BR112016006258B1 - Derivado de amina cíclica, pró-droga, medicamento, e, agentes analgésico e terapêutico - Google Patents

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Keiyu OSHIDA
Yasuhiro Morita
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Katsuhiko Iseki
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Shuji UDAGAWA
Tomoya MIYOSHI
Yuji Osada
Masanori Murakami
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Abstract

DERIVADO DE AMINA CÍCLICA OU UM SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, PRÓ- DROGA, MEDICAMENTO, E, AGENTES ANALGÉSICO E TERAPÊUTICO O propósito da presente invenção é fornecer um composto que exerce uma forte ação analgésica contra dor, em particular, contra dor neuropática e/ou síndrome de fibromialgia. A presente invenção fornece um derivado de amina cíclica representado pela fórmula química (AA), uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

Campo Técnico
[0001] A presente invenção refere-se a um derivado de amina cíclica e ao uso farmacêutico do mesmo.
Fundamentos da Técnica
[0002] A dor é uma experiência emocional e sensorial desagradável associada com dano de tecido real ou potencial. A dor é classificada de acordo com a causa em dor nociceptiva, dor neuropática e dor psicogênica. Como uma dor causada por uma causa desconhecida, é conhecida a síndrome de fibromialgia.
[0003] A dor neuropática é uma dor patológica causada por disfunção do sistema nervoso periférico ou central, mais especificamente, a dor causada, por exemplo, por dano direto e opressão direta do tecido nervoso não obstante a ausência de estímulo nociceptivo em um nocirreceptor. Como agente terapêutico para dor, é usado um agente anticonvulsivo, um agente antidepressivo, uma droga ansiolítica ou uma droga antiepiléptica como gabapentina ou pregabalina.
[0004] A síndrome de fibromialgia é um distúrbio no qual a dor sistêmica é um sintoma principal e os sintomas neuropsiquiátricos e neurovegetativos são os sintomas secundários. Como os agentes terapêuticos para a síndrome de fibromialgia, são principalmente utilizados pregabalina, que tem sido aprovada pelos Estados Unido e Japão, duloxetina e milnacipran, que têm sido aprovados nos Estados Unidos. Também, são usadas drogas que não estão aprovadas como agente terapêutico para a síndrome de fibromialgia, isto é, um agente anti-inflamatório não esteroidal, um composto opioide, um antidepressivo e um anticonvulsivo e uma droga antiepiléptica. Entretanto, é dito, de modo geral, que os agentes anti- inflamatórios não esteroidais e os compostos opioides têm um efeito terapêutico baixo (Literatura de Não Patente 1).
[0005] Diferente destes, a Literatura de Patente 1 revela que as piperidinas substituídas têm uma atividade cardiotônica; a Literatura de Patente 2 revela que os derivados de imidazol têm um efeito inibitório em FXa; e a Literatura de Patente 3 sugere que as piperidinas substituídas têm uma eficácia de droga potencial contra excesso de peso ou obesidade.
LISTA DE CITAÇÕES Literaturas de Patente
[0006] Literatura de Patente 1: Patente Francesa 2567885
[0007] Literatura de Patente 2: Publicação Patente de JP (Kokai) n° 2006-008664
[0008] Literatura de Patente 3: Publicação Internacional n° WO 2003/031432
Literatura de Não Patente
[0009] Literatura de Não Patente 1: Recla, Journal of Pain Research, vol. 3, páginas 89 a 103, 2010.
Sumário da Invenção Problema Técnico
[00010] Entretanto, a terapia com um agente terapêutico convencional para a dor neuropática está elevadamente frequentemente associado com reações de droga adversas no sistema nervoso central como tontura, náusea ou vômito. Por causa disto, é difícil administrar um agente terapêutico convencional durante um tempo longo. No contexto, tem sido desejado o desenvolvimento de um novo agente terapêutico para a dor neuropática.
[00011] Mesmo pregabalina, duloxetina e milnacipran, que têm sido aprovados como agentes terapêuticos para a síndrome de fibromialgia, falham em fornecer efeito terapêutico clinicamente satisfatório contra a síndrome de fibromialgia e a eficácia de droga deles varia de modo significativo dentre os pacientes. No contexto, tem sido fortemente desejado o desenvolvimento de um novo agente terapêutico para a síndrome de fibromialgia que exerce um efeito terapêutico suficiente.
[00012] Observar que, a Literatura de Patente 1 sugere que as piperidinas substituídas descritas na mesma têm uma eficácia para enxaqueca; entretanto, a literatura não revela o composto cuja ação analgésica foi elucidada pelo presente pedido nem sugere a relevância de ação analgésica para uma estrutura química. A Literatura de Patente 2 que descreve derivados de imidazol e a Literatura de Patente 3 que descreve piperidinas substituídas não revelam nem sugerem a potencialidade de ação analgésica que estes compostos possuem.
[00013] Nas circunstâncias, um objetivo da presente invenção é fornecer um composto tendo uma ação analgésica forte para dor, em particular, para dor neuropática e/ou síndrome de fibromialgia. Solução do Problema
[00014] Os presentes inventores conduziram intensivamente estudos com o propósito de solucionar os problemas anteriormente mencionados. Como um resultado, eles descobriram que um derivado de amina cíclica tem um efeito analgésico forte contra dor, em particular, contra dor neuropática e/ou contra síndrome de fibromialgia.
[00015] Mais especificamente, a presente invenção fornece um derivado de amina cíclica representado pela seguinte fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
Figure img0001
em que A representa um grupo representado por uma fórmula geral (IIa), (IIb) ou (IIc).
Figure img0002
em que quando A representa um grupo representado pela fórmula geral (IIa) ou (IIb), R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila tendo 2 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um grupo alquilcarbonilamino tendo 2 a 6 átomos de carbono e n representa 1 ou 2, em que quando R3 e R4 representam, cada um, independentemente um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e substituído com um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila; e quando A representa um grupo representado pela fórmula geral (IIc), R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e substituído com um grupo carboxila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, X representa CH2, O ou -NR5 e R5 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono.
[00016] No derivado de amina cíclica anteriormente mencionado, é preferível que A seja a fórmula geral (IIa) ou (IIb), na qual R3 é mais preferencialmente um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um grupo etila; e é adicionalmente preferível que R2 seja um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro, R3 seja um átomo de hidrogênio ou um grupo metila e R4 seja um átomo de hidrogênio, um grupo metilcarbonila, ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um grupo metilcarbonilamino.
[00017] Mais especificamente, por exemplo, é preferível um derivado de amina cíclica representado pela seguinte fórmula geral (Ia) ou (Ib) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. É particularmente preferível que R2 seja um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro, R3 seja um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, R4 seja um átomo de hidrogênio, um grupo metilcarbonila, ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um grupo metilcarbonilamino, em que quando R3 e R4 forem ambos grupos metila, R1 seja um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e substituído com um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila.
Figure img0003
em que R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila tendo 2 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um grupo alquilcarbonilamino tendo 2 a 6 átomos de carbono, em que quando R3 e R4 representam, cada um, independentemente um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e substituído com um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila.
Figure img0004
em que R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila tendo 2 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um grupo alquilcarbonilamino tendo 2 a 6 átomos de carbono, em que quando R3 e R4 representam, cada um, independentemente um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e substituído com um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila.
[00018] A ação analgésica pode ser intensificada pela definição conforme mencionada acima.
[00019] No derivado de amina cíclica acima, é preferível que A seja a fórmula geral (IIc), e mais preferível que R2 seja um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro e R5 seja um grupo metila.
[00020] Mais especificamente, por exemplo, é preferível um derivado de amina cíclica representado pela seguinte fórmula geral (Ic) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. É mais preferível que R2 seja um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro e R5 seja um grupo metila.
Figure img0005
em que R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e substituído com um grupo carboxila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, X representa CH2, O ou -NR5 e R5 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono.
[00021] A ação analgésica pode ser intensificada pela definição conforme mencionada acima.
[00022] A presente invenção fornece uma pró-droga do derivado de amina anteriormente mencionado ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. A pró-droga é preferencialmente uma pró-droga obtida por esterificação do grupo carboxila do derivado de amina cíclica anteriormente mencionado.
[00023] Farmacocinética excelente pode ser prevista em ratos por administração oral pela definição conforme mencionada acima.
[00024] A presente invenção fornece também um medicamento contendo um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral (I) acima, uma pró-droga do derivado de amina cíclica ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00025] O medicamento é preferencialmente um agente analgésico, e particularmente preferencialmente um agente terapêutico para dor neuropática ou um agente terapêutico para síndrome de fibromialgia. Efeitos Vantajosos da Invenção
[00026] O derivado de amina cíclica da presente invenção ou uma pró- droga do mesmo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem um efeito analgésico forte contra dor, em particular, contra dor neuropática e contra síndrome de fibromialgia, e pode ser usado como um agente analgésico, particularmente um agente terapêutico para dor neuropática ou síndrome de fibromialgia, que pode reduzir, de modo previsto, os efeitos colaterais no sistema nervoso central e pode estar disponível para administração de longa duração.
Descrição Breve dos Desenhos
[00027] [Figura 1] Figura 1 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 8 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração oral).
[00028] [Figura 2] Figura 2 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 2 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intravenosa).
[00029] [Figura 3] Figura 3 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 4 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intravenosa).
[00030] [Figura 4] Figura 4 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 2 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intraventricular).
[00031] [Figura 5] Figura 5 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 4 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intraventricular).
[00032] [Figura 6] Figura 6 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 6 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intraventricular).
[00033] [Figura 7] Figura 7 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 10 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intraventricular).
[00034] [Figura 8] Figura 8 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 12 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intraventricular).
[00035] [Figura 9] Figura 9 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 13 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intraventricular).
[00036] [Figura 10] Figura 10 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 15 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intraventricular).
[00037] [Figura 11] Figura 11 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 38 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração oral).
[00038] [Figura 12] Figura 12 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 13 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intravenosa).
[00039] [Figura 13] Figura 13 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 18 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intravenosa).
[00040] [Figura 14] Figura 14 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 22 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intravenosa).
[00041] [Figura 15] Figura 15 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 25 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intravenosa).
[00042] [Figura 16] Figura 16 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 27 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intravenosa).
[00043] [Figura 17] Figura 17 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 29 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intravenosa).
[00044] [Figura 18] Figura 18 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 31 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intravenosa).
[00045] [Figura 19] Figura 19 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 33 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intravenosa).
[00046] [Figura 20] Figura 20 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 66 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intravenosa).
[00047] [Figura 21] Figura 21 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 68 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intravenosa).
[00048] [Figura 22] Figura 22 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 70 sobre modelos de ligação de nervo ciático parcial em camundongo (administração intravenosa).
[00049] [Figura 23] Figura 23 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 13 sobre modelos de síndrome de fibromialgia em rato (administração intravenosa).
[00050] [Figura 24] Figura 24 é um gráfico mostrando o efeito do composto de Exemplo 38 sobre modelos de síndrome de fibromialgia em rato (administração oral). Descrição das Modalidades
[00051] Os seguintes termos usados no relatório descritivo são definidos como segue, a não ser que sejam especificados de outra maneira.
[00052] O derivado de amina cíclica da presente invenção é caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula geral (I).
Figure img0006
em que A representa um grupo representado por uma fórmula geral (IIa), (IIb) ou (IIc),
Figure img0007
em que quando A representa um grupo representado pela fórmula geral (IIa) ou (IIb), R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila tendo 2 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um grupo alquilcarbonilamino tendo 2 a 6 átomos de carbono e n representa 1 ou 2, em que quando R3 e R4 representam, cada um, independentemente um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e substituído com um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila; e quando A representa um grupo representado pela fórmula geral (IIc), R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e substituído com um grupo carboxila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, X representa CH2, O ou -NR5 e R5 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono.
[00053] No derivado de amina cíclica, é preferível que A seja a fórmula geral (IIa) ou (IIb) e R3 seja um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um grupo etila; e mais preferível que R2 seja um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro, R3 seja um átomo de hidrogênio ou um grupo metila e R4 seja um átomo de hidrogênio ou um grupo metilcarbonila, ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um grupo metilcarbonilamino.
[00054] No derivado de amina cíclica, é preferível que A seja a fórmula geral (IIc), R2 seja um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro e R5 seja um grupo metila.
[00055] O “átomo de halogênio” refere-se a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
[00056] O “grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono” refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado linear, ramificado ou cíclico tendo 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, podem ser mencionados um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclopropilmetila, um grupo n-butila, um grupo sec- butila, um grupo terc-butila, um grupo n-pentila, um grupo isopentila, um grupo n-hexila, um grupo iso-hexila ou um grupo ciclo-hexila.
[00057] O “grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila” refere-se a um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, no qual os átomos de hidrogênio estão, cada um, independentemente e opcionalmente substituídos pelo acima mencionado átomo de halogênio ou um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila, e é, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclopropilmetila, um grupo n-butila, um grupo sec-butila, um grupo terc- butila, um grupo n-pentila, um grupo isopentila, um grupo n-hexila, um grupo iso-hexila ou um grupo ciclo-hexila, ou um grupo 2-cloroetila, um grupo 2,2- difluoroetila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo 2-hidroxietila, um grupo 3-hidroxipropila, um grupo 2-aminoetila, um grupo 3-aminopropila, um grupo 1-carboximetila ou um grupo 2-carboxietila.
[00058] O “grupo alquilcarbonila tendo 2 a 6 átomos de carbono” refere-se a um grupo obtido pela ligação de um grupo hidrocarboneto saturado linear, ramificado ou cíclico tendo 1 a 5 átomos de carbono a um grupo carbonila. Por exemplo, podem ser mencionados um grupo acetila, um grupo n-propionila, um grupo n-butirila ou um grupo isobutirila.
[00059] O “grupo alquilcarbonilamino tendo 2 a 6 átomos de carbono” refere-se a um grupo obtido pela ligação do grupo alquilcarbonila anteriormente mencionado tendo 2 a 6 átomos de carbono a um grupo amino. Por exemplo, podem ser mencionados um grupo metilcarbonilamino, um grupo etilcarbonilamino, um grupo n-propilcarbonilamino ou um grupo isopropilcarbonilamino.
[00060] O “grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um grupo alquilcarbonilamino tendo 2 a 6 átomos de carbono” refere-se ao grupo alquila anteriormente mencionado tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com o grupo alquilcarbonilamino anteriormente mencionado tendo 2 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclopropilmetila, um grupo n-butila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo n-pentila, um grupo isopentila, um grupo n-hexila, um grupo iso-hexila ou um grupo ciclo-hexila ou um 2-(metilcarbonilamino)etila, um grupo 2- (etilcarbonilamino)etila, um grupo 2-(n-propilcarbonilamino)etila, um grupo 2-(isopropilcarbonilamino)etila, um grupo 3-(metilcarbonilamino)propila ou um grupo 4-(metilcarbonilamino)butila.
[00061] Exemplos específicos de um composto preferível como um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral (I) acima (doravante chamado de um derivado de amina cíclica (I)) serão mostrados nas Tabela 1-1 até a Tabela 1-3; entretanto, a presente invenção não se limita a estes compostos.
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
[00062] Observar que, quando um carbono assimétrico está presente em um derivado de amina cíclica (I), todos os enantiômeros e misturas destes estão incluídos. Quando um estereoisômero está presente, todos os estereoisômeros e misturas destes estão incluídos.
[00063] Uma pró-droga de um derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo está também incluído na presente invenção. A pró-droga de um derivado de amina cíclica (I) refere-se a um composto, que é enzimaticamente ou quimicamente convertido no derivado de amina cíclica (I) in vivo. A forma ativa de uma pró-droga de um derivado de amina cíclica (I) é o derivado de amina cíclica (I); entretanto uma própria pró-droga do derivado de amina cíclica (I) pode ter atividade.
[00064] Como a pró-droga de um derivado de amina cíclica (I), por exemplo, pode ser mencionado um composto obtido por acilação, alquilação, fosforilação ou boração de um grupo hidroxila ou grupo amino do derivado de amina cíclica (I) ou pode ser mencionado um composto obtido por esterificação ou amidação de um grupo carboxila do derivado de amina cíclica (I); entretanto, é preferível um composto obtido por esterificação de um grupo carboxila. Estes compostos podem ser, cada um, sintetizados a partir de um derivado de amina cíclica (I) de acordo com um método conhecido.
[00065] Como o composto obtido por esterificação de um grupo carboxila de um derivado de amina cíclica (I), pode ser mencionado um composto esterificado com metila, um composto esterificado com etila, um composto esterificado com n-propila, um composto esterificado com isopropila, ciclopropila, um composto esterificado com n-butila, um composto esterificado com isobutila, um composto esterificado com sec-butila, um composto esterificado com terc-butila, um composto esterificado com ciclopropilmetila, um composto esterificado com n-pentila, um composto esterificado com isopentila, um composto esterificado com ciclopentila, um composto esterificado com n-hexila, um composto esterificado com isohexila, um composto esterificado com ciclo-hexila, um composto esterificado com n-heptila, um composto esterificado com n-octila, um composto esterificado com (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila, um composto esterificado com acetiloximetila, um composto esterificado com 1- acetiloxietila, um composto esterificado com propioniloximetila, um composto esterificado com 1-propioniloxietila, um composto esterificado com valeriloximetila, um composto esterificado com 1-valeriloxietila, um composto esterificado com isobutiriloximetila, um composto esterificado com 1-isobutililoxietila, um composto esterificado com pivaloiloximetila, um composto esterificado com 1-pivaloiloxietila, um composto esterificado com etoxicarboniloximetila, um composto esterificado com 1- ((etoxicarbonil)oxi)etila, um composto esterificado com 1- ((etoxicarbonil)oxi)isobutila, um composto esterificado com ciclo- hexiloxicarbonilmetila, um composto esterificado com 1-((ciclo- hexil)carbonil)oxietila, um composto esterificado com 2-(dimetilamino)-2- oxoetila, um composto esterificado com ftalidila ou um composto esterificado com indanila; entretanto, é preferível um composto esterificado com metila, um composto esterificado com etila, um composto esterificado com n-propila, um composto esterificado com isopropila, um composto esterificado com ciclopropila, um composto esterificado com n-butila, um composto esterificado com isobutila, um composto esterificado com sec-butila, um composto esterificado com terc-butila, um composto esterificado com ciclopropilmetila, um composto esterificado com n-octila, um composto esterificado com (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila, um composto esterificado com pivaloiloximetila, um composto esterificado com 2- (dimetilamino)-2-oxoetila, um composto esterificado com ftalidila, ou um composto esterificado com indanila.
[00066] Exemplos específicos de um composto preferível como uma pró-droga de um derivado de amina cíclica (I) serão agora mostrados nas Tabela 2-1 e Tabela 2-2; entretanto, a presente invenção não se limita a estes compostos.
Figure img0011
Figure img0012
[00067] Uma pró-droga de um derivado de amina cíclica (I) pode ser convertida no derivado de amina cíclica (I) em condições fisiológicas descritas em literaturas conhecidas (“Development of pharmaceutical products”, Hirokawa-Shoten Ltd., vol. 7, páginas 163 a 198, 1990, e Prog. Med. 5, páginas 2157 a 2161, 1985).
[00068] Um derivado de amina cíclica (I) ou uma pró-droga do mesmo pode ser marcado com um radioisótopo. Exemplos do radioisótopo para uso na marcação incluem 3H, 14C e/ou 125I.
[00069] Um derivado de amina cíclica (I) ou uma pró-droga do mesmo pode estar deuterado.
[00070] Como o sal farmacologicamente aceitável de um derivado de amina cíclica (I), por exemplo, um sal inorgânico como um cloridrato, um sulfato, um fosfato ou um bromidrato; ou um sal orgânico como um oxalato, um malonato, um citrato, um fumarato, um lactato, um malato, um succinato, um tartarato, um acetato, um trifluoroacetato, um maleato, um gliconato, um benzoato, um salicilato, um xinafoato, uma pamoato, um ascorbato, um adipato, um metanossulfonato, um p-toluenossulfonato ou um cinamato. Estes sais podem estar presentes sob a forma de um hidrato, de um solvato ou de um polimorfo cristalino.
[00071] Um derivado de amina cíclica (I) ou uma pró-droga do mesmo pode ser sintetizado por métodos de produção que serão descritos abaixo. Observar que, os derivados de amina cíclica (I) ou as pró-drogas dos mesmos obtidos pelos seguintes métodos de produção podem, cada um, ser isolados/purificados por um meio conhecido como extração em solvente, recristalização e/ou cromatografia e convertidos em sais desejados por métodos conhecidos ou um método similar aos mesmos. Quando um derivado de amina cíclica (I) ou uma pró-droga do mesmo é obtido sob a forma de um sal, ele pode ser convertido em um derivado de amina cíclica (I) ou uma pró- droga do mesmo ou outro sal desejado por um método conhecido ou um método similar ao mesmo.
[00072] Em reações individuais dos métodos de produção que serão descritos abaixo, quando um composto de partida tem um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila, um grupo protetor pode ser introduzido nestes grupos. Um composto desejado pode ser obtido pela remoção do grupo protetor se necessário após a reação.
[00073] Em reações individuais dos métodos de produção que serão descritos abaixo, quando o composto de partida tem um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila, uma pró-droga de um derivado de amina cíclica (I) pode ser obtido sem remoção do grupo protetor introduzido nestes grupos.
[00074] Como o grupo protetor de um grupo hidroxila podem ser mencionados, por exemplo, um grupo tritila, um grupo aralquila tendo 7 a 10 átomos de carbono (por exemplo, grupo benzila) ou um grupo silila substituído (por exemplo, grupo trimetilsilila, grupo trietilsilila ou grupo terc- butildimetilsilila).
[00075] Como o grupo protetor de um grupo amino, por exemplo, podem ser mencionados um grupo alquilcarbonila tendo 2 a 6 átomos de carbono (por exemplo, grupo acetila), um grupo benzoíla, um grupo alquiloxicarbonila tendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, grupo terc- butoxicarbonila ou grupo benziloxicarbonila), um grupo aralquila tendo 7 a 10 átomos de carbono (por exemplo, grupo benzila) ou um grupo ftaloíla.
[00076] Como o grupo protetor de um grupo carboxila, por exemplo, podem ser mencionados um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, grupo metila, grupo etila ou grupo terc-butila) ou um grupo aralquila tendo 7 a 10 átomos de carbono (por exemplo, grupo benzila).
[00077] A remoção de um grupo protetor, que varia dependendo do tipo de grupo protetor, pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo. 1. Um composto (Ia) pode ser sintetizado de acordo com o método de produção que será descrito abaixo. 1-1. Método de produção de composto (Ia-a): [Fórmula 8]
Figure img0013
em que M representa um átomo de hidrogênio ou um metal em que M representa um átomo de hidrogênio ou um metal alcalino como lítio ou sódio, R4a representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um grupo alquilcarbonilamino tendo 2 a 6 átomos de carbono, e outros símbolos de referência são iguais aos definidos acima.
[00078] Um composto (Ia-a), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A representa um grupo representado pela fórmula geral (IIa) e R4 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um grupo alquilcarbonilamino tendo 2 a 6 átomos de carbono, pode ser obtido, por exemplo, por uma reação de condensação de um composto (IIa-a) e um composto (III) usando um agente de condensação na presença ou ausência de uma base.
[00079] Na reação de condensação, pode ser usado um composto (IIa- a) e um sal do mesmo. Como o sal aqui, por exemplo, um sal igual a um sal farmacologicamente aceitável conforme mencionado acima pode ser citado.
[00080] Como o composto (IIa-a) e o composto (III) a serem usados na reação de condensação, podem ser usados compostos disponíveis para comercialização; entretanto, eles podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com os métodos de produção que serão descritos abaixo.
[00081] Como a base a ser usada na reação de condensação, por exemplo, podem ser mencionadas uma amina aromática como piridina ou lutidina, ou uma amina terciária como trietilamina, tri-isopropilamina, tributilamina, ciclo-hexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina ou di- isopropiletilamina (DIEA).
[00082] A quantidade da base a ser usada na reação de condensação é preferencialmente 0,5 mol a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (IIa-a) e mais preferencialmente 0,8 mol a 5,0 moles.
[00083] Como o agente de condensação a ser usado na reação de condensação, por exemplo, podem ser mencionados hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HBTU), ciclo- hexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) ou um seu cloridrato, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroxiquinolina (EEDQ), carbonildiimidazol (CDI), cianeto de dietilfosforila, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfônio (PyBOP), difenilfosforilazida (DPPA), cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio (DMTMM), cloroformiato de isobutila, cloreto de dietilacetila ou cloreto de trimetilacetila. Estes agentes de condensação são usados sozinhos ou em combinação com um aditivo como N- hidroxissuccinimida (HONSu), hidroxibenzotriazol (HOBT), 3-hidroxi-4- oxo-3,4-di-hidro-1,2,3-benzotriazina (HOOBT) ou 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
[00084] A quantidade do agente de condensação a ser usada na reação de condensação é preferencialmente 0,5 mol a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (IIa-a) e mais preferencialmente 0,8 mol a 5,0 moles.
[00085] A quantidade do composto (III) a ser usada na reação de condensação é preferencialmente 0,5 mol a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (IIa-a) e mais preferencialmente 0,8 mol a 1,5 moles.
[00086] A reação de condensação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, podem ser mencionados por exemplo, uma amina aromática como piridina; um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; um éter como tetra-hidrofurano ou 1,4- dioxano; uma amida como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona; um álcool como metanol, etanol ou 2-propanol; ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Um solvente misturado destes pode ser usado. Quando uma amina aromática como piridina é selecionada como o solvente, uma reação de condensação pode ser realizada na ausência de uma base.
[00087] Na reação de condensação, a temperatura de reação é preferencialmente -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[00088] Na reação de condensação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas. 1-2. Método de produção de compostos (Ia-b), (Ia-c) e (Ia-d): [Fórmula 9]
Figure img0014
em que PG representa um grupo protetor, R4b representa um átomo de hidrogênio, R4c representa um grupo alquilcarbonila tendo 2 a 6 átomos de carbono, e outros símbolos de referência são iguais aos definidos acima.
(Etapa 1)
[00089] Um composto (Ia-b) pode ser obtido, por exemplo, pela reação de condensação de um composto (IIa-b) e um composto (III) com um agente de condensação na presença de ou na ausência de uma base.
[00090] Na reação de condensação, o composto (IIa-b) e um sal do mesmo podem ser usados. Como o sal aqui, por exemplo, pode ser citado o sal igual a um sal farmacologicamente aceitável conforme mencionado acima.
[00091] Como o composto (IIa-b) e o composto (III) a serem usados na reação de condensação, os compostos disponíveis para comercialização podem ser diretamente utilizados; entretanto, eles podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com os métodos de produção que serão descritos abaixo.
[00092] Como a base a ser usada na reação de condensação, por exemplo, podem ser mencionadas uma amina aromática como piridina ou lutidina, ou uma amina terciária como trietilamina, tri-isopropilamina, tributilamina, ciclo-hexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina ou di- isopropiletilamina (DIEA).
[00093] A quantidade da base a ser usada na reação de condensação é preferencialmente 0,5 mol a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (IIa-b) e mais preferencialmente 0,8 mol a 5,0 moles.
[00094] Como o agente de condensação a ser usado na reação de condensação, por exemplo, podem ser mencionados hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HBTU), ciclo- hexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida (EDC) ou um seu cloridrato, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroxiquinolina (EEDQ), carbonildiimidazol (CDI), cianeto de dietilfosforila, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfônio (PyBOP), difenilfosforilazida (DPPA), cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio (DMTMM), cloroformiato de isobutila, cloreto de dietilacetila ou cloreto de trimetilacetila. Estes agentes de condensação podem ser usados sozinhos ou em combinação com um aditivo como N- hidroxissuccinimida (HONSu), hidroxibenzotriazol (HOBT), 3-hidroxi-4- oxo-3,4-di-hidro-1,2,3-benzotriazina (HOOBT) ou 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
[00095] A quantidade do agente de condensação a ser usada na reação de condensação é preferencialmente 0,5 mol a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (IIa-b) e mais preferencialmente 0,8 mol a 5,0 moles.
[00096] A quantidade do composto (III) a ser usada na reação de condensação é preferencialmente 0,5 mol a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (IIa-b) e mais preferencialmente 0,8 mol a 1,5 moles.
[00097] A reação de condensação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados uma amina aromática como piridina; um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; um éter como tetra-hidrofurano ou 1,4- dioxano; uma amida como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona; um álcool como metanol, etanol ou 2-propanol; ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Um solvente misturado destes pode ser usado. Quando uma amina aromática como piridina é selecionada como o solvente, uma reação de condensação pode ser realizada na ausência de uma base.
[00098] Na reação de condensação, a temperatura de reação é preferencialmente -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[00099] Na reação de condensação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas. (
Etapa 2)
[000100] Um composto (Ia-c), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A representa um grupo representado pela fórmula geral (IIa) e R4 é um átomo de hidrogênio, pode ser obtido pela reação de desproteção de um composto (Ia-b).
[000101] A remoção de um grupo protetor, que varia dependendo do tipo de grupo protetor, pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo.
(Etapa 3)
[000102] Um composto (Ia-d), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A representa um grupo representado pela fórmula geral (IIa) e R4 é um grupo alquilcarbonila tendo 2 a 6 átomos de carbono, pode ser obtido pela reação de um composto (Ia-c) e um agente de acilação como haleto carboxílico tendo 2 a 6 átomos de carbono ou um anidrido de ácido, na presença de uma base.
[000103] Na reação de acilação, um composto (Ia-c) e um sal do mesmo podem ser usados. Como o sal aqui, por exemplo, pode ser citado o sal igual a um sal farmacologicamente aceitável conforme mencionado acima.
[000104] Como a base a ser usada na reação de acilação, por exemplo, podem ser mencionadas piridina, trietilamina, di-isopropiletilamina ou N,N- dimetilaminopiridina.
[000105] A quantidade da base a ser usada na reação de acilação é preferencialmente 0,5 mol a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (Ia-c) e mais preferencialmente 0,8 mol a 5,0 moles.
[000106] A reação de acilação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados uma amina aromática como piridina; um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; um éter como tetra-hidrofurano ou 1,4- dioxano; ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Um solvente misturado destes pode ser usado. Quando uma amina aromática como piridina é selecionada como o solvente, uma reação de acilação pode ser realizada na ausência de uma base. 1-3. Etapas de formação de sal de compostos (Ia-a), (Ia-b), (Ia- c) e (Ia-d):
[000107] Os sais farmacologicamente aceitáveis de um composto (Ia-a), (Ia-b), (Ia-c) e (Ia-d) podem ser obtidos mediante uma reação de formação de sal realizada por misturação de, por exemplo, o composto (Ia-a), (Ia-b), (Ia-c) ou (Ia-d) e um ácido.
[000108] Como o ácido a ser usado para a reação de formação de sal, por exemplo, podem ser mencionados um ácido inorgânico como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido bromídrico; e um ácido orgânico como ácido oxálico, ácido malônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido lático, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido glicônico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido pamoico, ácido ascórbico, ácido adípico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido cinâmico.
[000109] A reação de formação de sal é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados um álcool alifático como metanol, etanol ou isopropanol; um éter como éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano ou éter dimetílico de glicol etilênico; uma amida como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona; um sulfóxido como sulfóxido de dimetila; uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila; uma cetona como acetona ou 2-butanona; um éster como acetato de etila, acetato de metila ou acetato de n-butila ou água. Uma mistura destes solventes pode ser usada. 2. Um composto (IIa) pode ser sintetizado de acordo com o método de produção que será descrito abaixo. 2-1. Método de produção de composto (IIa-a):
Figure img0015
em que os símbolos de referência individuais são iguais àqueles como definidos acima.
(Etapa 4)
[000110] Um composto (VIA) pode ser obtido pela reação de aminação redutiva entre um composto (IVA) e um composto (VA).
[000111] Como o composto (VA) a ser usado na reação de aminação redutiva, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização.
[000112] A reação de aminação redutiva pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, páginas 770 a 779, 2003) ou um método similar ao mesmo. (Etapa 5)
[000113] Um composto (IIa-a) pode ser obtido pela reação de desproteção de um composto (VIA).
[000114] A remoção de um grupo protetor, que varia dependendo do tipo de grupo protetor, pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo.
[000115] 2-2. Método de produção de composto (IIa-b):
Figure img0016
em que os símbolos de referência individuais são iguais àqueles como definidos acima.
(Etapa 6)
[000116] Um composto (VIIIA) pode ser obtido pela reação de aminação redutiva entre um composto (IVA) e um composto (VIIA).
[000117] Como o composto (VIIA) a ser usado na reação de aminação redutiva, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização.
[000118] A reação de aminação redutiva pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, páginas 770 a 779, 2003) ou um método similar ao mesmo. (
Etapa 7)
[000119] Um composto (IIa-b) pode ser obtido pela reação de desproteção de um composto (VIIIA).
[000120] A remoção de um grupo protetor, que varia dependendo do tipo de grupo protetor, pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo.
[000121] 3. Método de produção de um composto (IIIa):
Figure img0017
em que L representa um grupo de saída como um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo, R6 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo aralquila tendo 7 a 10 átomos de carbono, como um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo n-butila ou um grupo benzila, e os outros símbolos de referência individuais são iguais àqueles como definidos acima.
(Etapa 8)
[000122] Um composto (X) pode ser obtido por desprotonação de um composto (IX) com uma base, seguida por uma reação de alquilação com um reagente alquilante (LI).
[000123] Como o composto (IX) a ser usado na reação de alquilação, pode ser utilizado um composto disponível para comercialização.
[000124] Como a base a ser usada na reação de alquilação, por exemplo, podem ser mencionados um hidreto de metal alcalino como hidreto de sódio ou hidreto de potássio ou um butil-lítio como n-butil-lítio, sec-butil-lítio ou terc-butil-lítio.
[000125] A quantidade da base a ser usada na reação de alquilação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (IX) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000126] Como o reagente alquilante (LI) a ser usado na reação de alquilação, pode ser utilizado um composto disponível para comercialização.
[000127] A quantidade do reagente alquilante (LI) a ser usada na reação de alquilação é preferencialmente 0,5 mol a 10,0 moles em relação a 1 mol de um composto (IX) e mais preferencialmente 0,8 mol a 5,0 moles.
[000128] A reação de alquilação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, podem ser mencionados por exemplo, um hidrocarboneto alifático como heptano ou hexano, ou um éter como tetra-hidrofurano, éter dietílico ou 1,4-dioxano. Uma mistura destes solventes pode ser usada.
[000129] Na reação de alquilação, a temperatura de reação é preferencialmente -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[000130] Na reação de alquilação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 9)
[000131] Um composto (XI) pode ser obtido por desprotonação de um composto (X) com uma base, seguida por uma reação de formilação com um reagente introdutor de grupo formila.
[000132] Como a base a ser usada na reação de formilação, por exemplo, podem ser mencionadas n-butil-lítio, sec-butil-lítio ou terc-butil- lítio.
[000133] A quantidade de base a ser usada na reação de formilação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (X) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000134] Como um reagente introdutor de grupo formila a ser usado na reação de formilação, por exemplo, pode ser mencionada N,N- dimetilformamida. Como a N,N-dimetilformamida, pode ser utilizado um composto disponível para comercialização.
[000135] A quantidade do reagente introdutor de grupo formila a ser usada na reação de formilação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (X) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles
[000136] A reação de formilação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, podem ser mencionados por exemplo, um hidrocarboneto alifático como heptano ou hexano, ou um éter como tetra-hidrofurano, éter dietílico ou 1,4-dioxano. Uma mistura destes solventes pode ser usada.
[000137] Na desprotonação da reação de formilação, a temperatura de reação é preferencialmente -100°C a 0°C e mais preferencialmente -80°C a - 20°C. Na formilação da reação de formilação, a temperatura de reação é preferencialmente -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[000138] Na reação de formilação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 10)
[000139] Um composto (XI) pode ser obtido por desprotonação de um composto (XII) com uma base, seguida por uma reação de alquilação com um reagente alquilante (LI).
[000140] Como o composto (XII) a ser usado na reação de alquilação, pode ser utilizado um composto disponível para comercialização.
[000141] Como a base a ser usada na reação de alquilação, por exemplo, podem ser mencionadas um carbonato de metal como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio, ou um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
[000142] A quantidade da base a ser usada na reação de alquilação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (XII) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000143] A quantidade do reagente alquilante (LI) a ser usada na reação de alquilação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (XII) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000144] A reação de alquilação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados um éter como tetra- hidrofurano ou 1,4-dioxano, uma amida como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidona ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser usada.
[000145] Na reação de alquilação, a temperatura de reação é preferencialmente -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[000146] Na reação de alquilação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 11)
[000147] Um composto (XIII) pode ser obtido pela reação de olefinação de um composto (XI).
[000148] Como o reagente a ser usado na reação de olefinação, por exemplo, podem ser mencionados um reagente de Wittig como 2- (trifenilfosforoanilideno)acetato de metila ou um reagente de Horner-Emmons como dietilfosfonoacetato de etila. Como o reagente de Wittig ou o reagente de Horner-Emmons, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização.
[000149] A quantidade do reagente de Wittig ou do reagente de Horner- Emmons a ser usada na reação de olefinação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (XI) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000150] A reação de olefinação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados um hidrocarboneto aromático como tolueno, clorobenzeno ou xileno, um éter como tetra- hidrofurano ou 1,4-dioxano, uma amida como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidona ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser usada.
[000151] Na reação de olefinação, a temperatura de reação é preferencialmente -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[000152] Na reação de olefinação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 12)
[000153] Um composto (XIV) pode ser obtido pela reação de redução de um composto (XIII) na presença de um catalisador de metal de transição sob uma atmosfera de hidrogênio.
[000154] Como o catalisador de metal de transição a ser usado na reação de redução, pode ser mencionado por exemplo, paládio-carbono.
[000155] A quantidade de catalisador de metal de transição a ser usada na reação de redução é preferencialmente 0,1% a 100% em peso em relação a um composto (XIII) e mais preferencialmente 1% a 50% em peso.
[000156] A reação de redução é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados um hidrocarboneto alifático como heptano ou hexano ou um álcool alifático como metanol, etanol ou propanol. Uma mistura destes solventes pode ser usada.
[000157] Na reação de redução, a temperatura de reação é preferencialmente 0°C a 80°C e mais preferencialmente 10°C a 40°C.
[000158] Na reação de redução, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 13)
[000159] Um composto (IIIa), que é um composto (III) em que R2 é um átomo de hidrogênio, pode ser obtido por reação de hidrólise de um composto (XIV).
[000160] Como a base a ser usada na reação de hidrólise, por exemplo, podem ser mencionados hidróxido de lítio, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio.
[000161] A quantidade da base a ser usada na reação de hidrólise é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (XIV) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000162] A reação de hidrólise é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, podem ser mencionados por exemplo, um álcool alifático como metanol, etanol ou propanol, ou água. Uma mistura destes solventes pode ser usada.
[000163] Na reação de hidrólise, a temperatura de reação é preferencialmente -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[000164] Na reação de hidrólise, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas. 4. Método de produção de composto (III):
Figure img0018
em que os símbolos de referência individuais são iguais àqueles como definidos acima. (Etapa 14)
[000165] Um composto (XVI) pode ser obtido por desprotonação de um composto (XV) com uma base, seguida por uma reação de alquilação com um reagente alquilante (LI).
[000166] Como o composto (XV) a ser usado na reação de alquilação, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização.
[000167] Como a base a ser usada na reação de alquilação, por exemplo, podem ser mencionados um carbonato de metal como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio ou um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
[000168] A quantidade da base a ser usada na reação de alquilação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (XV) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000169] A quantidade do reagente alquilante (LI) a ser usada na reação de alquilação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (XV) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000170] A reação de alquilação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados um éter como tetra- hidrofurano ou 1,4-dioxano, uma amida como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidona ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser usada.
[000171] Na reação de alquilação, a temperatura de reação é preferencialmente -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[000172] Na reação de alquilação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas. (Etapa 15)
[000173] Um composto (XVI) pode ser obtido pela reação de oxidação de um composto (XVII).
[000174] Como o composto (XVII) a ser usado na reação de oxidação, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização; entretanto, ele pode também ser sintetizado por um método conhecido por aquelas pessoas versadas na técnica.
[000175] Como o oxidante a ser usado na reação de oxidação, por exemplo, podem ser mencionados trióxido de enxofre-piridina, sulfóxido de dimetila ativado ou um reagente de Dess-Martin.
[000176] A quantidade do oxidante a ser usada na reação de oxidação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (XVII) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000177] A reação de oxidação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados uma amina aromática como piridina, um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano, um éter como tetra-hidrofurano ou 1,4- dioxano ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser usada.
[000178] Na reação de oxidação, a temperatura de reação é preferencialmente -78°C a 100°C e mais preferencialmente -78°C a 40°C.
[000179] Na reação de oxidação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas. (Etapa 16)
[000180] Um composto (XVIII) pode ser obtido pela reação de olefinação de um composto (XVI).
[000181] Como o reagente a ser usado na reação de olefinação, por exemplo, podem ser mencionados um reagente de Wittig como 2- (trifenilfosforoanilideno)acetato de metila ou um reagente de Horner-Emmons como dietilfosfonoacetato de etila. Como o reagente de Wittig ou o reagente de Horner-Emmons, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização.
[000182] A quantidade do reagente de Wittig ou do reagente de Horner- Emmons a ser usada na reação de olefinação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (XVI) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000183] A reação de olefinação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados um hidrocarboneto aromático como tolueno, clorobenzeno ou xileno, um éter como tetra- hidrofurano ou 1,4-dioxano, uma amida como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidona ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser usada.
[000184] Na reação de olefinação, a temperatura de reação é preferencialmente -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[000185] Na reação de olefinação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas. (Etapa 17)
[000186] Um composto (XIX) pode ser obtido pela reação de redução de um composto (XVIII) na presença de um catalisador de metal de transição sob uma atmosfera de hidrogênio.
[000187] Como o catalisador de metal de transição a ser usado na reação de redução, por exemplo, pode ser mencionado paládio-carbono.
[000188] A quantidade de catalisador de metal de transição a ser usada na reação de redução é preferencialmente 0,1% a 100% em peso em relação a um composto (XVIII) e mais preferencialmente 1% a 50% em peso.
[000189] A reação de redução é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados um hidrocarboneto alifático como heptano ou hexano ou um álcool alifático como metanol, etanol ou propanol. Uma mistura destes solventes pode ser usada.
[000190] Na reação de redução, a temperatura de reação é preferencialmente 0°C a 80°C e mais preferencialmente 10°C a 40°C.
[000191] Na reação de redução, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas. (Etapa 18)
[000192] Um composto (III) pode ser obtido pela reação de hidrólise de um composto (XIX).
[000193] Como a base a ser usada na reação de hidrólise, pode ser mencionado por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio.
[000194] A quantidade da base a ser usada na reação de hidrólise é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (XIX) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000195] A reação de hidrólise é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados um álcool alifático como metanol, etanol ou propanol ou água. Uma mistura destes solventes pode ser usada.
[000196] Na reação de hidrólise, a temperatura de reação é preferencialmente, -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[000197] Na reação de hidrólise, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas. 5. Método de produção de um composto (XIII):
Figure img0019
em que os símbolos de referência individuais são iguais àqueles como definidos acima. (Etapa 19)
[000198] Um composto (XX) pode ser obtido pela reação de olefinação de um composto (XII).
[000199] Como o reagente a ser usado na reação de olefinação, por exemplo, podem ser mencionados um reagente de Wittig como 2- (trifenilfosforoanilideno)acetato de metila ou um reagente de Horner-Emmons como dietilfosfonoacetato de etila. Como o reagente de Wittig ou o reagente de Horner-Emmons, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização.
[000200] A quantidade do reagente de Wittig ou do reagente de Horner- Emmons a ser usada na reação de olefinação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (XII) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000201] A reação de olefinação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados um hidrocarboneto aromático como tolueno, clorobenzeno ou xileno, um éter como tetra- hidrofurano ou 1,4-dioxano, uma amida como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidona ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser usada.
[000202] Na reação de olefinação, a temperatura de reação é preferencialmente -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[000203] Na reação de olefinação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas. (Etapa 20)
[000204] Um composto (XIII) pode ser obtido por desprotonação de um composto (XX) com uma base, seguida por uma reação de alquilação com um reagente alquilante (LI).
[000205] Como a base a ser usada na reação de alquilação, por exemplo, podem ser mencionados um carbonato de metal como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio ou um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
[000206] A quantidade da base a ser usada na reação de alquilação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (XX) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000207] A quantidade do reagente alquilante (LI) a ser usada na reação de alquilação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (XX) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000208] A reação de alquilação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados um éter como tetra- hidrofurano ou 1,4-dioxano, uma amida como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidona ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser usada.
[000209] Na reação de alquilação, a temperatura de reação é preferencialmente, -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[000210] Na reação de alquilação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas. 6. Método de produção de um composto (XVIII): [Fórmula 15]
Figure img0020
em que os símbolos de referência individuais são iguais àqueles como definidos acima. (Etapa 21)
[000211] Um composto (XXII) pode ser obtido pela reação de oxidação de um composto (XXI).
[000212] Como o composto (XXI) a ser usado na reação de oxidação, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização; entretanto, ele pode ser sintetizado mesmo por um método conhecido por aquelas pessoas versadas na técnica.
[000213] Como o oxidante a ser usado na reação de oxidação, por exemplo, podem ser mencionados trióxido de enxofre-piridina, sulfóxido de dimetila ativado ou um reagente de Dess-Martin.
[000214] A quantidade do oxidante a ser usada na reação de oxidação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (XXI) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000215] A reação de oxidação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados uma amina aromática como piridina, um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano, um éter como tetra-hidrofurano ou 1,4- dioxano ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser usada.
[000216] Na reação de oxidação, a temperatura de reação é preferencialmente -78°C a 100°C e mais preferencialmente -78°C a 40°C.
[000217] Na reação de oxidação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas. (Etapa 22)
[000218] Um composto (XXIII) pode ser obtido pela reação de olefinação de um composto (XXII).
[000219] Como o reagente a ser usado na reação de olefinação, por exemplo, podem ser mencionados um reagente de Wittig como 2- (trifenilfosforoanilideno)acetato de metila ou um reagente de Horner-Emmons como dietilfosfonoacetato de etila. Como o reagente de Wittig ou o reagente de Horner-Emmons, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização.
[000220] A quantidade do reagente de Wittig ou do reagente de Horner- Emmons a ser usada na reação de olefinação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (XXII) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000221] A reação de olefinação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados um hidrocarboneto aromático como tolueno, clorobenzeno ou xileno, um éter como tetra- hidrofurano ou 1,4-dioxano, uma amida como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidona ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser usada.
[000222] Na reação de olefinação, a temperatura de reação é preferencialmente -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[000223] Na reação de olefinação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas. (Etapa 23)
[000224] Um composto (XVIII) pode ser obtido por desprotonação de um composto (XXIII) com uma base, seguida por uma reação de alquilação com um reagente alquilante (LI).
[000225] Como a base a ser usada na reação de alquilação, por exemplo, podem ser mencionados um carbonato de metal como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio ou um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
[000226] A quantidade da base a ser usada na reação de alquilação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (XXIII) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000227] A quantidade do reagente alquilante (LI) a ser usada na reação de alquilação é preferencialmente 0,5 mol a 3,0 moles em relação a 1 mol de um composto (XXIII) e mais preferencialmente 0,8 mol a 2,0 moles.
[000228] A reação de alquilação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados um éter como tetra- hidrofurano ou 1,4-dioxano, uma amida como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidona ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser usada.
[000229] Na reação de alquilação, a temperatura de reação é preferencialmente -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[000230] Na reação de alquilação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas. 7. Composto (Ib) pode ser sintetizado de acordo com o método de produção que será descrito abaixo. 7-1. Método de produção de um composto (Ib-a): [Fórmula 16]
Figure img0021
em que os símbolos de referência individuais são iguais àqueles como definidos acima.
[000231] Um composto (Ib-a), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A representa um grupo representado por uma fórmula geral (IIb) e R4 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um grupo alquilcarbonilamino tendo 2 a 6 átomos de carbono, pode ser obtido, por exemplo, por uma reação de condensação entre um composto (IIb-a) e um composto (III) com um agente de condensação, na presença de ou na ausência de uma base.
[000232] Na reação de condensação, um composto (IIb-a) e um sal do mesmo podem ser usados. Como o sal aqui, por exemplo, pode ser citado o sal igual a um sal farmacologicamente aceitável conforme mencionado acima.
[000233] Como o composto (IIb-a) e o composto (III) a serem usados na reação de condensação, os compostos disponíveis para comercialização podem ser diretamente utilizados; entretanto, por exemplo, o composto (IIb-a) pode ser sintetizado de acordo com o método de produção que será descrito abaixo e o composto (III) pode ser sintetizado de acordo com o método de produção acima.
[000234] Como a base a ser usada na reação de condensação, por exemplo, podem ser mencionadas uma amina aromática como piridina ou lutidina ou uma amina terciária como trietilamina, tri-isopropilamina, tributilamina, ciclo-hexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina ou di- isopropiletilamina (DIEA).
[000235] A quantidade da base a ser usada na reação de condensação é preferencialmente 0,5 mol a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (IIb-a) e mais preferencialmente 0,8 mol a 5,0 moles.
[000236] Como o agente de condensação a ser usado na reação de condensação, por exemplo, podem ser mencionados hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HBTU), ciclo- hexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida (EDC) ou um seu cloridrato, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroxiquinolina (EEDQ), carbonildiimidazol (CDI), cianeto de dietilfosforila, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfônio (PyBOP), difenilfosforilazida (DPPA), cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio (DMTMM), cloroformiato de isobutila, cloreto de dietilacetila ou cloreto de trimetilacetila. Estes agentes de condensação podem ser usados sozinhos ou em combinação com um aditivo como N- hidroxissuccinimida (HONSu), hidroxibenzotriazol (HOBT), 3-hidroxi-4- oxo-3,4-di-hidro-1,2,3-benzotriazina (HOOBT) ou 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
[000237] A quantidade do agente de condensação a ser usada na reação de condensação é preferencialmente 0,5 mol a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (IIb-a) e mais preferencialmente 0,8 mol a 5,0 moles.
[000238] A quantidade do composto (III) a ser usada na reação de condensação é preferencialmente 0,5 mol a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (IIb-a) e mais preferencialmente 0,8 mol a 1,5 moles.
[000239] A reação de condensação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados uma amina aromática como piridina, um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano, um éter como tetra-hidrofurano ou 1,4- dioxano, uma amida como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona, um álcool como metanol, etanol ou 2-propanol ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser usada. Quando uma amina aromática como piridina é selecionada como o solvente, a reação de condensação pode ser realizada na ausência de uma base.
[000240] Na reação de condensação, a temperatura de reação é preferencialmente -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[000241] Na reação de condensação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas.
[000242] 7-2. Métodos de produção de compostos (Ib-b), (Ib-c) e (Ib-d):
Figure img0022
em que os símbolos de referência individuais são iguais àqueles como definidos acima. (Etapa 24)
[000243] Um composto (Ib-b) pode ser obtido, por exemplo, por uma reação de condensação entre um composto (IIb-b) e um composto (III) com um agente de condensação, na presença de ou na ausência de uma base.
[000244] Na reação de condensação, um composto (IIb-b) e um sal do mesmo podem ser usados. Como o sal aqui, por exemplo, pode ser citado o sal igual a um sal farmacologicamente aceitável conforme mencionado acima.
[000245] Como o composto (IIb-b) e o composto (III) a serem usados na reação de condensação, os compostos disponíveis para comercialização podem ser diretamente utilizados; entretanto, por exemplo, o composto (IIb-b) pode ser sintetizado de acordo com o método de produção que será descrito abaixo e o composto (III) pode ser sintetizado de acordo com o método de produção acima.
[000246] Como a base a ser usada na reação de condensação, por exemplo, podem ser mencionadas uma amina aromática como piridina ou lutidina ou uma amina terciária como trietilamina, tri-isopropilamina, tributilamina, ciclo-hexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina ou di- isopropiletilamina (DIEA).
[000247] A quantidade da base a ser usada na reação de condensação é preferencialmente 0,5 mol a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (IIb-b) e mais preferencialmente 0,8 mol a 5,0 moles.
[000248] Como o agente de condensação a ser usado na reação de condensação, por exemplo, podem ser mencionados hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HBTU), ciclo- hexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida (EDC) ou um seu cloridrato, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroxiquinolina (EEDQ), carbonildiimidazol (CDI), cianeto de dietilfosforila, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfônio (PyBOP), difenilfosforilazida (DPPA), cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio (DMTMM), cloroformiato de isobutila, cloreto de dietilacetila ou cloreto de trimetilacetila. Estes agentes de condensação podem ser usados sozinhos ou em combinação com um aditivo como N- hidroxissuccinimida (HONSu), hidroxibenzotriazol (HOBT), 3-hidroxi-4- oxo-3,4-di-hidro-1,2,3-benzotriazina (HOOBT) ou 4- dimetilaminopiridina(DMAP).
[000249] A quantidade do agente de condensação a ser usada na reação de condensação é preferencialmente 0,5 mol a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (IIb-b) e mais preferencialmente 0,8 mol a 5,0 moles.
[000250] A quantidade do composto (III) a ser usada na reação de condensação é preferencialmente 0,5 mol a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (IIb-b) e mais preferencialmente 0,8 mol a 1,5 moles.
[000251] A reação de condensação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados uma amina aromática como piridina, um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano, um éter como tetra-hidrofurano ou 1,4- dioxano, uma amida como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona, um álcool como metanol, etanol ou 2-propanol ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser usada. Quando uma amina aromática como piridina é selecionada como o solvente, a reação de condensação pode ser realizada na ausência de uma base.
[000252] Na reação de condensação, a temperatura de reação é preferencialmente -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[000253] Na reação de condensação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas. (Etapa 25)
[000254] Um composto (Ib-c), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A representa um grupo representado por uma fórmula geral (IIb) e R4 é um átomo de hidrogênio, pode ser obtido pela reação de desproteção de um composto (Ib-b).
[000255] A remoção de um grupo protetor, que varia dependendo do tipo de grupo protetor, pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo. (Etapa 26)
[000256] Um composto (Ib-d), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A representa um grupo representado por uma fórmula geral (IIb) e R4 representa um grupo alquilcarbonila tendo 2 a 6 átomos de carbono pode ser obtido por exemplo, pela reação de um composto (Ib-c) e um agente de acilação como haleto carboxílico tendo 2 a 6 átomos de carbono ou um anidrido de ácido, na presença de uma base.
[000257] Na reação de acilação, um composto (Ib-c) e um sal do mesmo podem ser usados. Como o sal aqui, por exemplo, pode ser citado o sal igual a um sal farmacologicamente aceitável conforme mencionado acima.
[000258] Como a base a ser usada na reação de acilação, por exemplo, podem ser mencionadas piridina, trietilamina, di-isopropiletilamina ou N,N- dimetilaminopiridina.
[000259] A quantidade da base a ser usada na reação de acilação é preferencialmente 0,5 mol a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (Ib-c) e mais preferencialmente 0,8 mol a 5,0 moles.
[000260] A reação de acilação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados uma amina aromática como piridina, um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano, um éter como tetra-hidrofurano ou 1,4- dioxano ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser usada. Quando uma amina aromática como piridina é selecionada como um solvente, a reação de acilação pode ser realizada na ausência de uma base. 7-3. Etapas de formação de sal de compostos (Ib-a), (Ib-b), (Ib-c) e (Ib-d):
[000261] Os sais farmacologicamente aceitáveis de compostos (Ib-a), (Ib-b), (Ib-c) e (Ib-d) podem ser obtidos, por exemplo, por uma reação de formação de sal realizada por misturação de o composto (Ib-a), (Ib-b), (Ib-c) ou (Ib-d) e um ácido.
[000262] Como o ácido a ser usado na reação de formação de sal, por exemplo, podem ser mencionados um ácido inorgânico como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido bromídrico, ou um ácido orgânico como ácido oxálico, ácido malônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido lático, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido glicônico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido xinafoico, ácido pamoico, ácido ascórbico, ácido adípico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido cinâmico.
[000263] A reação de formação de sal é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados um álcool alifático como metanol, etanol ou isopropanol, um éter como éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano ou éter dimetílico de glicol etilênico, uma amida como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona, um sulfóxido como sulfóxido de dimetila, uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila, uma cetona como acetona ou 2-butanona, um éster como acetato de etila, acetato de metila ou acetato de n-butila, ou água. Uma mistura destes solventes pode ser usada. 8. Composto (IIb) pode ser sintetizado de acordo com o método de produção que será descrito abaixo. 8-1. Método de produção de composto (IIb-a):
Figure img0023
em que os símbolos de referência individuais são iguais àqueles como definidos acima. (Etapa 27)
[000264] Um composto (VIB) pode ser obtido pela reação de aminação redutiva entre um composto (IVB) e um composto (VB).
[000265] Como o composto (VB) a ser usado na reação de aminação redutiva, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização.
[000266] A reação de aminação redutiva pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, páginas 770 a 779, 2003) ou um método similar ao mesmo. (Etapa 28)
[000267] Um composto (IIb-a) pode ser obtido pela desproteção de um composto (VIB).
[000268] A remoção de um grupo protetor, que varia dependendo do tipo de grupo protetor, pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo. (Etapa 29)
[000269] Um composto (XXV1) pode ser obtido pela reação de aminação redutiva entre um composto (XXIV) e um composto (XXV).
[000270] Como o composto (XXV) a ser usado na reação de aminação redutiva, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização.
[000271] A reação de aminação redutiva pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, páginas 770 a 779, 2003) ou um método similar ao mesmo. (Etapa 30)
[000272] Um composto (VIB) pode ser obtido pela reação de aminação redutiva entre um composto (XXVI) e um composto (XXVII).
[000273] Como o composto (XXVII) a ser usado na reação de aminação redutiva, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização.
[000274] A reação de aminação redutiva pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, páginas 770 a 779, 2003) ou um método similar ao mesmo. 8-2. Método de produção de composto (IIb-b):
Figure img0024
em que os símbolos de referência individuais são iguais àqueles como definidos acima. (Etapa 31)
[000275] Um composto (VIIIB) pode ser obtido pela reação de aminação redutiva entre um composto (IVB) e um composto (VIIB).
[000276] Como o composto (VIIB) a ser usado na reação de aminação redutiva, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização.
[000277] A reação de aminação redutiva pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, páginas 770 a 779, 2003) ou um método similar ao mesmo. (Etapa 32)
[000278] O composto (IIb-b) pode ser obtido pela desproteção de um composto (VIIIB).
[000279] A remoção de um grupo protetor, que varia dependendo do tipo de grupo protetor, pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo.
[000280] 9. Composto (Ic) pode ser sintetizado de acordo com o método de produção que será descrito abaixo. 9-1. Método de produção de composto (Ic): [
Figure img0025
em que os símbolos de referência individuais são iguais àqueles como definidos acima.
[000281] Um composto (Ic), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A representa um grupo representado pela fórmula geral (IIc), pode ser obtido, por exemplo, pela reação de condensação entre um composto (IIc-a) e um composto (III) com um agente de condensação na presença de ou na ausência de uma base.
[000282] Na reação de condensação, um composto (IIc-a) e um sal do mesmo podem ser usados. Como o sal aqui, por exemplo, pode ser citado o sal igual a um sal farmacologicamente aceitável conforme mencionado acima.
[000283] Como o composto (IIc-a) e o composto (III) a serem usados na reação de condensação, os compostos disponíveis para comercialização podem ser diretamente utilizados; entretanto, por exemplo, um composto (IIc- a) pode ser sintetizado de acordo com o método de produção que será descrito abaixo e o composto (III) pode ser sintetizado de acordo com o método de produção acima.
[000284] Como a base a ser usada na reação de condensação, por exemplo, podem ser mencionadas uma amina aromática como piridina ou lutidina ou uma amina terciária como trietilamina, tri-isopropilamina, tributilamina, ciclo-hexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina ou di- isopropiletilamina (DIEA).
[000285] A quantidade da base a ser usada na reação de condensação é preferencialmente 0,5 mol a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (IIc-a) e mais preferencialmente 0,8 mol a 5,0 moles.
[000286] Como o agente de condensação a ser usado na reação de condensação, por exemplo, podem ser mencionados hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HBTU), ciclo- hexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida (EDC) ou um seu cloridrato, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroxiquinolina (EEDQ), carbonildiimidazol (CDI), cianeto de dietilfosforila, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfônio (PyBOP), difenilfosforilazida (DPPA), 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metil morfolínio cloreto de (DMTMM), cloroformiato de isobutila, cloreto de dietilacetila ou cloreto de trimetilacetila. Estes agentes de condensação podem ser usados sozinhos ou em combinação com um aditivo como N- hidroxissuccinimida (HONSu), hidroxibenzotriazol (HOBT), 3-hidroxi-4- oxo-3,4-di-hidro-1,2,3-benzotriazina (HOOBT) ou 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
[000287] A quantidade do agente de condensação a ser usada na reação de condensação é preferencialmente 0,5 mol a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (IIc-a) e mais preferencialmente 0,8 mol a 5,0 moles.
[000288] A quantidade do composto (III) a ser usada na reação de condensação é preferencialmente 0,5 mol a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (IIc-a) e mais preferencialmente 0,8 mol a 1,5 moles.
[000289] A reação de condensação é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados uma amina aromática como piridina, um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano, um éter como tetra-hidrofurano ou 1,4- dioxano, uma amida como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona, um álcool como metanol, etanol ou 2-propanol ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser usada. Quando uma amina aromática como piridina é selecionada como o solvente, a reação de condensação pode ser realizada na ausência de uma base.
[000290] Na reação de condensação, a temperatura de reação é preferencialmente -20°C a 150°C e mais preferencialmente 0°C a 100°C.
[000291] Na reação de condensação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente 30 minutos a 48 horas. 9-2. Etapas de formação de sal de um composto (Ic):
[000292] Um sal farmacologicamente aceitável de um composto (Ic) pode ser obtido, por exemplo, por uma reação de formação de sal realizada por misturação de o composto (Ic) e um ácido.
[000293] Como o ácido a ser usado na reação de formação de sal, por exemplo, podem ser mencionados um ácido inorgânico como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido bromídrico, ou um ácido orgânico como ácido oxálico, ácido malônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido lático, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido glicônico, ácido benzoico, ácido salicílico, xifanoato, ácido pamoico, ácido ascórbico, ácido adípico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido cinâmico.
[000294] A reação de formação de sal é, de modo geral, realizada em um solvente e é apropriadamente selecionado um solvente que não inibe a reação. Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados um álcool alifático como metanol, etanol ou isopropanol, um éter como éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano ou éter dimetílico de glicol etilênico, uma amida como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona, um sulfóxido como sulfóxido de dimetila, uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila, uma cetona como acetona ou 2-butanona, um éster como acetato de etila, acetato de metila ou acetato de n-butila, ou água. Uma mistura destes solventes pode ser usada. 10. Método de produção de um composto (IIc-a): [Fórmula 21]
Figure img0026
em que os símbolos de referência individuais são iguais àqueles como definidos acima. (Etapa 33)
[000295] Um composto (VIC) pode ser obtido pela reação de aminação redutiva entre um composto (IVA) e um composto (VC).
[000296] Como o composto (VC) a ser usado na reação de aminação redutiva, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização.
[000297] A reação de aminação redutiva pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, páginas 770 a 779, 2003) ou um método similar ao mesmo. (Etapa 34)
[000298] Um composto (IIc-a) pode ser obtido pela desproteção de um composto (VIC).
[000299] A remoção de um grupo protetor, que varia dependendo do tipo de grupo protetor, pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo.
[000300] A ação analgésica de um derivado de amina cíclica (I) ou de uma pró-droga do mesmo ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, particularmente o efeito terapêutico sobre a dor neuropática e a síndrome de fibromialgia pode ser avaliada (avaliado) pelo uso de um modelo animal apropriado. Como o modelo animal apropriado para dor neuropática, por exemplo, podem ser mencionados um modelo de ligação de nervo ciático parcial em camundongo ou de rato (Malmberg et al., Pain, vol. 76, páginas 215 a 222, 1998) ou um modelo de ligação de nervo espinhal de camundongo ou de rato (Kim et al., Pain, vol. 50, páginas 355 a 363, 1992). Como o modelo animal apropriado para síndrome de fibromialgia, por exemplo podem ser mencionados modelos de síndrome de fibromialgia em rato (Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 302, páginas 1146 a 50, 2002; Nagakura et al., Pain, vol. 146, páginas 26 a 33, 2009; Sluka et al., Pain, vol. 146, páginas 3 a 4, 2009).
[000301] O derivado de amina cíclica (I) ou uma pró-droga do mesmo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, visto que tem uma excelente ação analgésica, particularmente um efeito terapêutico sobre dor neuropática ou síndrome de fibromialgia, pode ser usado como um medicamento, preferencialmente utilizado como um agente analgésico, e particularmente preferencialmente como um agente terapêutico para dor neuropática ou síndrome de fibromialgia. Observar que, uma pró-droga de um derivado de amina cíclica (I) exerce uma excelente ação analgésica quando ele é convertido in vivo em um derivado de amina cíclica (I); entretanto, uma própria pró-droga de um derivado de amina cíclica (I) pode ter uma ação analgésica.
[000302] Como a dor neuropática aqui, por exemplo, podem ser mencionadas dor de câncer, dor de herpes-zóster, neuralgia pós-herpética, neuralgia relacionada com AIDS, dor de neuropatia diabética ou neuralgia trigeminal.
[000303] A “síndrome de fibromialgia” é um sintoma diagnosticado por um médico especialista como síndrome de fibromialgia. A diagnose por um médico especialista é de modo geral feita com referência ao padrão de classificação do American College of Rheumatology.
[000304] O derivado de amina cíclica (I) ou uma pró-droga do mesmo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é útil para tratar dor aguda ou dor crônica. A dor aguda habitualmente dura um período curto, e, por exemplo, podem ser mencionadas dor pós-operatória, dor pós-extração ou neuralgia trigeminal. A dor crônica é definida como a dor que habitualmente dura 3 meses a 6 meses e inclui dor neuropática corporal e dor psicogênica corporal, e, por exemplo, podem ser mencionadas artrite reumatoide crônica, osteoartrite ou neuralgia pós-herpética.
[000305] Um medicamento contendo um derivado de amina cíclica (I) ou uma pró-droga do mesmo ou um sal farmacologicamente aceitável como um ingrediente ativo, exerce uma excelente ação analgésica, particularmente um efeito terapêutico sobre dor neuropática ou síndrome de fibromialgia quando é administrado a um mamífero (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, vaca, ovelha, macaco ou humano), especialmente a um humano.
[000306] Quando um derivado de amina cíclica (I) ou uma pró-droga do mesmo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é usado como um medicamento, o derivado de amina cíclica (I) ou uma pró-droga do mesmo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo diretamente ou em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável pode ser oral ou parenteralmente administrado. Quando uma pró-droga ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de um derivado de amina cíclica (I) é usada como um medicamento, é preferível a administração oral.
[000307] Como a forma de dosagem, quando um medicamento contendo um derivado de amina cíclica (I) ou uma pró-droga do mesmo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo é oralmente administrado, por exemplo, podem ser mencionados comprimidos (incluindo comprimidos revestidos com açúcar e revestidos com filme), pílulas, grânulos, pós, cápsulas (incluindo cápsulas moles e microcápsulas), xaropes, emulsões ou suspensões. Como a forma de dosagem, quando um medicamento contendo um derivado de amina cíclica (I) ou uma pró-droga do mesmo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo é parenteralmente administrado, por exemplo, podem ser mencionados injeções, infusões, gotas, supositórios, linimentos endérmicos ou emplastros adesivos. É adicionalmente eficaz a preparação de uma formulação de liberação prolongada pelo uso de uma base apropriada (por exemplo, um polímero de ácido butírico, um polímero de ácido glicólico, um copolímero de ácido butírico-ácido glicólico, misturas de um polímero de um polímero de ácido butírico, um polímero de ácido glicólico, ou um éster de ácido graxo de poliglicerol) em combinação.
[000308] As formulações tendo as formas de dosagem anteriormente mencionadas podem ser preparadas de acordo com métodos de produção conhecidos no campo de formulação de drogas. Neste caso, se necessário, a produção pode ser realizada pela adição de um excipiente, um aglutinante, um lubrificante, um agente desintegrante, um agente adoçante, um tensoativo, um agente suspensor ou um agente emulsificante, que é, de modo geral, usado no campo de formulação de drogas.
[000309] Os comprimidos podem ser preparados, por exemplo, pela adição de um excipiente, um aglutinante, um agente desintegrante ou um lubrificante. As pílulas e os grânulos podem ser preparados pela adição, por exemplo, de um excipiente, um aglutinante ou um agente desintegrante. Os pós e as cápsulas podem ser preparados pela adição, por exemplo, de um excipiente. Os xaropes podem ser preparados pela adição, por exemplo, de um agente adoçante. As emulsões e suspensões podem ser preparadas pela adição, por exemplo, de um tensoativo, um agente suspensor ou um emulsificante.
[000310] Como o excipiente, por exemplo, podem ser mencionados lactose, glicose, amido, sacarose, celulose microcristalina, glicirriza em pó, manitol, hidrogenocarbonato de sódio, fosfato de cálcio ou sulfato de cálcio.
[000311] Como o aglutinante, por exemplo, podem ser mencionados uma solução de pasta de amido, uma solução de goma arábica, uma solução de gelatina, uma solução de tragacanto, uma solução de carboximetilcelulose, uma solução de alginato de sódio ou glicerina.
[000312] Como o agente desintegrante, por exemplo, podem ser mencionados amido ou carbonato de cálcio.
[000313] Como o lubrificante, por exemplo, podem ser mencionados estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio ou talco purificado.
[000314] Como o agente adoçante por exemplo, podem ser mencionados glicose, frutose, açúcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina ou xarope simples.
[000315] Como o tensoativo, por exemplo, podem ser mencionados laurilsulfato de sódio, polissorbato 80, éster monoácido graxo de sorbitano ou ácido-esteárico-polioxil 40.
[000316] Como o agente suspensor, por exemplo, podem ser mencionados goma arábica, alginato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose ou bentonita.
[000317] Como o emulsificante, por exemplo, podem ser mencionados goma arábica, tragacanto, gelatina ou polissorbato 80.
[000318] Quando um medicamento contendo um derivado de amina cíclica (I) ou uma pró-droga do mesmo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo é preparado sob as formas de dosagem anteriormente mencionadas, podem ser adicionados um agente colorante, um agente conservante, uma fragrância, um agente aromatizante, um estabilizador ou um espessante, de modo geral, usados no campo de formulação de drogas.
[000319] A dose por dia de um medicamento contendo um derivado de amina cíclica (I) ou uma pró-droga do mesmo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo varia dependendo, por exemplo, do estado ou do peso corporal do paciente ou do tipo ou rota de administração de um composto. Por exemplo, no caso de administração oral a um adulto (peso: cerca de 60 kg), a quantidade do derivado de amina cíclica (I) ou de uma pró-droga do mesmo ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo servindo como um ingrediente ativo cai dentro da faixa de 1 mg a 1.000 mg e a administração é preferencialmente realizada em 1 a 3 doses divididas. No caso de administração parenteral a um adulto (peso: cerca de 60 kg) por uma solução injetável, a quantidade do derivado de amina cíclica (I) ou de uma pró-droga do mesmo ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo servindo como um ingrediente ativo em por exemplo, uma injeção, cai dentro da faixa de 0,01 mg a 100 mg por peso corporal (1 kg). A solução injetável é preferencialmente administrada intravenosamente.
[000320] Um derivado de amina cíclica (I) ou uma pró-droga do mesmo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser usado em combinação com outros agentes medicinais em uma razão de mistura apropriada com a finalidade de suplementar ou intensificar um efeito terapêutico ou profilático ou reduzir a dose. Neste caso, como os outros agentes medicinais, por exemplo, podem ser mencionados um antidepressivo como amitriptilina, milnacipran ou duloxetina, um ansiolítico como alprazolam, um anticonvulsivo como carbamazepina, um anestésico local como lidocaína, um agonista simpático como adrenalina, um antagonista de receptor de NMDA como cetamina, um inibidor de GABA-transaminase como valproato de sódio, um bloqueado de canal de cálcio como pregabalina, um antagonista de receptor de serotonina como risperidona, um intensificador de função de receptor de GABA como diazepam ou uma droga anti- inflamatório como diclofenac. Exemplos
[000321] A presente invenção será descrita em detalhe abaixo com referência aos Exemplos e Exemplos de Referência; entretanto, a presente invenção não se limita a eles.
[000322] Na seguinte descrição, os nomes dos solventes mostrados nos dados de RMN representa os solventes usados na medição. Os espectros de RMN a 400 MHz foram medidos pelo uso de um espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) da série JNM-AL 400 (JEOL, Ltd.). Os deslocamentos químicos são expressados por δ (unidade: ppm) usando tetrametilsilano como a referência, e os sinais respectivos, respectivamente têm os seguintes significados: s (singlete), d (dublete), t (triplete), q (quarteto), quint (quinteto), sept (septeto), m (multiplete), br (broad, largo), dd (dublete duplo), dt (triplete duplo), ddd (dublete duplo duplo), dq (quarteto duplo), td (dublete triplo), e tt (triplete triplo). Os espectros de ESI-MS foram medidos pelo uso de Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (da Agilent Technology). Os produtos disponíveis para comercialização foram utilizados em todos os solventes. Foi usado para cromatografia flash, YFLC W- prep2XY (da YAMAZEN).
[000323] As matérias-primas e os intermediários de derivados de amina cíclica (I) e se seus pró-drogas foram sintetizados pelos métodos descritos nos seguintes Exemplos de Referência. Observar que os produtos disponíveis para comercialização foram utilizados como os compostos usados na síntese dos compostos dos Exemplos de Referência para os quais os métodos de síntese não são descritos abaixo. (Exemplo de Referência 1) Síntese de 4-((2-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)(metil)amino)piperidina-1-carboxilato de benzila: [
Figure img0027
[000324] Cloridrato de (2-(metilamino)etil)carbamato de terc-butila (0,564 g, 2,68 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,681 g, 3,22 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila (0,500 g, 2,14 mmol) em diclorometano (3,0 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O líquido de reação foi esfriado para 0°C. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, hexano/acetato de etila) para obter 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)(metil)amino)piperidina-1- carboxilato de benzila (0,590 g, 1,51 mmol, 70%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,38-1,46(11H, m), 1,67-1,76(2H, m), 2,22(3H, s), 2,47-2,55(3H, m), 2,64-2,82(2H, m), 3,12-3,21(2H, m), 4,16-4,32(2H, m), 4,90-5,00(1H, m), 5,12 (2H, s), 7,30-7,37(5H, m). ESI-MS: m/z= 392 (M+H)+. (Exemplo de Referência 2) Síntese de (2-(metil(piperidin-4- il)amino)etil)carbamato de terc-butila bruto:
Figure img0028
[000325] Paládio/carbono (10% úmido, 0,0815 g, 0,0766 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-((2-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)(metil)amino)piperidina-1-carboxilato de benzila (0,300 g, 0,766 mmol) em metanol (4,0 mL) à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 16 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto de (2-(metil(piperidin-4- il)amino)etil)carbamato de terc-butila. (Exemplo de Referência 3) Síntese de 4-(N-benzil-N- metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila:
Figure img0029
[000326] N-benzil-N-metilamina (2,43 mL, 18,8 mmol), ácido acético (0,0860 mL, 1,51 mmol), e triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,20 g, 5,66 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,00 g, 15,1 mmol) em diclorometano (20,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos, e então triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,20 g, 5,66 mmol) foi adicionado a 0°C. O líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos, e então triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,40 g, 11,3 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O líquido de reação foi esfriado para 0°C. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, hexano/acetato de etila) para obter 4-(N-benzil-N- metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,49 g, 14,7 mmol, 98%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,46(9H, s), 1,48-1,58(2H, m), 1,76-1,84(2H, m), 2,19(3H, s), 2,54-2,75(3H, m), 3,57(2H, s), 4,05-4,25(2H, m), 7,217,32(5H, m). ESI-MS: m/z= 305 (M+H)+. (Exemplo de Referência 4) Síntese de N-benzil-N- metilpiperidin-4-amina:
Figure img0030
[000327] Uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4,0 N, 3,28 mL, 13,1 mmol) foi adicionada a uma solução misturada de 4-(N-benzil- N-metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 3,28 mmol) em 1,4-dioxano/metanol (1:1, 8,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 6 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada, e a mistura de resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, clorofórmio/metanol) para obter N-benzil-N-metilpiperidin-4-amina (0,650 g, 0,318 mmol, 97%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44-1,56(3H, m), 1,80-1,88(2H, m), 2,21(3H, s), 2,49-2,63(3H, m), 3,12-3,19(2H, m), 3,58(2H, s), 7,22-7,32(5H, m). ESI-MS: m/z= 205 (M+H)+. (Exemplo de Referência 5) Síntese de 1-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol:
Figure img0031
[000328] Di-isopropiletilamina (3,55 mL, 20,33 mmol) e terc- butildimetilclorossilano (2,81 g, 18,64 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-(1H-imidazol-1-il)etanol (1,90 g, 16,94 mmol) em diclorometano (56,5 mL) a 0°C, e a temperatura da mistura resultante foi elevada para a temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Água foi adicionada ao líquido de reação e a mistura de resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, n-hexano/acetato de etila) para obter 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol (3,62 g, 15,99 mmol, 94%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: -0,03 (6H, s), 0,86 (9H, s), 3,84 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,03 (2H, t, J=5,1 Hz), 6,95 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,51 (1H, s). ESI-MS: m/z= 227 (M+H)+. (Exemplo de Referência 6) Síntese de 1-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-carbaldeído:
Figure img0032
[000329] Uma solução de n-butil-lítio em n-hexano (1,62 M, 10,80 mL, 17,49 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 1-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol (3,60 g, 15,90 mmol) em tetra- hidrofurano (31,8 mL) a -78°C, e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. DMF (1,46 mL, 19,08 mmol) foi adicionada ao líquido de reação na mesma temperatura, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora, e então a temperatura do líquido de reação foi elevada para a temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etila foram adicionados ao líquido de reação e então a mistura de resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H- imidazol-2-carbaldeído (3,96 g, 15,67 mmol, 98%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: -0,09 (6H, s), 0,83 (9H, s), 3,88 (2H, t, J=4,9 Hz), 4,51 (2H, t, J=4,9 Hz), 7,23 (1H, s), 7,27 (1H, s), 9,81 (1H, s). ESI-MS: m/z= 255 (M+H)+.
[000330] (Exemplo de Referência 7) Síntese de 2-(2-formil-1H- imidazol-1-il)acetato de terc-butila:
Figure img0033
[000331] Carbonato de potássio (1,73 g, 12,49 mmol) e 2-bromoacetato de terc-butila (1,83 mL, 12,49 mmol) foram adicionados a uma solução de 1H-imidazol-2-carbaldeído (1,00 g, 10,41 mmol) em N,N-dimetilformamida (52,0 mL) à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura durante 18 horas. Acetato de etila e água destilada foram adicionados ao líquido de reação, e então a mistura de resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butila (1,05 g, 0,733 mmol, 48%) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 5,03 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,32 (1H, s), 9,80 (1H, s). ESI-MS: m/z= 211 (M+H)+. (Exemplo de Referência 8) Síntese de (E)-3-(1-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de etila:
Figure img0034
[000332] Dietilfosfonoacetato de etila (2,76 mL, 13,80 mmol) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (0,702 g, 16,10 mmol, 55%) em tetra-hidrofurano (40,0 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora, e então uma solução de 1-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-carbaldeído (3,90 g, 15,33 mmol) em tetra-hidrofurano (36,7 mL) foi adicionada à mistura, e a temperatura da mistura resultante foi elevada para a temperatura ambiente, e então o líquido de reação foi agitado durante 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica NH, n-hexano/acetato de etila) para obter (E)-3-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2- il)acrilato de etila (3,42 g, 10,54 mmol, 69%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: -0,08 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,84 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,15 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,26 (3H, q, J=7,1 Hz), 6,84 (1H, d, J=15,4 Hz), 7,04 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=15,4 Hz). ESI-MS: m/z= 325 (M+H)+. (Exemplo de Referência 9) Síntese de (E)-3-(1-(2-(terc- butoxi)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de benzila:
Figure img0035
[000333] Uma solução de dimetilfosfonoacetato de benzila (0,700 g, 2,71 mmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (0,125 g, 2,85 mmol, 55%) em tetra-hidrofurano (3,5 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, e então uma solução de 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de terc- butila (0,600 g, 2,85 mmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL) foi adicionada, a temperatura da mistura resultante foi elevada para a temperatura ambiente, e então o líquido de reação foi agitado durante 15 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao líquido de reação, e então a mistura de resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica NH, n-hexano/acetato de etila) para obter (E)-3-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)- 1H-imidazol-2-il)acrilato de benzila (0,82 g, 2,39 mmol, 82%) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 4,67 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,90 (1H, d, J=15,4 Hz), 7,01 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,31-7,44 (6H, s). ESI-MS: m/z= 343 (M+H)+. (Exemplo de Referência 10) Síntese de ácido 3-(1-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto:
Figure img0036
[000334] Paládio-carbono (10% úmido, 342 mg) foi adicionado a uma solução de (E)-3-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2- il)acrilato de etila (3,42 g, 10,54 mmol) em metanol (42,2 mL) à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 18 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Metanol (21,0 mL) foi adicionado ao resíduo obtido à temperatura ambiente e o resíduo obtido foi dissolvido. A solução de reação foi esfriada para 0°C, e então uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 11,59 mL, 11,59 mmol) foi adicionada ao líquido de reação na mesma temperatura, e a temperatura da mistura resultante foi elevada para a temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado durante 5 horas. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 5,80 mL, 5,80 mmol) foi adicionada ao líquido de reação à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. O líquido de reação foi esfriado para 0°C, e então ácido clorídrico (1,0 N, 17,4 mL) foi adicionado ao líquido de reação para neutralização, e então o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à destilação azeotrópica com tolueno, e etanol foi adicionado. O precipitado foi filtrado através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto de ácido 3-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)propanoico (3,30 g) como um óleo incolor. (Exemplo de Referência 11) Síntese de ácido 3-(1-(2-(terc- butoxi)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto:
Figure img0037
[000335] Paládio-carbono (10% úmido, 81,8 mg) foi adicionado a uma solução de (E)-3-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de benzila (0,818 g, 2,39 mmol) em metanol (9,6 mL) à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 16 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto de ácido 3-(1- (2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico (0,590 g).
[000336] (Exemplo de Referência 12) Síntese de 1-(4- benzil(metil)aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona:
Figure img0038
[000337] Di-isopropiletilamina (0,892 mL, 5,11 mmol), HBTU (0,969 g, 2,55 mmol), e N-benzil-N-metilpiperidina-4-amina (0,348 g, 1,70 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propanoico (0,300 g, 1,95 mmol) em clorofórmio (17,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 60 horas. Metanol foi adicionado ao líquido de reação e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4- benzil(metil)aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,204 g, 0,599 mmol, 35%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,43-1,56(2H, m), 1,80-1,88(2H, m), 2,18(3H, s), 2,51-2,70(2H, m), 2,88-3,05(5H, m), 3,56(2H, s), 3,62(3H, s), 4,00-4,07(1H, m), 4,62-4,69(1H, m), 6,79(1H, d, J=1,2Hz), 6,91(1H, d, J=1,2Hz), 7,22-7,34(5H, m). ESI-MS: m/z= 341 (M+H)+. (Exemplo de Referência 13) Síntese de 3-(1-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)propan-1-ona:
Figure img0039
[000338] Di-isopropiletilamina (2,76 mL, 15,81 mmol), HBTU (4,80 g, 12,65 mmol), e 4-(dimetilamino)piperidina (1,12 mL, 10,01 mmol) foram adicionados a uma solução de um produto bruto de ácido 3-(1-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)propanoico (3,15 g) em clorofórmio (56,5 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 12 horas. Uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio e uma solução aquosa de cloreto de sódio 10% foram adicionadas ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e então filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 3-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H- imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (2,88 g, 7,05 mmol, 70%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: -0,05 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,30-1,42 (2H, m), 1,82-1,85 (2H, m), 2,27-2,36 (7H, m), 2,55-2,63 (1H, m), 2,90-3,03 (5H, m), 3,82 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,01-4,05 (3H, m), 4,60-4,63 (1H, m), 6,88 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,92 (1H, d, J=1,2 Hz). ESI-MS: m/z= 409 (M+H)+. (Exemplo de Referência 14) Síntese de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc- butila
Figure img0040
[000339] Di-isopropiletilamina (0,392 mL, 2,24 mmol), HBTU (0,680 g, 1,79 mmol), e 4-(dimetilamino)piperidina (0,167 mL, 1,42 mmol) foram adicionados a uma solução de um produto bruto de ácido 3-(1-(2-(terc- butoxi)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico (0,380 g) em clorofórmio (15,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 12 horas. Uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio e uma solução aquosa de cloreto de sódio 10% foram adicionadas ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e então filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica NH, clorofórmio/acetato de etila) para obter 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acetato de terc-butila (0,349 g, 0,957 mmol, 62%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,29-1,42 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,81-1,83 (2H, m), 2,27-2,36 (7H, m), 2,55-2,62 (1H, m), 2,91 (4H, s), 2,96-3,03 (1H, m), 3,98-4,01 (1H, m), 4,57-4,60 (1H, m), 4,63 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,96 (1H, d, J=1,2 Hz). (Exemplo de Referência 15) Síntese de (2-(metil(1-(3-(1-metil-1H-imidazol- 2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butila:
Figure img0041
[000340] Di-isopropiletilamina (0,401 mL, 2,30 mmol), HBTU (0,348 g, 0,919 mmol), e (2-(metil(piperidin-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butila bruto (0,197 g, 0,765 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(1- metil-1H-imidazol-2-il)propanoico (0,118 g,0,765 mmol) em clorofórmio (8,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. Metanol foi adicionado ao líquido de reação e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter (2-(metil(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4- il)amino)etil)carbamato de terc-butila (0,260 g, 0,661 mmol, 86%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,34-1,46(11H, m), 1,71-1,80(2H, m), 2,192,23(3H, m), 2,47-2,60(4H, m), 2,88-3,00(5H, m), 3,12-3,20(2H, m), 3,62(3H, s), 4,00-4,08(1H, m), 4,62-4,70(1H, m), 4,91-4,98(1H, m), 6,79(1H, d, J=1,2Hz), 6,91(1H, d, J=1,2Hz). ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+. (Exemplo de Referência 16) Síntese de 1-(4-((2- aminoetil)(metil)amino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1- ona:
Figure img0042
[000341] Uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4,0 N, 0,762 mL, 3,05 mmol) foi adicionada a uma solução de (2-(metil(1-(3-(1- metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)carbamato de terc- butila (0,100 g, 0,254 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 mL) à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4- ((2-aminoetil)(metil)amino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propan-1-ona (0,0498 g, 0,170 mmol, 67%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,31-1,46(2H, m), 1,64-1,85(2H, m), 2,20(3H, m), 2,43-2,60(4H, m), 2,68-2,74(2H, m), 2,86-3,00(5H, m), 3,60(3H, s), 3,96- 4,06(1H, m), 4,60-4,68(1H, m), 6,77(1H, brs), 6,88(1H, brs). ESI-MS: m/z= 294 (M+H)+. (Exemplo de Referência 17) Síntese de 4- etilmetilaminopiperidina bruta:
Figure img0043
[000342] Etilmetilamina (0,230 mL, 2,68 mmol), ácido acético (0,0120 mL, 0,214 mmol), e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,681 g, 3,22 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila (0,500 g, 2,14 mmol) em diclorometano (12,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. O líquido de reação foi esfriado para 0°C. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, clorofórmio/metanol). O produto obtido brutamente purificado foi dissolvido em metanol (8,0 mL), e paládio/carbono (10% úmido, 0,185 g, 0,174 mmol) foi adicionado à mistura à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 16 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto de 4-etilmetilaminopiperidina.
[000343] (Exemplo de Referência 18) Síntese de 4- dietilaminopiperidina bruta:
Figure img0044
[000344] Dietilamina (0,276 mL, 2,68 mmol), ácido acético (0,0120 mL, 0,214 mmol), e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,681 g, 3,22 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila (0,500 g, 2,14 mmol) em diclorometano (12,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. O líquido de reação foi esfriado para 0°C. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, clorofórmio/metanol). O produto obtido brutamente purificado foi dissolvido em metanol (8,0 mL), e paládio/carbono (10% úmido, 0,180 g, 0,169 mmol) foi adicionado à mistura à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 16 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto de 4-dietilaminopiperidina.
[000345] (Exemplo de Referência 19) Síntese de 4-(piperidin-1- il)piperidina:
Figure img0045
[000346] Piperidina (1,549 g, 18,19 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,85 g, 19,2 mmol), e ácido acético (0,0910 g, 1,52 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinona (3,02 g, 15,2 mmol) em diclorometano (25,0 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O líquido de reação foi esfriado para 0°C. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico (1,0 N), e a mistura de resultante foi extraída com acetato de etila. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 48% foi adicionada à camada aquosa para basificação, e então a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (25,0 mL), e ácido clorídrico concentrado (5,0 mL) foi adicionado, e então a mistura resultante foi agitada a 40°C durante 12 horas. O líquido de reação foi concentrado e desidratado, e então o resíduo foi dissolvido em água destilada. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 48% foi adicionada para basificação, e então a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 4-(Piperidin-1-il)piperidina (2,04 g, 12,1 mmol, 80%) foi obtida como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,35-1,50 (4H, m), 1,53-1,67 (4H, m), 1,82 (2H, d, J=12,4 Hz), 2,34 (1H, tt, J=11,2, 4,0 Hz), 2,45-2,65(6H, m), 3,13 (2H, d, J=12,4 Hz). ESI-MS: m/z= 169 (M+H)+. (Exemplo de Referência 20) Síntese de 4-(morfolin-4- il)piperidina:
Figure img0046
[000347] Morfolina (0,792 g, 9,09 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,93 g, 9,09 mmol), e ácido acético (0,0460 g, 0,758 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinona (1,51 g, 7,58 mmol) em diclorometano (25,0 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O líquido de reação foi esfriado para 0°C. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico (1,0 N), e a mistura de resultante foi extraída com acetato de etila. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 48% foi adicionada à camada aquosa para basificação, e então a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (25,0 mL), e ácido clorídrico concentrado (5,0 mL) foi adicionado, e então a mistura resultante foi agitada a 40°C durante 12 horas. O líquido de reação foi concentrado e desidratado, e então o resíduo foi dissolvido em água destilada. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 48% foi adicionada para basificação, e então a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 4-(Morfolin-4-il)piperidina (1,52 g, 5,63 mmol, 74%) foi obtida como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,34 (2H, dd, J=12,0, 4,0 Hz), 1,40 (2H, dd, J=12,0, 4,0 Hz), 1,85 (2H, d, J=12,4 Hz), 2,28 (1H, tt, J=11,2, 4,0 Hz), 3,533,63 (6H, m), 3,15 (2H, d, J=12,4 Hz), 3,73 (4H, t, J=4,4 Hz). ESI-MS: m/z= 171 (M+H)+ (Exemplo de Referência 21) Síntese de 4-(1-metilpiperazin-4- il)piperidina:
Figure img0047
[000348] 1-Metilpiperazina (0,905 g, 9,03 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,92 g, 9,03 mmol), e ácido acético (0,497 g, 8,28 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinona (1,50 g, 7,53 mmol) em diclorometano (25,0 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O líquido de reação foi esfriado para 0°C. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico (1,0 N), e a mistura de resultante foi extraída com acetato de etila. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 48% foi adicionada à camada aquosa para basificação, e então a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (25,0 mL), e ácido clorídrico concentrado (5,0 mL) foi adicionado, e então a mistura resultante foi agitada a 40°C durante 12 horas. O líquido de reação foi concentrado e desidratado, e então o resíduo foi dissolvido em água destilada. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 48% foi adicionada para basificação, e então a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 4-(1-Metilpiperazin-4-il)piperidina (0,826 g, 4,51 mmol, 60%) foi obtida como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,35 (2H, dd, J=12,0, 3,6 Hz), 1,41 (2H, dd, J=12,0, 3,6 Hz), 1,85 (2H, d, J=12,8 Hz), 1,96-2,06 (2H, br), 2,28 (3H, s), 2,32 (1H, tt, J=11,6, 3,6 Hz), 3,37-3,70 (8H, m), 3,14 (2H, d, J=12,8 Hz). ESI-MS: m/z= 169 (M+H)+. (Exemplo de Referência 22) Síntese de (R)-3- dimetilaminopiperidina:
Figure img0048
[000349] Uma solução aquosa de formalina (36% a 38% em peso, 2,08 g, 25,0 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,12 g, 9,99 mmol), e ácido acético (0,0300 g, 0,500 mmol) foram adicionados a uma solução de (R)-3- amino-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (1,00 g, 4,99 mmol) em diclorometano (10,0 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O líquido de reação foi esfriado para 0°C. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico (1,0 N), e a mistura de resultante foi extraída com acetato de etila. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 48% foi adicionada à camada aquosa para basificação, e então a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (25,0 mL), e ácido clorídrico concentrado (5,0 mL) foi adicionado, e então a mistura resultante foi agitada a 40°C durante 12 horas. O líquido de reação foi concentrado e desidratado, e então o resíduo foi dissolvido em água destilada. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 48% foi adicionada para basificação, e então a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. (R)-3- Dimetilaminopiperidina (0,384 g, 3,00 mmol, 60%) foi obtida como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,22-1,50 (2H, m), 1,73-1,78 (1H, m), 1,932,01 (1H, m), 2,15 (1H, tt, J=10,0, 3,6 Hz), 2,29 (6H, s), 2,45-2,53 (2H, m), 2,92-2,96 (1H, m), 3,15-3,22 (1H, m). ESI-MS: m/z= 129 (M+H)+. (Exemplo de Referência 23) Síntese de (S)-3- dimetilaminopiperidina:
Figure img0049
[000350] Uma solução aquosa de formalina (36% a 38% em peso, 2,10 g, 25,2 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,13 g, 10,0 mmol), e ácido acético (0,0300 g, 0,500 mmol) foram adicionados a uma solução de (S)-3- amino-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (1,00 g, 4,99 mmol) em diclorometano (10,0 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O líquido de reação foi esfriado para 0°C. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico (1,0 N), e a mistura de resultante foi extraída com acetato de etila. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 48% foi adicionada à camada aquosa para basificação, e então a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (25,0 mL), e ácido clorídrico concentrado (5,0 mL) foi adicionado, e então a mistura resultante foi agitada a 40°C durante 12 horas. O líquido de reação foi concentrado e desidratado, e então o resíduo foi dissolvido em água destilada. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 48% foi adicionada para basificação, e então a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. (S)-3- Dimetilaminopiperidina (0,351 g, 2,74 mmol, 55%) foi obtida como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,22-1,50 (2H, m), 1,73-1,78 (1H, m), 1,932,01 (1H, m), 2,15 (1H, tt, J=10,0, 3,6 Hz), 2,29 (6H, s), 2,45-2,53 (2H, m), 2,92-2,96 (1H, m), 3,15-3,22 (1H, m). ESI-MS: m/z= 129 (M+H)+. (Exemplo de Referência 24) Síntese de ciclopropanol bruto:
Figure img0050
[000351] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (10%, 1,29 mL, 3,49 mmol) e uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio (30%, 9,90 mL, 87,0 mmol) foram adicionadas a ácido ciclopropilborônico (0,300 g, 3,49 mmol) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 1 hora. Uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto de ciclopropanol. (Exemplo de Referência 25) Síntese de 4-(hidroximetil)-5- metil-1,3-dioxol-2-ona bruta:
Figure img0051
[000352] Ácido fórmico (0,750 mL, 19,6 mmol) e trietilamina (2,62 mL, 18,8 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-(clorometil)-5-metil-1,3- dioxol-2-ona (1,00 g, 6,73 mmol) em acetonitrila (10,0 mL) a 0°C, a temperatura do líquido de reação foi elevada para 65°C, e o líquido de reação foi agitado durante 3 horas. O precipitado foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Água destilada foi adicionada ao resíduo, e a mistura de resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Metanol (10,0 mL) foi adicionada ao resíduo obtido à temperatura ambiente e o resíduo obtido foi dissolvido. Água destilada (3,0 mL) e ácido clorídrico concentrado (0,120 mL, 3,95 mmol) foram adicionados ao líquido de reação à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura durante 3 horas. Água destilada foi adicionada ao líquido de reação, e o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. Água destilada foi adicionada ao resíduo, e a mistura de resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto de 4-(hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona. (Exemplo de Referência 26) Síntese de 2-hidroxi-N,N- dimetilacetamida:
Figure img0052
[000353] Di-isopropiletilamina (2,10 mL, 12,0 mmol), HBTU (2,74 g, 7,22 mmol), e uma solução de dimetilamina em THF (2,0 M, 3,61 mL, 7,22 mmol) foram adicionadas a uma solução de ácido 2-(benziloxi)acético (1,00 g, 6,02 mmol) em clorofórmio (30,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, clorofórmio/metanol). O resíduo obtido foi dissolvido em metanol (30,0 mL), e paládio-carbono (10% úmido, 0,640 g, 0,602 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio na mesma temperatura durante 16 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, clorofórmio/metanol) para obter 2-hidroxi-N,N-dimetilacetamida (0,255 g, 2,47 mmol, 41%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,88 (3H, s), 3,03 (3H, s), 4,14 (2H, brs). (Exemplo de Referência 27) Síntese de 2-(2-formil-1H- imidazol-1-il)acetato de etila:
Figure img0053
[000354] Carbonato de potássio (1,44 g, 10,4 mmol), cloroacetato de etila (0,585 mL, 5,46 mmol), e iodeto de potássio (0,864 g, 5,20 mmol) foram adicionados a uma solução de 1H-imidazol-2-carbaldeído (0,500 g, 5,20 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL) à temperatura ambiente, a temperatura do líquido de reação foi elevada para 90°C, e o líquido de reação foi agitado durante 4 horas. Água destilada foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,269 g, 1,48 mmol, 28%) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,14 (2H, s), 7,15 (1H, brs), 7,33 (1H, s), 9,79-9,91 (1H, m). ESI-MS: m/z= 183 (M+H)+. (Exemplo de Referência 28) Síntese de (E)-3-(1-(2-etoxi-2- oxoetil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de benzila:
Figure img0054
[000355] Dimetilfosfonoacetato de benzila (4,61 mL, 22,0 mmol) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (55%, 0,958 g, 22,0 mmol) em tetra-hidrofurano (30,0 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. 2-(2-Formil-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (4,00 g, 22,0 mmol) foi adicionado ao líquido de reação, e o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter (E)-3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol- 2-il)acrilato de benzila (4,31 g, 13,7 mmol, 62%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,24 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,77 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,92 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,02 (1H, brs), 7,21 (1H, brs), 7,28-7,45 (6H, m). ESI-MS: m/z= 315 (M+H)+. (Exemplo de Referência 29) Síntese de ácido 3-(1-(2-etoxi-2- oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto:
Figure img0055
[000356] Paládio-carbono (10% úmido, 1,46 g, 1,37 mmol) foi adicionado a uma solução de (E)-3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il)acrilato de benzila (4,31 g, 13,7 mmol) em etanol (80,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado sob atmosfera de hidrogênio na mesma temperatura durante 24 horas. A temperatura do líquido de reação foi elevada para 40°C, e o líquido de reação foi agitado durante 1 hora. O líquido de reação foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto de ácido 3-(1-(2-etoxi-2- oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico. (Exemplo de Referência 30) Síntese de (E)-3-(1H-imidazol-2- il)acrilato de benzila:
Figure img0056
[000357] Dimetilfosfonoacetato de benzila (5,12 mL, 24,4 mmol) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (55%, 1,12 g, 25,6 mmol) em tetra-hidrofurano (40,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 1 hora. 1H-Imidazol-2-carbaldeído (2,46 g, 25,6 mmol) foi adicionado ao líquido de reação a 0°C, e o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 60 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, clorofórmio/metanol) para obter (E)-3-(1H-imidazol-2-il)acrilato de benzila (0,380 g, 1,66 mmol, 7%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 5,25 (2H, s), 6,62 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,14-7,23(2H, m), 7,28-7,43 (5H, m), 7,57 (1H, d, J=16,0 Hz). ESI-MS: m/z= 229 (M+H)+. (Exemplo de Referência 31) Síntese de (E)-3-(1-(3-etoxi-3- oxopropil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de benzila:
Figure img0057
[000358] Carbonato de potássio (0,606 g, 4,38 mmol), 3- bromopropanoato de etila (0,419 mL, 3,29 mmol), e iodeto de potássio (0,364 g, 2,19 mmol) foram adicionados a uma solução de (E)-3-(1H-imidazol-2- il)acrilato de benzila (0,500 g, 2,19 mmol) em DMF (7,3 mL) à temperatura ambiente, a temperatura do líquido de reação foi elevada para 90°C, e o líquido de reação foi agitado durante 4 horas. Água destilada foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter (E)-3- (1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de benzila (0,520 g, 1,59 mmol, 72%) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,23 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,76 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,13 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,35 (2H, t, J=7,2 Hz), 5,26 (2H, s), 6,91 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,06 (1H, brs), 7,15 (1H, brs), 7,30-7,42 (5H, m), 7,55 (1H, d, J=15,6 Hz). ESI-MS: m/z= 329 (M+H)+. (Exemplo de Referência 32) Síntese de ácido 3-(1-(3-etoxi-3- oxopropil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto:
Figure img0058
[000359] Paládio-carbono (10% úmido, 0,169 g, 0,159 mmol) foi adicionado a uma solução de (E)-3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2- il)acrilato de benzila (0,520 g, 1,59 mmol) em etanol (9,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado sob atmosfera de hidrogênio na mesma temperatura durante 16 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2- il)propanoico. (Exemplo 1) Síntese de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4- (metilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona:
Figure img0059
[000360] Hidróxido de paládio sobre carbono (10% úmido, 0,0820 g, 0,0587 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(4- benzil(metil)aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,200 g, 0,587 mmol) em etanol (2,0 mL) à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol) para obter 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4- (metilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,131 g, 0,523 mmol, 89%) (doravante chamada de “composto de Exemplo 1”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,17-1,28(2H, m), 1,85-1,94(2H, m), 2,44(3H, s), 2,54-2,62(1H, m), 2,72-2,81(1H, m), 2,88-3,00(4H, m), 3,03-3,13(1H, m), 3,62(3H, s), 3,90-3,98(1H, m), 4,41-4,49(1H, m), 6,79(1H, d, J=1,2Hz), 6,91(1H, d, J=1,2Hz). ESI-MS: m/z= 251 (M+H)+. (Exemplo 2) Síntese de cloridrato de 3-(1-metil-1H-imidazol- 2-il)-1-(4-(metilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona:
Figure img0060
[000361] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,675 mL, 1,35 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(1-metil-1H- imidazol-2-il)-1-(4-metilaminopiperidin-1-il)propan-1-ona (0,131 g, 0,523 mmol) em éter dietílico (5,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (19,5 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 3-(1-metil- 1H-imidazol-2-il)-1-(4-(metilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,0635 g, 0,196 mmol, 38%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 2”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,40-1,68(2H, m), 2,13-2,26(2H, m), 2,72- 2,80(4H, m), 3,01-3,08(2H, m), 3,15-3,26(3H, m), 3,33-3,43(1H, m), 3,82(3H, s), 4,01-4,13(1H, m), 4,43-4,52(1H, m), 7,28-7,34(2H, m). ESI-MS: como 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(metilamino)piperidin-1- il)propan-1-ona: m/z= 251 (M+H)+. (Exemplo 3) Síntese de N-metil-N-(1-(3-(1-metil-1H- imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida:
Figure img0061
[000362] Trietilamina (0,0842 mL, 0,599 mmol) e anidrido acético (0,0565 mL, 0,599 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-(1-metil- 1H-imidazol-2-il)-1-(4-metilaminopiperidin-1-il)propan-1-ona (0,0500 g, 0,200 mmol) em diclorometano (1,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e a mistura de resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter N-metil-N-(1-(3-(1-metil-1H- imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0499 g, 0,171 mmol, 85%) (doravante chamada de “composto de Exemplo 3”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,43-1,72(4H, m), 2,01-2,12(3H, m), 2,522,93(8H, m), 3,00-3,14(1H, m), 3,59-3,61(3H, m), 3,96-4,05(1H, m), 4,474,60(2H, m), 6,74-6,78(1H, m), 6,87-6,90(1H, m). ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+. (Exemplo 4) Síntese de cloridrato de N-metil-N-(1-(3-(1- metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida:
Figure img0062
[000363] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,111 mL, 0,222 mmol) foi adicionada a uma solução de N-metil-N-(1-(3-(1- metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0499 g, 0,171 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 1 hora, e então o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (6,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de N-metil-N-(1- (3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0397 g, 0,121 mmol, 71%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 4”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,55-1,85(4H, m), 2,08-2,19(3H, m), 2,66-2,89(4H, m), 2,98-3,05(2H, m), 3,13-3,25(3H, m), 3,80(3H, s), 3,95-4,05(1H, m), 4,38-4,53(2H, m), 7,27-7,30(2H, m). ESI-MS: como N-metil-N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida: m/z= 293 (M+H)+. (Exemplo 5) Síntese de N-(2-(metil(1-(3-(1-metil-1H- imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)acetamida:
Figure img0063
[000364] Piridina (0,0410 mL, 0,511 mmol) e anidrido acético (0,0480 mL, 0,511 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-(4-((2- aminoetil)(metil)amino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1- ona (0,0500 g, 0,170 mmol) em diclorometano (2,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter N-(2-(metil(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4- il)amino)etil)acetamida (0,0451 g, 0,134 mmol, 79%) (doravante chamada de “composto de Exemplo 5”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,30-1,42(2H, m), 1,70-1,80(2H, m), 1,97 (3H, s), 2,21(3H, m), 2,46-2,62(4H, m), 2,87-3,01(5H, m), 3,25-3,32(2H, m), 3,61(3H, s), 4,00-4,08(1H, m), 4,63-4,72(1H, m), 5,97-6,05(1H, m), 6,78(1H, d, J=1,2Hz), 6,90(1H, d, J=1,2Hz). ESI-MS: m/z= 336 (M+H)+. (Exemplo 6) Síntese de cloridrato de N-(2-(metil(1-(3-(1- metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)acetamida:
Figure img0064
[000365] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,174 mL, 0,349 mmol) foi adicionado a uma solução de N-(2-(metil(1-(3-(1- metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)acetamida (0,0451 g, 0,134 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (6,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de N-(2- (metil(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4- il)amino)etil)acetamida (0,0211 g, 0,0517 mmol, 39%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 6”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,60-1,85(2H, m), 2,04(3H, s), 2,07-2,20(2H, m), 2,70-2,80(1H, m), 2,88(3H, s), 3,02-3,10(2H, m), 3,18-3,30(4H, m), 3,403,52(1H, m), 3,60-3,75(3H, m), 3,84(3H, s), 4,10-4,18(1H, m), 7,31-7,35(2H, m), 7,52-7,60(1H, m). ESI-MS: como N-(2-(metil(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propanoil)piperidin-4-il)amino)etil)acetamida: m/z= 336 (M+H)+. (Exemplo 7) Síntese de 1-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil- 1H-imidazol-2-il)propan-1-ona:
Figure img0065
[000366] Di-isopropiletilamina (0,544 mL, 3,11 mmol), HBTU (0,472 g, 1,25 mmol), e piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (0,208 g, 1,04 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propanoico (0,160 g, 1,04 mmol) em clorofórmio (6,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 60 horas. Metanol foi adicionado ao líquido de reação e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol). 1,4-Dioxano (11,0 mL) foi adicionado ao resíduo obtido à temperatura ambiente e o resíduo obtido foi dissolvido. Uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4,0 N, 3,11 mL, 12,5 mmol) foi adicionada ao líquido de reação à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 N foi adicionada ao líquido de reação e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H- imidazol-2-il)propan-1-ona (0,231 g, 0,978 mmol, 94%) (doravante chamada de “composto de Exemplo 7”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,16-1,28(2H, m), 1,79-1,89(2H, m), 2,65-2,75(1H, m), 2,85-3,10(6H, m), 3,62(3H, s), 3,90-3,98(1H, m), 4,45-4,54(1H, m), 6,79(1H, d, J=1,2Hz), 6,91(1H, d, J=1,2Hz). ESI-MS: m/z= 237 (M+H)+. (Exemplo 8) Síntese de cloridrato de 1-(4-aminopiperidin-1- il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona:
Figure img0066
[000367] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,227 mL, 0,455 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(4-aminopiperidin- 1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,0430 g, 0,182 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos, e então o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico, e secado à temperatura ambiente para obter cloridrato de 1-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propan-1-ona (0,0420 g, 0,136 mmol, 75%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 8”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,46-1,69 (2H, m), 2,09-2,16 (2H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 3,04-3,07 (2H, m), 3,20-3,25 (3H, m), 3,48-3,53 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,02-4,06 (1H, m), 4,43-4,46 (2H, m), 7,26 (2H, s). ESI-MS: como 1-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan- 1-ona: m/z= 237 (M+H)+. (Exemplo 9) Síntese de N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida:
Figure img0067
[000368] Piridina (0,0510 mL, 0,635 mmol) e anidrido acético (0,0600 mL, 0,635 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-(4-aminopiperidin- 1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,0500 g, 0,212 mmol) em diclorometano (2,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 3 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter N-(1-(3-(1-metil-1H- imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0510 g, 0,183 mmol, 86%) (doravante chamada de “composto de Exemplo 9”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,19-1,34(2H, m), 1,88-2,02(4H, m), 2,07-2,20(1H, m), 2,65-2,75(1H, m), 2,82-3,02(4H, m), 3,05-3,15(1H, m), 3,60(3H, s), 3,88-4,02(2H, m), 4,45-4,55(1H, m), 5,68-5,82(1H, m), 6,77(1H, d, J=1,2Hz), 6,87(1H, d, J=1,2Hz). (Exemplo 10) Síntese de cloridrato de N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida: [
Figure img0068
[000369] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,119 mL, 0,238 mmol) foi adicionada a uma solução de N-(1-(3-(1-metil- 1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0510 g, 0,183 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (6,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de N-(1-(3-(1-metil-1H- imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (0,0344 g, 0,109 mmol, 60%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 10”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,30-1,50(2H, m), 1,85-1,99(5H, m), 2,83-2,94(1H, m), 2,97-3,06(2H, m), 3,17-3,30(3H, m), 3,79-3,93(5H, m), 4,17-4,27(1H, m), 7,27-7,33(2H, m). ESI-MS: como N-(1-(3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoil)piperidin-4- il)acetamida: m/z= 279 (M+H)+. (Exemplo 11) Síntese de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- (1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona:
Figure img0069
[000370] Uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio em tetra- hidrofurano (1,0 M, 3,06 mL, 3,06 mmol) foi adicionada a uma solução de 3- (1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (1,00 g, 2,45 mmol) em tetra- hidrofurano (12,2 mL) a 0°C, e a temperatura da mistura resultante foi elevada para a temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2- hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,605 g, 2,06 mmol, 84%) (doravante chamada de “composto de Exemplo 11”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,26-1,41 (2H, m), 1,78-1,86 (2H, m), 2,26- 2,36 (7H, m), 2,52-2,59 (1H, m), 2,95-3,03 (5H, m), 3,88 (2H, t, J=4,9 Hz), 3,96-4,00 (1H, m), 4,09 (2H, t, J=4,9 Hz), 4,51-4,55 (1H, m), 6,85 (1H, s), 6,90 (1H, s). ESI-MS: m/z= 295 (M+H)+. (Exemplo 12) Síntese de cloridrato de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)propan-1- ona:
Figure img0070
[000371] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,16 mL, 0,32 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)propan-1- ona (37,7 mg, 0,128 mmol) em éter dietílico (2,5 mL)-diclorometano a 0°C. O líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 1 hora, e a temperatura do líquido de reação foi elevada para a temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado durante 1 hora. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico, e secado à temperatura ambiente para obter cloridrato de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2- hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (43,1 mg, 0,117 mmol, 92%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 12”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,54-1,76 (2H, m), 2,13-2,20 (2H, m), 2,70-2,78 (1H, m), 2,87 (6H, s), 3,05-3,08 (2H, m), 3,16-3,30 (3H, m), 3,52 (2H, tt, J=12,0, 4,0 Hz), 3,96 (2H, t, J=5,0 Hz), 4,09-4,12 (1H, m), 4,33 (2H, t, J=5,0 Hz), 4,53-4,57 (1H, m), 7,37-7,44 (2H, m). ESI-MS: como 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1H- imidazol-2-il)propan-1-ona: m/z= 295 (M+H)+. (Exemplo 13) Síntese de cloridrato de ácido 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:
Figure img0071
[000372] Uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4,0 N, 0,861 mL, 3,45 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc- butila (0,104 g, 0,287 mmol) em 1,4-dioxano (1,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado para obter cloridrato de ácido 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (quant.) (doravante chamado de “composto de Exemplo 13”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,54-1,76 (2H, m), 2,13-2,19 (2H, m), 2,70-2,76 (1H, m), 2,87 (6H, s), 2,99-3,02 (2H, m), 3,15-3,24 (3H, m), 3,47-3,55 (1H, m), 4,06-4,10 (1H, m), 4,53-4,56 (1H, m), 5,02 (2H, s), 7,39 (2H, s). ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)- 1H-imidazol-1-il)acético: m/z= 307 (M-H)-. (Exemplo 14) Síntese de 3-(1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-2-il)- 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona:
Figure img0072
[000373] Trietilamina (0,342 mL, 2,47 mmol) e cloreto de metanosulfonila (0,191 mL, 2,47 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2- il)propan-1-ona (0,660 g, 2,24 mmol) em diclorometano (11,0 mL) a 0°C, e a temperatura da mistura resultante foi elevada para a temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e então filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Acetonitrila (10,8 mL) foi adicionada ao resíduo obtido, e o resíduo obtido foi dissolvido. Ftalimida de potássio (0,452 g, 2,44 mmol) foi adicionada à mistura à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e então diclorometano e uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio foram adicionados ao resíduo, e a mistura de resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e então filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Metanol (10,8 mL) foi adicionada ao resíduo obtido, e o resíduo obtido foi dissolvido. Hidrazina hidrato (0,158 mL, 3,25 mmol) foi adicionada à mistura à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A temperatura do líquido de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e o líquido de reação foi filtrado, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano e uma solução aquosa de ácido clorídrico (1,0 N, 8,0 mL) foram adicionados ao resíduo, e então a camada aquosa foi lavada com diclorometano. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N, 8,0 mL) foi adicionada à camada aquosa, e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 3-(1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)propan-1-ona (0,338 g, 1,15 mmol, 51%) (doravante chamada de “composto de Exemplo 14”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,30-1,43 (2H, m), 1,81-1,87 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,34 (1H, tt, J=11,0, 3,8 Hz) 2,56-2,63 (1H, m), 2,92-3,05 (7H, m), 3,98-4,04 (3H, m), 4,59-4,62 (1H, m), 6,88 (1H, t, J=1,2 Hz), 6,96 (1H, t, J=1,2 Hz). ESI-MS: m/z= 294 (M+H)+. (Exemplo 15) Síntese de cloridrato de 3-(1-(2-aminoetil)-1H- imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona:
Figure img0073
[000374] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,245 mL, 0,491 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(1-(2-aminoetil)- 1H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,0576 g, 0,196 mmol) em éter dietílico (3,9 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 1 hora, e a temperatura do líquido de reação foi elevada para a temperatura ambiente, e então o líquido de reação foi agitado durante 1 hora. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico, e secado à temperatura ambiente para obter cloridrato de 3-(1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,0633 g, 0,173 mmol, 88%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 15”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,55-1,81 (2H, m), 2,14-2,22 (2H, m), 2,71-2,77 (1H, m), 2,88 (6H, s), 3,06-3,31 (5H, m), 3,50-3,60 (3H, m), 4,12-4,15 (1H, m), 4,52-4,55 (1H, m), 4,61 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,44-7,51 (2H, m). ESI-MS: como 3-(1-(2-(aminoetil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1-ona: m/z= 294 (M+H)+. (Exemplo 16) Síntese de 2-(2-(3-(4- (etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila:
Figure img0074
[000375] Di-isopropiletilamina (0,116 mL, 0,663 mmol), HBTU (0,126 g, 0,332 mmol), e 4-etilmetilaminopiperidina bruta (0,0310 g, 0,221 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H- imidazol-2-il)propanoico bruto (0,0500 g, 0,221 mmol) em clorofórmio (2,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4- (etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,0250 g, 0,0713 mmol, 32%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 16”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,06 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,25-1,45 (5H, m), 1,73-1,83 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,48-2,63 (4H, m), 2,88-3,03 (5H, m), 3,974,05 (1H, m), 4,19-4,26 (2H, m), 4,58-4,65 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,80-6,82 (1H, m), 6,95-6,97 (1H, m). ESI-MS: m/z= 351 (M+H)+. (Exemplo 17) Síntese de ácido 2-(2-(3-(4- (etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:
Figure img0075
[000376] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 0,565 mL, 0,565 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,180 g, 0,514 mmol) em etanol (3,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 4 horas. O líquido de reação foi esfriado para 0°C, e então ácido clorídrico (1,0 N) foi adicionado ao líquido de reação para neutralização, e então o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à destilação azeotrópica com tolueno, e etanol foi adicionado. O precipitado foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter ácido 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acético (0,161 g, 0,499 mmol, 97%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 17”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15-1,24 (3H, m), 1,33-1,65 (2H, m), 1,86-1,97 (2H, m), 2,25-2,70 (6H, m), 2,72-2,80 (3H, m), 2,95-3,12 (3H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,44-4,54 (1H, m), 4,76-4,83 (2H, m), 6,74-6,85 (1H, m), 7,00-7,09 (1H, m). ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+. (Exemplo 18) Síntese de cloridrato de ácido 2-(2-(3-(4- (etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:
Figure img0076
[000377] Ácido clorídrico (1,0 N, 0,354 mL, 0,354 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)- 3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,161 g, 0,499 mmol) em água (1,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 2 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e o sólido branco precipitado foi filtrado e coletado para obter cloridrato de ácido 2-(2- (3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,160 g, 0,446 mmol, 89%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 18”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,28-1,35 (3H, m), 1,54-1,82 (2H, m), 2,05-2,16 (2H, m), 2,68-2,81 (4H, m), 2,96-3,04 (2H, m), 3,12-3,24 (4H, m), 3,28-3,38 (1H, m), 3,54-3,64 (1H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 4,48-4,58 (1H, m), 4,98 (2H, s), 7,35-7,38 (2H, m). ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)- 1H-imidazol-1-il)acético: m/z= 323 (M+H)+. (Exemplo 19) Síntese de 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)- 1H-imidazol-1-il)acetato de etila:
Figure img0077
[000378] Di-isopropiletilamina (0,116 mL, 0,663 mmol), HBTU (0,126 g, 0,332 mmol), e 4-dietilaminopiperidina bruta (0,0350 g, 0,221 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H- imidazol-2-il)propanoico bruto (0,0500 g, 0,221 mmol) em clorofórmio (2,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin- 1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,0700 g, 0,192 mmol, 87%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 19”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,03 (6H, t, J=7,2 Hz), 1,25-1,43 (5H, m), 1,72-1,82 (2H, m), 2,47-2,58 (4H, m), 2,65-2,77 (1H, m), 2,88-3,00 (6H, m), 3,95-4,04 (1H, m), 4,23 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,58-4,65 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,80-6,83 (1H, m),6,95-6,97 (1H, m). ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+. (Exemplo 20) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4- (dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila:
Figure img0078
[000379] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,106 mL, 0,211 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,0350 g, 0,0960 mmol) em éter dietílico (1,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (4,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2- (3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,0217 g, 0,0496 mmol, 24%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 20”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,25-1,36 (9H, m), 1,55-1,78 (2H, m), 2,08-2,18 (2H, m), 2,68-2,77 (1H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 3,13-3,35 (7H, m),3,60-3,70 (1H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,29 (2H, q, J=7,6 Hz), 4,48-4,55 (1H, m), 5,17 (2H, m), 7,34-7,40 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de etila: m/z=365 (M+H)+ (Exemplo 21) Síntese de ácido 2-(2-(3-(4- (dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:
Figure img0079
[000380] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 0,452 mL, 0,452 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,150 g, 0,412 mmol) em etanol (2,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 4 horas. O líquido de reação foi esfriado para 0°C, ácido clorídrico (1,0 N) foi adicionado ao líquido de reação para neutralização, e então o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à destilação azeotrópica com tolueno, e etanol foi adicionado. O precipitado foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter ácido 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acético (0,124 g, 0,369 mmol, 89%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 21”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,56-1,86 (2H, m), 2,03-2,13 (2H, m), 2,64-2,75 (1H, m), 2,87-3,06 (2H, m), 3,12-3,28 (10H, m), 3,58-3,66 (1H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 4,62-4,70 (1H, m), 5,05 (2H, s), 7,427,47 (2H, m). ESI-MS: m/z= 337 (M+H)+. (Exemplo 22) Síntese de cloridrato de ácido 2-(2-(3-(4- (dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:
Figure img0080
[000381] Ácido clorídrico (1,0 N, 0,785 mL, 0,785 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,124 g, 0,369 mmol) em água (1,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 2 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e o sólido branco precipitado foi filtrado e coletado para obter cloridrato de ácido 2-(2- (3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,104 g, 0,278 mmol, 75%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 22”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,27-1,34 (6H, m), 1,55-1,80 (2H, m), 2,06-2,17 (2H, m), 2,68-2,76 (1H, m), 2,95-3,02 (2H, m), 3,13-3,35 (7H, m), 3,59-3,69 (1H, m), 4,01-4,08 (1H, m), 4,48-4,56 (1H, m), 4,95 (2H, s), 7,33-7,36 (2H, m). ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acético: m/z= 337 (M+H)+. (Exemplo 23) Síntese de 2-(2-(3-(4-(piperidin-1-il)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila:
Figure img0081
[000382] Di-isopropiletilamina (0,171 g, 1,33 mmol), HBTU (0,402 g, 1,06 mmol), e 4-(piperidin-1-il)piperidina (0,149 g, 0,884 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il)propanoico bruto (0,200 g, 0,884 mmol) em diclorometano (10,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 12 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, hexano/acetato de etila e clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4- (piperidin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,266 g, 0,708 mmol, 80%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 23”) como um óleo marrom avermelhado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,36-1,48 (4H, m), 1,54-1,63 (4H, m), 1,7-1,86 (2H, m), 2,40-2,58 (6H, m), 2,85-3,00 (1H, m), 2,91 (4H, s), 3,96-4,03 (1H, m), 4,23 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,57-4,65 (1H, m), 4,75 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,82 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,97 (1H, d, J=1,2 Hz). ESI-MS: m/z= 377 (M+H)+. (Exemplo 24) Síntese de ácido 2-(2-(3-(4-(piperidin-1- il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:
Figure img0082
[000383] Uma solução de 2-(2-(3-(4-(piperidin-1-il)piperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,0550 g, 0,146 mmol) em água (5,0 mL) foi aquecida para 40°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 12 horas. O líquido de reação foi concentrado e desidratado, e então o resíduo obtido foi secado sob pressão reduzida para obter ácido 2-(2-(3-(4-(piperidin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acético (0,0510 g, 0,146 mmol, 100%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 24”) como um sólido marrom avermelhado. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,35-1,90 (8H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,55 (1H, t, J=12,0 Hz), 3,30 (1H, tt, J=12,0, 3,6 Hz), 3,88-4,00 (1H, m), 4,36-4,45 (1H, m), 4,48 (1H, s), 6,84 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,92 (1H, d, J=1,2 Hz). ESI-MS: m/z= 349 (M+H)+. (Exemplo 25) Síntese de cloridrato de ácido 2-(2-(3-(4- (piperidin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:
Figure img0083
[000384] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 0,345 mL, 0,345 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4-(piperidin-1- il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,0650 g, 0,173 mmol) em água (5,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 1 hora. Ácido clorídrico (1,0 N, 0,518 mL, 0,518 mmol) foi adicionado à mistura, e então a mistura resultante foi concentrada e desidratada. O sólido obtido foi lavado com etanol e filtrado, e então o filtrado foi concentrado e desidratado. De novo, o sólido obtido foi lavado com etanol e filtrado, e então o filtrado foi concentrado e desidratado. O resíduo obtido foi secado sob pressão reduzida para obter cloridrato de ácido 2-(2-(3-(4-(piperidin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acético (0,0510 g, 0,133 mmol, 77%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 25”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,26-1,72 (6H, m), 1,83 (2H, d, J=14,4 Hz), 2,02 (2H, t, J=12,8 Hz), 2,57 (1H, t, J=12,8 Hz), 2,83-2,95 (4H, m), 2,97-3,14 (3H, m), 3,27-3,43 (3H, m), 3,88-3,98 (1H, m), 4,33-4,43 (1H, m), 4,99 (2H, s), 7,27 (2H, s). ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(piperidin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)- 1H-imidazol-1-il)acético: 349 (M+H)+. (Exemplo 26) Síntese de 2-(2-(3-(4-(morfolin-1-il)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila:
Figure img0084
[000385] Di-isopropiletilamina (0,171 g, 1,33 mmol), HBTU (0,402 g, 1,06 mmol), e 4-(morfolin-4-il)piperidina (0,151 g, 0,884 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il)propanoico bruto (0,200 g, 0,884 mmol) em diclorometano (10,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 12 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, hexano/acetato de etila e clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4- (morfolin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,265 g, 0,700 mmol, 79%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 26”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,30-1,45 (2H, m), 1,81-1,92 (2H, m), 2,39 (1H, tt, J=10,8, 3,6 Hz), 2,53 (4H, t, J=4,8 Hz), 2,59 (1H, td, J=13,2, 2,8 Hz), 2,91 (4H, s), 3,01 (1H, td, J=13,2, 2,8 Hz), 3,71 (4H, t, J=4,8 Hz), 3,97-4,04 (1H, m), 4,23 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,54-4,62 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=1,6 Hz), 6,96 (1H, d, J=1,6 Hz). ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+. (Exemplo 27) Síntese de cloridrato de ácido 2-(2-(3-(4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:
Figure img0085
[000386] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 0,423 mL, 0,423 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,080 g, 0,211 mmol) em água (5,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 1 hora. Ácido clorídrico (1,0 N, 0,634 mL, 0,634 mmol) foi adicionado à mistura, e então a mistura resultante foi concentrada e desidratada. O sólido obtido foi lavado com etanol e filtrado, e então o filtrado foi concentrado e desidratado. De novo, o sólido obtido foi lavado com etanol e filtrado, e então o filtrado foi concentrado e desidratado. O resíduo obtido foi secado sob pressão reduzida para obter cloridrato de ácido 2-(2-(3-(4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acético (0,0580 g, 0,150 mmol, 71%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 27”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,44 (1H, ddd, J=25,4, 12,4, 4,4 Hz), 1,57 (1H, ddd, J=25,4, 12,4, 4,4 Hz), 2,11 (2H, t, J=12,8 Hz), 2,58 (1H, t, J=13,2 Hz), 2,98-3,17 (5H, m), 3,35-3,47 (3H, m), 3,68 (2H, t, J=12,4 Hz), 3,89-3,96 (1H, m), 3,97-4,06 (2H, m), 4,38-4,45 (1H, m), 4,68 (2H, s), 7,20 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,21(1H, d, 1,6 Hz). ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)- 1H-imidazol-1-il)acético: 351 (M+H)+. (Exemplo 28) Síntese de 2-(2-(3-(4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila:
Figure img0086
[000387] Di-isopropiletilamina (0,171 g, 1,33 mmol), HBTU (0,402 g, 1,06 mmol), e 4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidina (0,162 g, 0,884 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H- imidazol-2-il)propanoico bruto (0,200 g, 0,884 mmol) em diclorometano (10,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 12 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, hexano/acetato de etila e clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3- (4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acetato de etila (0,280 g, 0,715 mmol, 81%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 28”) como um óleo amarelo pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,32-1,46 (2H, m), 1,81-1,91 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,36-2,64 (10H, m), 2,91 (4H, s), 2,95-3,03 (1H, m), 3,97-4,04 (1H, m), 4,23 (2H, q, J=7,6 Hz), 4,54-4,62 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,96 (1H, d, J=1,2 Hz). ESI-MS: m/z= 392 (M+H)+. (Exemplo 29) Síntese de cloridrato de ácido 2-(2-(3-(4-(1- metilpiperazin-4-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:
Figure img0087
[000388] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 0,605 mL, 0,605 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4-(1-metilpiperazin-4- il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,118 g, 0,303 mmol) em água (5,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 1 hora. Ácido clorídrico (1,0 N, 0,910 mL, 0,910 mmol) foi adicionado à mistura, e então a mistura resultante foi concentrada e desidratada. O sólido obtido foi lavado com etanol e filtrado, e então o filtrado foi concentrado e desidratado. De novo, o sólido obtido foi lavado com etanol e filtrado, e então o filtrado foi concentrado e desidratado. O resíduo obtido foi secado sob pressão reduzida para obter cloridrato de ácido 2-(2-(3-(4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acético (0,0850 g, 0,213 mmol, 70%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 29”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,26(1H, ddd, J=24,4, 12,4, 4,0 Hz), 1,36(1H, ddd, J=24,4, 12,4, 4,0 Hz), 1,91(2H, t, J=13,2 Hz), 2,55(1H, t, 12,4 Hz), 2,603,30(9H, m), 2,70(1H, s), 2,83(2H, t, J=6,8 Hz), 3,04(2H, t, J=6,8 Hz), 3,823,89(1H, m), 4,27-4,36 (1H, s), 4,66(2H, s), 7,19(1H, d, J=1,6 Hz), 7,21(1H, d, J=1,6 Hz). ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-(4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético: 364 (M+H)+. (Exemplo 30) Síntese de 2-(2-(3-((R)-3- dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila:
Figure img0088
[000389] Di-isopropiletilamina (0,257 g, 1,99 mmol), HBTU (0,603 g, 1,59 mmol), e (R)-3-dimetilaminopiperidina (0,149 g, 0,880 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il)propanoico bruto (0,300 g, 1,33 mmol) em diclorometano (15,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 12 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, hexano/acetato de etila e clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-((R)-3- dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,325 g, 0,966 mmol, 73%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 30”) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,36-1,48 (2H, m), 1,95-2,00 (2H, m), 2,32 (6H, s), 2,40-2,55 (1H, m), 2,78-3,00 (6H, m), 3,804,05 (1H, m), 4,23 (2H, q, J=7,2), 4,45-4,67 (1H, m), 4,71-4,80 (2H, m), 6,806,85 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=1,2 Hz). ESI-MS: m/z= 337 (M+H)+. (Exemplo 31) Síntese de cloridrato de ácido 2-(2-(3-((R)-3- dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:
Figure img0089
[000390] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 0,329 mL, 0,329 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-((R)-3- dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,0550 g, 0,165 mmol) em água (5,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 1 hora. Ácido clorídrico (1,0 N, 0,494 mL, 0,494 mmol) foi adicionado à mistura, e então a mistura resultante foi concentrada e desidratada. O sólido obtido foi lavado com etanol e filtrado, e então o filtrado foi concentrado e desidratado. De novo, o sólido obtido foi lavado com etanol e filtrado, e então o filtrado foi concentrado e desidratado. O resíduo obtido foi secado sob pressão reduzida para obter cloridrato de ácido 2-(2-(3-((R)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acético (0,0400 g, 0,116 mmol, 70%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 31”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,02-1,87 (3H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,55-2,95 (7H, m), 3,05-3,30 (5H, m), 3,47-3,62 (1H, m), 3,95-4,20 (1H, m), 4,99 (2H, s), 7,26 (2H, s). ESI-MS: como ácido 2-(2-(3-((R)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético: 309 (M+H)+. (Exemplo 32) Síntese de (S)-2-(2-(3-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila:
Figure img0090
[000391] Di-isopropiletilamina (0,174 mL, 0,995 mmol), HBTU (0,302 g, 0,796 mmol), e (S)-3-(dimetilamino)pirrolidina (0,0840 mL, 0,663 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H- imidazol-2-il)propanoico bruto (0,150 g, 0,663 mmol) em diclorometano (3,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 3 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter (S)-2-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)- 3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,200 g, 0,620 mmol, 93%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 32”) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,30 (3H, t, J =7,3 Hz), 1,71-1,84 (1H, m), 2,09-2,28 (7H, m), 2,61-2,96 (5H, m), 3,02-3,46 (2H, m), 3,64-3,82 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,72-4,77 (2H, m), 6,81-6,82 (1H, m), 6,95-6,98 (1H, m). ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+. (Exemplo 33) Síntese de cloridrato de ácido (S)-2-(2-(3-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:
Figure img0091
[000392] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 0,744 mL, 0,744 mmol) foi adicionada a (S)-2-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,160 g, 0,496 mmol) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. Ácido clorídrico (1,0 N, 0,744 mL, 0,744 mmol) foi adicionado ao líquido de reação à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 5 minutos. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com etanol (5,0 mL). A mistura resultante foi filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com etanol (5,0 mL) de novo. A mistura resultante foi filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ácido clorídrico (1,0 N, 0,595 mL, 0,595 mmol) foi adicionado ao resíduo obtido à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 1 hora. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida e secado à temperatura ambiente para obter cloridrato de ácido (S)-2-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)- 1H-imidazol-1-il)acético (0,120 g, 0,363 mmol, 73%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 33”) como um sólido vermelho. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,95-2,18 (1H, m), 2,34-2,44 (1H, m), 2,67-2,90 (8H, m), 3,05-3,11 (2H, m),3,29-3,67 (3H, m), 3,78-3,93 (2H, m), 4,80 (2H, s), 7,22-7,26 (2H, m). (Exemplo 34) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)]acetato de terc- butila:
Figure img0092
[000393] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,302 mL, 0,604 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc- butila (0,100 g, 0,274 mmol) em éter dietílico (5,4 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (20,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2- (3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butila (0,111 g, 0,254 mmol, 93%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 34”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,48-1,72 (11H, m), 2,10-2,17 (2H, m), 2,66-2,74 (1H, m), 2,84 (6H, s), 2,90-3,25 (5H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 5,08 (2H, s), 7,37-7,39 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de terc-butila: m/z= 365 (M+H)+ (Exemplo 35) Síntese de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metila:
Figure img0093
[000394] Uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4,0 N, 0,718 mL, 2,87 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc- butila (105 mg, 0,287 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 mL)-metanol (3,0 mL) à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura durante 12 horas. A temperatura do líquido de reação foi elevada para 60°C, e o líquido de reação foi agitado durante 1 hora. Uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura de resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, e então filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metila (0,0370 g, 0,113 mmol, 39%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 35”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,29-1,42 (2H, m), 1,81-1,86 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,33 (1H, tt, J=11,1, 3,5 Hz), 2,55-2,62 (1H, m), 2,92 (4H, s), 2,963,03 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,97-4,01 (1H, m), 4,56-4,59 (1H, m), 4,78 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=0,7 Hz), 6,97 (1H, d, J=0,7 Hz). ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+. (Exemplo 36) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metila:
Figure img0094
[000395] 0,140 mL, (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metila (36,0 mg, 0,112 mmol) em éter dietílico (2,2 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 1 hora. A temperatura do líquido de reação foi elevada para a temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado durante 1 hora. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico, e secado à temperatura ambiente para obter cloridrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de metila (34,7 mg, 0,0880 mmol, 78%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 36”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,54-1,77 (2H, m), 2,13-2,20 (2H, m), 2,69-2,76 (1H, m), 2,87 (6H, s), 3,04 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,16-3,25 (3H, m), 3,52 (1H, tt, J=12,1, 3,7 Hz), 3,85 (3H, s), 4,08-4,11 (1H, m), 4,52-4,55 (1H, m), 5,22 (2H, s), 7,41-7,42 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de metila: m/z= 323 (M+H)+. (Exemplo 37) Síntese de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila:
Figure img0095
[000396] Di-isopropiletilamina (1,39 mL, 7,96 mmol), HBTU (2,41 g, 6,37 mmol), e 4-dimetilaminopiperidina (0,624 mL, 5,30 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il)propanoico bruto (1,20 g, 5,30 mmol) em clorofórmio (24,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,630 g, 1,87 mmol, 35%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 37”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,22-1,42 (5H, m), 1,77-1,87 (2H, m), 2,242,36 (7H, m), 2,54-2,64 (1H, m), 2,89-3,04 (5H, m), 3,95-4,04 (1H, m), 4,22 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,53-4,62 (1H, m), 4,74 (2H, s), 6,80-6,82 (1H, m), 6,966,97 (1H, m). ESI-MS: m/z= 337 (M+H)+. (Exemplo 38) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila:
Figure img0096
[000397] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,595 mL, 1,19 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,182 g, 0,541 mmol) em éter dietílico (10,8 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (40,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2- (3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,182 g, 0,445 mmol, 82%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 38”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,50-1,73 (2H, m), 2,092,17 (2H, m), 2,66-2,73 (1H, m), 2,84 (6H, s), 2,98-3,05 (5H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 4,02-4,09 (1H, m), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,47-4,53 (1H, m), 5,17 (2H, s), 7,37-7,39 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de etila: m/z= 337 (M+H)+. (Exemplo 39) Síntese de ácido 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético:
Figure img0097
[000398] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 3,03 mL, 3,03 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,510 g, 1,52 mmol) em etanol (3,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 3 horas. O líquido de reação foi esfriado para 0°C, e então ácido clorídrico (1,0 N) foi adicionado ao líquido de reação para neutralização, e então o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à destilação azeotrópica com tolueno, e etanol foi adicionado. O precipitado foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acético (0,430 g, 1,39 mmol, 92%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 39”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,40-1,67 (2H, m), 1,95-2,04 (2H, m), 2,502,60 (1H, m), 2,73-2,88 (8H, m), 2,95-3,12 (3H, m), 3,20-3,35 (1H, m), 3,934,03 (1H, m), 4,54-4,64 (3H, m), 7,12-7,15 (1H, m), 7,18-7,21 (1H, m). ESI-MS: m/z= 307 (M-H)-. (Exemplo 40) Síntese de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de propila:
Figure img0098
[000399] Di-isopropiletilamina (0,0710 mL, 0,405 mmol), HBTU (0,0920 g, 0,243 mmol), e propan-1-ol (0,0300 mL, 0,405 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)- 3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,0500 g, 0,162 mmol) em clorofórmio (3,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de propila (0,0499 g, 0,142 mmol, 88%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 40”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,92 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,22-1,44 (2H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 1,76-1,86 (2H, m), 2,23-2,34 (7H, m), 2,52-2,62 (1H, m), 2,88-3,02 (5H, m), 3,92-4,02 (1H, m), 4,11 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,51-4,61 (1H, m), 6,72-6,76 (2H, m), 6,80-6,81 (1H, m), 6,94-6,95 (1H, m). ESI-MS: m/z= 351 (M+H)+. (Exemplo 41) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de propila:
Figure img0099
[000400] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,157 mL, 0,314 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de propila (0,0499 g, 0,142 mmol) em éter dietílico (1,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (4,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acetato de propila (0,0552 g, 0,130 mmol, 91%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 41”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 0,91 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,52-1,75 (4H, m), 2,082,24 (2H, m), 2,68-2,76 (1H, m), 2,86 (6H, s), 2,99-3,06 (2H, m), 3,13-3,26 (3H, m), 3,45-3,60 (1H, m), 4,02-4,12 (1H, m), 4,18-4,24 (2H, m), 4,48-4,58 (1H, m), 5,21 (2H, s), 7,39-7,43 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de propila: m/z= 351 (M+H)+. (Exemplo 42) Síntese de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isopropila:
Figure img0100
[000401] Di-isopropiletilamina (0,142 mL, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol), e propan-2-ol (0,0620 mL, 0,811 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)- 1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) em clorofórmio (6,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isopropila (0,0610 g, 0,174 mmol, 54%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 42”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,22-1,38 (8H, m), 1,76-1,88 (2H, m), 2,242,38 (7H, m), 2,52-2,62 (1H, m), 2,88-3,02 (5H, m), 3,94-4,04 (1H, m), 4,524,62 (1H, m), 4,69 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 6,78-6,82 (1H, m), 6,92-6,96 (1H, m). ESI-MS: m/z= 351 (M+H)+. (Exemplo 43) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isopropila:
Figure img0101
[000402]Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,376 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- de isopropila (0,0600 g, 0,171 mmol) em éter dietílico (1,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (4,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de isopropila (0,0359 g, 0,0928 mmol, 54%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 43”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,30 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,52-1,76 (2H, m), 2,102,22 (2H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 2,87 (6H, s), 2,98-3,05 (2H, m), 3,14-3,24 (3H, m), 3,46-3,56 (1H, m), 4,04-4,14 (1H, m), 4,50-4,57 (1H, m), 5,08-5,18 (3H, m), 7,36-7,42 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de isopropila: m/z= 351 (M+H)+. (Exemplo 44) Síntese de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropila:
Figure img0102
[000403] Di-isopropiletilamina (0,142 mL, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol), e ciclopropanol bruto (0,0470 g, 0,811 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)- 3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) em clorofórmio (6,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. Ácido clorídrico (1,0 N) foi adicionado ao líquido de reação, e então o líquido de reação foi retroextraído. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à camada aquosa obtida para neutralização, e então a mistura de resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropila (0,0610 g, 0,175 mmol, 54%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 44”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,70-0,78 (4H, m), 1,25-1,45 (2H, m), 1,781,87 (2H, m), 2,25-2,38 (7H, m), 2,52-2,62 (1H, m), 2,88-3,05 (5H, m), 3,944,04 (1H, m), 4,18-4,26 (1H, m), 4,54-4,62 (1H, m), 4,73 (2H, s), 6,80 (1H, brs), 6,96 (1H, brs). ESI-MS: m/z= 349 (M+H)+. (Exemplo 45) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropila:
Figure img0103
[000404] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,189 mL, 0,378 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropila (0,0610 g, 0,175 mmol) em éter dietílico (1,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (4,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de ciclopropila (0,0540 g, 0,128 mmol, 73%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 45”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 0,78-0,85 (4H, m), 1,53-1,80 (2H, m), 2,10-2,24 (2H, m), 2,68-2,90 (7H, m), 2,99-3,06 (2H, m), 3,13-3,27 (3H, m), 3,45-3,60 (1H, m), 4,04-4,14 (1H, m), 4,22-4,28 (1H, m), 4,50-4,58 (1H, m), 5,19 (2H, s), 7,38-7,45 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de ciclopropila: m/z= 349 (M+H)+. (Exemplo 46) Síntese de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de butila:
Figure img0104
[000405] Di-isopropiletilamina (0,0710 mL, 0,405 mmol), HBTU (0,0920 g, 0,243 mmol), e butan-1-ol (0,0370 mL, 0,405 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)- 3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,0500 g, 0,162 mmol) em clorofórmio (3,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de butila (0,0314 g, 0,0861 mmol, 53%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 46”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,92 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,27-1,42 (4H, m), 1,57-1,65 (2H, m), 1,76-1,86 (2H, m), 2,22-2,34 (7H, m), 2,53-2,62 (1H, m), 2,88-3,03 (5H, m), 3,93-4,02 (1H, m), 4,15 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,52-4,60 (1H, m), 4,74 (2H, s), 6,76-6,80 (1H, m), 6,95-6,96 (1H, m). ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+. (Exemplo 47) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de butila:
Figure img0105
[000406] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,182 mL, 0,364 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de butila (0,0600 g, 0,165 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (8,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2- (3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de butila (0,0554 g, 0,127 mmol, 77%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 47”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 0,89 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,28-1,40 (2H, m), 1,521,75 (4H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,66-2,76 (1H, m), 2,86 (6H, s), 2,96-3,04 (2H, m), 3,11-3,22 (3H, m), 3,45-3,56 (1H, m), 4,34-4,43 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,49-4,58 (1H, m), 5,15 (2H, s), 7,26-7,38 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de butila: m/z= 365 (M+H)+. (Exemplo 48) Síntese de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isobutila:
Figure img0106
[000407] Di-isopropiletilamina (0,142 mL, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol), e 2-metilpropan-1-ol (0,0760 mL, 0,811 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)- 3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) em clorofórmio (6,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isobutila (0,101 g, 0,277 mmol, 86%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 48”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,85-0,89 (6H, m), 1,20-1,36 (2H, m), 1,74- 1,95 (3H, m), 2,22-2,34 (7H, m), 2,48-2,58 (1H, m), 2,86-3,00 (5H, m), 3,883,98 (3H, m), 4,50-4,57 (1H, m), 4,73 (2H, s), 6,76-6,80 (1H, m), 6,90-6,94 (1H, m). ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+. (Exemplo 49) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isobutila:
Figure img0107
[000408] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,302 mL, 0,604 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de isobutila (0,100 g, 0,274 mmol) em éter dietílico (1,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (4,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acetato de isobutila (0,0709 g, 0,177 mmol, 65%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 49”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 0,88-0,94 (6H, m), 1,52-1,77 (2H, m), 1,92-2,02 (1H, m), 2,12-2,22 (2H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 2,86 (6H, s), 2,98-3,05 (2H, m), 3,12-3,28 (3H, m), 3,46-3,56 (1H, m), 4,32-4,42 (3H, m), 4,48-4,58 (1H, m), 5,23 (2H, s), 7,40-7,44 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de isobutila: m/z= 365 (M+H)+. (Exemplo 50) Síntese de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropilmetila: [Fórmula 103]
Figure img0108
[000409] Di-isopropiletilamina (0,142 mL, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol), e ciclopropilmetanol (0,0580 g, 0,811 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)- 3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) em clorofórmio (6,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropilmetila (0,0720 g, 0,199 mmol, 61%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 50”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,23-0,29 (2H, m), 0,53-0,60 (2H, m), 1,051,16 (1H, m), 1,20-1,40 (2H, m), 1,74-1,85 (2H, m), 2,20-2,34 (7H, m), 2,502,60 (1H, m), 2,87-3,02 (5H, m), 3,93-4,00 (3H, m), 4,52-4,60 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,78-6,82 (1H, m), 6,92-6,96 (1H, m). ESI-MS: m/z= 363 (M+H)+. (Exemplo 51) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropilmetila:
Figure img0109
[000410] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,218 mL, 0,436 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de ciclopropilmetila (0,0720 g, 0,199 mmol) em éter dietílico (1,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (4,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de ciclopropilmetila (0,0652 g, 0,180 mmol, 90%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 51”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 0,30-0,35 (2H, m), 0,58-0,65 (2H, m), 1,15-1,25 (1H, m), 1,52-1,75 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,67-2,76 (1H, m), 2,86 (6H, s), 2,99-3,06 (2H, m), 3,13-3,25 (3H, m), 3,44-3,56 (1H, m), 4,05-4,12 (3H, m), 4,49-4,57 (1H, m), 5,20 (2H, s), 7,39-7,41 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de ciclopropilmetila: m/z= 363 (M+H)+. (Exemplo 52) Síntese de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de sec-butila:
Figure img0110
[000411] Di-isopropiletilamina (0,142 mL, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol), e butan-2-ol (0,0740 mL, 0,811 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)- 1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) em clorofórmio (6,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 60 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de sec-butila (0,0700 g, 0,192 mmol, 59%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 52”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,20-1,40 (5H, m), 1,50-1,65 (2H, m), 1,78-1,86 (2H, m), 2,23-2,35 (7H, m), 2,54-2,62 (1H, m), 2,88-3,04 (5H, m), 3,95-4,02 (1H, m), 4,54-4,60 (1H, m), 4,72 (2H, s), 4,854,95 (1H, m), 6,81 (1H, brs), 6,96 (1H, brs). ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+. (Exemplo 53) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de sec- butila:
Figure img0111
[000412] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,211 mL, 0,423 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de sec- butila (0,0700 g, 0,192 mmol) em éter dietílico (1,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (4,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2- (3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de sec-butila (0,0582 g, 0,133 mmol, 69%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 53”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 0,87 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,27 (3H, d, J=6,0 Hz). 1,50-1,76 (4H, m), 2,66-2,75 (2H, m), 2,80-2,90 (7H, m), 2,98-3,05 (2H, m), 3,13-3,25 (3H, m), 3,45-3,57 (1H, m), 4,03-4,12 (1H, m), 4,48-4,58 (1H, m), 4,93-5,00 (1H, m), 5,19 (2H, s), 7,37-7,42 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de sec-butila: m/z= 365 (M+H)+. (Exemplo 54) Síntese de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de octila:
Figure img0112
[000413] Di-isopropiletilamina (0,113 mL, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol), e octan-1-ol (0,103 mL, 0,649 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)- 1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) em clorofórmio (3,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de octila (0,0602 g, 0,143 mmol, 44%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 54”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,85-0,93 (3H, m), 1,23-1,43 (12H, m), 1,581,68 (2H, m), 1,77-1,87 (2H, m), 2,25-2,40 (7H, m), 2,54-2,64 (1H, m), 2,883,04 (5H, m), 3,94-4,04 (1H, m), 4,12-4,17 (2H, m), 4,53-4,65 (1H, m), 4,74 (2H, s), 6,80-6,83 (1H, m), 6,94-6,98 (1H, m). ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+. (Exemplo 55) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de octila:
Figure img0113
[000414] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,105 mL, 0,209 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de octila (0,0400 g, 0,0950 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (8,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2- (3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de octila (0,0109 g, 0,0221 mmol, 23%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 55”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 0,84-0,89 (3H, m), 1,14-1,37 (10H, m), 1,54-1,76 (4H, m), 2,10-2,22 (2H, m), 2,65-2,77 (1H, m), 2,87 (6H, s), 3,00-3,05 (2H, m), 3,13-3,28 (3H, m), 3,46-3,58 (1H, m), 4,03-4,11 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,49-4,57 (1H, m), 5,21 (2H, s), 7,40-7,44 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de octila: m/z= 421 (M+H)+. (Exemplo 56) Síntese de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2,3-di-hidro-1H-inden-5-ila: [Fórmula 109]
Figure img0114
[000415] Di-isopropiletilamina (0,113 mL, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol), e 2,3-di-hidro-1H-inden-5-ol (0,0870 g, 0,649 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)- 3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) em clorofórmio (3,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. Ácido clorídrico (1,0 N) foi adicionado ao líquido de reação, e então o líquido de reação foi retroextraído. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à camada aquosa obtida para neutralização, e então a mistura de resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2,3- di-hidro-1H-inden-5-ila (0,0644 g, 0,152 mmol, 47%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 56”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,19-1,42 (2H, m), 1,76-1,87 (2H, m), 2,022,14 (2H, m), 2,24-2,40 (7H, m), 2,50-2,64 (1H, m), 2,83-3,03 (9H, m), 3,934,03 (1H, m), 4,53-4,62 (1H, m), 4,98-5,03 (2H, m), 6,82-7,02 (4H, m), 7,18 (1H, d, J=8,0 Hz). ESI-MS: m/z= 425 (M+H)+. (Exemplo 57) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2,3- di-hidro-1H-inden-5-ila:
Figure img0115
[000416] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,130 mL, 0,259 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2,3- di-hidro-1H-inden-5-ila (0,0500 g, 0,118 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (8,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de 2,3-di-hidro-1H-inden-5-ila (0,0475 g, 0,0955 mmol, 81%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 57”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,30-1,62 (2H, m), 1,94-2,16 (4H, m), 2,58-2,78 (7H, m), 2,87-3,15 (7H, m), 3,25-3,50 (3H, m), 3,97-4,05 (1H, m), 4,43-4,50 (1H, m), 5,50 (2H, s), 6,97-7,02 (1H, m), 7,11-7,14 (1H, m), 7,33-7,37 (1H, m), 7,43-7,51 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de 2,3-di-hidro-1H-inden-5-ila: m/z= 425 (M+H)+. (Exemplo 58) Síntese de pivalato de (2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetoxi)metila:
Figure img0116
[000417] Carbonato de potássio (0,0760 g, 0,553 mmol), pivalato de clorometila (0,0400 mL, 0,276 mmol), e iodeto de sódio (0,0414 g, 0,276 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,0980 g, 0,276 mmol) em DMF (2,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 12 horas. Acetato de etila foi adicionada ao líquido de reação, e o precipitado foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo, e o precipitado foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Clorofórmio foi adicionado ao resíduo, e o precipitado foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter pivalato de (2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetoxi)metila (0,0300 g, 0,0710 mmol, 26%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 58”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,19-1,45 (11H, m), 1,75-1,90 (2H, m), 2,222,40 (7H, m), 2,53-2,63 (1H, m), 2,88-3,02 (5H, m), 3,92-4,02 (1H, m), 4,524,62 (1H, m), 4,84 (2H, s), 5,81 (2H, s), 6,81 (1H, brs), 6,97 (1H, brs). ESI-MS: m/z= 423 (M+H)+. (Exemplo 59) Síntese de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metila:
Figure img0117
[000418]Di-isopropiletilamina (0,113 mL, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol), e 4-(hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona bruta (0,0840 g, 0,649 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) em clorofórmio (3,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. Ácido clorídrico (1,0 N) foi adicionado ao líquido de reação, e então o líquido de reação foi retroextraído. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à camada aquosa obtida para neutralização, e então a mistura de resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acetato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metila (0,0501 g, 0,119 mmol, 37%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 59”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,16-1,44 (2H, m), 1,77-1,90 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,20-2,42 (7H, m), 2,52-2,62 (1H, m), 2,86-3,04 (5H, m), 3,92-4,04 (1H, m), 4,50-4,62 (1H, m), 4,84 (2H, s), 4,92 (2H, s), 6,78-6,83 (1H, m), 6,95-6,98 (1H, m). ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+. (Exemplo 60) Síntese de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetila:
Figure img0118
[000419] Di-isopropiletilamina (0,142 mL, 0,811 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol), e 2-hidroxi-N,N-dimetilacetamida bruta (0,0500 g, 0,486 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) em clorofórmio (6,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. Ácido clorídrico (1,0 N) foi adicionado ao líquido de reação, e então o líquido de reação foi retroextraído. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à camada aquosa obtida para neutralização, e então a mistura de resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetila (0,100 g, 0,254 mmol, 78%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 60”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,24-1,44 (2H, m), 1,78-1,86 (2H, m), 2,252,40 (7H, m), 2,52-2,62 (1H, m), 2,78-3,05 (12H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,79 (2H, m), 4,90-4,94 (2H, m), 6,86-6,88 (1H, m), 6,94-6,96 (1H, m). ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+. (Exemplo 61) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2- (dimetilamino)-2-oxoetila:
Figure img0119
[000420] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,188 mL, 0,376 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 2- (dimetilamino)-2-oxoetila (0,100 g, 0,254 mmol) em éter dietílico (1,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (4,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetila (0,0455 g, 0,0976 mmol, 38%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 61”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,54-1,78 (2H, m), 2,10-2,23 (2H, m), 2,67-2,80 (1H, m), 2,85-3,05 (14H, m), 3,13-3,28 (3H, m), 3,47-3,57 (1H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,50-4,60 (1H, m), 5,05 (2H, s), 5,36 (2H, m), 7,40-7,46 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetila: m/z= 394 (M+H)+. (Exemplo 62) Síntese de 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 3-oxo-2,3-di- hidroisobenzofuran-2-ila:
Figure img0120
[000421] Carbonato de potássio (0,0900 g, 0,649 mmol), 3-bromoftalida (0,0691 g, 0,324 mmol), e iodeto de sódio (0,0486 g, 0,324 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)- 3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,324 mmol) em DMF (3,2 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 14 horas. Acetato de etila foi adicionado ao líquido de reação, e o precipitado foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo, e o precipitado foi filtrado e coletado para obter 2-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de 3- oxo-2,3-di-hidroisobenzofuran-2-ila (0,0320 g, 0,0726 mmol, 22%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 62”) como um sólido marrom. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,10-1,38 (2H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 2,15 (6H, s), 2,22-2,36 (1H, m), 2,45-2,81 (5H, m), 2,90-3,03 (1H, m), 3,853,93 (1H, m), 4,15 (2H, s), 4,30-4,40 (1H, m), 6,62 (1H, s), 6,85 (1H, s), 7,36 (1H, t, J=7,2 Hz), 7,45-7,55 (2H, m), 7,71 (1H, d, J=7,2 Hz), 10,64 (1H, s). (Exemplo 63) Síntese de 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etila:
Figure img0121
[000422] Di-isopropiletilamina (0,651 mL, 3,73 mmol), HBTU (0,883 g, 2,33 mmol), e 4-dimetilaminopiperidina (0,208 mL, 1,77 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol- 2-il)propanoico bruto (0,330 g, 0,931 mmol) em clorofórmio (10,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 16 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etila (0,172 g, 0,491 mmol, 53%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 63”) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,21-1,45 (5H, m), 1,78-1,88 (2H, m), 2,252,38 (7H, m), 2,55-2,64 (1H, m), 2,74 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,90-3,05 (5H, m), 3,98-4,18 (3H, m), 4,24 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,56-4,65 (1H, m), 6,84-6,86 (1H, m), 6,90-6,92 (1H, m). ESI-MS: m/z= 351 (M+H)+. (Exemplo 64) Síntese de cloridrato de 3-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etila:
Figure img0122
[000423] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,214 mL, 0,428 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etila (0,0500 g, 0,143 mmol) em éter dietílico (1,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, e lavado com éter dietílico (4,0 mL), e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 3-(2- (3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etila (0,0541 g, 0,128 mmol, 89%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 64”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,19-1,25 (3H, m), 1,53-1,80 (2H, m), 2,10-2,23 (2H, m), 2,67-2,78 (1H, m), 2,87 (6H, s), 3,00-3,10 (4H, m), 3,15-3,34 (3H, m), 3,47-3,57 (1H, m), 4,07-4,20 (3H, m), 4,45-4,58 (3H, m), 7,32-7,36 (1H, m), 7,42-7,45 (1H, m). ESI-MS: como 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)propanoato de etila: m/z= 351 (M+H)+. (Exemplo 65) Síntese de ácido 3-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico:
Figure img0123
[000424] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 0,377 mL, 0,377 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etila (0,120 g, 0,342 mmol) em etanol (3,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 4 horas. O líquido de reação foi esfriado para 0°C, e ácido clorídrico (1,0 N) foi adicionado ao líquido de reação para neutralização, e então o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à destilação azeotrópica com tolueno, e etanol foi adicionado. O precipitado foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter ácido 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)propanoico (0,105 g, 0,326 mmol, 95%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 65”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,34-1,47 (1H, m), 1,54-1,69 (1H, m), 1,95-2,08 (2H, m), 2,60-2,68 (8H, m), 2,75-3,05 (7H, m), 3,96-4,06 (1H, m), 4,21 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,42-4,51 (1H, m), 7,13 (1H, brs), 7,33 (1H, brs). ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+. (Exemplo 66) Síntese de cloridrato de ácido 3-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico:
Figure img0124
[000425] Ácido clorídrico (1,0 N, 1,02 mL, 1,02 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)- 1H-imidazol-1-il)propanoico (0,105 g, 0,326 mmol) em água (1,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 2 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida e o sólido branco precipitado foi filtrado e coletado para obter cloridrato de ácido 3-(2-(3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico (0,0418 g, 0,116 mmol, 36%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 66”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,53-1,80 (2H, m), 2,12-2,24 (2H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 2,87 (6H, s), 2,98-3,34 (7H, m), 3,45-3,58 (1H, m), 4,07-4,17 (1H, m), 4,43-4,58 (3H, m), 7,34 (1H, brs), 7,43 (1H, brs). ESI-MS: como ácido 3-(2-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-oxopropil)- 1H-imidazol-1-il)propanoico: m/z= 323 (M+H)+. (Exemplo 67) Síntese de 3-(2-(3-((S)-3-dimetilaminopiperidin- 1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etila:
Figure img0125
[000426] Di-isopropiletilamina (0,0810 g, 0,620 mmol), HBTU (0,189 g, 0,500 mmol), e (S)-3-dimetilaminopiperidina (0,0530 g, 0,420 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H- imidazol-2-il)propanoico bruto (0,100 g, 0,420 mmol) em diclorometano (10,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 12 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, hexano/acetato de etila e clorofórmio/metanol) para obter 3-(2-(3- ((S)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etila (0,120 g, 0,340 mmol, 82%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 67”) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,36-1,50 (2H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,07-2,23 (2H, m), 2,32 (6H, s), 2,432,60 (1H, m), 2,73-2,78 (2H, m), 2,81-3,03 (5H, m), 3,83-4,06 (1H, m), 4,14 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,22-4,28 (2H, m), 4,47-4,68 (1H, m), 6,84-6,88 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=1,2 Hz). ESI-MS: m/z= 351 (M+H)+. (Exemplo 68) Síntese de cloridrato de ácido 3-(2-(3-((S)-3- dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico:
Figure img0126
[000427] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 0,351 mL, 0,351 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(2-(3-((S)-3- dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etila (0,062 g, 0,175 mmol) em água (5,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 2 horas. Ácido clorídrico (1,0 N, 0,526 mL, 0,526 mmol) foi adicionado à mistura, e então a mistura resultante foi concentrada e desidratada. O sólido obtido foi lavado com etanol e filtrado, e então o filtrado foi concentrado e desidratado. De novo, o sólido obtido foi lavado com etanol e filtrado, e então o filtrado foi concentrado e desidratado. O resíduo foi secado sob pressão reduzida para obter cloridrato de ácido 3-(2- (3-((S)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)propanoico (0,0430 g, 0,120 mmol, 68%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 68”) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,02-1,87 (3H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,55-2,95 (7H, m), 3,05-3,30 (7H, m), 3,47-3,62 (1H, m), 3,95-4,20 (1H, m), 4,99 (2H, s), 7,26 (2H, s). ESI-MS: como ácido 3-(2-(3-((S)-3-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil)- 1H-imidazol-1-il)propanoico: 323 (M+H)+. (Exemplo 69) Síntese de (S)-3-(2-(3-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etila:
Figure img0127
[000428] Di-isopropiletilamina (0,0870 mL, 0,499 mmol), HBTU (0,152 g, 0,400 mmol), e (S)-3-(dimetilamino)pirrolidina (0,0420 mL, 0,333 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H- imidazol-2-il)propanoico bruto (0,0800 g, 0,333 mmol) em diclorometano (1,6 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 5 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)- 3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etila (0,103 g, 0,306 mmol, 92%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 69”) como um óleo marrom avermelhado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ:1,23-1,27 (3H, m), 1,67-1,91 (1H, m), 2,06-2,26 (7H, m), 2,58-3,36 (9H, m), 3,43-3,83 (2H, m), 4,12-4,28 (4H, m), 6,856,93 (2H, m). ESI-MS: m/z= 337 (M+H)+. (Exemplo 70) Síntese de cloridrato de ácido (S)-3-(2-(3-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico:
Figure img0128
[000429] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 0,446 mL, 0,446 mmol) foi adicionada a (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etila (0,100 g, 0,297 mmol) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 4 horas. Ácido clorídrico (1,0 N, 0,446 mL, 0,446 mmol) foi adicionado ao líquido de reação à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 5 minutos. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com etanol (5,0 mL). A mistura resultante foi filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com etanol (5,0 mL) de novo. A mistura resultante foi filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ácido clorídrico (1,0 N, 0,358 mL, 0,358 mmol) foi adicionado ao resíduo obtido à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura durante 1 hora. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida e secado à temperatura ambiente para obter cloridrato de ácido (S)-2-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)- 1H-imidazol-1-il)propanoico (0,0900 g, 0,259 mmol, 87%) (doravante chamado de “composto de Exemplo 70”) como um sólido marrom. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,95-2,21 (1H, m), 2,35-2,49 (1H, m), 2,64-2,94 (10H, m), 3,15-3,19 (2H, m), 3,29-4,08 (5H, m), 4,30-4,33 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,31 (1H, s). (Exemplo 71) Efeito sobre modelo de ligação de nervo ciático parcial em camundongo:
[000430] Com o uso de um modelo de ligação de nervo ciático parcial (modelo de Seltzer) em camundongos pelo qual a dor neuropática pode ser avaliada, foi investigada a ação analgésica de um derivado de amina cíclica (I) ou de uma pró-droga do mesmo ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[000431] Como o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o composto de Exemplo 2, 4, 6, 8, 10, 12, 13, 15, 18, 22, 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 ou 70 foi usado para avaliação. Como a pró-droga do derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o composto de Exemplo 38 foi usada para avaliação. O composto de Exemplo 38 é um cloridrato de uma pró- droga obtido por esterificação do grupo carboxila do composto de Exemplo 39 com um grupo etila.
1. Método experimental
[000432] O modelo de ligação de nervo ciático parcial em camundongo foi preparado de acordo com o método de Seltzer et al. (Malmberg et al., Pain, vol. 76, páginas 215 a 222, 1998).
[000433] Camundongos Slc: ICR (5 semanas de idade, machos; da Japan SLC, Inc.) ou camundongos Crl: CD1 (ICR) (5 semanas de idade, machos; da CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) foram submetidos à eutanásia com pentobarbital sódico (70 mg/kg, administração intraperitoneal). O nervo ciático na região femoral da pata traseira direita de cada camundongo foi exposto e triplamente ligado firmemente com sutura de seda de 8-0 (da NATSUME SEISAKUSHO CO., LTD.) sob um estereomicroscópio de modo que apenas metade da espessura do nervo ficasse presa na ligadura. Um grupo de camundongos assim tratado foi nomeado como um grupo de ligação de nervo ciático parcial. Um grupo de camundongos cujo nervo ciático foi apenas exposto e não ligado foi nomeado como um grupo de cirurgia simulada.
[000434] A avaliação de dor neuropática (doravante chamada de teste de von Frey) foi realizada como segue. Os camundongos foram condicionados durante pelo menos duas horas em uma gaiola acrílica para medição (da NATSUME SEISAKUSHO CO. LTD.) posicionados sobre uma tela de arame. Depois, com o uso de um filamento (da North Coast Medical ou Neuroscience) que exercia uma pressão de 0,16 g, os camundongos foram submetidos à estimulação tátil mecânica pela aplicação do filamento na superfície plantar da pata traseira direita 3 vezes, cada vez durante 3 segundos, com um intervalo de 3 segundos. A resposta de retirada observada durante cada estimulação tátil mecânica foi pontuada (0, sem resposta; 1, mostrou resposta de retirada lenta e/ou insignificante em resposta à estimulação; 2, mostrou resposta de retirada rápida sem hesitação (agitação das patas de modo rápido e contínuo) nem lambidela (lambidela das patas) em resposta à estimulação; 3, mostrou resposta de retirada rápida com hesitação e/ou lambidela), e a soma das pontuações obtidas nos testes em triplicata (doravante chamada de a pontuação total) foi usada como um índice de dor.
(1) Administração oral
[000435] 7 Dias após a cirurgia de ligação de nervo ciático, o composto de Exemplo 8 (o composto de Exemplo 8: 10 mg/kg) ou pregabalina (10 mg/kg; Bosche Scientific) servindo como um controle positivo foi dissolvido em água destilada e então oralmente administrado aos camundongos do grupo de ligação de nervo ciático parcial. Um grupo no qual o composto de Exemplo 8 foi administrado aos camundongos do grupo de ligação de nervo ciático parcial foi nomeado como um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 8”. Um grupo no qual pregabalina foi administrada aos camundongos do grupo de ligação de nervo ciático parcial foi nomeado como um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + pregabalina”. Um grupo no qual água destilada foi oralmente administrada aos camundongos do grupo de ligação de nervo ciático parcial foi nomeado como um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + água destilada”. Um grupo no qual água destilada foi oralmente administrada aos camundongos do grupo de cirurgia simulada foi nomeado como um grupo de “cirurgia simulada + água destilada”.
[000436] O Dias após a cirurgia de ligação de nervo ciático, o composto de Exemplo 38 (o composto de Exemplo 38: 0,1 a 10 mg/kg) ou pregabalina (10 mg/kg; da KEMPROTEC) servindo como um controle positivo foi dissolvido (dissolvida) em água destilada e então oralmente administrado (administrada) aos camundongos do grupo de ligação de nervo ciático parcial. Um grupo no qual o composto de Exemplo 38 foi administrado aos camundongos do grupo de ligação de nervo ciático parcial foi nomeado como um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 38”. Um grupo no qual pregabalina foi administrada aos camundongos do grupo de ligação de nervo ciático parcial foi nomeado como um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + pregabalina”. Um grupo no qual água destilada foi oralmente administrada aos camundongos do grupo de ligação de nervo ciático parcial foi nomeado como um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + água destilada”. Um grupo no qual água destilada foi oralmente administrada aos camundongos de grupo de cirurgia simulada foi nomeado como um grupo de “cirurgia simulada + água destilada”.
[000437] O teste de von Frey foi realizado antes da administração oral de um composto de teste (pré-valor), uma hora, duas horas, e 3 horas após a administração oral de um composto de teste. (
2) Administração intravenosa
[000438] 7 Dias após a cirurgia de ligação de nervo ciático, um composto de Exemplo 2, 4, 13, 18, 22, 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 ou 70 (de cada composto de Exemplos 2 e 4: 0,1 a 10 mg/kg, do composto de Exemplo 13: 0,01 mg/kg a 1 mg/kg, de cada composto de Exemplos 18 e 22: 0,1 mg/kg e 1 mg/kg, de cada composto de Exemplos 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 e 70: 0,1 mg/kg) ou pregabalina servindo como um controle positivo (1 mg/kg; da Bosche Scientific ou 3 mg/kg; da KEMPROTEC) foi dissolvido em solução salina fisiológica e então administrado aos camundongos do grupo de ligação de nervo ciático parcial através da veia da cauda. Um grupo no qual o composto de Exemplo 2, 4, 13, 18, 22, 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 ou 70 foi administrado aos camundongos do grupo de ligação de nervo ciático parcial, foi nomeado como um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 2”, um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 4”, um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 13”, um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 18”, um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 22”, um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 25”, um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 27”, um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 29”, um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 31”, um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 33”, um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 66”, um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 68”, ou um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 70”, respectivamente. Um grupo no qual pregabalina foi administrada aos camundongos do grupo de ligação de nervo ciático parcial foi nomeado como um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + pregabalina”. Um grupo no qual solução salina fisiológica foi intravenosamente administrada aos camundongos do grupo de ligação de nervo ciático parcial foi nomeado como um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + solução salina fisiológica”. Um grupo no qual solução salina fisiológica foi intravenosamente administrada aos camundongos do grupo de cirurgia simulada foi nomeado como um grupo de “cirurgia simulada + solução salina fisiológica”.
[000439] O teste de von Frey para o composto de Exemplo 2 ou 4 foi realizado antes da administração intravenosa de um composto de teste (pré- valor), 30 minutos e 60 minutos após a administração intravenosa de um composto de teste. O teste de von Frey para o composto de Exemplo 13, 18, 22, 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 ou 70, foi realizado antes da administração intravenosa de um composto de teste (pré-valor), 30 minutos e 2 horas após a administração intravenosa de um composto de teste.
(3) Administração intraventricular
[000440] 7 Dias após a cirurgia de ligação de nervo ciático, o composto de Exemplo 2, 4, 6, 10, 12, 13 ou 15 (10 μg/sitio) foi dissolvido em solução salina fisiológica e então intraventricularmente administrado aos camundongos do grupo de ligação de nervo ciático parcial. Um grupo no qual o composto de Exemplo 2, 4, 6, 10, 12, 13 ou 15 foi administrado aos camundongos do grupo de ligação de nervo ciático parcial foi nomeado como um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 2”, um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 4”, um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 6”, um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 10”, um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 12”, um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 13” ou um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 15”, respectivamente. Um grupo no qual solução salina fisiológica foi intraventricularmente administrada aos camundongos do grupo de ligação de nervo ciático parcial foi nomeado como um grupo de “ligação de nervo ciático parcial + solução salina fisiológica”. Um grupo no qual solução salina fisiológica foi intraventricularmente administrada aos camundongos do grupo de cirurgia simulada foi nomeado como um grupo de “cirurgia simulada + solução salina fisiológica”.
[000441] O teste de von Frey foi realizado antes da administração intraventricular de um composto de teste (pré-valor), 15 minutos, 30 minutos e 60 minutos após a administração intraventricular de um composto de teste.
2. Resultados (1) Administração oral
[000442] Os resultados são mostrados nas Figura 1 e Figura 11. Nas figuras, o eixo vertical representa a pontuação total (valor médio ± erro padrão; n = 5 na Figura 1, n = 4 a 5 na Figura 11) no teste de von Frey. O valor numérico mais alto indica que a dor é mais forte. O eixo horizontal representa o tempo (h) após a administração de um composto de teste. A eficácia foi estatisticamente avaliada por um teste de Welch ou teste-t não emparelhado de duas amostras (Figura 1) ou um teste-t não emparelhado de amostras múltiplas (corrigido por Dunnett) (Figura 11) com o uso do grupo de “ligação de nervo ciático parcial + água destilada” (“ligação de nervo ciático parcial + água destilada” na Figura) de cada tempo de medição como um controle. Nas figuras, a marca “*” indica que o valor é estatisticamente significativo (p < 0,05) em comparação com o grupo de “ligação de nervo ciático parcial + água destilada”.
[000443] De acordo com os resultados do teste de von Frey, a administração oral do composto de Exemplo 8 ou 38 (“ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 8” ou “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 38” nas figuras) mostrou uma ação analgésica estatisticamente significativa de modo similar ao controle positivo, pregabalina (“ligação de nervo ciático parcial + pregabalina” nas figuras). (2) Administração intravenosa
[000444] Os resultados são mostrados nas Figura 2, Figura 3 e Figuras 12 a 22. Nas figuras, o eixo vertical representa a pontuação total (valor médio ± erro padrão; n = 5 a 6 nas Figura 2 e Figura 3, n = 4 a 7 nas Figuras 12 a 22) no teste de von Frey. O valor numérico mais alto indica que a dor é mais forte. O eixo horizontal representa o tempo (min ou h) após a administração de um composto de teste. A eficácia no grupo que recebe pregabalina (“ligação de nervo ciático parcial + pregabalina” na Figura) foi estatisticamente avaliada por um teste de Welch ou teste-t não emparelhado de duas amostras com o uso do grupo de “ligação de nervo ciático parcial + solução salina fisiológica” (“ligação de nervo ciático parcial + solução salina fisiológica” na Figura) de cada tempo de medição como um controle. A eficácia no grupo que recebe o composto de Exemplo 2 ou 4 (“ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 2” ou “ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 4” nas figuras) foi estatisticamente avaliada pelo teste de Williams ou teste de Shirley-Williams com o uso do grupo de “ligação de nervo ciático parcial + solução salina fisiológica” (“ligação de nervo ciático parcial + solução salina fisiológica” nas figuras) de cada tempo de medição como um controle. O grupo que recebe o composto de Exemplo 13, 18, 22, 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 ou 70 (“ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 13, 18, 22, 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 ou 70” nas figuras) foi estatisticamente avaliado pelo teste de Welch ou teste de Shirley-Williams com o uso do grupo de “ligação de nervo ciático parcial + solução salina fisiológica” (“ligação de nervo ciático parcial + solução salina fisiológica” nas figuras) de cada tempo de medição como um controle. Nas figuras, a marca “*” indica que o valor é estatisticamente significativo (p < 0,05) em comparação com o grupo de “ligação de nervo ciático parcial + solução salina fisiológica” (teste de Welch ou teste-t não emparelhado de dois grupos). Nas figuras, a marca “#” indica que o valor é estatisticamente significativo em comparação com o grupo de “ligação de nervo ciático parcial + solução salina fisiológica” (teste de Williams ou teste de Shirley-Williams (p < 0,025), ou teste de Welch (p < 0,05)).
[000445] De acordo com o teste de von Frey, a administração intravenosa do composto de Exemplo 2, 4, 13, 18, 22, 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 ou 70 (“ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 2, 4, 13, 18, 22, 25, 27, 29, 31, 33, 66, 68 ou 70” nas figuras) mostrou uma ação analgésica estatisticamente significativa de modo similar ao controle positivo, pregabalina (“ligação de nervo ciático parcial + pregabalina” na Figura). (3) Administração intraventricular
[000446] Os resultados são mostrados nas Figuras 4 a 10. Nas figuras, o eixo vertical representa a pontuação total (valor médio ± erro padrão; n = 4 a 5 nas Figuras 4 a 10) no teste de von Frey. O valor numérico mais alto indica que a dor é mais forte. O eixo horizontal representa o tempo (min) após a administração de um composto de teste. A eficácia foi estatisticamente avaliada por um teste de Welch ou teste-t não emparelhado de duas amostras com o uso do grupo de “ligação de nervo ciático parcial + solução salina fisiológica” (“ligação de nervo ciático parcial + solução salina fisiológica” nas figuras) de cada tempo de medição como um controle. Nas figuras, a marca “*” indica que o valor é estatisticamente significativo (p < 0,05) em comparação com o grupo de “ligação de nervo ciático parcial + solução salina fisiológica”.
[000447] De acordo com os resultados do teste de von Frey, administração oral do composto de Exemplo 2, 4, 6, 10, 12, 13 ou 15 (“ligação de nervo ciático parcial + o composto de Exemplo 2, 4, 6, 10, 12, 13 ou 15” nas figuras) mostrou uma ação analgésica estatisticamente significativa.
[000448] A partir destes resultados, foi claramente demonstrado que um derivado de amina cíclica (I) ou uma pró-droga do mesmo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem um forte efeito analgésico contra a dor neuropática. (Exemplo 72) Efeito sobre o modelo de síndrome de fibromialgia em ratos:
[000449] Com o uso de um modelo de síndrome de fibromialgia em ratos pelo qual a síndrome de fibromialgia pode ser avaliada, a ação analgésica de um derivado de amina cíclica (I) ou de uma pró-droga do mesmo ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo foi investigada.
[000450] Como o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o composto de Exemplo 13 foi usado para avaliação. Como a pró-droga de um derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o composto de Exemplo 38 foi usada para avaliação. O composto de Exemplo 38 é um cloridrato de uma pró-droga obtida por esterificação do grupo carboxila do composto de Exemplo 39 com um grupo etila.
1. Método experimental
[000451] Para preparar um modelo de síndrome de fibromialgia em rato (Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 302, páginas 1146 a 1150, 2002; Nagakura et al., Pain, vol. 146, páginas 26 a 33, 2009; Sluka et al., Pain, vol. 146, páginas 3 e 4, 2009), que é de modo geral utilizado amplamente em pesquisa básica para a síndrome de fibromialgia, solução salina ácida (100 μL) ajustada para pH4,0 foi intramuscularmente injetada no músculo gastrocnêmico da pata traseira direita de rato Crl: CD(SD) (6 a 7 semanas de idade, machos; da CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) sob anestesia por inalação contínua de isoflurano, duas vezes (uma vez em cada dia de Dia 1 e de Dia 6, em que o Dia 1 foi a data na qual a solução salina ácida foi inicialmente administrada). Os ratos assim preparados foram criados em uma sala de criação em uma temperatura interna controlada de 21°C a 25°C e em umidade interna de 40% a 70% sob as condições de ingestão voluntária de alimento e de água. Na mesma maneira, foram criados os ratos aos quais a solução salina fisiológica foi intramuscularmente injetada no lugar da solução salina ácida. Os ratos assim criados e não sofrendo de síndrome de fibromialgia (grupo de “solução salina fisiológica - veículo” nas Figura 23 e Figura 24) também foram usados no experimento.
[000452] No Dia 7 após a administração inicial de solução salina ácida, alodinia em cada rato foi medida. Os ratos, que apresentaram limiar de resposta de 50% (valor médio da pata traseira direita e da pata traseira esquerda) de 2 g ou mais a 6 g ou menos, foram selecionados como ratos de modelo de síndrome de fibromialgia com o início da síndrome de fibromialgia e foram submetidos ao seguinte experimento de administração. Observar que, a medição de alodinia foi realizada pelo uso de um filamento de von Frey (da North Coast Medical) de acordo com o método descrito em uma literatura conhecida (Chaplan et al., Journal of Neuroscience Methods, vol.53, páginas 55 a 63, 1994).
[000453] Os ratos de modelo de síndrome de fibromialgia assim obtidos são divididos em grupos de tal modo que o limiar de resposta de 50% (valor médio da pata traseira direita e da pata traseira esquerda) dos grupos individuais se tornasse igual, e um composto de teste foi administrado aos ratos de modelo de síndrome de fibromialgia no Dia 7 após a administração inicial de solução salina ácida.
[000454] O composto de Exemplo 13 (3 mg/kg e 10 mg/kg) foi dissolvido em solução salina fisiológica e então administrado (administração intravenosa) aos ratos de modelo de síndrome de fibromialgia através da veia da cauda (“solução salina ácida - o composto de Exemplo 13” na Figura 23). Pregabalina servindo como um controle positivo (10 mg/kg; da KEMPROTEC) foi dissolvida em solução salina fisiológica e então intravenosamente administrada (“solução salina ácida - pregabalina” na Figura 23). Como um controle, solução salina fisiológica foi intravenosamente administrada aos ratos de modelo de síndrome de fibromialgia (“solução salina ácida - veículo” na Figura 23). Além disso, a solução salina fisiológica foi intravenosamente administrada aos ratos não sofrendo de síndrome de fibromialgia (“solução salina fisiológica - veículo” na Figura 23). Em trinta minutos após a administração intravenosa, alodinia em ratos individuais foi medida para avaliar uma ação analgésica.
[000455] O composto de Exemplo 38 (10 mg/kg) foi dissolvido em água destilada e então oralmente administrado aos ratos de modelo de síndrome de fibromialgia (“solução salina ácida - o composto de Exemplo 38” na Figura 24). Pregabalina servindo como um controle positivo (10 mg/kg; da KEMPROTEC) foi dissolvida em água destilada e então oralmente administrada (“solução salina ácida - pregabalina” na Figura 24). Como um controle, água destilada foi oralmente administrada aos ratos de modelo de síndrome de fibromialgia (“solução salina ácida - veículo” na Figura 24). Além disso, água destilada foi oralmente administrada aos ratos não sofrendo de síndrome de fibromialgia (“solução salina fisiológica - veículo” na Figura 24). Em uma hora e três horas após a administração oral, alodinia em ratos individuais foi medida para avaliar uma ação analgésica. Neste momento, o valor de limiar de resposta de 50% na medição de alodinia antes da administração oral do composto de teste no Dia 7 após a administração inicial de solução salina ácida foi definido como o pré-valor.
2. Resultados
[000456] Os resultados são mostrados nas Figura 23 e Figura 24. Nas figuras, o eixo vertical representa o limiar de resposta de 50% (valor médio da pata traseira direita e da pata traseira esquerda) (g) (valor médio ± erro padrão, n = 5 a 6). O valor numérico mais alto indica que alodinia é melhorada nos ratos de modelo de síndrome de fibromialgia.
[000457] A Figura 23 mostra os resultados de 30 minutos após a administração intravenosa do composto de Exemplo 13. Na figura, a marca “$” indica que o valor é estatisticamente significativo ($: p < 0,05) como o resultado do teste-t não emparelhado de duas amostras com o uso do grupo de “solução salina fisiológica - veículo” (“solução salina fisiológica - veículo” na Figura) como um controle. Na Figura, a marca “#” indica que o valor é estatisticamente significativo (#: p < 0,025) como os resultados o teste de Shirley-Williams com o uso do grupo de “solução salina ácida - veículo” (“solução salina ácida - veículo” na Figura) como um controle. Na Figura, a marca “*” indica que o valor é estatisticamente significativo (*: p < 0,05) como um resultado do teste de Welch com o uso do grupo de “solução salina ácida - veículo” (“solução salina ácida - veículo” na Figura) como um controle.
[000458] A Figura 24 mostra os resultados de administração oral do composto de Exemplo 38. Na Figura, o eixo horizontal representa o tempo antes da administração oral do composto de Exemplo 38 (pré-valor) e o tempo (h) a partir da administração oral. Na Figura, a marca “*” indica que o valor é estatisticamente significativo (*: p < 0,05) como o resultado do teste-t não emparelhado de grupos múltiplos (corrigido por Dunnett) com o uso do grupo de “solução salina ácida - veículo” (“solução salina ácida - veículo” na Figura) de cada tempo de medição como um controle.
[000459] No grupo ao qual o composto de Exemplo 13 foi intravenosamente administrado (“solução salina ácida - o composto de Exemplo 13” na Figura 23), e o grupo ao qual o composto de Exemplo 38 foi oralmente administrado (“solução salina ácida - o composto de Exemplo 38” na Figura 24), a alodinia observada nos ratos de modelo de síndrome de fibromialgia foi estatisticamente significativamente melhorada em comparação com o grupo de “solução salina ácida - veículo”, de modo similar a um controle positivo, isto é, o grupo ao qual pregabalina foi intravenosa ou oralmente administrada (“solução salina ácida-pregabalina” nas Figura 23 e Figura 24).
[000460] A partir destes resultados, foi claramente demonstrado que um derivado de amina cíclica (I) ou uma pró-droga do mesmo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é eficaz para a síndrome de fibromialgia. (Exemplo 73) Farmacocinética de pró-droga de derivado de amina cíclica (I) ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em ratos:
[000461] Um sal farmacologicamente aceitável de uma pró-droga obtida por esterificação do grupo carboxila de um derivado de amina cíclica (I), isto é, o composto de Exemplo 38, foi oralmente administrado aos ratos e o plasma foi analisado por análise via LC/MS/MS. Como um resultado, foi confirmado que o composto de Exemplo 38 é convertido em um derivado de amina cíclica (I), isto é, no composto de Exemplo 39, in-vivo nos ratos. Aplicabilidade Industrial
[000462] O derivado de amina cíclica da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser usado como medicamentos para sintomas de dor porque pode apresentar uma ação analgésica contra dor, em particular, dor neuropática ou síndrome de fibromialgia.

Claims (12)

1. Derivado de amina cíclica, caracterizado pelo fato de que é representado por uma fórmula geral (I):
Figure img0129
em que A representa um grupo representado por uma fórmula geral (IIa), (IIb) ou (IIc):
Figure img0130
em que quando A representa um grupo representado pela fórmula geral (IIa) ou (IIb), R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila tendo 2 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um grupo alquilcarbonilamino tendo 2 a 6 átomos de carbono e n representa 1 ou 2, em que quando R3 e R4 representam, cada um, independentemente um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e substituído com um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila; e quando A representa um grupo representado pela fórmula geral (IIc), R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e substituído com um grupo carboxila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, X representa CH2, O ou -NR5 e R5 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
2. Derivado de amina cíclica ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é a fórmula geral (IIa) ou (IIb).
3. Derivado de amina cíclica ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um grupo etila.
4. Derivado de amina cíclica ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: R2 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro, R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metilcarbonila ou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com um grupo metilcarbonilamino.
5. Derivado de amina cíclica ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é a fórmula geral (IIc).
6. Derivado de amina cíclica ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que: R2 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro, e R5 é um grupo metila.
7. Pró-droga, caracterizada pelo fato de que é do derivado de amina cíclica como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
8. Pró-droga, caracterizada pelo fato de que é obtido por esterificação de um grupo carboxila do derivado de amina cíclica como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
9. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, o derivado de amina cíclica, a pró-droga do derivado de amina cíclica ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
10. Agente analgésico, caracterizado pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, o derivado de amina cíclica, a pró- droga do derivado de amina cíclica ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
11. Agente terapêutico para dor neuropática, caracterizado pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, o derivado de amina cíclica, a pró-droga do derivado de amina cíclica ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
12. Agente terapêutico para síndrome de fibromialgia, caracterizado pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, o derivado de amina cíclica, a pró-droga do derivado de amina cíclica, ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
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B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

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