BR112017017859B1 - Derivado de amina cíclica ou um sal farmacologicamente aceitável medicamento, agente analgésico, e, seu uso - Google Patents

Abstract

DERIVADO DE AMINA CÍCLICA OU UM SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEITÁVEL MEDICAMENTO, E, AGENTES ANALGÉSICO, TERAPÊUTICO PARA DOR NEUROPÁTICA, E TERAPÊUTICO PARA SÍNDROME DA FIBROMIALGIA. O propósito da presente invenção é prover um composto que exerça uma forte ação analgésica contra dor, em particular, contra dor neuropática e/ou síndrome da fibromialgia. É provido um derivado de amina cíclica representado pela fórmula química 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.

Description

Campo Técnico

[0001] A presente invenção refere-se a um derivado de amina cíclica e o uso farmacêutico do mesmo.

Fundamentos da Técnica

[0002] A dor é uma experiência sensorial e emocional desagradável associada ao dano tecidual real ou potencial. A dor é classificada de acordo com a causa em dor nociceptiva, dor neuropática e dor psicogênica. A síndrome da fibromialgia é conhecida como dor causada por uma causa desconhecida.

[0003] A dor neuropática é a dor patológica causada por disfunção do sistema nervoso periférico ou central, mais especificamente, dor causada por, por exemplo, dano direto e opressão do tecido nervoso apesar de nenhum estímulo nociceptivo a um nociceptor. Como o agente terapêutico para dor neuropática, é usado um anticonvulsivante, um antidepressivo, um fármaco ansiolítico ou um fármaco antiepiléptico (gabapentina, pregabalina ou similar).

[0004] A síndrome da fibromialgia é um distúrbio em que a dor sistêmica é o sintoma principal e os sintomas neuropsiquiátricos e neurovegetativos são os sintomas secundários. Como os agentes terapêuticos para a síndrome da fibromialgia, são principalmente usados a pregabalina, que foi aprovada nos Estados Unidos e Japão, duloxetina e milnaciprano, que foram aprovados nos Estados Unidos. Além disso, são usados fármacos que não são aprovados como agentes terapêuticos para a síndrome da fibromialgia, isto é, um agente anti-inflamatório não esteroide, um composto opioide, um antidepressivo, um anticonvulsivante e um fármaco antiepiléptico. No entanto, diz-se geralmente que os agentes anti- inflamatórios não esteroides e os compostos opioides têm um baixo efeito terapêutico (Literatura não Patente 1).

[005] Além disso, a Literatura de Patente 1 descreve que as piperidinas substituídas têm uma atividade cardiotônica. A Literatura de Patente 2 descreve que os derivados de imidazol têm um efeito inibidor de FXa. A Literatura de Patente 3 sugere que as piperidinas substituídas têm uma potencial eficácia de fármaco contra o excesso de peso ou a obesidade. A Literatura de Patente 4 descreve que um derivado de imidazol tem uma ação analgésica.

Lista de Citação Literatura de Patente

[006] Literatura de Patente 1: Patente Francesa 2567885

[007] Literatura de Patente 2: Publicação de Patente JP (Kokai) n° 2006-008664

[008] Literatura de Patente 3: Publicação Internacional WO 2003/031432

[009] Literatura de Patente 4: Publicação Internacional WO 2013/147160

Literatura não Patente

[0010] Literatura não Patente 1: Pain and Therapy, vol. 2, p. 87-104, 2013

Sumário da Invenção Problema Técnico

[0011] No entanto, a terapia com um agente terapêutico convencional para dor neuropática é frequentemente associada a efeitos adversos do sistema nervoso central (por exemplo, tonturas, náuseas ou vômitos). Para permitir a administração em longo prazo, o desenvolvimento de um novo agente terapêutico para dor neuropática foi desejado.

[0012] Mesmo a pregabalina, a duloxetina e o milnaciprano, que foram aprovados como agentes terapêuticos para a síndrome da fibromialgia, não proveem efeito terapêutico clinicamente satisfatório contra a síndrome da fibromialgia e sua eficácia de fármaco varia significativamente entre os pacientes. No contexto, foi fortemente desejado desenvolver um novo agente terapêutico para a síndrome da fibromialgia com uma forte atividade farmacológica e que exerça um efeito terapêutico em uma ampla variedade de pacientes.

[0013] Observa-se que a Literatura de Patente 1 sugere que as piperidinas substituídas aqui descritas têm uma eficácia para enxaqueca e a Literatura de Patente 4 descreve que o derivado de imidazol aqui descrito tem uma ação analgésica. No entanto, nem a descrição do próprio composto com uma ação analgésica e encontrado pelo presente pedido nem sugestão sobre a relevância de uma ação analgésica para uma estrutura química são providas. A Literatura de Patente 2 que descreve derivados de imidazol e a Literatura de Patente 3 que descreve piperidinas substituídas não descrevem nem sugerem potencialidade de ação analgésica que esses compostos têm.

[0014] Nas circunstâncias, um objetivo da presente invenção é prover um composto com uma ação analgésica para dor, em particular, dor neuropática e/ou síndrome da fibromialgia.

Solução para o Problema

[0015] Os presentes inventores realizaram estudos intensivos com o objetivo de resolver os problemas acima mencionados. Como resultado, encontraram um derivado de amina cíclica com um forte efeito analgésico contra dor, em particular, dor neuropática e/ou síndrome da fibromialgia.

[0016] Mais especificamente, a presente invenção provê um derivado de amina cíclica representado pela seguinte fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. [Fórmula 1] em que o carbono marcado com * é um carbono assimétrico, e A representa um grupo representado por uma fórmula geral (IIa), (IIb) ou (IIc), [Fórmula 2] em que R1 representa um grupo metila ou um grupo etila opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila com 2 a 5 átomos de carbono, cada R3 representa independentemente um grupo metila ou um grupo etila, e n representa 1 ou 2.

[0017] No derivado de amina cíclica mencionado acima, é preferível que A seja um grupo representado pela fórmula geral (IIa), em que R1 é mais preferivelmente um grupo metila ou um grupo etila opcionalmente substituído com um átomo de flúor; e ainda preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo difluorometila ou um grupo 2,2,2-trifluoroetila. A ação analgésica pode ser intensificada por definição como mencionado acima.

[0018] No derivado de amina cíclica acima, é preferível que A seja um grupo representado pela fórmula geral (IIb) ou (IIc), em que R1 é mais preferivelmente um grupo metila ou um grupo etila opcionalmente substituído com um átomo de flúor, e ainda preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo difluorometila ou um grupo 2,2,2-trifluoroetila. A ação analgésica pode ser intensificada por definição como mencionado acima.

[0019] No derivado de amina cíclica acima, é preferível que A seja um grupo representado pela fórmula geral (IIa) e que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S, em que R1 é mais preferivelmente um grupo metila ou um grupo etila opcionalmente substituído com um átomo de flúor, e ainda preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo difluorometila ou um grupo 2,2,2-trifluoroetila. A ação analgésica pode ser adicionalmente intensificada por definição como mencionado acima.

[0020] A presente invenção também provê um medicamento contendo um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral acima (I), ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo.

[0021] O medicamento é preferivelmente um agente analgésico, e particularmente preferivelmente um agente terapêutico para a dor neuropática ou um agente terapêutico para a síndrome da fibromialgia.

[0022] A presente invenção também provê uma composição farmacêutica contendo um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral acima (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e, por exemplo, um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0023] A presente invenção também provê um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral acima (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para uso como medicamento.

[0024] A presente invenção também provê um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral acima (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para uso no tratamento da dor. A dor é preferivelmente dor neuropática ou síndrome da fibromialgia.

[0025] A presente invenção também provê o uso de um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral acima (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para tratamento da dor. A dor é preferivelmente dor neuropática ou síndrome da fibromialgia.

[0026] A presente invenção também provê o uso de um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral acima (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo na produção de um medicamento para tratamento da dor. A dor é preferivelmente dor neuropática ou síndrome da fibromialgia.

[0027] A presente invenção também provê um método para tratamento da dor incluindo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral acima (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo a um paciente em necessidade do mesmo. A dor é preferivelmente dor neuropática ou síndrome da fibromialgia.

Efeitos Vantajosos da Invenção

[0028] O derivado de amina cíclica da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem um forte efeito analgésico contra dor, em particular, dor neuropática e síndrome da fibromialgia.

Breve Descrição dos Desenhos

[0029] A Figura 1 é um gráfico que mostra o efeito do composto do Exemplo 1 em um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo (administração oral).

[0030] A Figura 2 é um gráfico que mostra o efeito do composto do Exemplo 2 em um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo (administração oral).

[0031] A Figura 3 é um gráfico que mostra o efeito do composto do Exemplo 3 em um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo (administração oral).

[0032] A Figura 4 é um gráfico que mostra o efeito do composto do Exemplo 4 em um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo (administração oral).

[0033] A Figura 5 é um gráfico que mostra o efeito do composto do Exemplo 5 em um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo (administração oral).

[0034] A Figura 6 é um gráfico que mostra o efeito do composto do Exemplo 7 em um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo (administração oral).

[0035] A Figura 7 é um gráfico que mostra o efeito do composto do Exemplo 8 em um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo (administração oral).

[0036] A Figura 8 é um gráfico que mostra o efeito do composto do Exemplo 9 em um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo (administração oral).

[0037] A Figura 9 é um gráfico que mostra o efeito do composto do Exemplo 10 em um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo (administração oral).

[0038] A Figura 10 é um gráfico que mostra o efeito do composto do Exemplo 11 em um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo (administração oral).

[0039] A Figura 11 é um gráfico que mostra o efeito do composto do Exemplo 12 em um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo (administração oral).

[0040] A Figura 12 é um gráfico que mostra o efeito do composto do Exemplo 13 em um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo (administração oral).

[0041] A Figura 13 é um gráfico que mostra o efeito do composto do Exemplo 11 em um modelo de fibromialgia de camundongo (administração oral).

[0042] A Figura 14 é um gráfico que mostra o efeito do composto do Exemplo Comparativo 1 em um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo em comparação com o efeito do composto do Exemplo 11 mostrado na Figura 10 (administração oral).

[0043] A Figura 15 é um gráfico que mostra os efeitos dos compostos dos Exemplos Comparativos 3 a 6 em um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo em comparação com o efeito do composto do Exemplo 11 mostrado na Figura 10 (administração oral).

[0044] A Figura 16 é um gráfico que mostra o efeito do composto do Exemplo Comparativo 1 em um modelo de fibromialgia de camundongo em comparação com o efeito do composto do Exemplo 11 mostrado na Figura 13 (administração oral).

[0045] A Figura 17 é um gráfico que mostra as curvas de concentração plasmática-tempo do composto do Exemplo 11 em macacos cinomolgos (administração intravenosa e administração oral).

[0046] A Figura 18 é um gráfico que mostra as curvas de concentração plasmática-tempo do composto do Exemplo Comparativo 2 em macacos cinomolgos (administração intravenosa e administração oral).

Descrição das Modalidades

[0047] Os seguintes termos usados no relatório descrito são, a menos que especificado de outro modo, definidos da seguinte forma.

[0048] É caracterizado pelo fato de o derivado de amina cíclica da presente invenção ser representado pela seguinte fórmula geral (I). [Fórmula 3] em que o carbono marcado com * é um carbono assimétrico, e A representa um grupo representado por uma fórmula geral (IIa), (IIb) ou (IIc), [Fórmula 4] em que R1 representa um grupo metila ou um grupo etila opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila com 2 a 5 átomos de carbono, cada R3 representa independentemente um grupo metila ou um grupo etila, e n representa 1 ou 2.

[0049] No derivado de amina cíclica acima, é preferível que A seja um grupo representado pela fórmula geral (IIa); e R1 é preferivelmente um grupo metila ou um grupo etila opcionalmente substituído com um átomo de flúor e mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo difluorometila ou um grupo 2,2,2-trifluoroetila.

[0050] No derivado de amina cíclica acima, é preferível que A seja um grupo representado pela fórmula geral (IIb) ou (IIc), em que R1 é preferivelmente um grupo metila ou um grupo etila opcionalmente substituído com um átomo de flúor; e mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo difluorometila ou um grupo 2,2,2-trifluoroetila.

[0051] No derivado de amina cíclica acima, é preferível que A seja um grupo representado pela fórmula geral (IIa) e que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S, em que R1 é preferivelmente um grupo metila ou um grupo etila opcionalmente substituído com um átomo de flúor; e mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo difluorometila ou um grupo 2,2,2-trifluoroetila.

[0052] Em uma modalidade do derivado de amina cíclica da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIa), R1 representa um grupo metila ou um grupo etila opcionalmente substituído com um átomo de flúor, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila com 2 a 5 átomos de carbono e cada R3 representa independentemente um grupo metila ou um grupo etila. Nessa modalidade, é preferível que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S.

[0053] Em uma modalidade do derivado de amina cíclica da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIa), R1 representa um grupo metila, um grupo etila, um grupo difluorometila ou um grupo 2,2,2- trifluoroetila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila com 2 a 5 átomos de carbono e cada R3 representa independentemente um grupo metila ou um grupo etila. Nessa modalidade, é preferível que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S.

[0054] Em uma modalidade do derivado de amina cíclica da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIa), R1 representa um grupo metila ou um grupo 2,2,2-trifluoroetila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila com 2 átomos de carbono e R3 representa um grupo metila. Nessa modalidade, é preferível que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S.

[0055] Em uma modalidade do derivado de amina cíclica da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIb), R1 representa um grupo metila ou um grupo etila opcionalmente substituído com um átomo de flúor, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila com 2 a 5 átomos de carbono, cada R3 representa independentemente um grupo metila ou um grupo etila e n representa 1 ou 2. Nessa modalidade, é preferível que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S.

[0056] Em uma modalidade do derivado de amina cíclica da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIb), R1 representa um grupo metila, um grupo etila, um grupo difluorometila ou um grupo 2,2,2- trifluoroetila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila com 2 a 5 átomos de carbono, cada R3 representa independentemente um grupo metila ou um grupo etila e n representa 1 ou 2. Nessa modalidade, é preferível que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S.

[0057] Em uma modalidade do derivado de amina cíclica da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIb), R1 representa um grupo metila ou um grupo 2,2,2-trifluoroetila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila com 2 átomos de carbono, R3 representa um grupo metila e n representa 1 ou 2. Nessa modalidade, é preferível que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S.

[0058] Em uma modalidade do derivado de amina cíclica da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIc), R1 representa um grupo metila ou um grupo etila opcionalmente substituído com um átomo de flúor, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila com 2 a 5 átomos de carbono e R3 representa um grupo metila ou um grupo etila. Nessa modalidade, é preferível que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S.

[0059] Em uma modalidade do derivado de amina cíclica da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIc), R1 representa um grupo metila, um grupo etila, um grupo difluorometila ou um grupo 2,2,2- trifluoroetila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila com 2 a 5 átomos de carbono e R3 representa um grupo metila ou um grupo etila. Nessa modalidade, é preferível que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S.

[0060] Em uma modalidade do derivado de amina cíclica da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIc), R1 representa um grupo metila ou um grupo 2,2,2-trifluoroetila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila com 2 átomos de carbono e R3 representa um grupo metila. Nessa modalidade, é preferível que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S.

[0061] O “átomo de halogênio” refere-se a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.

[0062] O “grupo metila ou um grupo etila opcionalmente substituído com um átomo de halogênio” refere-se a um grupo metila ou um grupo etila em que os átomos de hidrogênio são, cada um, independentemente e opcionalmente substituídos com um átomo de halogênio como mencionado acima. Por exemplo, um grupo metila ou um grupo etila, ou um grupo difluorometila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2-cloroetila, um grupo 2,2- difluoroetila ou um grupo 2,2,2-trifluoroetila pode ser mencionado.

[0063] O “grupo alquilcarbonila com 2 a 5 átomos de carbono” refere-se a um grupo obtido por ligação de um grupo hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico saturado com 1 a 4 átomos de carbono a um grupo carbonila. Por exemplo, um grupo acetila, um grupo n-propionila, um grupo n-butirila, um grupo isobutirila ou um grupo valerila pode ser mencionado.

[0064] Exemplos específicos de um composto preferível como um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral (I) acima (daqui em diante chamado de derivado de amina cíclica (I)) serão mostrados na Tabela 1-1 e na Tabela 1-2; no entanto, a presente invenção não é limitada aos mesmos. [Tabela 1-1] [Tabela 1-2]

[0065] Deve-se observar que, quando o derivado de amina cíclica (I) tem isômeros tais como enantiômeros e estereoisômeros, qualquer um dos isômeros e misturas deles são incluídos no derivado de amina cíclica (I). Além disso, quando isômeros conformacionais são formados às vezes, tais isômeros e misturas dos mesmos são incluídos no derivado de amina cíclica (I). Um isômero desejado pode ser obtido por um método conhecido ou um método similar ao mesmo. Por exemplo, quando um enantiômero de um derivado de amina cíclica (I) está presente, o enantiômero separado do derivado de amina cíclica (I) é incluído no derivado de amina cíclica (I).

[0066] Um enantiômero desejado pode ser obtido por um meio conhecido (por exemplo, um intermediário sintético opticamente ativo é usado ou uma mistura racêmica de produto final é submetida a um método conhecido ou um método similar ao mesmo (por exemplo, resolução óptica)).

[0067] Um pró-fármaco ou um sal farmacologicamente aceitável de um derivado de amina cíclica (I) também é incluído na presente invenção. O pró-fármaco de um derivado de amina cíclica (I) refere-se a um composto, que é enzimaticamente ou quimicamente convertido no derivado de amina cíclica (I) IN VIVO. A forma ativa de um pró-fármaco de um derivado de amina cíclica (I) é o derivado de amina cíclica (I); no entanto, um pró-fármaco do derivado de amina cíclica (I) propriamente dito pode ter atividade.

[0068] Como o pró-fármaco de um derivado de amina cíclica (I), por exemplo, um composto obtido por alquilação, fosforilação ou boração de um grupo hidroxila do derivado de amina cíclica (I) pode ser mencionado. Esses compostos podem ser, cada um, sintetizados a partir de um derivado de amina cíclica (I) de acordo com um método conhecido.

[0069] Um pró-fármaco de um derivado de amina cíclica (I) pode ser convertido no derivado de amina cíclica (I) em condições fisiológicas descritas em literaturas conhecidas (“Development of pharmaceutical products”, Hirokawa-Shoten Ltd., vol. 7, p. 163 a 198, 1990, e Progress in Medicine, vol. 5, p. 2157 a 2161, 1985).

[0070] Um derivado de amina cíclica (I) pode ser marcado com um isótopo. Exemplos do radioisótopo para uso na marcação incluem 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 15O, 18O e/ou 125I.

[0071] Como o sal farmacologicamente aceitável de um derivado de amina cíclica (I), por exemplo, um sal inorgânico como umcloridrato, um sulfato, um fosfato ou um bromidrato; ou um sal orgânico tal como um oxalato, um malonato, um citrato, um fumarato, um lactato, um malato, um succinato, um tartrato, um acetato, um trifluoroacetato, um maleato, um gluconato, um benzoato, um salicilato, um xinafoato, um pamoato, um ascorbato, um adipato, um metanossulfonato, um p-toluenossulfonato ou um cinamato. Esses sais podem estar presentes na forma de um hidrato, um solvato ou um polimorfo cristalino.

[0072] Um derivado de amina cíclica (I) pode ser sintetizado pelos métodos de produção que serão descritos abaixo. Deve-se observar que os derivados de amina cíclica (I) obtidos pelos seguintes métodos de produção podem, cada um, ser isolados/purificados por um meio conhecido (por exemplo, extração de solvente, recristalização e/ou cromatografia) e convertidos em sais desejados por métodos conhecidos ou um método similar ao mesmo. Quando um derivado de amina cíclica (I) é obtido na forma de um sal, pode ser convertido em um derivado de amina cíclica (I) ou um outro sal desejado por um método conhecido ou um método similar ao mesmo.

[0073] Em reações individuais dos métodos de produção que serão descritos abaixo, quando um composto de partida tem um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila, um grupo protetor pode ser introduzido nesses grupos. Um composto desejado pode ser obtido por remoção do grupo protetor se necessário após a reação.

[0074] Como o grupo protetor de um grupo hidroxila, por exemplo, pode ser mencionado um grupo tritila, um grupo aralquila com 7 a 10 átomos de carbono (por exemplo, grupo benzila) ou um grupo silila substituído (por exemplo, grupo trimetilsilila, grupo trietilsilila ou grupo terc-butildimetil silila).

[0075] Como o grupo protetor de um grupo amino, por exemplo, pode ser mencionado um grupo alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono (por exemplo, grupo acetila), um grupo benzoíla, um grupo alquiloxicarbonila com 2 a 8 átomos de carbono (por exemplo,grupo terc-butoxicarbonila ou grupo benziloxicarbonila), um grupo aralquila com 7 a 10 átomos de carbono (por exemplo, grupo benzila) ou um grupo ftaloíla.

[0076] Como o grupo protetor de um grupo carboxila, por exemplo, pode ser mencionado um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, grupo metila, grupo etila ou grupo terc-butila) ou um grupo aralquila com 7 a 10 átomos de carbono (por exemplo, grupo benzila).

[0077] A remoção de um grupo protetor, que varia dependendo do tipo de grupo protetor, pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo. 1. Produção do composto (Ia): 1-1. Método de produção para o composto (Ia-a): [Fórmula 5] em que símbolos de referência individuais são os mesmos como definidos acima.

(Etapa 1)

[0078] Um composto (Ia-a), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A é um grupo representado pela fórmula geral (IIa), pode ser obtido, por exemplo, pela reação de condensação aldólica de um composto (IIIA) e um composto (IV) na presença de uma base.

[0079] Como o composto (IIIA) e o composto (IV) a serem usados na reação de condensação aldólica, compostos comercialmente disponíveis podem ser diretamente usados; no entanto, eles podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com os métodos de produção que serão descritos abaixo.

[0080] Como a base a ser usada na reação de condensação aldólica, por exemplo, pode ser mencionado di-isopropilamida de lítio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, fenil lítio ou terc-butil lítio.

[0081] A quantidade da base a ser usada na reação de condensação aldólica é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (IIIA) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[0082] A quantidade do composto (IV) a ser usado na reação de condensação aldólica é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (IIIA) e mais preferivelmente 0,8 a 1,5 moles.

[0083] A reação de condensação aldólica é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2- dicloroetano; ou um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano. Um solvente misto dos mesmos pode ser usado.

[0084] Na reação de condensação aldólica, a temperatura de reação é preferivelmente -78°C a 100°C e mais preferivelmente -78°C a 50°C.

[0085] Na reação de condensação aldólica, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 48 horas, e mais preferivelmente 30 minutos a 24 horas. 1-2. Método de produção para os compostos (Ia-b) e (Ia-c): [Fórmula 6] em que R2a representa um átomo de hidrogênio, R2b representa um grupo alquilcarbonila com 2 a 5 átomos de carbono, e outros símbolos de referência são os mesmos como definido acima.

(Etapa 2)

[0086] Um composto (Ia-b), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A é um grupo representado pela fórmula geral (IIa) e R2 é um átomo de hidrogênio, pode ser obtido, por exemplo, pela reação de condensação aldólica entre o composto (IIIA) e o composto (IV) na presença de uma base.

[0087] Como o composto (IIIA) e o composto (IV) a serem usados na reação de condensação aldólica, compostos comercialmente disponíveis podem ser diretamente usados; no entanto, eles podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com os métodos de produção que serão descritos abaixo.

[0088] Como a base a ser usada na reação de condensação aldólica, por exemplo, pode ser mencionado di-isopropilamida de lítio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, fenil lítio ou terc-butil lítio.

[0089] A quantidade da base a ser usada na reação de condensação aldólica é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (IIIA) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[0090] A quantidade do composto (IV) a ser usado na reação de condensação aldólica é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (IIIA) e mais preferivelmente 0,8 a 1,5 moles.

[0091] A reação de condensação aldólica é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2- dicloroetano; ou um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano. Um solvente misto dos mesmos pode ser usado.

[0092] A temperatura de reação da reação de condensação aldólica é preferivelmente -78°C a 100°C e mais preferivelmente -78°C a 50°C.

[0093] O tempo de reação da reação de condensação aldólica, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 48 horas e mais preferivelmente 30 minutos a 24 horas.

(Etapa 3)

[0094] Um composto (Ia-b), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A é um grupo representado pela fórmula geral (IIa) e R2 é um átomo de hidrogênio, pode ser obtido pela reação de redução de um composto (VA).

[0095] O composto (VA) a ser usado na reação de redução pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com o método de produção que será descrito abaixo.

[0096] Como o agente redutor a ser usado na reação de redução, por exemplo, pode ser mencionado boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, hidreto de di-isobutilalumínio, hidreto de alumínio lítio, hidreto de trietil lítio, hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio de sódio ou um complexo de borano.

[0097] A quantidade do agente redutor a ser usado na reação de redução é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol do composto (VA) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[0098] A reação de redução é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um hidrocarboneto tal como octano, hexano, benzeno ou tolueno; um éter tal como tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, etileno glicol dimetil éter ou dietil éter; ou um álcool tal como metanol, etanol ou 2-propanol. Um solvente misto dos mesmos pode ser usado.

[0099] Na reação de redução, a temperatura de reação é preferivelmente -78°C a 150°C e mais preferivelmente -78°C a 100°C.

[00100] Na reação de redução, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferivelmente 30 minutos a 24 horas.

(Etapa 4)

[00101] Um composto (Ia-c), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A é um grupo representado pela fórmula geral (IIa) e R2 é um grupo alquilcarbonila com 2 a 5 átomos de carbono, pode ser obtido, por exemplo, pela reação de acilação de um composto (Ia-b) usando um agente acilante tal como um haleto de um ácido carboxílico com 2 a 5 átomos de carbono ou um anidrido ácido de um ácido carboxílico com 2 a 5 átomos de carbono na presença de uma base.

[00102] Na reação de acilação, um composto (Ia-b) e um sal do mesmo podem ser usados. Como o sal aqui, por exemplo, pode ser mencionado o mesmo sal como um sal farmacologicamente aceitável como mencionado acima.

[00103] Como a base a ser usada na reação de acilação, por exemplo, pode ser mencionadopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina ou N,N- dimetilaminopiridina.

[00104] A quantidade da base a ser usada na reação de acilação é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (Ia-b) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00105] Como o agente acilante a ser usado na reação de acilação, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente.

[00106] A quantidade do agente acilante a ser usado na reação de acilação é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol do composto (Ia-b) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00107] A reação de acilação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado uma amina aromática tal como piridina; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano; ou uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila. Um solvente misto dos mesmos pode ser usado. Quando uma amina aromática tal como piridina é selecionada como o solvente, uma reação de acilação pode ser realizada na ausência de uma base.

[00108] A temperatura de reação da reação de acilação é preferivelmente -40°C a 100°C e mais preferivelmente -20°C a 80°C.

[00109] O tempo de reação da reação de acilação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas e mais preferivelmente 30 minutos a 24 horas.

1-3. Etapas de formação de sal dos compostos (Ia-a), (Ia-b) e (Ia-c):

[00110] Os sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos (Ia-a), (Ia-b) e (Ia-c) podem ser obtidos, por exemplo, por reações de formação de sal do composto (Ia-a), (Ia-b) ou (Ia-c) com um ácido.

[00111] Como o ácido a ser usado para uma reação de formação de sal, por exemplo, pode ser mencionado um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido bromídrico; ou um ácido orgânico tal como ácido oxálico, ácido malônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido lático, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido glucônico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido xinafoico, ácido pamoico, ácido ascórbico, ácido adípico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido cinâmico.

[00112] Uma reação de formação de sal é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um álcool alifático tal como metanol, etanol ou 2-propanol; um éter tal como dietil éter, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano ou etileno glicol dimetil éter; uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona; um sulfóxido tal como dimetil sulfóxido; uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila; uma cetona tal como acetona ou 2-butanona; um éster tal como acetato de etila, acetato de metila ou acetato de n-butila; ou água. Uma mistura desses solventes pode ser usada. 2. Produção do composto (IIIA): [Fórmula 7] em que PG representa um grupo protetor e outros símbolos de referência são os mesmos como definido acima.

(Etapa 5)

[00113] Um composto (IIIA) pode ser obtido pela reação de aminação redutiva entre um composto (VIA) em que PG é um grupo acetila e um composto (VIIA).

[00114] Como o composto (VIA) e o composto (VIIA) a serem usados na reação de aminação redutiva, compostos comercialmente disponíveis podem ser usados diretamente.

[00115] A reação de aminação redutiva pode ser realizada por um método conhecido (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, p. 770-779, 2003) ou um método similar ao mesmo.

(Etapa 6)

[00116] Um composto (VIIIA) pode ser obtido pela reação de aminação redutiva entre um composto (VIA) e um composto (VIIA).

[00117] Como o composto (VIA) e o composto (VIIA) a serem usados como a reação de aminação redutiva, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente.

[00118] A reação de aminação redutiva pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, p. 770-779, 2003) ou um método similar ao mesmo.

(Etapa 7)

[00119] Um composto (IIa-a) pode ser obtido por desproteção de um composto (VIIIA).

[00120] A remoção de um grupo protetor, que varia dependendo do tipo de grupo protetor, pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo.

(Etapa 8)

[00121] Um composto (IIIA) pode ser obtido pela reação de acetilação de um composto (IIa-a).

[00122] A reação de acetilação pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo. 3. Produção de um composto (IV): [Fórmula 8] em que L representa um grupo de saída e outros símbolos de referência individuais são os mesmos como definido acima.

(Etapa 9)

[00123] Um composto (X) pode ser obtido por desprotonação de um composto (IX) com uma base, seguida de uma reação de alquilação com um reagente alquilante (LI).

[00124] Como o composto (IX) a ser usado na reação de alquilação, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente.

[00125] Como a base a ser usada na reação de alquilação, por exemplo, pode ser mencionado um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio ou hidreto de potássio; ou um butilítio tal como n-butillítio, sec-butillítio ou terc-butillítio.

[00126] A quantidade da base a ser usada na reação de alquilação é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (IX) e mais preferivelmente 0,8 a 2 moles.

[00127] Como o reagente alquilante (LI) a ser usado na reação de alquilação, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente.

[00128] A quantidade do reagente alquilante (LI) a ser usado na reação de alquilação é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (IX) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00129] A reação de alquilação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um éter tal como tetra- hidrofurano ou 1,4-dioxano; uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona; ou uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00130] Na reação de alquilação, a temperatura de reação é preferivelmente -20°C a 150°C e mais preferivelmente 0 a 100°C.

[00131] Na reação de alquilação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferivelmente 30 minutos a 48 horas.

(Etapa 10)

[00132] Um composto (IV) pode ser obtido por desprotonação de um composto (X) com uma base, seguida de uma reação de formilação com um reagente de introdução de grupo formila.

[00133] Como o composto (X) a ser usado na reação de formilação, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente; no entanto, o composto (X) pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com o método de produção acima.

[00134] Como a base a ser usada na reação de formilação, por exemplo, pode ser mencionado n-butilítio, sec-butilítio ou terc-butilítio.

[00135] A quantidade de base a ser usada na reação de formilação é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (X) e mais preferivelmente 0,8 a 2 moles.

[00136] Como o reagente de introdução de grupo formila a ser usado na reação de formilação, por exemplo, pode ser mencionado N,N- dimetilformamida. Como a N,N-dimetilformamida, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente.

[00137] A quantidade de reagente de introdução de grupo formila a ser usado na reação de formilação é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (X) e mais preferivelmente 0,8 a 2 moles.

[00138] A reação de formilação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um hidrocarboneto alifático tal como heptano ou hexano; ou um éter tal como tetra-hidrofurano, dietil éter ou 1,4-dioxano. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00139] Na desprotonação da reação de formilação, a temperatura de reação é preferivelmente -100 a 0°C e mais preferivelmente -80 a -20°C. Na formilação da reação de formilação, a temperatura de reação é preferivelmente -20°C a 150°C e mais preferivelmente 0 a 100°C.

[00140] Na reação de formilação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferivelmente 30 minutos a 48 horas.

(Etapa 11)

[00141] Um composto (IV) pode ser obtido por desprotonação de um composto (XI) com uma base, seguida de uma reação de alquilação com um reagente alquilante (LI).

[00142] Como o composto (XI) a ser usado na reação de alquilação, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente.

[00143] Como a base a ser usada na reação de alquilação, por exemplo, pode ser mencionado um carbonato de metal tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio; ou um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

[00144] A quantidade da base a ser usada na reação de alquilação é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (XI) e mais preferivelmente 0,8 a 2 moles.

[00145] Como o reagente alquilante (LI) a ser usado na reação de alquilação, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente.

[00146] A quantidade do reagente alquilante (LI) a ser usado na reação de alquilação é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (XI) e mais preferivelmente 0,8 a 2 moles.

[00147] A reação de alquilação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um éter tal como tetra- hidrofurano ou 1,4-dioxano; uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona; ou uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00148] Na reação de alquilação, a temperatura de reação é preferivelmente -20°C a 150°C e mais preferivelmente 0 a 100°C.

[00149] Na reação de alquilação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferivelmente 30 minutos a 48 horas. 4. Produção do composto (VA): 4-1. Método de produção para o composto (VA): [Fórmula 9] em que símbolos de referência individuais são os mesmos como definidos acima.

(Etapa 12)

[00150] Um composto (VA) pode ser obtido pela reação de oxidação de um composto (Ia-b).

[00151] O composto (Ia-b) a ser usado na reação de oxidação pode ser sintetizado de acordo com o método de produção acima.

[00152] Como o oxidante a ser usado na reação de oxidação, por exemplo, pode ser mencionado dióxido de manganês, trióxido de enxofre- piridina, dimetil sulfóxido ativado ou reagente Dess-Martin.

[00153] A quantidade do oxidante a ser usado na reação de oxidação é preferivelmente 0,5 a 50 moles em relação a 1 mol de um composto (Ia-b) e mais preferivelmente 0,8 a 35 moles.

[00154] A reação de oxidação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado uma amina aromática tal como piridina; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano; ou uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00155] Na reação de oxidação, a temperatura de reação é preferivelmente -78°C a 100°C e mais preferivelmente -78°C a 40°C.

[00156] Na reação de oxidação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferivelmente 30 minutos a 48 horas. 4-2. Método de produção para o composto (VA): [Fórmula 10] em que R4 representa um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo aralquila com 7 a 10 átomos de carbono; por exemplo, pode ser mencionado um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo n-butila ou um grupo benzila; e os outros símbolos de referência são os mesmos como definido acima.

(Etapa 13)

[00157] Um composto (XII) pode ser obtido por uma reação de esterificação de um composto (X) com um reagente de introdução de grupo éster na presença de uma base.

[00158] Como o composto (X) a ser usado na reação de esterificação, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente; no entanto, o composto (X) pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com o método de produção acima.

[00159] Como a base a ser usada na reação de esterificação, por exemplo, pode ser mencionado uma amina aromática tal como piridina ou lutidina; ou uma amina terciáriae tal como trietilamina, tri-isopropilamina, tributilamina, ciclo-hexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina ou di- isopropiletilamina (DIEA).

[00160] A quantidade da base usada na reação de esterificação é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol do composto (X) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00161] Como o reagente de introdução de grupo éster a ser usado na reação de esterificação, por exemplo, pode ser mencionado um éster de ácido fórmico halogenado tal como cloroformiato de etila. Como o cloroformiato de etila, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente.

[00162] A quantidade de reagente de introdução de grupo éster a ser usado na reação de esterificação é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol do composto (X) e mais preferivelmente 0,8 a 2 moles.

[00163] A reação de esterificação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um éter tal como tetra- hidrofurano ou 1,4-dioxano; uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona; ou uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00164] Na reação de esterificação, a temperatura de reação é preferivelmente -20°C a 150°C e mais preferivelmente 0 a 100°C.

[00165] Na reação de esterificação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferivelmente 30 minutos a 48 horas.

(Etapa 14)

[00166] Um composto (XII) pode ser obtido por desprotonação de um composto (XIII) com uma base, seguida de uma reação de alquilação com um reagente alquilante (LI).

[00167] Como o composto (XIII) a ser usado na reação de alquilação, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente.

[00168] Como a base a ser usada na reação de alquilação, por exemplo, pode ser mencionado um carbonato de metal tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio; ou um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

[00169] A quantidade da base a ser usada na reação de alquilação é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (XIII) e mais preferivelmente 0,8 a 2 moles.

[00170] Como o reagente alquilante (LI) a ser usado na reação de alquilação, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente.

[00171] A quantidade do reagente alquilante (LI) a ser usado na reação de alquilação é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (XIII) e mais preferivelmente 0,8 a 2 moles.

[00172] A reação de alquilação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um éter tal como tetra- hidrofurano ou 1,4-dioxano; uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona; ou uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00173] Na reação de alquilação, a temperatura de reação é preferivelmente -20°C a 150°C e mais preferivelmente 0 a 100°C.

[00174] Na reação de alquilação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferivelmente 30 minutos a 48 horas.

(Etapa 15)

[00175] Um composto (VA) pode ser obtido pela reação de condensação entre um composto (XII) e um composto (IIIA) na presença de uma base.

[00176] Como o composto (XII) e o composto (IIIA) a serem usados na reação de condensação, compostos comercialmente disponíveis podem ser usados diretamente; no entanto, o composto (XII) e o composto (IIIA) podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com o método de produção acima.

[00177] Como a base a ser usada na reação de condensação, por exemplo, pode ser mencionado di-isopropilamida de lítio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, fenil lítio ou terc-butil lítio.

[00178] A quantidade da base a ser usada na reação de condensação é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (IIIA) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00179] A quantidade do composto (XII) a ser usado na reação de condensação é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (IIIA) e mais preferivelmente 0,8 a 1,5 moles.

[00180] A reação de condensação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; ou um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00181] Na reação de condensação, a temperatura de reação é preferivelmente -78°C a 100°C e mais preferivelmente -78°C a 50°C.

[00182] Na reação de condensação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 48 horas, e mais preferivelmente 30 minutos a 24 horas. 4-3. Métodos de produção para o composto (VA): em que M representa um átomo de hidrogênio ou um metal alcalino; como o metal alcalino, por exemplo, pode ser mencionado lítio ou sódio; e os outros símbolos de referência são os mesmos como definido acima.

(Etapa 16)

[00183] Um composto (XIV) pode ser obtido pela reação de hidrólise de um composto (XII).

[00184] Como o composto (XII) a ser usado na reação de hidrólise, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente; no entanto, o composto (XII) pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com o método de produção acima.

[00185] Como a base a ser usada na reação de hidrólise, por exemplo, pode ser mencionado hidróxido de lítio, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio.

[00186] A quantidade da base a ser usada na reação de hidrólise é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (XII) e mais preferivelmente 0,8 a 2 moles.

[00187] A reação de hidrólise é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um álcool alifático tal como metanol, etanol ou propanol. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00188] Na reação de hidrólise, a temperatura de reação é preferivelmente -20°C a 150°C e mais preferivelmente 0 a 100°C.

[00189] Na reação de hidrólise, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferivelmente 30 minutos a 48 horas.

(Etapa 17)

[00190] Um composto (XVI) pode ser obtido pela reação de condensação entre um composto (XIV) e um composto (XV) na presença de uma base, carbonildi-imidazol e um sal de magnésio.

[00191] A reação de condensação acima pode ser realizada por um método conhecido (por exemplo, ACS Medicinal Chemistry Letters, vol. 2, p. 171-176, 2011) ou um método similar ao mesmo.

(Etapa 18)

[00192] O composto (VA) pode ser obtido pela reação de amidação entre um composto (XVI) e um composto (IIa-a).

[00193] Como o composto (XVI) e o composto (IIa-a) a ser usado na reação de amidação, compostos comercialmente disponíveis podem ser usados diretamente; no entanto, os compostos podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com o método de produção acima.

[00194] A quantidade do composto (IIa-a) usado na reação de amidação é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol do composto (XVI) e mais preferivelmente 0,8 a 1,5 moles.

[00195] A reação de amidação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um hidrocarboneto aromático tal como tolueno, clorobenzeno ou xileno; um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano; uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidona; ou uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00196] Na reação de amidação, a temperatura de reação é preferivelmente -20°C a 200°C e mais preferivelmente 0 a 150°C.

[00197] Na reação de amidação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferivelmente 30 minutos a 48 horas. 5. Produção do composto (Ib): 5-1. Método de produção para o composto (Ib-a): em que símbolos de referência individuais são os mesmos como definidos acima

(Etapa 19)

[00198] Um composto (Ib-a), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A é um grupo representado pela fórmula geral (IIb), pode ser obtido, por exemplo, pela reação de condensação aldólica entre um composto (IIIB) e um composto (IV) na presença de uma base.

[00199] Como o composto (IIIB) e o composto (IV) a serem usados na reação de condensação aldólica, compostos comercialmente disponíveis podem ser diretamente usados; no entanto, o composto (IIIB) pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com o método de produção que será descrito abaixo e o composto (IV) pode ser sintetizado de acordo com o método de produção acima.

[00200] Como a base a ser usada na reação de condensação aldólica, por exemplo, pode ser mencionado di-isopropilamida de lítio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, fenil lítio ou terc-butil lítio.

[00201] A quantidade da base usada na reação de condensação aldólica é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol do composto (IIIB) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00202] A quantidade do composto (IV) usado na reação de condensação aldólica é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol do composto (IIIB) e mais preferivelmente 0,8 a 1,5 moles.

[00203] A reação de condensação aldólica é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2- dicloroetano; ou um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00204] A temperatura de reação da reação de condensação aldólica é preferivelmente -78°C a 100°C e mais preferivelmente -78°C a 50°C.

[00205] O tempo de reação da reação de condensação aldólica, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 48 horas e mais preferivelmente 30 minutos a 24 horas. 5-2. Método de produção para os compostos (Ib-b) e (Ib-c): em que símbolos de referência individuais são os mesmos como definidos acima.

(Etapa 20)

[00206] Um composto (Ib-b), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A é um grupo representado pela fórmula geral (IIb) e R2 é um átomo de hidrogênio, pode ser obtido, por exemplo, pela reação de condensação aldólica entre um composto (IIIB) e um composto (IV) na presença de uma base.

[00207] Como o composto (IIIB) e o composto (IV) a serem usados na reação de condensação aldólica, compostos comercialmente disponíveis podem ser diretamente usados; no entanto, o composto (IIIB) pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com o método de produção que será descrito abaixo e o composto (IV) pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com o método de produção acima.

[00208] Como a base a ser usada na reação de condensação aldólica, por exemplo, pode ser mencionado di-isopropilamida de lítio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, fenil lítio ou terc-butil lítio.

[00209] A quantidade da base usada na reação de condensação aldólica é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol do composto (IIIB) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00210] A quantidade do composto (IV) usado na reação de condensação aldólica é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol do composto (IIIB) e mais preferivelmente 0,8 a 1,5 moles.

[00211] A reação de condensação aldólica é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2- dicloroetano; ou um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00212] A temperatura de reação da reação de condensação aldólica é preferivelmente -78°C a 100°C e mais preferivelmente -78°C a 50°C.

[00213] O tempo de reação da reação de condensação aldólica, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 48 horas e mais preferivelmente 30 minutos a 24 horas.

(Etapa 21)

[00214] Um composto (Ib-b), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A é um grupo representado pela fórmula geral (IIb) e R2 é um átomo de hidrogênio, pode ser obtido pela reação de redução de um composto (VB).

[00215] O composto (VB) a ser usado na reação de redução pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com o método que será descrito abaixo.

[00216] Como o agente redutor a ser usado na reação de redução, por exemplo, pode ser mencionado boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, hidreto de di-isobutilalumínio, hidreto de alumínio lítio, hidreto de trietil lítio, hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio de sódio ou um complexo de borano.

[00217] A quantidade do agente redutor a ser usado na reação de redução é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol do composto (VB) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00218] A reação de redução é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um hidrocarboneto tal como octano, hexano, benzeno ou tolueno; um éter tal como tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, etileno glicol dimetil éter ou dietil éter; ou um álcool tal como metanol, etanol ou 2-propanol. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00219] A temperatura de reação da reação de redução é preferivelmente -78°C a 150°C e mais preferivelmente -78°C a 100°C.

[00220] O tempo de reação da reação de redução, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas e mais preferivelmente 30 minutos a 24 horas.

(Etapa 22)

[00221] Um composto (Ib-c), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A é um grupo representado pela fórmula geral (IIb) e R2 é um grupo alquilcarbonila com 2 a 5 átomos de carbono, pode ser obtido, por exemplo, pela reação de acilação de um composto (Ib-b) com um agente acilante tal como um haleto de um ácido carboxílico com 2 a 5 átomos de carbono ou um anidrido ácido na presença de uma base.

[00222] Na reação de acilação, um composto (Ib-b) e um sal do mesmo podem ser usados. Como o sal aqui, por exemplo, pode ser mencionado o mesmo sal como um sal farmacologicamente aceitável como mencionado acima.

[00223] Como a base a ser usada na reação de acilação, por exemplo, pode ser mencionadopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina ou N,N- dimetilaminopiridina.

[00224] A quantidade da base a ser usada na reação de acilação é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (Ib-b) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00225] Como o agente acilante a ser usado na reação de acilação, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente.

[00226] A quantidade do agente acilante a ser usado na reação de acilação é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol do composto (Ib-b) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00227] A reação de acilação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado uma amina aromática tal como piridina; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano; ou uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura desses solventes pode ser usada. Quando uma amina aromática tal como piridina é selecionada como um solvente, a reação de acilação pode ser realizada na ausência de uma base.

[00228] A temperatura de reação da reação de acilação é preferivelmente -40°C a 100°C e mais preferivelmente -20°C a 80°C.

[00229] O tempo de reação da reação de acilação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas e mais preferivelmente 30 minutos a 24 horas.

5-3. Etapas de formação de sal dos compostos (Ib-a), (Ib-b) e (Ib-c):

[00230] Os sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos (Ib-a), (Ib-b) e (Ib-c) podem ser obtidos, por exemplo, por reações de formação de sal do composto (Ib-a), (Ib-b) ou (Ib-c) com um ácido.

[00231] Como o ácido a ser usado na reação de formação de sal, por exemplo, pode ser mencionado um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido bromídrico; ou um ácido orgânico tal como ácido oxálico, ácido malônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido lático, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido glucônico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido xinafoico, ácido pamoico, ácido ascórbico, ácido adípico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido cinâmico.

[00232] A reação de formação de sal é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um álcool alifático tal como metanol, etanol ou 2-propanol; um éter tal como dietil éter, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano ou etileno glicol dimetil éter; uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona; um sulfóxido tal como dimetil sulfóxido; uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila; uma cetona tal como acetona ou 2-butanona; um éster tal como acetato de etila, acetato de metila ou acetato de n-butila; ou água. Uma mistura desses solventes pode ser usada. 6. Produção do composto (IIIB) [Fórmula 14] em que símbolos de referência individuais são os mesmos como definidos acima.

(Etapa 23)

[00233] Um composto (IIIB) pode ser obtido pela reação de aminação redutiva entre um composto (VIB) em que PG é um grupo acetila e composto (VIIB).

[00234] Como o composto (VIB) e o composto (VIIB) a serem usados na reação de aminação redutiva, compostos comercialmente disponíveis podem ser usados diretamente.

[00235] A reação de aminação redutiva pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, p. 770-779, 2003) ou um método similar ao mesmo.

(Etapa 24)

[00236] Um composto (VIIIB) pode ser obtido pela reação de aminação redutiva entre um composto (VIB) e um composto (VIIB).

[00237] Como o composto (VIB) e o composto (VIIB) a serem usados na reação de aminação redutiva, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente.

[00238] A reação de aminação redutiva pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, p. 770-779, 2003) ou um método similar ao mesmo.

(Etapa 25)

[00239] Um composto (IIb-a) pode ser obtido pela desproteção de um composto (VIIIB).

[00240] A remoção de um grupo protetor, que varia dependendo do tipo de grupo protetor, pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo.

(Etapa 26)

[00241] Um composto (IIIB) pode ser obtido pela reação de acetilação de um composto (IIb-a).

[00242] A reação de acetilação pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo. 7. Produção do composto (VB): [Fórmula 15] em que símbolos de referência individuais são os mesmos como definidos acima.

(Etapa 27)

[00243] Um composto (VB) pode ser obtido pela reação de oxidação de um composto (Ib-b).

[00244] O composto (Ib-b) a ser usado na reação de oxidação pode ser sintetizado de acordo com o método de produção acima.

[00245] Como o oxidante a ser usado na reação de oxidação, por exemplo, pode ser mencionado dióxido de manganês, trióxido de enxofre- piridina, dimetil sulfóxido ativado ou reagente Dess-Martin.

[00246] A quantidade do oxidante a ser usado na reação de oxidação é preferivelmente 0,5 a 50 moles em relação a 1 mol do composto (Ib-b) e mais preferivelmente 0,8 a 35 moles.

[00247] A reação de oxidação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado uma amina aromática tal como piridina; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano; ou uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00248] A temperatura de reação da reação de oxidação é preferivelmente -78°C a 100°C e mais preferivelmente -78°C a 40°C.

[00249] O tempo de reação da reação de oxidação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas e mais preferivelmente 30 minutos a 48 horas.

(Etapa 28)

[00250] Um composto (VB) pode ser obtido pela reação de condensação entre um composto (XII) e um composto (IIIB) na presença de uma base.

[00251] Como o composto (XII) e o composto (IIIB) a ser usado na reação de condensação, compostos comercialmente disponíveis podem ser usados diretamente; no entanto, os compostos podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com os métodos de produção acima.

[00252] Como a base a ser usada na reação de condensação, por exemplo, pode ser mencionado di-isopropilamida de lítio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, fenil lítio ou terc-butil lítio.

[00253] A quantidade da base a ser usada na reação de condensação é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol do composto (IIIB) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00254] A quantidade do composto (XII) a ser usado na reação de condensação é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol do composto (IIIB) e mais preferivelmente 0,8 a 1,5 moles.

[00255] A reação de condensação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; ou um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00256] A temperatura de reação da reação de condensação é preferivelmente -78°C a 100°C e mais preferivelmente -78°C a 50°C.

[00257] O tempo de reação da reação de condensação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 48 horas e mais preferivelmente 30 minutos a 24 horas.

(Etapa 29)

[00258] Um composto (VB) pode ser obtido pela reação de amidação entre um composto (XVI) e um composto (IIb-a).

[00259] Como o composto (XVI) e o composto (IIb-a) a ser usado na reação de amidação, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente; no entanto, os compostos podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com os métodos de produção acima.

[00260] A quantidade do composto (IIb-a) a ser usado na reação de amidação é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol do composto (XVI) e mais preferivelmente 0,8 a 1,5 moles.

[00261] A reação de amidação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um hidrocarboneto aromático tal como tolueno, clorobenzeno ou xileno; um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano; uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidona; ou uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00262] A temperatura de reação da reação de amidação é preferivelmente -20°C a 200°C e mais preferivelmente 0 a 150°C.

[00263] O tempo de reação da reação de amidação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas e mais preferivelmente 30 minutos a 48 horas. 8. Produção do composto (Ic): 8-1. Método de produção para o composto (Ic-a): [Fórmula 16] em que símbolos de referência individuais são os mesmos como definidos acima.

(Etapa 30)

[00264] Um composto (Ic-a), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A é um grupo representado pela fórmula geral (IIc), pode ser obtido, por exemplo, pela reação de condensação aldólica entre um composto (IIIC) e um composto (IV) na presença de uma base.

[00265] Como o composto (IIIC) e o composto (IV) a serem usados na reação de condensação aldólica, compostos comercialmente disponíveis podem ser diretamente usados; no entanto, o composto (IIIC) pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com o método de produção que será descrito abaixo e o composto (IV) pode ser sintetizado de acordo com o método de produção acima.

[00266] Como a base a ser usada na reação de condensação aldólica, por exemplo, pode ser mencionado di-isopropilamida de lítio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, fenil lítio ou terc-butil lítio.

[00267] A quantidade da base a ser usada na reação de condensação aldólica é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol do composto (IIIC) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00268] A quantidade do composto (IV) a ser usado na reação de condensação aldólica é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol do composto (IIIC) e mais preferivelmente 0,8 a 1,5 moles.

[00269] A reação de condensação aldólica é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2- dicloroetano; ou um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00270] A temperatura de reação da reação de condensação aldólica é preferivelmente -78°C a 100°C e mais preferivelmente -78°C a 50°C.

[00271] O tempo de reação da reação de condensação aldólica, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 48 horas e mais preferivelmente 30 minutos a 24 horas. 8-2. Métodos de produção para os compostos (Ic-b) e (Ic-c): em que símbolos de referência individuais são os mesmos como definidos acima.

(Etapa 31)

[00272] Um composto (Ic-b), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A é um grupo representado pela fórmula geral (IIc) e R2 é um átomo de hidrogênio, pode ser obtido, por exemplo, pela reação de condensação aldólica entre um composto (IIIC) e um composto (IV) na presença de uma base.

[00273] Como o composto (IIIC) e o composto (IV) a serem usados na reação de condensação aldólica, compostos comercialmente disponíveis podem ser diretamente usados; no entanto, o composto (IIIC) pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com o método de produção que será descrito abaixo e o composto (IV) pode ser sintetizado de acordo com o método de produção acima.

[00274] Como a base a ser usada na reação de condensação aldólica, por exemplo, pode ser mencionado di-isopropilamida de lítio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, fenil lítio ou terc-butil lítio.

[00275] A quantidade da base a ser usada na reação de condensação aldólica é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol do composto (IIIC) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00276] A quantidade do composto (IV) a ser usado na reação de condensação aldólica é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol do composto (IIIC) e mais preferivelmente 0,8 a 1,5 moles.

[00277] A reação de condensação aldólica é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2- dicloroetano; ou um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00278] A temperatura de reação da reação de condensação aldólica é - 78°C a 100°C e mais preferivelmente -78°C a 50°C.

[00279] O tempo de reação da reação de condensação aldólica, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 48 horas e mais preferivelmente 30 minutos a 24 horas.

(Etapa 32)

[00280] Um composto (Ic-b), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A é um grupo representado pela fórmula geral (IIc) e R2 é um átomo de hidrogênio, pode ser obtido pela reação de redução de um composto (VC).

[00281] O composto (VC) a ser usado na reação de redução pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com o método de produção que será descrito abaixo.

[00282] Como o agente redutor a ser usado na reação de redução, por exemplo, pode ser mencionado boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, hidreto de di-isobutilalumínio, hidreto de alumínio lítio, hidreto de trietil lítio, hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio de sódio ou um complexo de borano.

[00283] A quantidade do agente redutor a ser usado na reação de redução é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol do composto (VC) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00284] A reação de redução é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um hidrocarboneto tal como octano, hexano, benzeno ou tolueno; um éter tal como tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, etileno glicol dimetil éter ou dietil éter; ou um álcool tal como metanol, etanol ou 2-propanol. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00285] A temperatura de reação da reação de redução é preferivelmente -78°C a 150°C e mais preferivelmente -78°C a 100°C.

[00286] O tempo de reação da reação de redução, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas e mais preferivelmente 30 minutos a 24 horas.

(Etapa 33)

[00287] Um composto (Ic-c), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A é um grupo representado pela fórmula geral (IIc) e R2 é um grupo alquilcarbonila com 2 a 5 átomos de carbono, pode ser obtido, por exemplo, pela reação de acilação de um composto (Ic-b) com um agente acilante tal como um haleto de um ácido carboxílico com 2 a 5 átomos de carbono ou um anidrido ácido de um ácido carboxílico com 2 a 5 átomos de carbono na presença de uma base.

[00288] Na reação de acilação, um composto (Ic-b) e um sal do mesmo podem ser usados. Como o sal aqui, por exemplo, pode ser mencionado o mesmo sal como um sal farmacologicamente aceitável como mencionado acima.

[00289] Como a base a ser usada na reação de acilação, por exemplo, pode ser mencionadopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina ou N,N- dimetilaminopiridina.

[00290] A quantidade da base a ser usada na reação de acilação é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol do composto (Ic-b) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00291] Como o agente acilante a ser usado na reação de acilação, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente.

[00292] A quantidade do agente acilante a ser usado na reação de acilação é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol do composto (Ic-b) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00293] A reação de acilação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado uma amina aromática tal como piridina; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano; ou uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura desses solventes pode ser usada. Quando uma amina aromática tal como piridina é selecionada como o solvente, a reação de acilação pode ser realizada na ausência de uma base.

[00294] A temperatura de reação da reação de acilação é preferivelmente -40°C a 100°C e mais preferivelmente -20°C a 80°C.

[00295] O tempo de reação da reação de acilação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas e mais preferivelmente 30 minutos a 24 horas.

8-3. Etapas de formação de sal dos compostos (Ic-a), (Ic-b) e (Ic-c):

[00296] Um sal farmacologicamente aceitável dos compostos (Ic-a), (Ic-b) e (Ic-c) pode ser obtido, por exemplo, por reações de formação de sal do composto (Ic-a), (Ic-b) ou (Ic-c) com um ácido.

[00297] Como o ácido a ser usado na reação de formação de sal, por exemplo, um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido bromídrico; ou um ácido orgânico tal como ácido oxálico, ácido malônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido lático, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido glucônico, ácido benzoico, ácido salicílico, xinafoato, ácido pamoico, ácido ascórbico, ácido adípico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido cinâmico.

[00298] A reação de formação de sal é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um álcool alifático tal como metanol, etanol ou 2-propanol; um éter tal como dietil éter, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano ou etileno glicol dimetil éter; uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona; um sulfóxido tal como dimetil sulfóxido; uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila; uma cetona tal como acetona ou 2-butanona; um éster tal como acetato de etila, acetato de metila ou acetato de n-butila; ou água. Uma mistura desses solventes pode ser usada. 9. Produção de um composto (IIIC): [Fórmula 18] em que símbolos de referência individuais são os mesmos como definidos acima.

(Etapa 34)

[00299] Um composto (IIIC) pode ser obtido pela reação de aminação redutiva entre um composto (VIC) em que PG é um grupo acetila e um composto (XVII).

[00300] Como o composto (VIC) e o composto (XVII) a serem usados na reação de aminação redutiva, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente.

[00301] A reação de aminação redutiva pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, p. 770-779, 2003) ou um método similar ao mesmo.

(Etapa 35)

[00302] Um composto (VIIIC) pode ser obtido pela reação de aminação redutiva entre um composto (VIC) e um composto (XVII).

[00303] Como o composto (VIC) e o composto (XVII) a serem usados na reação de aminação redutiva, compostos comercialmente disponíveis podem ser usados diretamente.

[00304] A reação de aminação redutiva pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, p. 770-779, 2003) ou um método similar ao mesmo.

(Etapa 36)

[00305] Um composto (IIc-a) pode ser obtido pela desproteção de um composto (VIIIC).

[00306] A remoção de um grupo protetor, que varia dependendo do tipo de grupo protetor, pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo.

(Etapa 37)

[00307] Um composto (IIIC) pode ser obtido pela reação de acetilação de um composto (IIc-a).

[00308] A reação de acetilação pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo. 10. Produção de um composto (VC): [Fórmula 19] em que símbolos de referência individuais são os mesmos como definidos acima.

(Etapa 38)

[00309] Um composto (VC) pode ser obtido pela reação de oxidação de um composto (Ic-b).

[00310] O composto (Ic-b) a ser usado na reação de oxidação pode ser sintetizado de acordo com o método de produção acima.

[00311] Como o oxidante a ser usado na reação de oxidação, por exemplo, pode ser mencionado dióxido de manganês, trióxido de enxofre- piridina, dimetil sulfóxido ativado ou um reagente Dess-Martin.

[00312] A quantidade do oxidante a ser usado na reação de oxidação é preferivelmente 0,5 a 50 moles em relação a 1 mol de um composto (Ic-b) e mais preferivelmente 0,8 a 35 moles.

[00313] A reação de oxidação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado uma amina aromática tal como piridina; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano; ou uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00314] Na reação de oxidação, a temperatura de reação é preferivelmente -78°C a 100°C e mais preferivelmente -78°C a 40°C.

[00315] Na reação de oxidação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas, e mais preferivelmente 30 minutos a 48 horas.

(Etapa 39)

[00316] Um composto (VC) pode ser obtido por uma reação de condensação entre um composto (XII) e um composto (IIIC) na presença de uma base.

[00317] Como o composto (XII) e o composto (IIIC) a serem usados na reação de condensação, compostos comercialmente disponíveis podem ser usados diretamente; no entanto, o composto (XII) e o composto (IIIC) podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com o método de produção acima.

[00318] Como a base a ser usada na reação de condensação, por exemplo, pode ser mencionado di-isopropilamida de lítio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, fenil lítio ou terc-butil lítio.

[00319] A quantidade da base a ser usada na reação de condensação é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (IIIC) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00320] A quantidade do composto (XII) a ser usado na reação de condensação é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol de um composto (IIIC) e mais preferivelmente 0,8 a 1,5 moles.

[00321] A reação de condensação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; ou um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00322] Na reação de condensação, a temperatura de reação é preferivelmente -78°C a 100°C e mais preferivelmente -78°C a 50°C.

[00323] Na reação de condensação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 48 horas, e mais preferivelmente 30 minutos a 24 horas.

(Etapa 40)

[00324] Um composto (VC) pode ser obtido pela reação de amidação entre um composto (XVI) e um composto (IIc-a).

[00325] A quantidade do composto (IIc-a) a ser usado na reação de amidação é preferivelmente 0,5 a 3 moles em relação a 1 mol do composto (XVI) e mais preferivelmente 0,8 a 1,5 moles.

[00326] A reação de amidação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um hidrocarboneto aromático tal como tolueno, clorobenzeno ou xileno; um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano; uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidona; ou uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00327] A temperatura de reação da reação de amidação é preferivelmente -20°C a 200°C e mais preferivelmente 0 a 150°C.

[00328] O tempo de reação da reação de amidação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas e mais preferivelmente 30 minutos a 48 horas. 11. Produção dos compostos (XVIII-a), (XVIII-b) e (XVIII-c): 11-1. Método de produção para o composto (XVIII-a): [Fórmula 20] em que símbolos de referência individuais são os mesmos como definidos acima.

(Etapa 41)

[00329] Um composto (XVIII-a), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A é um grupo representado pela fórmula geral (IIa) e a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é S, pode ser obtido por um meio conhecido (por exemplo, um intermediário sintético opticamente ativo de um composto (Ia-a) é usado ou uma mistura racêmica do composto (Ia-a) é submetida a um método conhecido ou método similar ao mesmo (por exemplo, resolução óptica)).

[00330] Como a resolução óptica, um meio conhecido, por exemplo, um método de coluna quiral ou um método de diastereômero pode ser mencionado.

1) Método de coluna quiral

[00331] Esse é um método para obter um enantiômero desejado por separação de uma mistura racêmica por uma coluna de separação de enantiômero (coluna quiral). Por exemplo, no caso de cromatografia líquida, um enantiômero pode ser separado por adição de uma mistura racêmica a uma coluna quiral tal como coluna quiral de HPLC (por exemplo, fabricada pela Daicel Corporation.) e seu desenvolvimento usando água, vários tampões (por exemplo, tampão de fosfato), um solvente orgânico (por exemplo, n-hexano, etanol, metanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrila, ácido trifluoroacético, dietilamina ou etilenodiamina) unicamente ou em combinação.

2) Método de diastereômero

[00332] Esse é um método para obter um enantiômero desejado por conversão de uma mistura racêmica pelo uso de um reagente opticamente ativo em uma mistura de diastereômeros, separando um único diastereômero por uso de diferença em propriedade físico-química entre diastereômeros e recortando uma parte do reagente ativo óptico. A mistura racêmica pode ser convertida em uma mistura de diastereômeros por um método conhecido ou um método similar ao mesmo usando um reagente opticamente ativo (por exemplo, MTPA (ácido a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilacético), cloreto de N-(p-toluenossulfonil)-L-fenilalanila ou cloreto de N-(4-nitrofenilsulfonil)-L- fenilalanila). A mistura de diastereômeros é separada por um meio conhecido (por exemplo, recristalização fracional ou cromatografia) para obter um único diastereômero. A parte do reagente opticamente ativo do único diastereômero é recortada por um método conhecido ou um método similar ao mesmo para obter um enantiômero desejado. Por exemplo, uma reação de condensação entre uma hidroxila intramolecular de um composto (Ia-a) e um ácido orgânico ativo óptico ou um haleto ácido do mesmo (por exemplo, cloreto de N-(p-toluenossulfonil)-L-fenilalanila) é realizada para converter uma mistura racêmica em uma mistura de (éster de) diastereômeros. Após a mistura ser separada, é realizada reação de hidrólise ácida ou reação de hidrólise básica para obter um enantiômero desejado. 11-2. Métodos de produção para os compostos (XVIII-b) e (XVIII-c): [Fórmula 21] em que símbolos de referência individuais são os mesmos como definidos acima.

(Etapa 42)

[00333] Um composto (XVIII-b), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A é um grupo representado pela fórmula geral (IIa), a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é S e R2 é um átomo de hidrogênio, pode ser obtido por um meio conhecido, por exemplo, a reação de redução assimétrica de um composto (VA) ou um método similar ao mesmo.

[00334] A reação de redução assimétrica pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Journal of American Chemical Society, vol. 133, p. 14960-14963, 2011) ou um método similar ao mesmo.

(Etapa 43)

[00335] Um composto (XVIII-c), que é um derivado de amina cíclica (I) em que A é um grupo representado pela fórmula geral (IIa), a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é S e R2 é um grupo alquilcarbonila com 2 a 5 átomos de carbono, pode ser obtido, por exemplo, pela reação de acilação de um composto (XVIII-b) com um agente acilante tal como um haleto de um ácido carboxílico com 2 a 5 átomos de carbono ou um anidrido ácido de um ácido carboxílico com 2 a 5 átomos de carbono na presença de uma base.

[00336] Na reação de acilação, um composto (XVIII-b) e um sal do mesmo podem ser usados. Como o sal aqui, por exemplo, pode ser mencionado o mesmo sal como um sal farmacologicamente aceitável como mencionado acima.

[00337] Como a base a ser usada na reação de acilação, por exemplo, pode ser mencionadopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina ou N,N- dimetilaminopiridina.

[00338] A quantidade da base a ser usada na reação de acilação é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol do composto (XVIII-b) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00339] Como o agente acilante a ser usado na reação de acilação, um composto comercialmente disponível pode ser usado diretamente.

[00340] A quantidade do agente acilante a ser usado na reação de acilação é preferivelmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol do composto (XVIII-b) e mais preferivelmente 0,8 a 5 moles.

[00341] A reação de acilação é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado uma amina aromática tal como piridina; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano; ou uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura desses solventes pode ser usada. Quando uma amina aromática tal como piridina é selecionada como o solvente, a reação de acilação pode ser realizada na ausência de uma base.

[00342] A temperatura de reação da reação de acilação é preferivelmente -40°C a 100°C e mais preferivelmente -20°C a 80°C.

[00343] O tempo de reação da reação de acilação, que varia dependendo das condições de reação, é preferivelmente 5 minutos a 72 horas e mais preferivelmente 30 minutos a 24 horas.

11-3. Etapas de formação de sal dos compostos (XVIII-a), (XVIII-b) e (XVIII-c):

[00344] Os sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos (XVIII- a), (XVIII-b) e (XVIII-c) podem ser obtidos através de reações de formação de sal dos compostos (XVIII-a), (XVIII-b) ou (XVIII-c) com um ácido.

[00345] Como o ácido a ser usado na reação de formação de sal, por exemplo, pode ser mencionado um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido bromídrico; ou um ácido orgânico tal como ácido oxálico, ácido malônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido lático, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido glucônico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido xinafoico, ácido pamoico, ácido ascórbico, ácido adípico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido cinâmico.

[00346] A reação de formação de sal é geralmente realizada em um solvente. Um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, por exemplo, pode ser mencionado um álcool alifático tal como metanol, etanol ou 2-propanol; um éter tal como dietil éter, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano ou etileno glicol dimetil éter; uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona; um sulfóxido tal como dimetil sulfóxido; uma nitrila alifática tal como acetonitrila ou propionitrila; uma cetona tal como acetona ou 2-butanona; um éster tal como acetato de etila, acetato de metila ou acetato de n-butila; ou água. Uma mistura desses solventes pode ser usada.

[00347] A ação analgésica de um derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, particularmente o efeito terapêutico na dor neuropática e síndrome da fibromialgia pode ser avaliado pelo uso de um modelo animal apropriado. Como o modelo animal apropriado para dor neuropática, por exemplo, pode ser mencionado um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo ou rato (Malmberg et al., Pain, vol. 76, p. 215-222, 1998) ou um modelo de ligadura de nervo espinhal de camundongo ou rato (Kim et al., Pain, vol. 50, p. 355-363, 1992). Como o modelo animal apropriado para síndrome da fibromialgia, por exemplo, podem ser mencionados modelos de síndrome da fibromialgia de ratos (Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 302, p. 1146-1150, 2002; Nagakura et al., Pain, vol. 146, p. 26-33, 2009; Sluka et al., Pain, vol. 146, p. 3-4, 2009).

[00348] O derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, por ter uma excelente ação analgésica, particularmente um efeito terapêutico na dor neuropática e/ou síndrome da fibromialgia, pode ser usado como um medicamento, preferivelmente usado como um agente analgésico, e em particular preferivelmente como um agente terapêutico para dor neuropática e/ou síndrome da fibromialgia.

[00349] Enquanto isso, os produtos farmacêuticos são necessários para satisfazer critérios rigorosos em relação a todos os aspectos, incluindo a eficácia, a segurança, a farmacocinética do fármaco (por exemplo, estabilidade metabólica, capacidade de absorção oral e concentração plasmática). No entanto, é muito difícil encontrar um composto que satisfaça todos essas exigências no desenvolvimento de produtos farmacêuticos. Por essa razão, desenvolvimentos farmacêuticos de muitos compostos foram interrompidos não só devido à eficácia do fármaco insuficiente, mas também à preocupação com segurança e farmacocinética inapropriada. Por conseguinte, a probabilidade de sucesso de um desenvolvimento de um novo fármaco é extremamente baixa no momento. No entanto, o derivado de amina cíclica da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem um forte efeito analgésico na dor, particularmente dor neuropática e síndrome da fibromialgia, menor efeito colateral no sistema nervoso central, alta segurança, excelente farmacocinética em vista da estabilidade metabólica, capacidade de absorção oral e concentração plasmática, e persistência da eficácia do fármaco. Devido a isso, o derivado de amina cíclica da presente invenção pode ser usado como um agente analgésico (um agente terapêutico para dor neuropática e síndrome da fibromialgia) que pode ser administrado por períodos prolongados.

[00350] Como a dor neuropática aqui, por exemplo, pode ser mencionada dor do câncer, dor de herpes zóster, neuralgia posterpética, neuralgiarelacionada a AIDS, neuropatia diabética dolorosa ou neuralgia do trigêmeo.

[00351] A “síndrome da fibromialgia” é um sintoma diagnosticado por um médico especialista como síndrome da fibromialgia. O diagnóstico por um médico especialista é geralmente feito com referência ao padrão de classificação da American College of Rheumatology.

[00352] O derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é útil para tratar dor e crônica. A dor aguda geralmente dura por um período curto e, por exemplo, pode ser mencionada dor pós- operatória, dor após extração de dente ou neuralgia do trigêmeo. A dor crônica é definida como dor que geralmente dura de 3 a 6 meses e inclui dor somatogênica e dor psicogênica, e, por exemplo, pode ser mencionada artrite reumatoide crônica, osteoartrite ou neuralgia posterpética.

[00353] Um medicamento contendo um derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável como um ingrediente ativo exerce uma excelente ação analgésica, particularmente um efeito terapêutico na dor neuropática e/ou síndrome da fibromialgia quando é administrado a um mamífero (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, vaca, ovelha, macaco ou humano), especialmente a um humano.

[00354] Quando um derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é usado como um medicamento, o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo diretamente ou em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável pode ser administrado por via oral ou parenteral.

[00355] Como a forma de dosagem quando um medicamento contendo um derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo é administrado por via oral, por exemplo, podem ser mencionados comprimidos (incluindo comprimidos revestidos com açúcar e revestidos com película), pílulas, grânulos, pós, cápsulas (incluindo cápsulas moles e microcápsulas), xaropes, emulsões ou suspensões. Como a forma de dosagem quando um medicamento contendo um derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo é administrado por via parenteral, por exemplo, podem ser mencionadas injeções, infusões, gotas, supositórios, linimentos endérmicos ou emplastros adesivos. É adicionalmente eficaz preparar uma formulação de liberação prolongada usando uma base adequada (por exemplo, um polímero de ácido butírico, um polímero de ácido glicólico, um copolímero de ácido butírico-ácido glicólico, misturas de um polímero de ácido butírico e um polímero de ácido glicólico, ou um éster de ácido graxo de poliglicerol) em combinação.

[00356] Formulações com as formas de dosagem mencionadas acima podem ser preparadas de acordo com métodos de produção conhecidos no campo de formulação de fármacos. Nesse caso, se necessário, a produção pode ser feita por adição de um excipiente, um aglutinante, um lubrificante, um agente de desintegração, um agente adoçante, um tensoativo, um agente de suspensão ou um agente emulsificante, que é geralmente usado no campo de formulação de fármacos.

[00357] Comprimidos podem ser preparados, por exemplo, por adição de um excipiente, um aglutinante, um agente de desintegração ou um lubrificante. Pílulas e grânulos podem ser preparados por adição, por exemplo, de um excipiente, um aglutinante ou um agente de desintegração. Pós e cápsulas podem ser preparados por adição, por exemplo, de um excipiente. Xaropes podem ser preparados por adição, por exemplo, de um agente adoçante. Emulsões ou suspensões podem ser preparadas por adição, por exemplo, de um tensoativo, um agente de suspensão ou um emulsificante.

[00358] Como o excipiente, por exemplo, pode ser mencionada lactose, glicose, amido, sacarose, celulose microcristalina, glicirriza em pó, manitol, hidrogenocarbonato de sódio, fosfato de cálcio ou sulfato de cálcio.

[00359] Como o aglutinante, por exemplo, pode ser mencionada uma solução de pasta de amido, uma solução de goma arábica, uma solução de gelatina, uma solução de tragacanto, uma solução de carboximetilcelulose, uma solução de alginato de sódio ou glicerina.

[00360] Como o agente de desintegração, por exemplo, pode ser mencionado amido ou carbonato de cálcio.

[00361] Como o lubrificante, por exemplo, pode ser mencionado estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio ou talco purificado.

[00362] Como o agente adoçante, por exemplo, pode ser mencionada glicose, frutose, açúcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina ou xarope simples.

[00363] Como o tensoativo, por exemplo, pode ser mencionado lauril sulfato de sódio, polissorbato 80, éster de sorbitano-monoácido-graxo ou ácido esteárico polioxil 40.

[00364] Como o agente de suspensão, por exemplo, pode ser mencionada goma arábica, alginato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, metil celulose ou bentonita.

[00365] Como o emulsificante, por exemplo, pode ser mencionada goma arábica, tragacanto, gelatina ou polissorbato 80.

[00366] Quando um medicamento contendo um derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo é preparado nas formas de dosagem mencionadas acima, pode serr adicionado umagente corante, um agente conservante, uma fragrância, um agente flavorizante, um estabilizante ou um espessante geralmente usado no campo de formulação de fármacos.

[00367] A dose por dia de um medicamento contendo um derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo varia dependendo, por exemplo, do estado ou peso corporal do paciente ou do tipo de via de administração de um composto. Por exemplo, no caso de administração oral a um adulto (peso: cerca de 60 kg), a quantidade de derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente do mesmo servindo como um ingrediente ativo fica na faixa de 1 a 1000 mg e a administração é feita preferivelmente em 1 a 3 doses divididas. Por exemplo, no caso de administração parenteral a um adulto (peso: cerca de 60 kg) por uma solução injetável, a quantidade de derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente do mesmo servindo como um ingrediente ativo em, por exemplo, uma injeção, fica na faixa de 0,01 a 100 mg por peso corporal (1 kg). A solução injetável é preferivelmente administrada por via intravenosa.

[00368] Um derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser usado em combinação com outros agentes medicinais em uma razão de união apropriada a fim de suplementar ou intensificar um efeito terapêutico ou profilático ou reduzir a dose. Nesse caso, como os outros agentes medicinais, por exemplo, pode ser mencionado um antidepressivo tal como amitriptilina, milnaciprano ou duloxetina; um ansiolítico tal como alprazolam; um anticonvulsivante tal como carbamazepina; um anestésico local tal como lidocaína; um agonista simpático tal como adrenalina; um antagonista do receptor NMDA tal como cetamina; um inibidor de GABA transaminase tal como valproato de sódio; um bloqueador de canais de cálcio tal como pregabalina; um antagonista do receptor de serotonina tal como risperidona; um intensificador da função do receptor GABA tal como diazepam; ou um fármaco anti-inflamatório tal como diclofenaco.

Exemplos

[00369] A presente invenção será descrita em detalhe abaixo com referência aos Exemplos, Exemplos Comparativos e Exemplos de Referência; no entanto, a presente invenção não se limita a eles.

[00370] Na seguinte descrição, os nomes dos solventes mostrados nos dados de RMN representam os solventes usados na medição. Os espectros de RMN de 400 MHz foram medidos usando o espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) da Série JNM-AL 400 (JEOL, Ltd.). Os deslocamentos químicos são expressos por δ (unidade: ppm) usando tetrametilsilano como referência e os respectivos sinais, respectivamente, têm os seguintes significados: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), sept (septeto), m (multipleto), br (amplo), dd (dupleto duplo), dt (tripleto duplo), ddd (dupleto duplo duplo), dq (quarteto duplo), td (dupleto triplo) e tt (tripleto triplo). Os espectros ESI-MS foram medidos pelo uso da Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (da Agilent Technology). Produtos comercialmente disponíveis foram usados para todos os solventes. Para cromatografia em coluna flash, usou-se YFLC W-prep2XY (de YAMAZEN).

[00371] A purificação por HPLC foi realizada nas seguintes condições. Aparelho: Sistema K-Prep fabricado pela Kabushiki Kaisha Kyoto Chromato Coluna: CHIRALPAK IC, 50 x 250 mm (fabricada pela Daicel Corporation) Solvente: 0,01% de n-hexano contendo etilenodiamina/etanol = 60:40 (v/v) Vazão: 35 mL/min Método de detecção: UV 220 nm Temperatura da coluna: 40°C

[00372] As matérias-primas e intermediários de derivados de amina cíclica (I) foram sintetizados pelos métodos descritos nos seguintes Exemplos de Referência. Deve-se observar que foram usados produtos comercialmente disponíveis para os compostos usados na síntese dos compostos dos Exemplos de Referência para os quais os métodos de síntese não são descritos abaixo. (Exemplo de Referência 1) Síntese de 4-etilmetilaminopiperidina bruta: [Fórmula 22]

[00373] Foram adicionados etilmetilamina (0,230 mL, 2,68 mmol), ácido acético (0,0120 mL, 0,214 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (0,681 g, 3,22 mmol) a uma solução de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila (0,500 g, 2,14 mmol) em diclorometano (12,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. O líquido de reação foi resfriado a 0°C. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e a mistura resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol). O produto brutamente purificado obtido foi dissolvido em metanol (8,0 mL) e adicionou-se paládio/carbono (10% úmido, 0,185 g, 0,174 mmol) ao mesmo à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 16 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto de 4-etilmetilaminopiperidina. (Exemplo de Referência 2) Síntese de 4-dietilaminopiperidina bruta: [Fórmula 23]

[00374] Foram adicionados dietilamina (0,276 mL, 2,68 mmol), ácido acético (0,0120 mL, 0,214 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (0,681 g, 3,22 mmol) a uma solução de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila (0,500 g, 2,14 mmol) em diclorometano (12,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. O líquido de reação foi resfriado a 0°C. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e a mistura resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol). O produto brutamente purificado obtido foi dissolvido em metanol (8,0 mL) e adicionou-se paládio/carbono (10% úmido, 0,180 g, 0,169 mmol) ao mesmo à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 16 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto de 4-dietilaminopiperidina. (Exemplo de Referência 3) Síntese de 4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidina: [Fórmula 24]

[00375] Foram adicionados 1-Metilpiperazina (0,905 g, 9,03 mmol), ácido acético (0,497 g, 8,28 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (1,92 g, 9,03 mmol) a uma solução de 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinona (1,50 g, 7,53 mmol) em diclorometano (25,0 mL) a 0°C e o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. O líquido de reação foi resfriado a 0°C. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e a mistura resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico (1,0 N) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Uma solução aquosa a 48% de hidróxido de sódio foi adicionada à camada aquosa para basificação, e depois a mistura resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (25,0 mL) e foi adicionado ácido clorídrico concentrado (5,0 mL) e depois a mistura resultante foi agitada a 40°C durante 12 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida e depois o resíduo foi dissolvido em água destilada. Uma solução aquosa a 48% de hidróxido de sódio foi adicionada para basificação, e depois a mistura resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e obteve-se 4-(1-metilpiperazin-4-il)piperidina (0,826 g, 4,51 mmol, 60%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,35 (2H, dd, J=12,0, 3,6 Hz), 1,41 (2H, dd, J=12,0, 3,6 Hz), 1,85 (2H, d, J=12,8 Hz), 1,96-2,06 (2H, br), 2,28 (3H, s), 2,32 (1H, tt, J=11,6, 3,6 Hz), 3,37-3,70 (8H, m), 3,14 (2H, d, J=12,8 Hz). ESI-MS: m/z= 169 (M+H)+. (Exemplo de Referência 4) Síntese de cloridrato de (R)-3- dimetilaminopiridina bruto: [Fórmula 25]

[00376] Foram adicionados uma solução aquosa de formalina (35% em peso, 0,884 mL, 11,2 mmol), ácido acético (0,0290 mL, 0,499 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (1,11 g, 5,24 mmol) a uma solução de of (R)- terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato (0,500 g, 2,50 mmol) em diclorometano (12,0 mL) a 0°C e o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. O líquido de reação foi resfriado a 0°C. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol). Adicionou-se 1,4-dioxano (10,0 mL) ao resíduo resultante à temperatura ambiente e dissolveu o resíduo. Adicionou-se uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4,0 N, 3,74 mL, 14,9 mmol) ao líquido de reação à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 3 horas. Um sólido branco foi precipitado, filtrado e coletado, lavado com hexano e seco à temperatura ambiente para obter cloridrato de (R)-3-dimetilaminopiperidina como um produto bruto. (Exemplo de Referência 5) Síntese de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)etanona: [Fórmula 26]

[00377] Foram adicionados piridina (0,922 mL, 9,75 mmol) e anidrido acético (0,946 mL, 11,7 mmol) a uma solução de 4-dimetilaminopiperidina (1,00 g, 7,79 mmol) em diclorometano (7,8 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)etanona (0,869 g, 6,78 mmol, 87%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,30-1,47 (2H, m), 1,79-1,92 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,25-2,40 (7H, m), 2,53-2,63 (1H, m), 3,01-3,11 (1H, m), 3,81-3,90 (1H, m), 4,58-4,66 (1H, m). ESI-MS: m/z= 171 (M+H)+. (Exemplo de Referência 6) Síntese de 1-etil-1H-imidazol-2-carbaldeído: [Fórmula 27]

[00378] Uma solução de n-butilítio em n-hexano (1,6 M, 7,15 mL, 11,4 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 1-etil-1H-imidazol (1,00 g, 10,4 mmol) em tetra-hidrofurano (26 mL) a -78°C e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora. N, N- dimetilformamida (2,42 mL, 31,2 mmol) foi adicionada ao líquido de reação à mesma temperatura e o líquido de reação foi agitado durante 1 hora e depois a temperatura do líquido de reação foi elevada até a temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao líquido de reação e depois o líquido de reação foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio, e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, hexano/acetato de etila) para obter 1-etil-1H- imidazol-2-carbaldeído (1,12 g, 9,02 mmol, 87%) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (3H, t, J=7,6 Hz), 4,45 (2H, q, J=7,6 Hz), 7,18 (1H, s), 7,28 (1H, d, J=1,6 Hz), 9,82 (1H, s). (Exemplo de Referência 7) Síntese de 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-2- carbaldeído: [Fórmula 28]

[00379] Reagente Dess-Martin (1,02 g, 2,40 mmol) foi adicionado a uma solução de (1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-2-il)metanol (0,360 g, 2,00 mmol) em diclorometano (20,0 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O líquido de reação foi filtrado através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, hexano/acetato de etila) para obter 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-2- carbaldeído (0,335 g, 1,88 mmol, 94%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ:5,16 (2H, q, J=8,0 Hz), 7,25 (1H, brs), 7,38 (1H, brs), 9,83-9,85 (1H, m). ESI-MS: m/z= 179 (M+H)+. (Exemplo de Referência 8) Síntese de 1-(difluorometil)-1H-imidazol-2- carboxilato de etila: [Fórmula 29]

[00380] Carbonato de potássio (1,28 g, 9,28 mmol) e clorodifluoroacetato de sódio (1,31 g, 8,56 mmol) foram adicionados a uma solução de 1H-imidazol-2-carboxilato de etila (1,00 g, 7,14 mmol) em acetonitrila (35 mL) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante 24 horas. Adicionalmente, carbonato de potássio (0,640 g, 4,63 mmol) e clorodifluoroacetato de sódio (0,660 g, 4,33 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado a 80°C durante 8 horas. O líquido de reação foi resfriado até a temperatura ambiente e água destilada foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, hexano/acetato de etila) para obter 1-(difluorometil)-1H-imidazol-2-carboxilato de etila (0,838 g, 4,41 mmol, 62%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,46 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,47 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,28 (1H, s), 7,53 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,16 (1H, t, J=60,8 Hz). (Exemplo de Referência 9) Síntese de 1-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de etila: [Fórmula 30]

[00381] Foram adicionados trietilamina (3,40 mL, 24,4 mmol) e cloroformiato de etila (2,34 mL, 24,4 mmol) a uma solução de 1-metil-1H- imidazol (1,00 g, 12,2 mmol) em acetonitrila (4,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, hexano/acetato de etila) para obter 1-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de etila (1,50 g, 9,73 mmol, 80%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,01 (3H, s), 4,40 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,01-7,03 (1H, m), 7,13-7,15 (1H, m). ESI-MS: m/z= 155 (M+H)+. (Exemplo de Referência 10) Síntese de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3- oxopropanoato de etila: [Fórmula 31]

[00382] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 14,6 mL, 14,6 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-metil-1H-imidazol-2- carboxilato de etila (1,50 g, 9,73 mmol) em metanol (15,0 mL) à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 3 horas. O líquido de reação foi resfriado a 0°C. Foi adicionado ácido clorídrico (1,0 N) ao líquido de reação para neutralização, e depois o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à destilação azeotrópica com tolueno e etanol foi adicionado. O precipitado foi filtrado através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi dissolvido em acetonitrila (7,0 mL) e carbonildi-imidazol (1,54 g, 9,52 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 2,5 horas (líquido de reação A). Separadamente, cloreto de magnésio (0,997 g, 10,5 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (7,0 mL) e um sal de potássio de malonato de etila (1,70 g, 9,99 mmol) e trietilamina (2,98 mL, 21,4 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 2,5 horas (líquido de reação B). O líquido de reação A foi adicionado ao líquido de reação B à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado a 80°C durante 2 horas. O líquido de reação foi resfriado até a temperatura ambiente. Após ácido clorídrico (1,0 N) ser adicionado ao líquido de reação, o líquido de reação foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, hexano/acetato de etila) para obter 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3- oxopropanoato de etila (0,721 g, 3,67 mmol, 38%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,01 (3H, s), 4,13 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,05-7,07 (1H, m), 7,15-7,17 (1H, m). ESI-MS: m/z=197 (M+H)+. (Exemplo de Referência 11) Síntese de 1-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3- (1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1,3-diona: [Fórmula 32]

[00383] Foi adicionada 4-etilmetilaminopiperidina bruta (0,130 g, 0,917 mmol) a uma solução de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxopropanoato de etila (0,150 g, 0,765 mmol) em tolueno (0,38 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado a 110°C durante 10 horas e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4-(etilmetilamino) piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1,3-diona (0,191 g, 0,653 mmol, 85%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,06 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,40-1,70 (2H, m), 1,76-1,85 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,48-2,67 (4H, m), 3,03-3,13 (1H, m), 3,823,90 (1H, m), 4,01 (3H, s), 4,15-4,30 (2H, m), 4,62-4,70 (1H, m), 7,03-7,05 (1H, m), 7,13-7,15 (1H, m). ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+. (Exemplo de Referência 12) Síntese de 1-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-(1- metil-1H-imidazol-2-il)propan-1,3-diona: [Fórmula 33]

[00384] Foi adicionada 4-dietilaminopiperidina bruta (0,143 g, 0,917 mmol) a uma solução de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxopropanoato de etila (0,150 g, 0,765 mmol) em tolueno (0,38 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado a 110°C durante 10 horas e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4- (dietilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1,3-diona (0,0750 g, 0,245 mmol, 32%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,02 (6H, t, J=6,8 Hz), 1,37-1,58 (2H, m), 1,73-1,98 (2H, m), 2,48-2,78 (6H, m), 3,01-3,11 (1H, m), 3,80-3,88 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,14-4,28 (2H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 7,03-7,05 (1H, m), 7,127,14 (1H, m). ESI-MS: m/z= 307 (M+H)+. (Exemplo de Referência 13) Síntese de 1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-(4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)propan-1,3-diona: [Fórmula 34]

[00385] Foi adicionada 4-(1-Metilpiperazin-4-il)piperidina (0,170 g, 0,927 mmol) a uma solução de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxopropanoato de etila (0,200 g, 1,02 mmol) em tolueno (0,46 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado a 110°C durante 16 horas e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(1-metil-1H-imidazol-2- il)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)propan-1,3-diona (0,290 g, 0,870 mmol, 94%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,38-1,60 (2H, m), 1,82-1,90 (2H, m), 1,952,10 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,36-2,68 (9H, m), 3,02-3,12 (1H, m), 3,79-3,88 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,13-4,28 (2H, m), 4,57-4,90 (1H, m), 7,02-7,04 (1H, m), 7,11-7,13 (1H, m). ESI-MS: m/z= 334 (M+H)+. (Exemplo de Referência 14) Síntese de (R)-1-(3-(dimetilamino)piperidin-1- il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1,3-diona: [Fórmula 35]

[00386] Foi adicionado cloridrato de (R)-3-dimetilaminopiperidina bruto (0,186 g, 0,927 mmol) e di-isopropiletilamina (0,809 mL, 4,63 mmol) a 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxopropanoato de etila (0,200 g, 1,02 mmol) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado a 110°C durante 12 horas e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter (R)-1-(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propan-1,3-diona (0,140 g, 0,503 mmol, 54%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,35-1,85 (2H, m), 1,97-2,07 (1H, m), 2,162,38 (7H, m), 2,42-2,68 (1H, m), 2,87-3,05 (1H, m), 3,63-3,76 (1H, m), 3,844,02 (4H, m), 4,12-4,32 (2H, m), 4,53-4,70 (1H, m), 7,03-7,05 (1H, m), 7,137,15 (1H, m). ESI-MS: m/z= 279 (M+H)+. (Exemplo de Referência 15) Síntese de (R)-1-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1- il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1,3-diona: [Fórmula 36]

[00387] Foi adicionada (R)-3-dietilaminopirrolidina (0,106 g, 0,927 mmol) a 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxopropanoato de etila (0,200 g, 1,02 mmol) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado a 110°C durante 6 horas e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter (R)-1-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propan-1,3-diona (0,220 g, 0,832 mmol, 90%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,62-2,22 (6H, m), 1,85-1,98 (1H, m), 2,07- 2,22 (1H, m), 2,65-2,87 (1H, m), 3,18-3,90 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,12-4,16 (2H, m), 7,03-7,05 (1H, m), 7,12-7,14 (1H, m). ESI-MS: m/z= 265 (M+H)+. (Exemplo de Referência 16) Síntese de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- (1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1,3-diona: [Fórmula 37]

[00388] Uma solução de di-isopropilamida de lítio em tetra- hidrofurano (2,0 M, 7,05 mL, 14,1 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)etanona (1,00 g, 5,87 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a -78°C e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora. Uma solução de 1-metil-1H-imidazol-2- carboxilato de etila (1,09 g, 7,05 mmol) em tetra-hidrofurano (9,0 mL) foi adicionada ao líquido de reação à mesma temperatura. O líquido de reação foi agitado durante 1 hora e depois agitado a 0°C durante mais 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e uma solução aquosa de carbonato de potássio foram sequencialmente adicionadas ao líquido de reação e depois o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, hexano/acetato de etila) para obter 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1,3-diona (0,990 g, 3,56 mmol, 61%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32-1,5 (2H, m), 1,80-1,94 (2H, m), 2,22-41 (7H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 3,03-3,13 (1H, m), 3,80-3,89 (1H, m), 4,01 (3H, s), 4,23 (2H, dd, J=15,6, 36,8 Hz), 4,55-4,67 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,14 (1H, s). ESI-MS: m/z= 279 (M+H)+. (Exemplo de Referência 17) Síntese de 1-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-2- il)-3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propan-1,3-diona: [Fórmula 38]

[00389] Uma solução de di-isopropilamida de lítio em tetra- hidrofurano (2,0 M, 2,19 mL, 4,37 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)etanona (0,310 g, 1,82 mmol) em tetra-hidrofurano (6,0 mL) a -78°C e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora. Uma solução de 1- (difluorometil)-1H-imidazol-2-carboxilato de etila (0,415 g, 2,19 mmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL) foi adicionada ao líquido de reação à mesma temperatura. O líquido de reação foi agitado durante 1 hora e agitado a 0°C durante mais 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, uma solução aquosa de carbonato de potássio foram sequencialmente adicionadas ao líquido de reação e depois o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, hexano/acetato de etila) para obter 1-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-2-il)-3-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)propan-1,3-diona (0,311 g, 0,989 mmol, 54%) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,38-1,58 (2H, m), 1,80-1,94 (2H, m), 2,05 (6H, s), 2,31-2,42 (1H, m), 2,63-2,72 (1H, m), 3,08-3,18 (1H, m), 3,79-3,86 (1H, m), 4,22 (2H, dd, J=15,6, 24,6 Hz), 4,55-4,62 (1H, m), 7,27 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,08 (1H, t, J=60,8 Hz). ESI-MS: m/z= 315 (M+H)+. (Exemplo 1) Síntese de 1-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-(1- metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 39]

[00390] Boroidreto de sódio (0,0220 g, 0,582 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(4-(etilmetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol- 2-il)propan-1,3-diona (0,160 g, 0,547 mmol) em metanol (2,7 mL) à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 3 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. Água destilada foi adicionada ao resíduo e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4-(etilmetilamino)piperidin-1- il)-3-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,0699 g, 0,237 mmol, 43%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo 1) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,02-1,10 (3H, m), 1,35-1,58 (2H, m), 1,781,88 (2H, m), 2,23-2,25 (3H, m), 2,56-2,67 (4H, m), 2,98-3,09 (2H, m), 3,133,23 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,00-4,10 (1H, m), 4,60-4,74 (2H, m), 5,18-5,25 (1H, m), 6,85-6,87 (1H, m), 6,92-6,94 (1H, m). ESI-MS: m/z= 295 (M+H)+. (Exemplo 2) Síntese de 1-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-(1-metil- 1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 40]

[00391] Boroidreto de sódio (0,0109 g, 0,287 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propan-1,3-diona (0,0800 g, 0,261 mmol) em metanol (1,3 mL) à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 3 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. Água destilada foi adicionada ao resíduo e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4-(dietilamino)piperidin-1-il)- 3-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,0561 g, 0,182 mmol, 70%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo 2) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,94 (6H, t, J=6,8 Hz), 1,05-1,75 (5H, m), 2,42-3,10 (8H, m), 3,64 (3H, s), 3,93-4,02 (1H, m), 4,32-4,43 (1H, m), 5,005,08 (1H, m), 5,34-5,42 (1H, m), 6,69-6,71 (1H, m), 7,01-7,03 (1H, m). ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+. (Exemplo 3) Síntese de 3-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)propan-1-ona: [Fórmula 41]

[00392] Boroidreto de sódio (0,0360 g, 0,957 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-(4-(4-metilpiperazin-1- il)piperidin-1-il)propan-1,3-diona (0,290 g, 0,870 mmol) em metanol (4,4 mL) à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 3 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. Água destilada foi adicionada ao resíduo e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 3-hidroxi-3-(1-metil- 1H-imidazol-2-il)-1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,140 g, 0,417 mmol, 48%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo 3) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,45-1,66 (4H, m), 1,87-1,95 (2H, m), 2,26-2,30(3H, s), 2,38-2,70 (8H, m), 2,98-3,23 (3H, m), 3,77 (3H, s), 4,004,10 (1H, m), 4,60-4,70 (2H, m), 5,17-5,25 (1H, m), 6,85-6,88 (1H, m), 6,926,95 (1H, m). ESI-MS: m/z= 336 (M+H)+. (Exemplo 4) Síntese de 1-((R)-3-(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3- (1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 42]

[00393] Boroidreto de sódio (0,0210 g, 0,553 mmol) foi adicionado a uma solução de (R)-1-(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H- imidazol-2-il)propano-1,3-diona (0,140 g, 0,503 mmol) em etanol (2,5 mL) à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 3 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. Água destilada foi adicionada ao resíduo e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-((R)-3-(3- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan- 1-ona (0,120 g, 0,428 mmol, 85%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo 4) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,33-1,43 (1H, m), 1,57-1,90 (1H, m), 2,14-2,24 (6H, m), 2,45-2,54 (4H, m), 2,75-3,06 (3H, m), 3,63-4,40 (5H, m), 4,99-5,08 (1H, m), 5,32-5,42 (1H, m), 6,70-6,73 (1H, m), 7,01-7,03 (1H, m). ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+. (Exemplo 5) Síntese de 1-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-hidroxi-3- (1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 43]

[00394] Boroidreto de sódio (0,0350 g, 0,916 mmol) foi adicionado a uma solução de (R)-1-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-(1-metil-1H- imidazol-2-il)propano-1,3-diona (0,220 g, 0,832 mmol) em etanol (4,2 mL) à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 3 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. Água destilada foi adicionada ao resíduo e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, clorofórmio/metanol) para obter 1-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1- il)-3-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,209 g, 0,785 mmol, 94%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo 5) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,50-1,78 (1H, m), 1,93-2,18 (7H, m), 2,60-2,95 (3H, m), 3,05-3,80 (7H, m), 4,98-5,07 (1H, m), 5,38-5,43 (1H, m), 6,71-6,73 (1H, m), 7,02-7,04 (1H, m). ESI-MS: m/z= 267 (M+H)+. (Exemplo 6) Síntese de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-(1- metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 44]

[00395] Uma solução de di-isopropilamida de lítio em tetra- hidrofurano (2,0 M, 0,162 mL, 0,323 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)etanona (0,0500 g, 0,294 mmol) em tetra-hidrofurano (0,8 mL) a -78°C e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora. Uma solução de 1-metil-1H- imidazol-2-carbaldeído (0,0390 g, 0,352 mmol) em tetra-hidrofurano (0,4 mL) foi adicionada ao líquido de reação à mesma temperatura. O líquido de reação foi agitado durante 1 hora e depois agitado a 0°C durante mais 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e uma solução aquosa de carbonato de potássio foram sequencialmente adicionadas ao líquido de reação e depois o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4-(dimetilamino) piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,0220 g, 0,0785 mmol, 27%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32-1,53 (2H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 2,272,41 (7H, m), 2,60-2,72 (1H, m), 2,98-3,23 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,99-4,08 (1H, m), 4,58-4,82 (2H, m), 5,18-5,26 (1H, m), 6,86 (1H, s), 6,93 (1H, s). ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+. (Exemplo 7) Síntese de cloridrato de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona [Fórmula 45]

[00396] Foi adicionado ácido clorídrico (1,0 N, 0,086 mL, 0,086 mmol) a uma solução de 1- (4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-(1- metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,0220 g, 0,0785 mmol) em água (0,156 mL) a 0°C e o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 15 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida e seco à temperatura ambiente para obter cloridrato de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan- 1-ona (0,0220 g, 0,0623 mmol, 79%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo 7) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,40-1,70 (2H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,55-2,68 (1H,m), 2,72-2,77 (7H, m), 2,95-3,13 (3H, m), 3,36-3,45 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,97-4,06 (1H, m), 4,38-4,48 (1H, m), 6,40-6,47 (1H, m), 7,247,28 (2H, m). ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+. (Exemplo 8) Síntese de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-etil-1H- imidazol-2-il)-3-hidroxipropan-1-ona: [Fórmula 46]

[00397] Uma solução de di-isopropilamida de lítio em tetra- hidrofurano (2,0 M, 0,969 mL, 1,94 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)etanona (0,300 g, 1,76 mmol) em tetra-hidrofurano (6,0 mL) a -78°C e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora. Uma solução de 1-etil-1H- imidazol-2-carbaldeído (0,262 g, 2,12 mmol) em tetra-hidrofurano (2,8 mL) foi adicionada ao líquido de reação. O líquido de reação foi agitado durante 1 hora e depois agitado a 0°C durante mais 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e uma solução aquosa de carbonato de potássio foram sequencialmente adicionadas ao líquido de reação e depois o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-etil- 1H-imidazol-2-il)-3-hidroxipropan-1-ona (0,221 g, 0,751 mmol, 43%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo 8) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,04-1,21 (1H, m), 1,32 (4H, t, J=7,2 Hz), 1,62-1,80 (2H, m), 2,15 (6H, s), 2,24-2,35 (1H, m), 2,42-2,59 (1H, m), 2,762,88 (1H, m), 2,95-3,13 (2H, m), 3,90-4,08 (3H, m), 4,27-4,35 (1H, m), 5,005,10 (1H, m), 5,38-5,42 (1H, m), 6,74 (1H, s), 7,10 (1H, s). ESI-MS: m/z= 295 (M+H)+. (Exemplo 9) Síntese de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-(1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 47]

[00398] Uma solução de di-isopropilamida de lítio em tetra- hidrofurano (2,0 M, 0,862 mL, 1,72 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)etanona (0,267 g, 1,57 mmol) em tetra-hidrofurano (6,0 mL) a -78°C e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora. Uma solução de 1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-imidazol-2-carbaldeído (0,335 g, 1,88 mmol) em tetra- hidrofurano (1,9 mL) foi adicionada ao líquido de reação à mesma temperatura e agitada durante 1 hora e agitada a 0°C durante mais 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e uma solução aquosa de carbonato de potássio foram sequencialmente adicionadas ao líquido de reação e depois o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol- 2-il)propan-1-ona (0,192 g, 0,551 mmol, 35%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo 9) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,10-1,41 (2H, m), 1,64-1,80 (2H, m), 2,16 (6H, s), 2,25-2,37 (1H, m), 2,47-2,60 (1H, m), 2,80-3,12 (3H, m), 3,904,00 (1H, m), 4,29-4,39 (1H, m), 5,00-5,18 (3H, m), 5,60-5,68 (1H, m), 6,85 (1H, s), 7,17 (1H, s). ESI-MS: m/z= 349 (M+H)+. (Exemplo 10) Síntese de 3-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-2-il)-1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxipropan-1-ona: [Fórmula 48]

[00399] Boroidreto de sódio (0,0560 g, 1,48 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-2-il)-3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)propano-1,3-diona (0,310 g, 0,986 mmol) em metanol (10 mL) à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 3 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. Água destilada foi adicionada ao resíduo e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 3-(1-(difluorometil)- 1H-imidazol-2-il)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxipropan-1-ona (0,202 g, 0,639 mmol, 65%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo 10) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,08-1,40 (2H, m), 1,64-1,80 (2H, m), 2,17 (6H, s), 2,25-2,35 (1H, m), 2,49-2,62 (1H, m), 2,80-3,12 (3H, m), 3,88-3,97 (1H, m), 4,28-4,37 (1H, m), 5,18-5,26 (1H, m), 5,83 (1H, d, J=6,8 Hz), 6,95 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,93 (1H, t, J=60,0 Hz). ESI-MS: m/z= 317 (M+H)+. (Exemplo 11) Síntese de (S)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3- (1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 49]

[00400] A resolução óptica de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (3,32 g) foi realizada por purificação por HPLC. O eluato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter (S)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,467 g, > 99%ee) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo 11) como um sólido branco.

[00401] Tempo de retenção da HPLC: 8,4 min; aparelho: sistema LC- 10ADvp fabricado pela Shimadzu Corporation; coluna: CHIRALCEL OZ-H, 4,6 x 250 mm (fabricada pela Daicel Corporation); Solvente: 0,01% de metanol contendo etilenodiamina (v/v); vazão: 0,5 mL/min; método de detecção: UV 220 nm; temperatura da coluna: 40°C. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32-1,53 (2H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 2,272,41 (7H, m), 2,60-2,72 (1H, m), 2,98-3,23 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,99-4,08 (1H, m), 4,58-4,82 (2H, m), 5,18-5,26 (1H, m), 6,86 (1H, s), 6,93 (1H, s). ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+. (Exemplo 12) Síntese de acetato de 3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1-(1- metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxopropila: [Fórmula 50]

[00402] Piridina (0,042 mL, 0,51 mmol) e anidrido acético (0,042 mL, 0,51 mmol) foram adicionados a uma solução de 1- (4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan- 1-ona (0,120 g, 0,428 mmol) em diclorometano (2,1 mL) a 0°C e o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionalmente, anidrido acético (0,020 mL, 0,24 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter acetato de 3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1-(1-metil-1H-imidazol-2- il)-3-oxopropila (0,114 g, 0,353 mmol, 82%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo 12) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,08-1,47 (2H, m), 1,68-1,92 (2H, m), 2,04 (3H, dd, J=2,4 Hz), 2,21-2,38 (7H, m), 2,47-2,60 (1H, m), 2,96-3,14 (2H, m), 3,35-3,43 (1H, m), 3,83 (3H, d, J=4,0 Hz), 3,89-4,00 (1H, m), 4,45-4,53 (1H, m), 6,21-6,29 (1H, m), 6,79 (1H, m), 6,98 (1H, m). ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+. (Exemplo 13) Síntese de 3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1-(1-metil-1H- imidazol-2-il)-3-oxopropilpentanoato: [Fórmula 51]

[00403] Piridina (0,069 mL, 0,86 mmol) e cloreto de pentanoíla (0,093 mL, 0,79 mmol) foram adicionados a uma solução de 1- (4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan- 1-ona (0,200 g, 0,713 mmol) em diclorometano (3,5 mL) à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 3-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3- oxopropilpentanoato (0,101 g, 0,277 mmol, 39%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo 13) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,77-0,85 (3H, m), 0,98-1,33 (4H, m), 1,41-1,50(2H, m), 1,60-1,79 (2H, m), 2,11-2,15 (6H, m), 2,20-2,33 (3H, m), 2,89-3,02 (2H, m), 3,22-3,34 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,84-3,92 (1H, m), 4,184,26 (1H, m), 6,10-6,15 (1H, m), 6,77-6,82 (1H, m), 7,05-7,10 (1H, m). ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+.

[00404] Nos seguintes Exemplos Comparativos, cloridrato de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (o composto do Exemplo Comparativo 1); mono-hidrato de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (o composto do Exemplo Comparativo 2); cloridrato de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (o composto do Exemplo Comparativo 3); cloridrato de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-propil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (o composto do Exemplo Comparativo 4); cloridrato de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-butil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (o composto do Exemplo Comparativo 5); e cloridrato de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (o composto do Exemplo Comparativo 6) foram selecionados a partir de derivados de imidazol descritos na Publicação Internacional WO n° 2013/147160 (Literatura de Patente 4) como compostos comparativos adequados.

[00405] Os compostos dos Exemplos Comparativos 1 a 6 foram preparados da mesma maneira como descrito na Publicação Internacional WO n° 2013/147160 (Literatura de Patente 4), como se segue. (Exemplo de Referência 18) Síntese de 1-propil-1H-imidazol: [Fórmula 52]

[00406] Foi adicionado hidreto de sódio (55%, 0,966 g, 22,1 mmol) a uma solução de imidazol (1,37 g, 20,1 mmol) em tetra-hidrofurano (50,0 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora e, em seguida, 1-bromopropano (5,48 mL, 60,3 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite e lavado com tetra-hidrofurano, e depois o filtrado e a solução de lavagem foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, clorofórmio/metanol) para obter 1-propilimidazol (2,07 g, 18,8 mmol, 93%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,81 (2H, td, J=7,2, 14,4 Hz), 3,90 (2H, t, J=7,2 Hz), 6,91 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,46 (1H, s). (Exemplo de Referência 19) Síntese de 1-propil-1H-imidazol-2-carbaldeído: [Fórmula 53]

[00407] Uma solução de 1-propil-1H-imidazol (1,67 g, 15,2 mmol) em tetra-hidrofurano (30,4 mL) foi resfriada a -78°C. n-butilítio (solução de n- hexano 1,62 M, 10,3 mL, 16,7 mmol) foi adicionado ao líquido de reação a - 78°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora e depois N,N-dimetilformamida (1,41 mL, 18,2 mmol) foi adicionada a -78°C. Após o líquido de reação ser agitado à mesma temperatura durante 1 hora, a temperatura do líquido de reação foi aumentada para a temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao líquido de reação e depois acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter 1-propil-1H-imidazol-2- carbaldeído (0,492 g, 3,56 mmol, 24%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,91-0,95 (3H, m), 1,79-1,84 (2H, m), 4,344,38 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,28 (1H, s), 9,82 (1H, s). ESI-MS: m/z= 139 (M+H)+. (Exemplo de Referência 20) Síntese de 1-butil-1H-imidazol-2-carbaldeído: [Fórmula 54]

[00408] Uma solução de 1-butil-1H-imidazol (1,00 g, 8,05 mmol) em tetra-hidrofurano (16,1 mL) foi resfriada a -78°C. n-butilítio (solução de n- hexano 1,62 M, 5,5 mL, 8,86 mmol) foi adicionado ao líquido de reação a - 78°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora e depois N,N-dimetilformamida (0,75 mL, 9,66 mmol) foi adicionada a -78°C. Após o líquido de reação ser agitado à mesma temperatura durante 1 hora, a temperatura do líquido de reação foi aumentada para a temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao líquido de reação e depois acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter 1-butil-1H-imidazol-2-carbaldeído (1,02 g, 6,70 mmol, 83%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,95 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,33 (2H, td, J=7,2, 14,8 Hz), 1,75-1,78 (2H, m), 4,34 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,15 (1H, s), 7,28 (1H, s), 9,81 (1H, s). ESI-MS: m/z= 153 (M+H)+. (Exemplo de Referência 21) Síntese de 1-isopropil-1H-imidazol-2- carbaldeído: [Fórmula 55]

[00409] Carbonato de potássio (0,863 g, 6,24 mmol) e 2-iodopropano (0,614 mL, 6,24 mmol) foram adicionados a uma solução de 1H-imidazol-2- carbaldeído (0,500 g, 5,20 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,2 mL) à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado a 60°C durante 4 horas. O líquido de reação foi resfriado até a temperatura ambiente e acetato de etila e água destilada foram adicionados ao líquido de reação. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter 1-isopropil-1H- imidazol-2-carbaldeído (0,355 g, 2,57 mmol, 49%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,48 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,48 (3H, d, J=6,4 Hz), 5,48 (1H, quint, J=6,4 Hz), 7,30 (1H, s), 7,33 (1H, s), 9,83 (1H, s). ESI-MS: m/z= 139 (M+H)+. (Exemplo de Referência 22) Síntese de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-metila: [Fórmula 56]

[00410] Foi adicionado (trifenilfosforanilideno)acetato de metila (33,4 g, 99,9 mmol) a uma solução de 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (10,0 g, 90,8 mmol) em diclorometano (240 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado durante 16 horas e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com um solvente misto de hexano/diclorometano = 19/1 e a solução de lavagem foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para obter 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-metila (11,9 g, 71,6 mmol, 79%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,76 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,82 (1H, d, J=15,6 Hz), 6,98 (1H, brs), 7,16 (1H, brs), 7,53 (1H, d, J=15,6Hz). ESI-MS: m/z= 167 (M+H)+. (Exemplo de Referência 23) Síntese de 3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-metila: [Fórmula 57]

[00411] Foi adicionado (trifenilfosforanilideno)acetato de metila (3,15 g, 9,42 mmol) a uma solução de 1-etil-1H-imidazol-2-carbaldeído (1,17 g, 9,42 mmol) em diclorometano (28,3 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado durante 16 horas e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com um solvente misto de hexano/diclorometano = 20/1 e a solução de lavagem foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, hexano/acetato de etila) para obter 3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-metila (0,670 g, 3,72 mmol, 39%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,45 (3H, t, J=7,6 Hz), 3,81(3H, s), 4,10 (2H, dd, J=7,6, 14,8 Hz), 6,85 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,03 (1H, brs), 7,17 (1H, brs), 7,52 (1H, d, J=15,2 Hz). ESI-MS: m/z= 181 (M+H)+. (Exemplo de Referência 24) Síntese de 3-(1-propil-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-metila: [Fórmula 58]

[00412] Foi adicionado (trifenilfosforanilideno)acetato de metila (1,31 g, 3,92 mmol) a uma solução de 1-propil-1H-imidazol-2-carbaldeído (0,492 g, 3,56 mmol) em diclorometano (10,0 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado durante 16 horas e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com um solvente misto de hexano/diclorometano = 19/1 e a solução de lavagem foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, hexano/acetato de etila) para obter 3-(1-propil-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-metila (0,520 g, 2,68 mmol, 75%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,94 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,75-1,85 (2H, m), 3,81(3H, s), 4,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 6,85 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,00 (1H, brs), 7,16 (1H, brs), 7,50 (1H, d, J=15,6 Hz). ESI-MS: m/z= 195 (M+H)+. (Exemplo de Referência 25) Síntese de 3-(1-butil-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-metila: [Fórmula 59]

[00413] Foi adicionado (trifenilfosforanilideno)acetato de metila (2,47 g, 7,37 mmol) a uma solução de 1-butil-1H-imidazol-2-carbaldeído (1,02 g, 6,70 mmol) em diclorometano (18,0 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado durante 16 horas e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com um solvente misto de hexano/diclorometano = 19/1 e a solução de lavagem foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, hexano/acetato de etila) para obter 3-(1-butil-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)- metila (1,23 g, 5,91 mmol, 88%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,95 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,28-1,40 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,03 (2H, t, J=7,2 Hz), 6,84 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,00 (1H, brs), 7,16 (1H, brs), 7,50 (1H, d, J=15,2 Hz). ESI-MS: m/z= 209 (M+H)+. (Exemplo de Referência 26) Síntese de 3-(1-isopropil-1H-imidazol-2- il)acrilato de (E)-metila: [Fórmula 60]

[00414] Foi adicionado (trifenilfosforanilideno)acetato de metila (0,932 g, 2,79 mmol) a uma solução de 1-isopropil-1H-imidazol-2- carbaldeído (0,350 mg, 2,53 mmol) em diclorometano (7,59 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado durante 16 horas e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com um solvente misto de hexano/diclorometano = 20/1 e a solução de lavagem foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, hexano/acetato de etila) para obter 3-(1-isopropil-1H-imidazol-2- il)acrilato de (E)-metila (0,362 g, 1,86 mmol, 74%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,50 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,50 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,81 (3H, s), 4,62 (1H, quint, J=6,4 Hz), 6,87 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,10 (1H, brs), 7,18 (1H, brs), 7,56 (1H, d, J=15,6 Hz). ESI-MS: m/z= 195 (M+H)+. (Exemplo de Referência 27) Síntese de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- (1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 61]

[00415] Foi adicionado carbono paládio (10% úmido, 15 mg) a uma solução de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-metila (0,180 g, 1,08 mmol) em etanol (4,0 mL ) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado sob uma atmosfera de hidrogênio durante 4 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Metanol (1,0 mL) foi adicionado ao resíduo resultante à temperatura ambiente para dissolver o resíduo e o líquido de reação foi resfriado a 0°C. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 1,19 mL, 1,19 mmol) foi adicionada ao líquido de reação a 0°C. O líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas e depois concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio (10,0 mL) ao resíduo resultante à temperatura ambiente para dissolver o resíduo. Di-isopropiletilamina (0,568 mL, 3,25 mmol), HBTU (0,616 g, 1,63 mmol) e 4- (dimetilamino)piperidina (0,125 g, 0,975 mmol) foram adicionados ao líquido de reação à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan- 1-ona (0,179 g, 0,68 mmol, 63%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,29-1,43 (2H, m), 1,80-1,88 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,29-2,38 (1H, m), 2,54-2,63 (1H, m), 2,88-3,04 (5H, m), 3,62 (3H, s), 3,98-4,05 (1H, m), 4,57-4,65 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,91 (1H, d, J=1,2 Hz). ESI-MS: m/z= 265 (M+H)+. (Exemplo de Referência 28) Síntese de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- (1-etil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 62]

[00416] Paládio-carbono (10% úmido, 65 mg) foi adicionado a uma solução de 3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-metila (0,670 g, 3,71 mmol) em metanol (14,8 mL) à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado sob uma atmosfera de hidrogênio durante 16 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Metanol (3,70 mL) foi adicionado ao resíduo resultante à temperatura ambiente para dissolver o resíduo e o líquido de reação foi resfriado a 0°C. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 4,07 mL, 4,07 mmol) foi adicionada ao líquido de reação a 0°C e o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas e depois concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio (37,0 mL) ao resíduo resultante à temperatura ambiente para dissolver o resíduo. Di-isopropiletilamina (1,94 mL, 11,1 mmol), HBTU (2,10 g, 5,54 mmol) e 4- (dimetilamino)piperidina (0,427 g, 3,33 mmol) foram adicionados ao líquido de reação à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)propan-1- ona (0,365 g, 1,31 mmol, 35%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32-1,40 (5H, m), 1,83-1,87 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,31-2,37 (1H, m), 2,56-2,63 (1H, m), 2,93-2,98 (5H, m), 3,93-4,04 (3H, m), 4,01-4,04 (1H, m), 6,84 (1H, d, J=1,6 Hz), 6,94 (1H, d, J=1,6 Hz). ESI-MS: m/z= 279 (M+H)+. (Exemplo de Referência 29) Síntese de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- (1-propil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 63]

[00417] Paládio-carbono (10% úmido, 19 mg) foi adicionado a uma solução de 3-(1-propil-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-metila (260 mg, 1,34 mmol) em metanol (5,0 mL) à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado sob uma atmosfera de hidrogênio durante 4 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Metanol (1,50 mL) foi adicionado ao resíduo resultante à temperatura ambiente para dissolver o resíduo e o líquido de reação foi resfriado a 0°C. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 1,47 mL, 1,47 mmol) foi adicionada ao líquido de reação a 0°C. O líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 4 horas e depois concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio (16,0 mL) ao resíduo resultante à temperatura ambiente para dissolver o resíduo. Di-isopropiletilamina (0,863 mL, 4,94 mmol), HBTU (0,937 g, 2,47 mmol) e 4- (dimetilamino)piperidina (0,190 g, 1,48 mmol) foram adicionados ao líquido de reação à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-propil-1H-imidazol-2-il)propan- 1-ona (110 mg, 0,376 mmol, 28%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J=7,2Hz), 1,30-1,43 (2H, m), 1,71-1,88 (4H, m), 2,27 (6H, s), 2,28-2,39 (1H, m), 2,55-2,64 (1H, m), 2,903,05 (5H, m), 3,86 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,00-4,09 (1H, m), 4,58-4,66 (1H, m), 6,82 (1H, d, J=1,6 Hz), 6,93 (1H, d, J=1,6 Hz). ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+. (Exemplo de Referência 30) Síntese de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- (1-butil-1H-imidazol-2-il)propano-1-ona: [Fórmula 64]

[00418] Paládio-carbono (10% úmido, 19 mg) foi adicionado a uma solução de 3-(1-butil-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-metila (260 mg, 1,25 mmol) em etanol (5,0 mL) à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado sob uma atmosfera de hidrogênio durante 4 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Metanol (1,5 mL) foi adicionado ao resíduo resultante à temperatura ambiente para dissolver o resíduo e o líquido de reação foi resfriado a 0°C. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 1,47 mL, 1,47 mmol) foi adicionada ao líquido de reação a 0°C. O líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 4 horas e depois concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio (15,0 mL) ao resíduo resultante à temperatura ambiente para dissolver o resíduo. Di-isopropiletilamina (0,801 mL, 4,59 mmol), HBTU (0,870 g, 2,29 mmol) e 4- (dimetilamino)piperidina (0,176 g, 1,38 mmol) foram adicionados ao líquido de reação à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-butil-1H-imidazol-2-il)propano- 1-ona (120 mg, 0,392 mmol, 31%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,29-1,43 (4H,m), 1,65-1,74 (2H, m), 1,78-1,88 (2H, m), 2,25-2,37 (7H, m), 2,54-2,64 (1H, m), 2,88-3,04 (5H, m), 3,88 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,98-4,06 (1H, m), 4,56-4,66 (1H, m), 6,81 (1H, brs), 6,92 (1H, brs). ESI-MS: m/z= 307 (M+H)+. (Exemplo de Referência 31) Síntese de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- (1-isopropil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 65]

[00419] Paládio-carbono (10% úmido, 36 mg) foi adicionado a uma solução de 3-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-metila (362 mg, 1,86 mmol) em metanol (7,46 mL) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 16 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Metanol (1,86 mL) foi adicionado ao resíduo resultante à temperatura ambiente para dissolver o resíduo e o líquido de reação foi resfriado a 0°C. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 2,05 mL, 2,05 mmol) foi adicionada ao líquido de reação a 0°C. O líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas e depois concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio (18,6 mL) ao resíduo resultante à temperatura ambiente para dissolver o resíduo. Di-isopropiletilamina (0,976 mL, 5,59 mmol), HBTU (1,06 g, 2,80 mmol) e 4- (dimetilamino)piperidina (0,215 g, 1,68 mmol) foram adicionados ao líquido de reação à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio e depois seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-isopropil-1H-imidazol-2- il)propan-1-ona (335 mg, 1,15 mmol, 62%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32-1,42 (8H, m), 1,83-1,86 (2H, m), 2,272,34 (7H, m), 2,57-2,64 (1H, m), 2,96-3,02 (5H, m), 4,03-4,06 (1H, m), 4,424,49 (1H, m), 4,61-4,64 (1H, m), 6,91 (1H, brs), 6,95 (1H, brs). ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+. (Exemplo Comparativo 1) Síntese de cloridrato de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 66]

[00420] Uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4,0 M, 3,69 mL, 14,8 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (1,50 g, 5,67 mmol) em dietil éter (60,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora e agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, lavado com dietil éter (100 mL) e seco à temperatura ambiente durante 36 horas para obter 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan- 1-ona (1,41 g, 4,18 mmol, 74%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo Comparativo 1) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,53-1,80 (2H, m), 2,12-2,23 (2H, m), 2,68-2,80 (1H, m), 2,88 (6H, s), 3,01-3,08 (2H, m), 3,15-3,26 (3H, m), 3,47-3,58 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,08-4,16 (1H, m), 4,50-4,59 (1H, m), 7,29-7,33 (2H, m). ESI-MS; como 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propan-1-ona: m/z= 265 (M+H)+. (Exemplo Comparativo 2) Síntese de mono-hidrato de sulfato de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 67]

[00421] Ácido sulfúrico concentrado (2,49 g, 25,4 mmol), água (1,83 g, 102 mmol) e um cristal de semente (50 mg, 0,13 mmol) de mono-hidrato de sulfato de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propan-1-ona foram adicionados a uma solução de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (6,72 g, 25,4 mmol) em DMSO (100 mL) a 80°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 2,5 horas, a 50°C durante 2,5 horas e à temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, lavado sequencialmente com DMSO (20 mL) e metil etil cetona (40 mL) e seco à temperatura ambiente para obter mono-hidrato de sulfato de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propan-1-ona (8,42 g, 22,1 mmol, 87%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo Comparativo 2) como um cristal branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,36 (1H, m), 1,58 (1H, m), 1,95 (2H, br), 2,44-2,57 (1H, m), 2,65 (6H, s), 2,74-2,88 (4H, m), 3,00 (1H, t, J=12,0 Hz), 3,22 (1H, m), 3,61 (3H, s), 4,02 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,47 (1H, d, J=12,8 Hz), 6,87 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,11 (1H, d, J=1,2 Hz). ESI-MS; como 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propan-1-ona: m/z= 265 (M+H)+. (Exemplo Comparativo 3) Síntese de cloridrato de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 68]

[00422] Uma solução de cloreto de hidrogênio em dietil éter (2,0 N, 1,07 mL, 2,14 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,271 g, 0,973 mmol) em dietil éter (19,5 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora e depois agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, lavado com dietil éter (58,5 mL) e seco à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- (1-etil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,283 g, 0,806 mmol, 83%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo Comparativo 3) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,32 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,45 (1H, ddd, J=4,4, 12,4, 24,4), 1,58 (1H, ddd, J=4,4, 12,4, 24,4), 1,99-2,07 (2H, m), 2,56-2,63 (1H, m), 2,73 (6H, s), 2,90-2,93 (2H, m), 3,03-3,13 (3H, m), 3,35-3,41 (1H, m), 3,96-3,99 (1H, m), 4,06 (2H, d, J=7,2 Hz), 4,38-4,42 (1H, m), 7,18 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,26 (1H, d, J=2,4 Hz). ESI-MS; como 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-etil-1H-imidazol-2- il)propan-1-ona: m/z= 279 (M+H)+. (Exemplo Comparativo 4) Síntese de cloridrato de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-propil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 69]

[00423] Uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4,0 M, 0,245 mL, 0,978 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-propil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,110 g, 0,376 mmol) em dietil éter (4,00 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora e depois agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, lavado com dietil éter (7,00 mL) e seco à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- (1-propil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,105 g, 0,287 mmol, 76%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo Comparativo 4) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 0,93 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,50-1,80 (2H, m), 1,811,92 (2H, m), 2,10-2,23 (2H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 2,86 (6H, s), 3,02-3,08 (2H, m), 3,15-3,28 (3H, m), 3,45-3,57 (1H, m), 4,08-4,16 (3H, m), 4,50-4,58 (1H, m), 7,32 (1H, brs), 7,38 (1H, brs). ESI-MS; como 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-propil-1H-imidazol-2- il)propan-1-ona: m/z= 293 (M+H)+. (Exemplo Comparativo 5) Síntese de cloridrato de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-butil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 70]

[00424] Uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4,0 M, 0,255 mL, 1,02 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-butil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,120 g, 0,392 mmol) em dietil éter (4,00 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora e depois agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, lavado com dietil éter (7,00 mL) e seco à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- (1-butil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,136 g, 0,358 mmol, 91%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo Comparativo 5) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 0,93 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,30-1,40 (2H, m), 1,521,86 (4H, m), 2,10-2,22 (2H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 2,86 (6H, s), 3,02-3,08 (2H, m), 3,15-3,27 (3H, m), 3,47-3,57 (1H, m), 4,06-4,18 (3H, m), 4,49-4,57 (1H, m), 7,32 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J=2,0 Hz). ESI-MS: como 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-butil-1H-imidazol-2- il)propan-1-ona: m/z= 307 (M+H)+. (Exemplo Comparativo 6) Síntese de cloridrato de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona: [Fórmula 71]

[00425] Uma solução de cloreto de hidrogênio em dietil éter (2,0 N, 1,06 mL, 2,13 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,283 g, 0,967 mmol) em dietil éter (19,3 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora e depois agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, lavado com dietil éter (58,5 mL) e seco à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- (1-isopropil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (0,313 g, 0,806 mmol, 92%) (daqui em diante chamado de composto do Exemplo Comparativo 6) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ: 1,36-1,63 (8H, m), 2,00-2,08 (2H, m), 2,58-2,74 (1H, m), 2,74 (6H, s), 2,91-2,94 (2H, m), 3,04-3,16 (3H, m), 3,36-3,44 (1H, m), 3,97-4,01 (1H, m), 4,39-4,42 (1H, m), 4,57-4,65 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=2,0 Hz),7,37 (1H, d, J=2,0 Hz). ESI-MS: como 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-isopropil-1H- imidazol-2-il)propan-1-ona: m/z= 293 (M+H)+.

(Exemplo 14) Efeito em dor neuropática em um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo:

[00426] Usando um modelo de ligadura de nervo ciático parcial (modelo de Seltzer) em camundongos pelo qual a dor neuropática pode ser avaliada, a ação analgésica de um derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo foi investigada.

[00427] Como o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o composto do Exemplo 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 foi usado para avaliação.

1. Método experimental:

[00428] O modelo de ligadura do nervo ciático parcial de camundongo foi preparado de acordo com o método de Seltzer et al. (Malmberg et al., Pain, vol. 76, p. 215-222, 1998).

[00429] Slc: camundongos ICR (5 semanas de idade, machos, da Japan SLC, Inc.) ou Crl: camundongos CD1 (ICR) (5 semanas de idade, machos, da CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) foram anestesiados com pentobarbital de sódio (70 mg/kg, administração intraperitoneal). O nervo ciático na região femoral da pata traseira direita de cada camundongo foi exposto e triplamente ligado de modo firme com sutura de seda de 8-0 (de NATSUME SEISAKUSHO CO., LTD.) sob um estereomicroscópio, de modo que apenas metade da espessura do nervo ficasse preso na ligadura. Um grupo de camundongos tratados dessa forma foi designado como um grupo de ligadura de nervo ciático parcial. Um grupo de camundongos cujo nervo ciático foi exposto e não ligado foi designado como um grupo de cirurgia simulada.

[00430] A avaliação da dor neuropática (daqui em diante chamada de teste de von Frey) foi realizada da seguinte forma. Os camundongos foram condicionados durante pelo menos uma hora em uma gaiola acrílica para medição (da NATSUME SEISAKUSHO CO. LTD. ou SHINANO SEISAKUSHO) colocada em uma rede elétrica. Posteriormente, usando um filamento (da North Coast Medical ou neurociência) que exerceu uma pressão de 0,16 g, os camundongos foram submetidos a estímulo tátil mecânico aplicando o filamento na superfície plantar da pata traseira direita 3 vezes, cada uma por 3 segundos, com um intervalo de 3 segundos. A resposta de abstinência observada durante cada estímulo tátil mecânico foi pontuada (0, sem resposta; 1, mostrou resposta de abstinência lenta e/ou leve em resposta ao estímulo; 2, mostrou resposta de abstinência rápida sem encolhimento (agitar as patas rápida e continuamente) nem lambida (lamber as patas) em resposta ao estímulo; 3, mostrou resposta de abstinência rápida com encolhimento e/ou lambida), e a soma das pontuações obtidas nos ensaios em triplicado (daqui em diante chamada de pontuação total) foi usada como índice de dor.

[00431] Sete dias após a cirurgia de ligadura do nervo ciático, o composto do Exemplo 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 (10 mg/kg para cada um dos compostos do Exemplo 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10 e 13, 0,01 a 1 mg/kg para o composto do Exemplo 7, 0,01 a 10 mg/kg para o composto do Exemplo 9; 0,001 a 0,1 mg/kg para o composto do Exemplo 11 e 0,01 a 1 mg/kg para o composto do Exemplo 12) ou pregabalina como um controle positivo (10 mg/kg; Bosche Scientific) foi dissolvido em água destilada e administrado por via oral a camundongos do grupo de ligadura do nervo ciático parcial. Os grupos dos camundongos no camundongo de ligadura do nervo ciático parcial ao qual o composto do Exemplo 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 foi administrado foram designados como um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo 1”; um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo 2”; um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo 3”; um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo 4”; um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo 5”; um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo 7”; um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo 8”; um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo 9”; um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo 10”; um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo 11”; um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo 12”; e um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo 13”, respectivamente. O grupo de camundongo de ligadura de nervo ciático parcial ao qual a pregabalina foi administrada foi designado como um grupo de “ligadura de nervo ciático parcial + pregabalina”. Um grupo em que a água destilada foi administrada oralmente aos camundongos do grupo de ligadura de nervo ciático parcial foi designado como um grupo de “ligadura de nervo ciático parcial + água destilada”. Um grupo em que a água destilada foi administrada oralmente aos camundongos do grupo de cirurgia simulada foi designado como um grupo de “cirurgia simulada + água destilada”.

[00432] O teste de von Frey foi realizado antes da administração oral de um composto de teste (pré-valor), uma hora, duas horas e três horas após a administração oral de um composto de teste.

2. Resultados:

[00433] Os resultados são mostrados na Figura 1 até a Figura 12. Nas figuras, o eixo geométrico vertical representa a pontuação total (valor médio ± erro padrão; n = 5 a 6 na Figura 1 na Figura 12) no teste de von Frey. O valor numérico maior indica dor mais forte. O eixo geométrico horizontal representa o tempo (h) após a administração de um composto de teste. A eficácia foi avaliada estatisticamente pelo teste de Welch de duas amostras não pareado ou no teste de Shirley-Williams usando o grupo de “ligadura de nervo ciático parcial + água destilada” (“ligadura de nervo ciático parcial + água destilada” nas figuras) de cada tempo de medição como controle. Nas figuras, a marca “§ ou #” indica que o valor é estatisticamente significativo em comparação com o grupo de “ligadura de nervo ciático parcial + água destilada” (§: teste de Welch (p < 0,05); ou #: teste de Shirley-Williams (p < 0,025).

[00434] De acordo com os resultados do teste de von Frey, a administração oral do composto do Exemplo 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 (“ligadura de nervo ciático parcial + o composto do Exemplo 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13” mostrou uma ação analgésica estatisticamente significativa de forma similar ao controle positivo, pregabalina (“ligadura de nervo ciático parcial + pregabalina” nas figuras).

[00435] A partir desses resultados, foi claramente demonstrado que um derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem um forte efeito analgésico na dor neuropática.

(Exemplo Comparativo 7) Efeito no modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo:

[00436] Usando um modelo de ligadura de nervo ciático parcial de camundongo (modelo de Seltzer) pelo qual a dor neuropática pode ser avaliada, a ação analgésica dos Exemplos Comparativos 1, 3, 4, 5 e 6 foi investigada.

1. Método experimental:

[00437] O modelo de ligadura do nervo ciático parcial de camundongo foi preparado de acordo com o método de Seltzer et al. (Malmberg et al., Pain, vol. 76, p. 215-222, 1998).

[00438] Slc: camundongos ICR (5 semanas de idade, machos; da Japan SLC, Inc.) foram anestesiados com pentobarbital de sódio (70 mg/kg, administração intraperitoneal). O nervo ciático na região femoral da pata traseira direita de cada camundongo foi exposto e triplamente ligado de modo firme com sutura de seda de 8-0 (de NATSUME SEISAKUSHO CO., LTD.) sob um estereomicroscópio, de modo que apenas metade da espessura do nervo ficasse preso na ligadura. Um grupo de camundongos tratados dessa forma foi designado como um grupo de ligadura de nervo ciático parcial. Um grupo de camundongos cujo nervo ciático foi exposto e não ligado foi designado como um grupo de cirurgia simulada.

[00439] A avaliação da dor neuropática (daqui em diante chamada de teste de von Frey) foi realizada da seguinte forma. Os camundongos foram condicionados durante pelo menos duas horas em uma gaiola acrílica para medição (da NATSUME SEISAKUSHO CO. LTD. ou SHINANO SEISAKUSHO) colocada em uma rede elétrica. Posteriormente, usando um filamento (da North Coast Medical) que exerce uma pressão de 0,16 g, os camundongos foram submetidos a estímulo tátil mecânico aplicando o filamento na superfície plantar da pata traseira direita 3 vezes, cada uma por 3 segundos, com intervalos de 3 segundos. A resposta de abstinência observada durante cada estímulo tátil mecânico foi pontuada (0: sem resposta; 1: resposta de abstinência lenta e/ou leve é mostrada em resposta ao estímulo; 2: resposta de abstinência rápida é mostrada sem encolhimento (agitar as patas rápida e continuamente) nem lambida (lamber as patas) em resposta ao estímulo; 3: resposta de abstinência rápida com encolhimento e/ou lambida é mostrada. A soma das pontuações obtidas nos ensaios em triplicado (daqui em diante chamada de pontuação total) foi usada como índice de dor.

[00440] Sete dias após a cirurgia de ligadura do nervo ciático, o composto dos Exemplos Comparativos 1, 3, 4, 5 ou 6 (0,01 a 1 mg/kg para o composto do Exemplo Comparativo 1 e 10 mg/kg para cada um dos compostos do Exemplo Comparativo 3 a 6) ou pregabalina (10 mg/kg; Bosche Scientific) servindo como um controle positivo foi dissolvido em água destilada e depois administrado por via oral a camundongos do grupo de ligadura do nervo ciático parcial. Os grupos dos camundongos de ligadura do nervo ciático parcial ao qual os compostos dos Exemplos Comparativos 1, 3, 4, 5 e 6 foram administrados separadamente foram designados como um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo Comparativo 1”; um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo Comparativo 3”; um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo Comparativo 4”; um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo Comparativo 5”; e um grupo de “ligadura do nervo ciático parcial + o composto do Exemplo Comparativo 6”, respectivamente. O grupo ao qual a pregabalina foi administrada foi designado como um grupo de “grupo de ligadura de nervo ciático parcial + pregabalina”. Além disso, um grupo de camundongo de ligadura de nervo ciático parcial ao qual água destilada foi administrada por via oral foi designado como um grupo de “grupo de ligadura de nervo ciático parcial + água destilada”. O grupo de camundongos de cirurgia simulada ao qual água destilada foi administrada oralmente foi designado como um grupo de “cirurgia simulada + água destilada”.

[00441] O teste de von Frey foi realizado antes da administração oral de um composto de teste (pré-valor), uma hora, duas horas e três horas após a administração oral.

2. Resultados:

[00442] Os resultados do composto do Exemplo Comparativo 1 são mostrados no lado esquerdo da Figura 14; enquanto os resultados do composto do Exemplo Comparativo 3, 4, 5 ou 6 são mostrados no lado esquerdo da Figura 15. Como referência, os efeitos do composto do Exemplo 11 mostrado na Figura 10 (Exemplo 14) são mostrados no lado direito de cada uma das Figuras 14 e 15.

[00443] Na figura do lado esquerdo de cada uma das Figuras 14 e 15, o eixo geométrico vertical representa a pontuação total (média ± erro padrão, n = 4 a 5) no teste de von Frey. O valor numérico maior indica dor mais forte. O eixo geométrico horizontal representa a passagem de tempo (h) após a administração de um composto de teste. A eficácia do composto do Exemplo Comparativo 1, 3, 4, 5 ou 6 foi avaliada estatisticamente por um teste t não pareado de múltiplas amostras (corrigido por Dunnett) usando o grupo de “ligadura de nervo ciático parcial + água destilada” (“ligadura de nervo ciático parcial + água destilada” nas Figuras 14 e 15) de cada tempo de medição como controle. Na figura do lado esquerdo de cada uma das Figuras 14 e 15, a marca “t” indica que o valor é estatisticamente significativo em comparação com o grupo de “ligadura de nervo ciático parcial + água destilada” (t: p < 0,05).

[00444] De acordo com os resultados do teste de von Frey, a administração oral do composto do Exemplo Comparativo 1, 3, 4, 5 ou 6 (“ligadura de nervo ciático parcial + o composto do Exemplo Comparativo 1, 3, 4, 5 ou 6” nas Figuras 14 e 15 mostrou uma ação analgésica estatisticamente significativa de forma similar ao controle positivo, pregabalina (“ligadura de nervo ciático parcial + pregabalina” nas figuras).

[00445] No entanto, o composto do Exemplo Comparativo 1 começou a mostrar uma ação analgésica estatisticamente significativa a uma dose de 0,01 mg/kg; no entanto, a ação analgésica mais forte foi mostrada uma hora após a administração oral. A ação analgésica tendeu a diminuir 2 horas e 3 horas depois. Do mesmo modo, o composto do Exemplo Comparativo 3, 4, 5 ou 6 mostrou a ação analgésica mais forte uma hora após a administração oral e a ação analgésica tendeu a diminuir 2 horas e 3 horas depois. Em contraste, o composto do Exemplo 11 começou a mostrar uma ação analgésica estatisticamente significativa a partir de uma dose tão baixa quanto 0,001 mg/kg e a ação analgésica durou até 2 horas após a administração oral. Além disso, a ação analgésica do composto do Exemplo 11 a uma dose de 0,1 mg/kg durou 3 horas após a administração oral. Deve-se observar que a persistência da ação analgésica foi confirmada em relação ao composto do Exemplo 7 (mostrado na Figura 6), o composto do Exemplo 9 (mostrado na Figura 8) e o composto do Exemplo 12 (mostrado na Figura 11). Por conseguinte, foi demonstrado que o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem uma ação analgésica mais persistente contra a dor neuropática, em comparação com os derivados de imidazol descritos na Publicação Internacional WO n° 2013/147160 (Literatura de Patente 4).

(Exemplo 15) Efeito no modelo de síndrome da fibromialgia em ratos:

[00446] Usando um modelo de síndrome da fibromialgia em ratos pelo qual a síndrome da fibromialgia pode ser avaliada, a ação analgésica de um derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo foi investigada.

[00447] Como o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o composto do Exemplo 11 foi usado para avaliação.

1. Método experimental:

[00448] Para preparar um rato modelo de síndrome da fibromialgia (Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 302, p. 1146-1150, 2002; Nagakura et al., Pain, vol. 146, p. 26-33, 2009; Sluka et al., Pain, vol. 146, p. 3-4, 2009), que geralmente é amplamente empregado em pesquisa básica para síndrome da fibromialgia, solução salina ácida (100 μL) ajustada para pH 4,0 foi injetada intramuscularmente ao músculo gastrocnêmio da pata traseira direita de Crl: rato CD(SD) (6 a 7 semanas de idade, macho; da CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) sob anestesia por inalação contínua com isoflurano, duas vezes (uma vez em cada dia do Dia 1 e Dia 6, em que o Dia 1 foi a data em que a solução salina ácida foi inicialmente administrada). Os ratos assim preparados foram criados em uma sala de reprodução controlada a uma temperatura interna de 21 a 25°C e uma umidade interna de 40 a 70% nas condições de ingestão voluntária de alimentos e água. Da mesma maneira, foram criados ratos aos quais uma solução salina fisiológica foi injetada intramuscularmente em vez de solução salina ácida. Os ratos assim criados e não afligidos com síndrome da fibromialgia (grupo da “solução salina fisiológica + água destilada” na Figura 13) também foram usados no experimento.

[00449] Sete dias após a administração inicial de solução salina ácida, mediu-se a alodinia em cada rato. Os ratos que apresentaram um limite de resposta de 50% (valor médio da pata traseira direita e da pata traseira esquerda) de 2 g ou mais para 6 g ou menos foram selecionados como ratos modelo de síndrome da fibromialgia com o início da síndrome da fibromialgia e submetidos ao experimento após administração. Deve-se observar que a medição da alodinia foi realizada pelo uso de um filamento de von Frey (da North Coast Medical) de acordo com o método descrito em uma literatura conhecida (Chaplan et al., Journal of Neuroscience Methods, vol. 53, p. 5563, 1994).

[00450] Os ratos modelo de síndrome da fibromialgia assim obtidos são divididos em grupos de modo que o limite de resposta de 50% (valor médio da pata traseira direita e da pata traseira esquerda) dos grupos individuais tornou-se igual e um composto de teste foi administrado aos ratos modelo de síndrome da fibromialgia no Dia 7 após a administração inicial de solução salina ácida.

[00451] O composto do Exemplo 11 (0,1 a 10 mg/kg) foi dissolvido em água destilada e depois administrado oralmente a ratos modelo de síndrome da fibromialgia (“solução salina ácida + o composto do Exemplo 11” na Figura 13). A pregabalina que serviu como controle positivo (10 mg/kg, da KEMPROTEC) foi dissolvida em água destilada e depois administrada por via oral (“solução salina ácida + pregabalina” na Figura 13). Como controle, a água destilada foi administrada por via oral a ratos modelo de síndrome da fibromialgia (“solução salina ácida + água destilada” na Figura 13). Além disso, a água destilada foi administrada por via oral a ratos não afetados com síndrome da fibromialgia (“solução salina fisiológica + água destilada” na Figura 13). Uma hora e três horas após a administração oral, a alodinia em ratos individuais foi medida para avaliar uma ação analgésica. Neste momento, o valor de limite de resposta de 50% na medição de alodinia antes da administração oral do composto de teste no Dia 7 após a administração inicial de solução salina ácida foi definido como o pré-valor.

2. Resultados:

[00452] Os resultados são mostrados na Figura 13. Nas figuras, o eixo geométrico vertical representa o limite de resposta de 50% (valor médio da pata traseira direita e da pata traseira esquerda) (g) (valor médio ± erro padrão, n = 5 a 6). O valor numérico maior indica que a alodinia é melhorada nos ratos modelo de síndrome da fibromialgia.

[00453] A Figura 13 mostra os resultados da administração oral do composto do Exemplo 11. Na figura, o eixo geométrico horizontal representa o tempo antes da administração oral do composto do Exemplo 11 (pré-valor) e o tempo (h) da administração oral. Na figura, a marca t ou # indica que o valor é estatisticamente significativo em comparação com o grupo “solução salina ácida + água destilada” (“solução salina ácida + água destilada” na figura) de cada tempo de medição como resultados do teste t não pareado ou teste de Williams (t: teste t (p < 0,05) ou #: teste de Williams (p < 0,025)).

[00454] No grupo ao qual o composto do Exemplo 11 foi administrado oralmente (“solução salina ácida + o composto do Exemplo 11” na Figura 13), a alodinia observada nos ratos modelo de síndrome da fibromialgia foi melhorada estatisticamente significativamente em comparação com o grupo “solução salina ácida + água destilada”, de forma semelhante a um controle positivo, ou seja, o grupo ao qual a pregabalina foi administrada por via oral (“solução salina ácida + pregabalina” na Figura 13).

[00455] A partir desses resultados, foi claramente demonstrado que um derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é eficaz para síndrome da fibromialgia.

(Exemplo Comparativo 8) Efeito no modelo de síndrome da fibromialgia em ratos:

[00456] Usando um modelo de síndrome da fibromialgia em ratos pelo qual a síndrome da fibromialgia pode ser avaliada, a ação analgésica do composto do Exemplo Comparativo 1 foi investigada.

1. Método experimental:

[00457] Para preparar um rato modelo de síndrome da fibromialgia (Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 302, p. 1146-50, 2002; Nagakura et al., Pain, vol. 146, p. 26-33, 2009; Sluka et al., Pain, vol. 146, p. 3-4, 2009), que geralmente é amplamente empregado em pesquisa básica para síndrome da fibromialgia, solução salina ácida (100 μL) ajustada para pH 4,0 foi injetada intramuscularmente ao músculo gastrocnêmio da pata traseira direita de Slc: ratos (SD) (6 a 7 semanas de idade, machos; da Japan SLC, Inc.) sob anestesia por inalação contínua com isoflurano, duas vezes (uma vez em cada dia do Dia 1 e Dia 6, em que o Dia 1 foi a data da administração inicial da solução salina ácida). Os ratos assim preparados foram criados em uma sala de reprodução controlada a uma temperatura interna de 21 a 25°C e uma umidade interna de 40 a 70% nas condições de ingestão voluntária de alimentos e água. Da mesma maneira, foram criados ratos aos quais uma solução salina fisiológica foi injetada intramuscularmente em vez de solução salina ácida. Os ratos assim criados e não afligidos com síndrome da fibromialgia (grupo “solução salina fisiológica + água destilada” na figura no lado esquerdo da Figura 16) foram usados no experimento.

[00458] Sete dias após a administração inicial de solução salina ácida, mediu-se a alodinia em cada rato. Os ratos que apresentaram um limite de resposta de 50% (valor médio da pata traseira direita e da pata traseira esquerda) de 6 g ou menos foram selecionados como ratos modelo de síndrome da fibromialgia com o início da síndrome da fibromialgia e submetidos ao experimento após administração. Deve-se observar que a medição da alodinia foi realizada pelo uso de um filamento de von Frey de acordo com o método descrito em uma literatura conhecida (Chaplan et al., Journal of Neuroscience Methods, vol. 53, p. 55-63, 1994).

[00459] Os ratos modelo da síndrome da fibromialgia assim obtidos foram divididos em grupos de modo que o limite de resposta de 50% dos grupos individuais se tornou igual e o composto do Exemplo Comparativo 1 (0,1 a 1 mg/kg) ou um controle positivo, pregabalina (10 mg/kg, da Bosche Scientific), que foi dissolvido em água destilada, foi administrado por via oral aos ratos modelo de síndrome da fibromialgia no Dia 7 após a administração inicial de solução salina ácida. Além disso, a água destilada foi administrada por via oral para controlar os ratos modelo de síndrome da fibromialgia (grupo “solução salina ácida + água destilada” na Figura 16, à esquerda). Deve-se observar que a água destilada foi administrada por via oral a ratos não afetados com síndrome da fibromialgia (grupo “solução salina fisiológica + água destilada”). Uma hora, duas horas e três horas após a administração oral, a alodinia foi medida em ratos individuais para avaliar uma ação analgésica do composto de teste. Neste momento, o valor de limite de resposta de 50% na medição de alodinia antes da administração oral do composto de teste no Dia 7 após a administração inicial de solução salina ácida foi definido como o pré-valor.

2. Resultados:

[00460] Os resultados do composto do Exemplo Comparativo 1 são mostrados na Figura 16, à esquerda. Além disso, o efeito do composto do Exemplo 11 mostrado na Figura 13 (Exemplo 15) é mostrado na Figura 16, à direita, para comparação.

[00461] Na Figura 16, à esquerda, o eixo geométrico vertical representa limite de resposta de 50% (g) (valor médio ± erro padrão, n = 4 a 6). O valor numérico maior indica que a alodinia é melhorada nos ratos modelo de síndrome da fibromialgia. O eixo geométrico horizontal representa o valor antes da administração oral de compostos de teste (pré-valor) ou a passagem do tempo (h) da administração oral. Na Figura 16, à esquerda, a marca “t” indica que o valor é estatisticamente significativo (t: p < 0,05) como resultado de um teste t não pareado multigrupos (corrigido por Dunnett) usando o grupo “solução salina ácida + água destilada” (“solução salina ácida + água destilada” na Figura 16, à esquerda) de cada tempo de medição como controle.

[00462] No grupo ao qual o composto do Exemplo Comparativo 1 foi administrado oralmente (“solução salina ácida + o composto do Exemplo Comparativo 1” na Figura 16, à esquerda), a alodinia observada nos ratos modelo de síndrome da fibromialgia foi melhorada estatisticamente significativamente em comparação com o grupo “solução salina ácida + água destilada”, de forma semelhante a um controle positivo, ou seja, o grupo ao qual a pregabalina foi administrada por via oral (“solução salina ácida + pregabalina” na Figura 16, à esquerda).

[00463] Embora o composto do Exemplo Comparativo 1 tenha exercido uma ação analgésica estatisticamente significativa; a ação analgésica tendeu a diminuir significativamente 3 horas após a administração oral. Em contraste, o composto do Exemplo 11 exerceu uma ação analgésica estatisticamente significativa e a ação analgésica durou até 3 horas após a administração oral. Por conseguinte, foi demonstrado que o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo exerce uma ação analgésica duradoura contra a síndrome da fibromialgia, em comparação com um derivado de imidazol descrito na Publicação Internacional WO n° 2013/147160 (Literatura de Patente 4).

(Exemplo 16) Teste de estabilidade em microssomas hepáticos de humanos, macacos, cães e camundongos:

[00464] Usando o teste de estabilidade em microssomas hepáticos, que é conhecido como teste de avaliação in vitro para verificar a estabilidade de um composto contra o metabolismo hepático, a estabilidade do derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo contra metabolismos hepáticos em humanos, macacos, cães e camundongos foi avaliada.

1. Método experimental:

[00465] O experimento foi realizado usando o composto do Exemplo 11, Exemplo Comparativo 1 ou Exemplo Comparativo 6 como um composto de teste e microssomas hepáticos humanos (da Xenotech), microssomas hepáticos de macaco (da Xenotech), microssomas hepáticos de cão (da Xenotech) ou microssomas hepáticos de camundongo (da Xenotech) como os microssomas hepáticos.

[00466] Os reagentes a serem usados no teste de estabilidade em microssomas hepáticos foram preparados da seguinte forma. Um sal dissódico D-glicose 6-fosfato (daqui em diante chamado de G6P) foi dissolvido com água destilada para preparar uma solução aquosa de G6P (100 mmol/L). A glicose 6-fosfato desidrogenase (1000 unidades) a partir de levedura (daqui em diante chamada de G6PDH) foi dissolvida com água destilada (5 mL) para preparar uma solução aquosa de G6PDH (200 unidades/mL). MgCl2 foi dissolvido com água destilada para preparar uma solução aquosa de MgCl2 (100 mmol/L). A uma solução aquosa de 200 mmol/L de K2HPO4 (500 mL), foi adicionada uma solução aquosa de 200 mmol/L de KH2PO4 (cerca de 130 mL) e o pH da solução resultante foi ajustado para ser 7,4 para preparar um tampão de 200 mmol/L KH2PO4/K2HPO4, pH 7,4 (daqui em diante chamado de 200 mmol/L de PB). βO fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida-adenina, forma reduzida, o sal de tetrassódio (daqui em diante chamado de NADPH) foram dissolvidos com água destilada para preparar uma solução aquosa a 10 mmol/L de NADPH.

[00467] O teste de estabilidade nos microssomas hepáticos foi realizado no seguinte procedimento. Primeiro, os reagentes (excepto o NADPH) listados na Tabela 2 foram misturados para preparar uma mistura de reação. A mistura de reação foi dispensada para quatro poços (um poço para uma reação de 0 minutos, um poço para uma reação de 30 minutos, um poço para uma reação de 20 minutos, um poço para uma reação de 10 minutos) de uma placa de tubo de 96 poços (aparelho BM, daqui em diante chamado de placa) em uma quantidade de 135 μL por poço. A placa inteira foi coberta com uma tampa de silicone e embebida em um banho-maria de 37°C durante 10 minutos para realizar a pré-incubação.

[00468] Após a pré-incubação, uma solução aquosa de 10 mmol/L de NADPH (15,0 μL) foi adicionada ao poço para uma reação de 30 minutos. A placa foi coberta com uma tampa e embebida em um banho-maria de 37°C e uma reação foi iniciada. Dez minutos após o início da reação, uma solução aquosa de 10 mmol/L de NADPH (15,0 μL) foi adicionada ao poço para uma reação de 20 minutos. Vinte minutos após o início da reação, uma solução aquosa de 10 mmol/L de NADPH (15,0 μL) foi adicionada ao poço para uma reação de 10 minutos. A placa foi adicionalmente embebida em um banho- maria 37°C para continuar a reação.

[00469] Trinta minutos após o início da reação, a placa foi retirada do banho-maria e acetonitrila (120 μL) foi adicionada a cada um dos poços. A placa foi coberta, submetida a vórtice por misturador direto durante 10 segundos e, em seguida, resfriada em gelo durante 10 minutos para terminar a reação. Após o término da reação, uma solução aquosa de 10 mmol/L de NADPH (15,0 μL) foi adicionada ao poço para uma reação de 0 minutos. [Tabela 2]

[00470] Com relação ao composto do Exemplo 11, as misturas de reação em poços individuais foram centrifugadas a 4°C e 2500 rpm durante 10 minutos e os sobrenadantes foram submetidos a análise por LC/MS/MS. As condições de análise por LC/MS/MS são as seguintes. <Condições para análise de microssomas hepáticos humanos e de camundongo> [Sistema de HPLC] LC-20A/30A (Shimadzu Corporation) [Coluna] Ascentis Express F5, 2,7 μm 5 cm x 2,1 mm (SUPELCO) [Fase móvel] Solução A: 0,1% em volume de ácido fórmico em água Solução B: 0,1% em volume de ácido fórmico em acetonitrila [Vazão] 0,7 mL/min [Programa de gradiente] Solução B: 70 ^ 30% em volume <Condições para análise de microssomas hepáticos de macaco e de cão> [Sistema de HPLC] Agiletnt 1200 (Agiletnt) [Coluna] CHIRALCEL OZ-3R, 3 μm 4,6 mm x 150 mm ID (DAICEL Corporation) [Fase móvel] Metanol : 2-propanol : etilenodiamina = 500: 500: 0,1 [Vazão] 0,5 mL/min

[00471] Com relação ao composto do Exemplo Comparativo 1, as misturas de reação em poços individuais foram centrifugadas a 4°C e 2500 rpm durante 10 minutos e os sobrenadantes foram submetidos a análise por LC/MS. As condições de análise por LC/MS são as seguintes. <Condições para microssomas hepáticos humanos> [Sistema de HPLC] Waters HPLC (Waters) [Coluna] BEH C18, 1,7 μm 2,1 mm ID x 50 mm (Waters) [Fase móvel] Solução A: Água de bicarbonato de amônio 10 mM (pH 10) Solução B: acetonitrila [Vazão] 0,3 mL/min [Programa de gradiente] Solução B: 1 ^ 50% em volume <Condições para microssomas hepáticos de macaco e de cão> [Sistema de HPLC] Waters HPLC (Waters) [Coluna] PC HILIC, 3 μm 2,0 mm ID x 50 mm (Shiseido Co., Ltd.) [Fase móvel] Solução A: 0,1% em volume de ácido fórmico em água Solução B: acetonitrila [Vazão] 0,55 mL/min [Programa de gradiente] Solução B: 5 ^ 60% em volume <Condições para microssomas hepáticos de camundongo> [Sistema de HPLC] Waters HPLC (Waters) [Coluna] XBridge C18, 2,5 μm 2,1 mm ID x 50 mm (Waters) [Fase móvel] Solução A: Bicarbonato de amônio 10 mM (pH 10) Solução B: acetonitrila [Vazão] 0,3 mL/min [Programa de gradiente] Solução B: 1 ^ 20% em volume

[00472] Com relação ao composto do Exemplo Comparativo 6, as misturas de reação em poços individuais foram centrifugadas a 4°C e 2500 rpm durante 10 minutos e os sobrenadantes foram submetidos a análise por LC/MS/MS. As condições de análise por LC/MS/MS são as seguintes. <Condições para microssomas hepáticos humanos> [Sistema de HPLC] Agiletnt 1200 (Agiletnt) [Coluna] Unison UK-Silica 50 mm x 3 mm (Unison) [Fase móvel] Solução A: Acetato de amônio 0,05 mM (pH 4) Solução B: acetonitrila [Vazão] 0,5 mL/min [Programa de gradiente] Solução B: 50% em volume <Condições para microssomas hepáticos de macaco e de cão> [Sistema de HPLC] Agiletnt 1200 (Agiletnt) [Coluna] CAPCELL PAK C18 MGIII, 5 μm 2,0 mm ID x 50 mm (Shiseido Co., Ltd.) [Fase móvel] Solução A: Formiato de amônio 10 mM (pH Solução B: acetonitrila [Programa de gradiente] Solução B: 1 → 90% em volume

[00473] Com relação ao cromatograma de cada poço obtido por análise por LC/MS ou análise por LC/MS/MS, a razão residual do composto de teste (%) em cada tempo de reação t (min) foi calculada com base na área de pico no tempo de reação de 0 minuto como 100%. A razão residual do composto de teste foi plotada em um único gráfico logarítmico em relação ao tempo de reação e ajustada à seguinte Expressão 1 de acordo com o método dos mínimos quadrados para obter de modo computacional a constante da taxa de eliminação k (min-1). O valor obtido k foi dividido pela concentração proteica microssomal (valor) com base na seguinte Expressão 2 para obter de modo computacional a depuração intrínseca hepática, CLint (mL/min/mg). Razão residual do composto de teste = A x exp (-kt) ... Expressão 1 CLint = k/concentração proteica microssomal ... Expressão 2 2.

2. Resultados:

[00474] Os valores de depuração intrínseca hepática obtidos a partir dos testes de estabilidade nos microssomas hepáticos são mostrados na Tabela 3. Deve-se observar que um maior valor de depuração intrínseca hepática indica que o metabolismo do composto de teste nos microssomas hepáticos é rápido. A abreviação “N.R.” na tabela indica que um teste não foi realizado. [Tabela 3]

[00475] Conforme mostrado na Tabela 3, os valores de depuração intrínseca hepática do composto de teste do Exemplo 11 no teste de estabilidade em microssomas hepáticos eram geralmente baixos em todas as espécies animais testadas neste Exemplo, em comparação com o valor do composto de teste do Exemplo Comparativo 1 ou Exemplo Comparativo 6. Consequentemente, foi demonstrado que o composto do Exemplo 11 raramente é metabolizado nos fígados de humanos, macacos, cães e camundongos, ou seja, está presente de forma estável IN VIVO.

[00476] A partir dos resultados, foi demonstrado que o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo está mais presente de forma estável IN VIVO do que os derivados de imidazol descritos na Publicação Internacional WO n° 2013/147160 (Literatura de Patente 4).

(Exemplo de teste 17) Teste de farmacocinética (FC)

[00477] Como composto de teste, o composto do Exemplo 11 ou Exemplo Comparativo 2 foi administrado por via intravenosa ou oral a macacos e a concentração plasmática após a administração foi investigada.

1. Método experimental:

[00478] Macacos cinomolgos (4 a 6 anos, machos) foram criados sob as condições de ingestão voluntária de alimentos sólidos (Oriental Yeast Co., Ltd) e água da torneira e jejuaram a partir da noite do dia anterior ao início da administração e submetidos a um experimento. Deve-se observar que o sangue foi amostrado 4 horas após a administração (às e após as 16:00), e depois a alimentação foi reiniciada.

[00479] O composto do Exemplo 11 ou Exemplo Comparativo 2 foi administrado por via intravenosa (1 mg/kg) ou por via oral (1 mg/kg) a macacos cinomolgos. A solução de dosagem para administração intravenosa do composto do Exemplo 11 ou do Exemplo Comparativo 2 foi preparada por dissolução do composto em solução salina fisiológica especificada pela farmacopeia japonesa de modo a obter uma concentração de 10 mg/mL. A solução de dosagem para administração oral do composto do Exemplo 11 ou do Exemplo Comparativo 2 foi preparada por dissolução do composto na água de injeção especificada pela farmacopeia japonesa de modo a obter uma concentração de 1 mg/mL. A solução de dosagem para administração intravenosa foi injetada através da veia safena usando uma agulha de seringa (afixada a um cilindro de seringa). A administração oral no estômago foi realizada compulsivamente inserindo um cateter na cavidade nasal.

[00480] Quando a solução de dosagem para administração do composto do Exemplo 11 ou do Exemplo Comparativo 2 foi administrada por via intravenosa, o sangue foi coletado da veia cefálica do antebraço sob nenhuma anestesia em cada um dos pontos de tempo (9 pontos no total): por exemplo, antes da administração intravenosa, 5, 15, 30 minutos e 1, 2, 4, 8, 24 horas após a administração.

[00481] Quando a solução de dosagem para administração oral do composto do Exemplo 11 foi administrada por via oral, o sangue foi coletado da veia cefálica do antebraço sob nenhuma anestesia em cada um dos pontos de tempo (9 pontos no total): por exemplo, antes da administração oral, 15, 30, 45 minutos e 1, 2, 4, 8, 24 horas após a administração. Quando a solução de dosagem para administração oral do composto do Exemplo Comparativo 2 foi administrada por via oral, o sangue foi amostrado da veia cefálica do antebraço sob nenhuma anestesia em cada um dos pontos de tempo (9 pontos no total): por exemplo, antes da administração oral, 30 minutos e 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 horas após a administração.

[00482] O sangue amostrado foi centrifugado a 4°C e 1800 x g durante 15 minutos para obter o plasma. O plasma assim obtido foi armazenado a cerca de -80°C até o uso na preparação de amostras de análise. Deve-se observar que o plasma obtido a partir de um macaco cinomolgo ao qual um composto de teste foi administrado é chamado de amostra de plasma; enquanto o plasma obtido a partir de um macaco cinomolgo ao qual um composto de teste não foi administrado é chamado de plasma em bruto.

[00483] À amostra de plasma (50 μL) obtida a partir de um macaco cinomolgo ao qual o composto do Exemplo 11 foi administrado ou à amostra de plasma (50 μL) adequadamente diluída com o plasma em bruto, foram adicionados uma solução padrão interna e 200 μL de metanol. A solução resultante foi submetida a vórtice e resfriada a 4°C durante 10 minutos. Uma amostra para uma curva de calibração foi preparada adicionando uma solução padrão para uma curva de calibração ao plasma em bruto e submetendo a mistura resultante ao mesmo tratamento. Após o resfriamento, cada uma das amostras foi revolvida a 4°C e 2000 rpm durante 10 minutos por uma centrífuga (Hitachi Koki Co., Ltd.). O sobrenadante resultante foi usado como amostra para análise por LC/MS/MS. As condições de análise por LC/MS/MS foram as mesmas utilizadas para o teste de estabilidade em microssomas hepáticos de macacos e cães (<Condições para microssomas hepáticos de macacos e cães>) do composto do Exemplo 11, descrito no Exemplo 16.

[00484] À amostra de plasma (50 μL) obtida a partir de um macaco cinomolgo ao qual o composto do Exemplo Comparativo 2 foi administrado ou a uma amostra de plasma (50 μL) adequadamente diluída com o plasma em bruto, foram adicionados uma solução padrão interna e 150 μL de metanol. A solução resultante foi submetida a vórtice e resfriada a 4°C durante 10 minutos. Uma amostra para uma curva de calibração foi preparada adicionando uma solução padrão para uma curva de calibração ao plasma em bruto e submetendo a mistura resultante ao mesmo tratamento. Após o resfriamento, cada uma das amostras foi revolvida a 4°C e 2000 rpm durante 10 minutos por uma centrífuga (Hitachi Koki Co., Ltd.). O sobrenadante resultante foi diluído 10 vezes com 70% em volume de acetonitrila contendo 0,1% em volume de ácido fórmico e submetido como uma amostra para análise por LC/MS/MS. As condições de análise por LC/MS/MS foram as seguintes. [Sistema de HPLC] Agiletnt 1200 (Agiletnt) [Coluna] Ascentis Express F5, 2,7 μm 5 cm x 2,1 mm (SUPELCO) [Fase móvel] Solução A: 0,1% em volume de ácido fórmico em água Solução B: 0,1% em volume de ácido fórmico em acetonitrila [Vazão] 0,7 mL/min [Programa de gradiente] Solução B: 70 ^ 30% em volume

[00485] Com base nos resultados da análise por LC/MS/MS, uma curva de calibração foi preparada usando o Analysis 1.6.2 (Applied Biosystems) e as concentrações de compostos de teste nas amostras de análise foram calculadas. As concentrações do composto de teste no plasma em cada ponto de tempo de amostragem no caso de administração intravenosa ou administração oral foram calculadas e a análise FC foi realizada para macacos individuais. Os parâmetros FC foram calculados usando WinNonlin (Pharsight), de acordo com uma análise independente de um modelo (administração intravenosa: Administração de bolus IV, administração oral: Administração extravascular; Peso = 1/y em ambas as administrações). Além disso, a biodisponibilidade (BD) foi calculada com base na seguinte Expressão 3 dividindo AUCo-^ iv (tempo 0 a ^) no momento da administração intravenosa e AUCQ-^ po (tempo 0 a ») no momento da administração oral pelos respectivos valores de dose obtidos como valores normalizados. Biodisponibilidade (BD) = (Al.'C0^ po/dose)/(AUC0..« iv/dose) ... Expressão 3

2. Resultados:

[00486] As curvas de concentração plasmática-tempo do composto do Exemplo 11 são mostradas na Figura 17 e as curvas de concentração plasmática-tempo do composto do Exemplo Comparativo 2 são mostradas na Figura 18. Cada gráfico e barra representam a concentração plasmática média ± desvio padrão em cada ponto de tempo. Os parâmetros FC são mostrados na Tabela 4. Cmax (ng/mL) representa uma concentração plasmática máxima no caso de administração oral; AUCO-^, po (ng-h/mL) representa a área sob a curva de concentração plasmática no caso de administração oral; t1/2 (h) representa a meia-vida de eliminação no plasma no caso de administração oral; CLtot (mL/h/kg) representa a depuração total do corpo no caso de administração intravenosa; and BD (%) representa biodisponibilidade. [Tabela 4]

[00487] Como é mostrado na Figura 17 e na Figura 18, a concentração plasmática média do composto do Exemplo 11 após a administração a macacos cinomolgos foi maior do que a concentração plasmática média do composto do Exemplo Comparativo 2 após administração a macacos cinomolgos em todos os pontos de tempo.

[00488] Como é mostrado na Tabela 4, a concentração plasmática máxima (Cmax) do composto do Exemplo 11 no caso de administração oral foi de 279 ng/mL; enquanto a Cmax do composto do Exemplo Comparativo 2 foi 146 ng/mL. A meia-vida de eliminação (t1/2) do composto do Exemplo 11 no plasma no caso da administração oral foi de 7,55 h; enquanto a t1/2 do composto do Exemplo Comparativo 2 foi de 6,56 h. A depuração total do corpo (CLtot) do composto do Exemplo 11 que representa a taxa de eliminação do composto foi de 195 mL/h/kg; enquanto a CLtot do composto do Exemplo Comparativo 2 foi de 501 mL/h/kg. A biodisponibilidade (BD) do composto do Exemplo 11 que representa a porcentagem de absorção oral do composto foi de 52,6%; enquanto a BD do composto do Exemplo Comparativo 2 foi de 42,6%.

[00489] A partir dos resultados, foi demonstrado que o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem capacidade de absorção oral maior e pode prover maior concentração plasmática em comparação com um derivado de imidazol descrito na Publicação Internacional WO n° 2013/147160 (Literatura de Patente 4). (Exemplo 18) Avaliação da indutibilidade da vacuolação citoplasmática usando células musculares lisas aórticas:

[00490] Usando células musculares lisas aórticas, como um sistema de avaliação IN VITRO para a indutibilidade da vacuolação citoplasmática por um composto, avaliou-se a indutibilidade da vacuolação citoplasmática pelo derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.

1. Método experimental:

[00491] Como composto de teste, o composto do Exemplo 3, 9, 11, 12 ou compostos dos Exemplos Comparativos 2 a 6 foram usados. Células musculares lisas aórticas caninas (células musculares lisas aórticas caninas, fonte de suprimento: Toyobo Co., Ltd.) ou células musculares lisas aórticas humanas (T/G HA-VSMG, fonte de suprimento: ATCC) foram tratadas com um composto de teste (1,0 ou 1,2 mmol/L em concentração) durante 24 horas ou 2 semanas. As células foram coradas com HE, imuno-histoquimicamente para LAMP-2 ou azul de toluidina, e depois disso a presença ou ausência de vacuolação citoplasmática foi determinada usando um microscópio óptico.

2. Resultados:

[00492] Os resultados da avaliação da indutibilidade da vacuolação citoplasmática são mostrados nas Tabelas 5 e 6. A Tabela 5 mostra os resultados da avaliação usando células musculares lisas aórticas caninas (concentração do composto de teste: 1,0 mmol/L, tempo de tratamento com o composto de teste: 24 horas); enquanto a Tabela 6 mostra os resultados da avaliação usando células musculares lisas aórticas humanas (concentração do composto de teste: 1,0 ou 1,2 mmol/L, tempo de tratamento com o composto de teste: 24 horas ou 2 semanas). O termo “presente” nas tabelas significa que a vacuolação citoplasmática foi observada; enquanto o termo “ausente” significa que a vacuolação citoplasmática não foi observada. [Tabela 5]

[00493] Como é mostrado na Tabela 5, a indutibilidade da vacuolação citoplasmática em células musculares lisas aórticas caninas pelo composto do Exemplo 11 foi avaliada como “ausente”, o que significa que a vacuolação citoplasmática não foi observada. Em contraste, verificou-se que todos os compostos de Exemplos Comparativos têm a indutibilidade da vacuolação citoplasmática em células musculares lisas aórticas caninas. [Tabela 6]

[00494] Como é mostrado na Tabela 6, a indutibilidade da vacuolação citoplasmática em células musculares lisas aórticas humanas pelo composto do Exemplo 3, 9, 11 ou 12 foi avaliada como “ausente”, o que significa que a vacuolação citoplasmática não foi observada. Além disso, a vacuolação citoplasmática não foi observada pelo composto do Exemplo 11, mesmo que o tempo de tratamento fosse estendido até duas semanas. Em contraste, verificou-se que o composto do Exemplo Comparativo 2 tem a indutibilidade de vacuolação citoplasmática nas células musculares lisas aórticas humanas.

[00495] A partir dos resultados, foi demonstrado que a indutibilidade da vacuolação citoplasmática pelo derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo não foi observada; no entanto, os derivados de imidazol descritos na Publicação Internacional WO n° 2013/147160 (Literatura de Patente 4) têm a indutibilidade de vacuolação citoplasmática.

(Exemplo 19) Avaliação da segurança no rato:

[00496] A segurança do derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo foi avaliada submetendo ratos a um teste de administração oral de duas semanas.

1. Método experimental

[00497] Como composto de teste, o composto do Exemplo 11 ou composto do Exemplo Comparativo 2 foi usado. O composto do Exemplo 11 ou Exemplo Comparativo 2 foi administrado por via oral a Crl: ratos CD (SD) (7 semanas de idade, fêmeas e machos; da Charles River Laboratories, Inc.), durante 2 semanas. Observação clínica, medição do peso corporal, medição da ingestão de alimentos, exame oftalmológico (o composto do Exemplo 11, sozinho), exame hematológico, exame de química do sangue, análise de urina, exame de medula óssea, exame anatomopatológico, medição de peso de órgãos, exame histopatológico e teste de imunotoxicidade foram realizados. Além disso, a medição de toxicocinética (TC) foi realizada no Dia 1 e no Dia 14 após a administração. Confirmou-se que cada composto de teste estava exposto. A dose de administração de um composto de teste foi especificada como 0, 250, 500, 1000 mg/kg/dia e o volume de administração foi especificado como 10 mL/kg. Como solvente de administração, foi usada solução salina tamponada com fosfato para o composto do Exemplo 11 e água destilada foi usada para o composto do Exemplo Comparativo 2.

2. Resultados

[00498] Em ratos aos quais o composto do Exemplo Comparativo 2 foi administrado por via oral em uma dose de 250 mg/kg/dia durante 2 semanas, a anormalidade não foi observada em nenhum dos itens de exame. No entanto, no caso em que o composto do Exemplo Comparativo 2 foi administrado em uma dose de 500 mg/kg/dia ou mais, vacuolação foi observada, por exemplo, no meio de vasos sanguíneos da glândula submandibular. A partir disso, o nível de efeito adverso não observado do composto do Exemplo Comparativo 2 foi estimado em 250 mg/kg/dia. Em contraste, no caso de ratos aos quais o composto do Exemplo 11 foi administrado em uma dose de até 1000 mg/kg/dia, não se observou anormalidade em nenhum dos itens de exame. A partir disso, o nível de efeito adverso não observado do composto do Exemplo 11 foi estimado em 1000 mg/kg/dia ou mais.

[00499] A partir dos resultados, foi demonstrado que o nível de efeito adverso não observado do derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é alto em comparação ao de um derivado de imidazol descrito na Publicação Internacional WO n° 2013/147160 (Literatura de Patente 4).

[00500] As propriedades medicinais (eficácia do fármaco, farmacocinética e segurança) do derivado de amina cíclica (I) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que foram obtidos a partir dos resultados dos Exemplos acima, são mostradas na Tabela 7 em comparação com as de um derivado de imidazol descrito na Publicação Internacional WO n° 2013/147160 (Literatura de Patente 4). As fórmulas gerais do derivado de amina cíclica (I) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e um derivado de imidazol descrito na Publicação Internacional WO n° 2013/147160 (Literatura de Patente 4) são mostradas na Tabela 8. [Tabela 7] [Tabela 8]

[00501] Como é mostrado na Tabela 7, foi demonstrado que o derivado de amina cíclica (I) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem propriedades mais excelentes como medicamento do que um derivado de imidazol descrito na Publicação Internacional WO n° 2013/147160 (Literatura de Patente 4) em relação a todos os itens comparativos (eficácia, farmacocinética e segurança).

[00502] O derivado de imidazol descrito na publicação internacional WO n° 2013/147160 (Literatura de Patente 4) é representado pela fórmula geral descrita no estágio inferior da Tabela 8. A Publicação Internacional WO n° 2013/147160 (Literatura de Patente 4, parágrafo [0209]) descreve que se a estrutura química representada pela fórmula geral descrita no estágio inferior da Tabela 8 é convertida em outra estrutura (química), isto é, “se o grupo dimetilamino, X ou o grupo imidazolila é substituído por outro grupo ou estrutura, a ação analgésica diminui significativamente”. Em contraste, o derivado de amina cíclica (I) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo corresponde ao composto representado por uma estrutura química obtida por substituição da estrutura química X mostrada na fórmula geral no estágio inferior da Tabela 8 com outra estrutura química. No entanto, o derivado de amina cíclica (I) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo não tem apenas uma excelente ação analgésica, mas também a persistência da eficácia do mesmo, ao contrário do derivado de imidazol descrito na Publicação Internacional WO n° 2013/147160 (Literatura de Patente 4), além disso, possui alta segurança e excelente farmacocinética (por exemplo, estabilidade metabólica, capacidade de absorção oral e concentração plasmática). Consequentemente, verificou-se que o derivado de amina cíclica (I) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é um composto com excelentes propriedades como medicamento.

Aplicabilidade industrial

[00503] O derivado de amina cíclica da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser usado como medicamentos para sintomas de dor, uma vez que pode apresentar uma ação analgésica contra dor, em particular, dor neuropática ou síndrome da fibromialgia.

[00504] O derivado de amina cíclica da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem alta segurança, excelente farmacocinética, tais como estabilidade metabólica, capacidade de absorção oral e concentração plasmática, e persistência da eficácia do fármaco e, portanto, é útil como agente terapêutico para a dor, particularmente dor neuropática ou síndrome da fibromialgia.

Claims (10)

1. Derivado de amina cíclica, caracterizado pelo fato de que é representado por uma fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1] em que o carbono marcado com * é um carbono assimétrico; e A representa um grupo representado por uma fórmula geral (IIa), (IIb) ou (IIc): [Fórmula 2] em que R1 representa um grupo metila ou um grupo etila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilcarbonila com 2 a 5 átomos de carbono, cada R3 representa independentemente um grupo metila ou um grupo etila, e n representa 1 ou 2.

2. Derivado de amina cíclica ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é o grupo representado pela fórmula geral (IIa).

3. Derivado de amina cíclica ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é o grupo representado pela fórmula geral (IIb) ou (IIc).

4. Derivado de amina cíclica ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é o grupo representado pela fórmula geral (IIa) e a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é S.

5. Derivado de amina cíclica ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo metila ou um grupo etila opcionalmente substituído com um átomo de flúor.

6. Derivado de amina cíclica ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo metila, um grupo etila, um grupo difluorometila ou um grupo 2,2,2-trifluoroetila.

7. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de amina cíclica ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 como um ingrediente ativo.

8. Agente analgésico, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de amina cíclica ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 como um ingrediente ativo.

9. Uso do derivado de amina cíclica ou do sal farmacologicamente aceitável do mesmo, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para produzir um medicamento para tratamento de dor.

10. Uso do derivado de amina cíclica ou do sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a dor é neuropática ou síndrome de fibromialgia.