfnea discontinua (representada por----) representa un doble enlace opcional

o una sal, un enantiomero, un diastereomero o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que la lfnea discontinua (representada por----) representa un

doble enlace.
3. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R1 es hidroxi.
4. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, halo, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio; preferiblemente en el que R2 es metilo o hidroximetilo.
5. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es alcoxi C1-4, preferiblemente metoxi.
6. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es bromo o fluor.
7. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto se selecciona de entre:

4-(2-(5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona;

4-(2-(1-(8-hidroxinaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona;

4-(2-(1-(6-hidroxinaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona;

4-(2-(1-(7-metoxinaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona;

4-(2-(1-(7-hidroxinaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona;

6-hidroxi-4-(2-(5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona;

4-(2-(1-(5,6-dimetoxinaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona;

4-(2-(1-(6-metoxinaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona;

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4-(2-(1-(6-fluoronaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona; 4-(2-(1-(6-bromonaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona; 4-(2-(5-metil-1-(6-metilnaftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona; 4-(2-(1-(6-(hidroximetil)naftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona; 4-(2-(1-(4-fluoronaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona; y 4-(2-(1-(5,6-dihidroxi-5,6-dihidronaftalen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolin-3-ona; o una sal, un enantiomero, un diastereomero o un solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
8. Una combinacion para administracion simultanea, separada o secuencial que comprende al menos un compuesto de formula (I) segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, un enantiomero, un diastereomero o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un opioide u opiaceo.
9. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal, un enantiomero, un diastereomero o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (II):

imagen3

en la que R2 y n son segun se definen anteriormente en la formula (I), y X es un grupo saliente, preferiblemente cloro o piridinio, con un compuesto de formula (III):

HN

imagen4

(R1)m

O

O

(III)

en la que R1 y m son segun se definen anteriormente en la formula (I).
10. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula (I) segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, un enantiomero, un diastereomero o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehfculo, adyuvante o portador farmaceuticamente aceptable.
11. Un compuesto de formula (I) segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una combinacion segun se define en la reivindicacion 8 para su uso como medicamento.
12. Un compuesto de formula (I) segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una combinacion segun se define en la reivindicacion 8 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, especialmente dolor

neuropatico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
13. Un compuesto de formula (I) segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, un enantiomero, un diastereomero o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la potenciacion de los efectos analgesicos de un opioide u opiaceo.

5 14. Un compuesto de formula (I) para su uso segun la reivindicacion 13, en el que el opioide es morfina.