WO2016136944A1 - 環状アミン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

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reaction
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唯正 新井
康弘 盛田
秀二 宇田川
克彦 伊関
直樹 泉本
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東レ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a cyclic amine derivative and its pharmaceutical use.
  • Pain is an experience with an unpleasant sensation or an unpleasant emotion that occurs when tissue damage is or is likely to occur. Pain is mainly classified as nociceptive pain, neuropathic pain or psychogenic pain, depending on the cause. In addition, fibromyalgia is known as a pain of unknown cause.
  • Neuropathic pain is pathological pain caused by abnormal functioning of the peripheral or central nervous system itself, and is caused by direct damage or compression of nerve tissue even though nociceptors are not subjected to noxious stimulation. This refers to the pain that occurs.
  • Anticonvulsants, antidepressants, anxiolytics or antiepileptics are used as therapeutic agents for neuropathic pain.
  • Fibromyalgia is a disease with systemic pain as the main symptom and psychological and autonomic nervous system symptoms as secondary symptoms.
  • therapeutic agents for fibromyalgia pregabalin approved in the United States and Japan, duloxetine and milnacipran approved in the United States are mainly used. It is also used for non-steroidal anti-inflammatory drugs, opioid compounds, antidepressants, anticonvulsants and antiepileptic drugs that are not approved for the treatment of fibromyalgia.
  • non-patent Document 1 the therapeutic effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and opioid compounds are generally considered to be low.
  • Patent Document 1 discloses that certain types of substituted piperidines have cardiotonic activity.
  • Patent Document 2 discloses that an imidazole derivative exhibits an FXa inhibitory action.
  • Patent Document 3 suggests that substituted piperidines may have a medicinal effect on overweight or obesity.
  • Patent Document 4 discloses that imidazole derivatives exhibit analgesic action.
  • an object of the present invention is to provide a compound showing analgesic action against pain, particularly neuropathic pain and / or fibromyalgia.
  • a cyclic amine derivative having a strong analgesic action against pain, particularly neuropathic pain and / or fibromyalgia.
  • the present invention provides a cyclic amine derivative represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the carbon attached with * is an asymmetric carbon
  • A represents a group represented by the general formula (IIa), (IIb) or (IIc);
  • R 1 represents a methyl group or an ethyl group which may be substituted with a halogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms
  • each R 3 independently represents: Represents a methyl group or an ethyl group, and n represents 1 or 2.
  • A is preferably a group represented by the general formula (IIa), and in this case, R 1 is a methyl group or an ethyl group which may be substituted with a fluorine atom. More preferably, R 1 is more preferably a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group. By limiting to these, the analgesic action can be enhanced.
  • A is preferably a group represented by the general formula (IIb) or (IIc).
  • R 1 is a methyl group optionally substituted with a fluorine atom, More preferably, it is an ethyl group, and R 1 is more preferably a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group, or a 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • A is a group represented by the general formula (IIa), and the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration, and R 1 is More preferably, it is a methyl group or an ethyl group which may be substituted with a fluorine atom, and R 1 is a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group. Further preferred. By limiting to these, the analgesic action can be further enhanced.
  • the present invention also provides a medicament containing the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the drug is preferably an analgesic, and more preferably a neuropathic pain therapeutic agent or a fibromyalgia therapeutic agent.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable excipient, and the like. .
  • the present invention also provides a cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for use as a medicament.
  • the present invention also provides a cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in the treatment of pain.
  • the pain is preferably neuropathic pain or fibromyalgia.
  • the present invention also provides use of the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for treating pain.
  • the pain is preferably neuropathic pain or fibromyalgia.
  • the present invention also provides use of the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating pain.
  • the pain is preferably neuropathic pain or fibromyalgia.
  • the present invention also relates to a method for treating pain, wherein a therapeutically effective amount of a cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a patient in need of treatment.
  • a method comprising:
  • the pain is preferably neuropathic pain or fibromyalgia.
  • the cyclic amine derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits a strong analgesic action against pain, particularly neuropathic pain and fibromyalgia.
  • FIG. 11 shows the effects of the compounds of Comparative Examples 3 to 6 on the mouse partial sciatic nerve ligation model and, as a comparison, the effects of the compound of Example 11 shown in FIG. 10 (oral administration). It is the figure which showed the effect of the compound of the comparative example 1 with respect to a rat fibromyalgia model, and the effect of the compound of Example 11 described in FIG. 13 as a comparison (oral administration). It is the figure which showed the plasma level transition of the compound of Example 11 in a cynomolgus monkey (intravenous administration and oral administration). It is the figure which showed the plasma level transition of the compound of the comparative example 2 in a cynomolgus monkey (intravenous administration and oral administration).
  • the cyclic amine derivative of the present invention is characterized by being represented by the following general formula (I).
  • the carbon attached with * is an asymmetric carbon
  • A represents a group represented by the general formula (IIa), (IIb) or (IIc)
  • R 1 represents a methyl group or an ethyl group which may be substituted with a halogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms
  • each R 3 independently represents: Represents a methyl group or an ethyl group, and n represents 1 or 2.
  • A is preferably a group represented by the general formula (IIa), and R 1 is preferably a methyl group or an ethyl group which may be substituted with a fluorine atom, More preferably, R 1 is a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • A is preferably a group represented by the general formula (IIb) or (IIc), and R 1 may be a methyl group or an ethyl group optionally substituted with a fluorine atom. And R 1 is more preferably a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • A is preferably a group represented by the general formula (IIa), and the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration, and in this case, R 1 Is preferably a methyl group or an ethyl group optionally substituted by a fluorine atom, and R 1 is a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group Is more preferable.
  • A is a group represented by the general formula (IIa), and R 1 represents a methyl group or an ethyl group which may be substituted with a fluorine atom.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms
  • R 3 each independently represents a methyl group or an ethyl group.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A is a group represented by the general formula (IIa), and R 1 is a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group or a 2,2,2-trimethyl group.
  • R 1 is a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group or a 2,2,2-trimethyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms
  • R 3 each independently represents a methyl group or an ethyl group.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A is a group represented by the general formula (IIa), R 1 represents a methyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group, R 2 represents a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group having 2 carbon atoms, and R 3 represents a methyl group.
  • R 1 represents a methyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group having 2 carbon atoms
  • R 3 represents a methyl group.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A represents a group represented by the general formula (IIb), and R 1 represents a methyl group or an ethyl group which may be substituted with a fluorine atom.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms
  • R 3 independently represents a methyl group or an ethyl group
  • n represents 1 or 2.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A is a group represented by the general formula (IIb), and R 1 is a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group or 2,2,2-trimethyl.
  • R 1 represents a fluoroethyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms
  • R 3 independently represents a methyl group or an ethyl group
  • n represents 1 or 2 .
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A is a group represented by the general formula (IIb), R 1 represents a methyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group, R 2 represents a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group having 2 carbon atoms, R 3 represents a methyl group, and n represents 1 or 2.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A represents a group represented by the general formula (IIc), and R 1 represents a methyl group or an ethyl group which may be substituted with a fluorine atom.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, and R 3 represents a methyl group or an ethyl group.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A is a group represented by the general formula (IIc), and R 1 is a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group or a 2,2,2-trimethyl group.
  • R 1 is a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group or a 2,2,2-trimethyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms
  • R 3 represents a methyl group or an ethyl group.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A is a group represented by the general formula (IIc), R 1 represents a methyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group, R 2 represents a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group having 2 carbon atoms, and R 3 represents a methyl group.
  • R 1 represents a methyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group having 2 carbon atoms
  • R 3 represents a methyl group.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the methyl group or ethyl group optionally substituted with a halogen atom means a methyl group or an ethyl group in which each hydrogen atom may be independently substituted with the above halogen atom. Examples thereof include a methyl group or an ethyl group, a difluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, or a 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • alkylcarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms means a group in which a linear, branched or cyclic saturated hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms is bonded to a carbonyl group.
  • an acetyl group, n-propionyl group, n-butyryl group, isobutyryl group or valeryl group can be mentioned.
  • cyclic amine derivative (I) Specific examples of preferred compounds of the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) (hereinafter, cyclic amine derivative (I)) are shown in Table 1-1 and Table 1-2, but the present invention is not limited thereto. It is not something.
  • cyclic amine derivative (I) contains isomers, such as an enantiomer and a stereoisomer, any one isomer and mixtures thereof are also included in cyclic amine derivative (I).
  • isomers due to conformation may be generated, and such isomers and mixtures thereof are also included in the cyclic amine derivative (I).
  • the target isomer can be obtained by a known method or a method analogous thereto. For example, when the enantiomer exists in the cyclic amine derivative (I), the enantiomer separated from the cyclic amine derivative (I) is also included in the cyclic amine derivative (I).
  • the target enantiomer is a known means (for example, an optically active synthetic intermediate is used, or a known method or an equivalent method (for example, optical resolution) is used for a racemic mixture of the final product) Can be obtained.
  • the present invention also includes a prodrug or pharmacologically acceptable salt of the cyclic amine derivative (I).
  • the prodrug of the cyclic amine derivative (I) is a compound that is enzymatically or chemically converted into the cyclic amine derivative (I) in vivo.
  • the active body of the prodrug of the cyclic amine derivative (I) is the cyclic amine derivative (I), but the prodrug itself of the cyclic amine derivative (I) may have activity.
  • Examples of the prodrug of the cyclic amine derivative (I) include compounds in which the hydroxyl group of the cyclic amine derivative (I) is alkylated, phosphorylated or borated. These compounds can be synthesized from the cyclic amine derivative (I) according to a known method.
  • prodrugs of the cyclic amine derivative (I) are known in the literature ("Development of Pharmaceuticals", Hirokawa Shoten, 1990, Vol. 7, p.163-198 and Progress in Medicine, Vol. 5, 1985, p. .2157 to 2161) may be converted into the cyclic amine derivative (I).
  • the cyclic amine derivative (I) may be labeled with an isotope.
  • Examples of the labeled isotope include 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 15 O, 18 O and / or Or 125 I is mentioned.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the cyclic amine derivative (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, and hydrobromide; or oxalate, malonate, Citrate, fumarate, lactate, malate, succinate, tartrate, acetate, trifluoroacetate, maleate, gluconate, benzoate, salicylate, xinafoate, pamo And organic acid salts such as acid salts, ascorbates, adipates, methanesulfonates, p-toluenesulfonates and cinnamates. In addition, these salts may form hydrates, solvates or crystalline polymorphs.
  • the cyclic amine derivative (I) can be synthesized according to the production method described below.
  • the cyclic amine derivative (I) obtained by the following production method can be isolated and purified by a known means (for example, solvent extraction, recrystallization and / or chromatography), and can be purified by a known method or a method analogous thereto. Can be converted into a salt.
  • the cyclic amine derivative (I) is obtained in the form of a salt, it can be converted to the cyclic amine derivative (I) or other desired salt by a known method or a method analogous thereto.
  • a protecting group may be introduced into these groups, and the protecting group is deprotected as necessary after the reaction. By doing so, the target compound can be obtained.
  • hydroxyl-protecting group examples include a trityl group, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms (eg, benzyl group), or a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, or tert-butyldimethylsilyl group). .
  • amino-protecting group examples include an alkylcarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms (for example, acetyl group), a benzoyl group, an alkyloxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms (for example, tert-butoxycarbonyl group or benzyloxy group) Carbonyl group), an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms (for example, benzyl group) or a phthaloyl group.
  • alkylcarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms for example, acetyl group
  • benzoyl group an alkyloxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms (for example, tert-butoxycarbonyl group or benzyloxy group) Carbonyl group)
  • an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms for example, benzyl group
  • a phthaloyl group examples include an alkylcarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms (for example
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methyl group, an ethyl group, or a tert-butyl group) or an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms (for example, a benzyl group).
  • the deprotection of the protecting group varies depending on the type of the protecting group, but is in accordance with a known method (for example, Greene, TW, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) or a method equivalent thereto. It can be carried out.
  • the compound (Ia-a) in which A is a group represented by the general formula (IIa) is, for example, an aldol-type condensation between the compound (IIIA) and the compound (IV) in the presence of a base. Obtained by reaction.
  • Examples of the base used in the aldol type condensation reaction include lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, phenyllithium, and tert-butyllithium.
  • the amount of base used in the aldol type condensation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIA).
  • the amount of compound (IV) used in the aldol-type condensation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIA).
  • the aldol-type condensation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; or ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the aldol type condensation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time in the aldol-type condensation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Examples of the base used in the aldol type condensation reaction include lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, phenyllithium, and tert-butyllithium.
  • the amount of base used in the aldol type condensation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIA).
  • the amount of compound (IV) used in the aldol-type condensation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIA).
  • the aldol-type condensation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; or ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the aldol type condensation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time in the aldol-type condensation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound (VA) used for the reduction reaction can be synthesized, for example, according to the production method described below.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction reaction include lithium borohydride, sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium triethyl hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and borane complex.
  • the amount of the reducing agent used in the reduction reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of the compound (VA).
  • the reduction reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether; or methanol, ethanol, 2-propanol, and the like. Alcohols. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the reduction reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., more preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time in the reduction reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound (Ia-c) in which A is a group represented by the general formula (IIa) and R 2 is an alkylcarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms is, for example, a base
  • the compound (Ia-b) can be obtained by an acylation reaction using an acylating agent such as a halide or acid anhydride of a carboxylic acid having 2 to 5 carbon atoms.
  • compound (Ia-b) and a salt thereof can be used.
  • the salt in this case include the same salts as the above pharmacologically acceptable salts.
  • Examples of the base used in the acylation reaction include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and N, N-dimethylaminopyridine.
  • the amount of base used in the acylation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (Ia-b).
  • acylating agent used in the acylation reaction a commercially available product can be used as it is.
  • the amount of the acylating agent used in the acylation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (Ia-b).
  • the acylation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include aromatic amines such as pyridine; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; Examples thereof include aliphatic nitriles such as pionitrile. These mixed solvents may be used.
  • aromatic amine such as pyridine
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • aliphatic nitriles such as pionitrile.
  • the reaction temperature in the acylation reaction is preferably ⁇ 40 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time in the acylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Chlorination step of compounds (Ia-a), (Ia-b) and (Ia-c) The pharmaceutically acceptable salts of compounds (Ia-a), (Ia-b) and (Ia-c) are, for example, those of compound (Ia-a), (Ia-b) or (Ia-c) It is obtained by a chlorination reaction using an acid.
  • Examples of the acid used for the chlorination reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid; or oxalic acid, malonic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid Organic acids such as trifluoroacetic acid, maleic acid, gluconic acid, benzoic acid, salicylic acid, xinafoic acid, pamoic acid, ascorbic acid, adipic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or cinnamic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid
  • Organic acids such as trifluoroacetic acid, male
  • the chlorination reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include aliphatic alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and ethylene glycol dimethyl ether; N, N-dimethylformamide or N Amides such as methylpyrrolidone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Aliphatic nitriles such as acetonitrile or propionitrile; Ketones such as acetone or 2-butanone; Esters such as ethyl acetate, methyl acetate or n-butyl acetate Or water. These mixed solvents may be used.
  • the reductive amination reaction can be performed according to a known method (for example, Journal of Organic Chemistry, 2003, Vol. 68, p. 770-779) or a method analogous thereto.
  • Step 6 Compound (VIIIA) is obtained by a reductive amination reaction between compound (VIA) and compound (VIIA).
  • the reductive amination reaction can be performed according to a known method (for example, Journal of Organic Chemistry, 2003, Vol. 68, p. 770-779) or a method analogous thereto.
  • Step 7 Compound (IIa-a) is obtained by deprotection of compound (VIIIA).
  • the deprotection of the protecting group varies depending on the type of the protecting group, but is in accordance with a known method (for example, Greene, TW, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) or a method equivalent thereto. It can be carried out.
  • the acetylation reaction can be carried out according to a known method (for example, Greene, TW, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) or a method equivalent thereto.
  • Step 9 Compound (X) can be obtained by an alkylation reaction in which an alkylating reagent (LI) is allowed to act after deprotonation of compound (IX) with a base.
  • an alkylating reagent (LI) is allowed to act after deprotonation of compound (IX) with a base.
  • Examples of the base used in the alkylation reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride; or butyllithiums such as n-butyllithium, sec-butyllithium or tert-butyllithium.
  • the amount of base used in the alkylation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (IX).
  • alkylating reagent (LI) used for the alkylation reaction a commercially available product can be used as it is.
  • the amount of the alkylating reagent (LI) used in the alkylation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (IX).
  • the alkylation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone; or aliphatic nitriles such as acetonitrile or propionitrile. Can be mentioned. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the alkylation reaction is preferably ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time in the alkylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (IV) is obtained by a formylation reaction in which a formyl group introduction reagent is allowed to act after deprotonation of compound (X) with a base.
  • the compound (X) used in the formylation reaction a commercially available product can be used as it is, but it can be synthesized, for example, according to the above production method.
  • Examples of the base used in the formylation reaction include n-butyllithium, sec-butyllithium, and tert-butyllithium.
  • the amount of base used in the formylation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (X).
  • Examples of the formyl group introduction reagent used in the formylation reaction include N, N-dimethylformamide.
  • N, N-dimethylformamide a commercially available product can be used as it is.
  • the amount of formyl group introduction reagent used in the formylation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (X).
  • the formylation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane; and ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,4-dioxane. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the deprotonation of the formylation reaction is preferably ⁇ 100 to 0 ° C., more preferably ⁇ 80 to ⁇ 20 ° C.
  • the reaction temperature in the formylation of the formylation reaction is preferably ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the formylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 11 Compound (IV) is obtained by an alkylation reaction in which an alkylating reagent (LI) is allowed to act after deprotonation of compound (XI) with a base.
  • an alkylating reagent (LI) is allowed to act after deprotonation of compound (XI) with a base.
  • Examples of the base used for the alkylation reaction include metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate; or alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the amount of base used in the alkylation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (XI).
  • alkylating reagent (LI) used for the alkylation reaction a commercially available product can be used as it is.
  • the amount of the alkylating reagent (LI) used in the alkylation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (XI).
  • the alkylation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone; or aliphatic nitriles such as acetonitrile or propionitrile. Can be mentioned. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the alkylation reaction is preferably ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time in the alkylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 12 Compound (VA) is obtained by oxidation reaction of compound (Ia-b).
  • Compound (Ia-b) used in the oxidation reaction can be synthesized according to the above production method.
  • Examples of the oxidizing agent used in the oxidation reaction include manganese dioxide, sulfur trioxide-pyridine, activated dimethyl sulfoxide, and desmartin reagent.
  • the amount of the oxidizing agent used in the oxidation reaction is preferably 0.5 to 50 mol, more preferably 0.8 to 35 mol, relative to 1 mol of compound (Ia-b).
  • the oxidation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include aromatic amines such as pyridine; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; Examples thereof include aliphatic nitriles such as pionitrile. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the oxidation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time in the oxidation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, and a benzyl group. . Each other symbol has the same definition as above. ]
  • Step 13 Compound (XII) is obtained by esterification reaction of compound (X) using an ester group introduction reagent in the presence of a base.
  • the compound (X) used for the esterification reaction a commercially available product can be used as it is, but for example, it can be synthesized according to the above production method.
  • Examples of the base used in the esterification reaction include aromatic amines such as pyridine and lutidine; or triethylamine, triisopropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N— And tertiary amines such as methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine or diisopropylethylamine (DIEA).
  • aromatic amines such as pyridine and lutidine
  • tertiary amines such as methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine or diisopropylethylamine (DIEA).
  • the amount of base used in the esterification reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (X).
  • ester group introduction reagent used in the esterification reaction examples include halogenated formate such as ethyl chloroformate. Commercially available ethyl chloroformate can be used as it is.
  • the amount of the ester group introduction reagent used in the esterification reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (X).
  • the esterification reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone; or aliphatic nitriles such as acetonitrile or propionitrile. Can be mentioned. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the esterification reaction is preferably ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the esterification reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 14 Compound (XII) is obtained by an alkylation reaction in which an alkylating reagent (LI) is allowed to act after deprotonation of compound (XIII) with a base.
  • an alkylating reagent (LI) is allowed to act after deprotonation of compound (XIII) with a base.
  • Examples of the base used for the alkylation reaction include metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate; or alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the amount of base used in the alkylation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (XIII).
  • alkylating reagent (LI) used for the alkylation reaction a commercially available product can be used as it is.
  • the amount of the alkylating reagent (LI) used in the alkylation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (XIII).
  • the alkylation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone; or aliphatic nitriles such as acetonitrile or propionitrile. Can be mentioned. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the alkylation reaction is preferably ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time in the alkylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 15 Compound (VA) is obtained by a condensation reaction between compound (XII) and compound (IIIA) in the presence of a base.
  • Examples of the base used for the condensation reaction include lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, phenyllithium, and tert-butyllithium.
  • the amount of base used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIA).
  • the amount of compound (XII) used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIA).
  • the condensation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; or ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the condensation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time in the condensation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound (XII) used for the hydrolysis reaction a commercially available product can be used as it is, but for example, it can be synthesized according to the above production method.
  • Examples of the base used for the hydrolysis reaction include lithium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium hydroxide.
  • the amount of base used in the hydrolysis reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (XII).
  • the hydrolysis reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; or water. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the hydrolysis reaction is preferably ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the hydrolysis reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 17 Compound (XVI) is obtained by a condensation reaction of compound (XIV) and compound (XV) in the presence of a base, carbonyldiimidazole and magnesium salt.
  • the above condensation reaction can be carried out according to a known method (for example, ACS Medicinal Chemistry Letters, 2011, Vol. 2, p. 171-176) or a method analogous thereto.
  • Step 18 Compound (VA) is obtained by amidation reaction of compound (XVI) and compound (IIa-a).
  • the amount of compound (IIa-a) used in the amidation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound (XVI).
  • the amidation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene, chlorobenzene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; Or aliphatic nitriles, such as acetonitrile or propionitrile, are mentioned. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the amidation reaction is preferably ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., more preferably 0 to 150 ° C.
  • the reaction time of the amidation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 19 Among the cyclic amine derivatives (I), the compound (Ib-a) in which A is a group represented by the general formula (IIb) is, for example, an aldol-type condensation between the compound (IIIB) and the compound (IV) in the presence of a base. Obtained by reaction.
  • the compound (IIIB) and compound (IV) used in the aldol-type condensation reaction commercially available products can be used as they are.
  • the compound (IIIB) can be synthesized according to the production method described below, and the compound (IV) can be synthesized as described above. According to the production method of
  • Examples of the base used in the aldol type condensation reaction include lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, phenyllithium, and tert-butyllithium.
  • the amount of base used in the aldol type condensation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIB).
  • the amount of compound (IV) used in the aldol-type condensation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIB).
  • the aldol-type condensation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; or ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the aldol type condensation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time in the aldol-type condensation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step 20 Among the cyclic amine derivatives (I), the compound (Ib-b) in which A is a group represented by the general formula (IIb) and R 2 is a hydrogen atom is, for example, compound (IIIB) in the presence of a base. It is obtained by an aldol type condensation reaction between the compound and compound (IV).
  • the compound (IIIB) and compound (IV) used in the aldol-type condensation reaction commercially available products can be used as they are.
  • the compound (IIIB) can be synthesized according to the production method described below, and the compound (IV) can be synthesized as described above. According to the production method of
  • Examples of the base used in the aldol type condensation reaction include lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, phenyllithium, and tert-butyllithium.
  • the amount of base used in the aldol type condensation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIB).
  • the amount of compound (IV) used in the aldol-type condensation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIB).
  • the aldol-type condensation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; or ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the aldol type condensation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time in the aldol-type condensation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step 21 Among the cyclic amine derivatives (I), the compound (Ib-b) in which A is a group represented by the general formula (IIb) and R 2 is a hydrogen atom is obtained by the reduction reaction of the compound (VB). .
  • the compound (VB) used for the reduction reaction can be synthesized, for example, according to the production method described below.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction reaction include lithium borohydride, sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium triethyl hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and borane complex.
  • the amount of the reducing agent used in the reduction reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of the compound (VB).
  • the reduction reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether; or methanol, ethanol, 2-propanol, and the like. Alcohols. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the reduction reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., more preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time in the reduction reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound (Ib-c) in which A is a group represented by the general formula (IIb) and R 2 is an alkylcarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms includes, for example, a base
  • the compound (Ib-b) can be obtained by an acylation reaction using an acylating agent such as a halide or acid anhydride of a carboxylic acid having 2 to 5 carbon atoms.
  • compound (Ib-b) and a salt thereof can be used.
  • the salt in this case include the same salts as the above pharmacologically acceptable salts.
  • Examples of the base used in the acylation reaction include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and N, N-dimethylaminopyridine.
  • the amount of base used in the acylation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (Ib-b).
  • acylating agent used in the acylation reaction a commercially available product can be used as it is.
  • the amount of the acylating agent used in the acylation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of the compound (Ib-b).
  • the acylation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include aromatic amines such as pyridine; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; Examples thereof include aliphatic nitriles such as pionitrile. These mixed solvents may be used.
  • aromatic amine such as pyridine
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • aliphatic nitriles such as pionitrile.
  • the reaction temperature in the acylation reaction is preferably ⁇ 40 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time in the acylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Chlorination step of compounds (Ib-a), (Ib-b) and (Ib-c) The pharmacologically acceptable salts of compounds (Ib-a), (Ib-b) and (Ib-c) are, for example, those of compound (Ib-a), (Ib-b) or (Ib-c) It can be obtained by a chlorination reaction using an acid.
  • Examples of the acid used for the chlorination reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid; or oxalic acid, malonic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid Organic acids such as trifluoroacetic acid, maleic acid, gluconic acid, benzoic acid, salicylic acid, xinafoic acid, pamoic acid, ascorbic acid, adipic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or cinnamic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid
  • Organic acids such as trifluoroacetic acid, male
  • the chlorination reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include aliphatic alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and ethylene glycol dimethyl ether; N, N-dimethylformamide or N Amides such as methylpyrrolidone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Aliphatic nitriles such as acetonitrile or propionitrile; Ketones such as acetone or 2-butanone; Esters such as ethyl acetate, methyl acetate or n-butyl acetate Or water. These mixed solvents may be used.
  • Step 23 Compound (IIIB) is obtained by a reductive amination reaction between compound (VIB) in which PG is an acetyl group and compound (VIIB).
  • the reductive amination reaction can be performed according to a known method (for example, Journal of Organic Chemistry, 2003, Vol. 68, p. 770-779) or a method analogous thereto.
  • Step 24 Compound (VIIIB) is obtained by a reductive amination reaction between compound (VIB) and compound (VIIB).
  • the reductive amination reaction can be performed according to a known method (for example, Journal of Organic Chemistry, 2003, Vol. 68, p. 770-779) or a method analogous thereto.
  • the deprotection of the protecting group varies depending on the type of the protecting group, but is in accordance with a known method (for example, Greene, TW, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) or a method equivalent thereto. It can be carried out.
  • Step 26 Compound (IIIB) is obtained by acetylation reaction of compound (IIb-a).
  • the acetylation reaction can be carried out according to a known method (for example, Greene, TW, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) or a method equivalent thereto.
  • Step 27 Compound (VB) is obtained by oxidation reaction of compound (Ib-b).
  • the compound (Ib-b) used in the oxidation reaction can be synthesized according to the above production method.
  • Examples of the oxidizing agent used in the oxidation reaction include manganese dioxide, sulfur trioxide-pyridine, activated dimethyl sulfoxide, and desmartin reagent.
  • the amount of oxidant used in the oxidation reaction is preferably 0.5 to 50 mol, more preferably 0.8 to 35 mol, relative to 1 mol of compound (Ib-b).
  • the oxidation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include aromatic amines such as pyridine; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; Examples thereof include aliphatic nitriles such as pionitrile. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the oxidation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time in the oxidation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 28 Compound (VB) is obtained by a condensation reaction of compound (XII) and compound (IIIB) in the presence of a base.
  • Examples of the base used for the condensation reaction include lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, phenyllithium, and tert-butyllithium.
  • the amount of base used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIB).
  • the amount of compound (XII) used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIB).
  • the condensation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; or ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the condensation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time in the condensation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step 29 Compound (VB) is obtained by amidation reaction of compound (XVI) and compound (IIb-a).
  • the amount of compound (IIb-a) used in the amidation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound (XVI).
  • the amidation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene, chlorobenzene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; Or aliphatic nitriles, such as acetonitrile or propionitrile, are mentioned. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the amidation reaction is preferably ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., more preferably 0 to 150 ° C.
  • the reaction time of the amidation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the compound (Ic-a) in which A is a group represented by the general formula (IIc) is, for example, an aldol-type condensation between the compound (IIIC) and the compound (IV) in the presence of a base. Obtained by reaction.
  • compound (IIIC) and compound (IV) used for the aldol-type condensation reaction commercially available products can be used as they are.
  • compound (IIIC) can be synthesized according to the production method described below, and compound (IV) is synthesized as described above. According to the production method of
  • Examples of the base used in the aldol type condensation reaction include lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, phenyllithium, and tert-butyllithium.
  • the amount of base used in the aldol-type condensation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIC).
  • the amount of compound (IV) used in the aldol-type condensation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIC).
  • the aldol-type condensation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; or ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the aldol type condensation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time in the aldol-type condensation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step 31 Of the cyclic amine derivatives (I), the compound (Ic-b) in which A is a group represented by the general formula (IIc) and R 2 is a hydrogen atom can be obtained by, for example, compound (IIIC) It is obtained by an aldol type condensation reaction between the compound and compound (IV).
  • compound (IIIC) and compound (IV) used for the aldol-type condensation reaction commercially available products can be used as they are.
  • compound (IIIC) can be synthesized according to the production method described below, and compound (IV) is synthesized as described above. According to the production method of
  • Examples of the base used in the aldol type condensation reaction include lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, phenyllithium, and tert-butyllithium.
  • the amount of base used in the aldol-type condensation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIC).
  • the amount of compound (IV) used in the aldol-type condensation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIC).
  • the aldol-type condensation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; or ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the aldol type condensation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time in the aldol-type condensation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step 32 Among the cyclic amine derivatives (I), the compound (Ic-b) in which A is a group represented by the general formula (IIc) and R 2 is a hydrogen atom is obtained by a reduction reaction of the compound (VC). .
  • the compound (VC) used for the reduction reaction can be synthesized, for example, according to the production method described below.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction reaction include lithium borohydride, sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium triethyl hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and borane complex.
  • the amount of the reducing agent used in the reduction reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of the compound (VC).
  • the reduction reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether; or methanol, ethanol, 2-propanol, and the like. Alcohols. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the reduction reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., more preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time in the reduction reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound (Ic-c) in which A is a group represented by the general formula (IIc) and R 2 is an alkylcarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms includes, for example, a base
  • the compound (Ic-b) can be obtained by an acylation reaction using an acylating agent such as a halide or acid anhydride of a carboxylic acid having 2 to 5 carbon atoms.
  • compound (Ic-b) and a salt thereof can be used.
  • the salt in this case include the same salts as the above pharmacologically acceptable salts.
  • Examples of the base used in the acylation reaction include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and N, N-dimethylaminopyridine.
  • the amount of base used in the acylation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (Ic-b).
  • acylating agent used in the acylation reaction a commercially available product can be used as it is.
  • the amount of the acylating agent used in the acylation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of the compound (Ic-b).
  • the acylation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include aromatic amines such as pyridine; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; Examples thereof include aliphatic nitriles such as pionitrile. These mixed solvents may be used.
  • aromatic amine such as pyridine
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • aliphatic nitriles such as pionitrile.
  • the reaction temperature in the acylation reaction is preferably ⁇ 40 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time in the acylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Chlorination step of compounds (Ic-a), (Ic-b) and (Ic-c) The pharmacologically acceptable salts of compounds (Ic-a), (Ic-b) and (Ic-c) are, for example, those of compound (Ic-a), (Ic-b) or (Ic-c) It is obtained by a chlorination reaction using an acid.
  • Examples of the acid used for the chlorination reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid; or oxalic acid, malonic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid Organic acids such as trifluoroacetic acid, maleic acid, gluconic acid, benzoic acid, salicylic acid, xinafoic acid, pamoic acid, ascorbic acid, adipic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or cinnamic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid
  • Organic acids such as trifluoroacetic acid, male
  • the chlorination reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include aliphatic alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and ethylene glycol dimethyl ether; N, N-dimethylformamide or N Amides such as methylpyrrolidone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Aliphatic nitriles such as acetonitrile or propionitrile; Ketones such as acetone or 2-butanone; Esters such as ethyl acetate, methyl acetate or n-butyl acetate Or water. These mixed solvents may be used.
  • Step 34 Compound (IIIC) is obtained by a reductive amination reaction between compound (VIC) in which PG is an acetyl group and compound (XVII).
  • the reductive amination reaction can be performed according to a known method (for example, Journal of Organic Chemistry, 2003, Vol. 68, p. 770-779) or a method analogous thereto.
  • Step 35 Compound (VIIIC) is obtained by a reductive amination reaction between compound (VIC) and compound (XVII).
  • the reductive amination reaction can be performed according to a known method (for example, Journal of Organic Chemistry, 2003, Vol. 68, p. 770-779) or a method analogous thereto.
  • the deprotection of the protecting group varies depending on the type of the protecting group, but is in accordance with a known method (for example, Greene, TW, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) or a method equivalent thereto. It can be carried out.
  • Step 37 Compound (IIIC) is obtained by acetylation reaction of compound (IIc-a).
  • the acetylation reaction can be carried out according to a known method (for example, Greene, TW, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) or a method equivalent thereto.
  • Step 38 Compound (VC) is obtained by oxidation reaction of compound (Ic-b).
  • the compound (Ic-b) used in the oxidation reaction can be synthesized according to the above production method.
  • Examples of the oxidizing agent used in the oxidation reaction include manganese dioxide, sulfur trioxide-pyridine, activated dimethyl sulfoxide, and desmartin reagent.
  • the amount of the oxidizing agent used in the oxidation reaction is preferably 0.5 to 50 mol, more preferably 0.8 to 35 mol, relative to 1 mol of the compound (Ic-b).
  • the oxidation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include aromatic amines such as pyridine; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; Examples thereof include aliphatic nitriles such as pionitrile. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the oxidation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time in the oxidation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 39 Compound (VC) is obtained by a condensation reaction of compound (XII) and compound (IIIC) in the presence of a base.
  • Examples of the base used for the condensation reaction include lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, phenyllithium, and tert-butyllithium.
  • the amount of base used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIC).
  • the amount of compound (XII) used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound (IIIC).
  • the condensation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; or ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the condensation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time in the condensation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step 40 Compound (VC) is obtained by amidation reaction of compound (XVI) and compound (IIc-a).
  • the amount of compound (IIc-a) used in the amidation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound (XVI).
  • the amidation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene, chlorobenzene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; Or aliphatic nitriles, such as acetonitrile or propionitrile, are mentioned. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the amidation reaction is preferably ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., more preferably 0 to 150 ° C.
  • the reaction time of the amidation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 41 Among the cyclic amine derivatives (I), a compound (XVIII-a) in which A is a group represented by the general formula (IIa) and the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is S configuration is known Means (for example, an optically active intermediate of compound (Ia-a) is used, or a known method or a method analogous thereto (for example, optical resolution) is used for a racemic mixture of compound (Ia-a) ).
  • Means for example, an optically active intermediate of compound (Ia-a) is used, or a known method or a method analogous thereto (for example, optical resolution) is used for a racemic mixture of compound (Ia-a) ).
  • optical resolution method examples include known means, for example, a chiral column method or a diastereomer method.
  • a chiral column method In this method, a racemic mixture is applied to an enantiomer separation column (chiral column) to obtain a desired enantiomer.
  • a racemic mixture is added to a chiral column such as a chiral column for HPLC (for example, manufactured by Daicel Corporation), and water, various buffers (for example, phosphate buffer), an organic solvent (for example, The enantiomers can be separated by developing them as a single or mixed solution of n-hexane, ethanol, methanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine or ethylenediamine).
  • a chiral column such as a chiral column for HPLC (for example, manufactured by Daicel Corporation)
  • various buffers for example, phosphate buffer
  • an organic solvent for example,
  • the enantiomers can be separated by developing them as a single or mixed solution of n-hexane, ethanol, methanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine or ethylene
  • Diastereomeric method After the racemic mixture is converted into a diastereomeric mixture using an optically active reagent and separated using the difference in physicochemical properties between the diastereomers to form a single diastereomer. This is a method for obtaining a target enantiomer by separating an optically active reagent site.
  • Racemic mixtures can be prepared using optically active reagents such as MTPA ( ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid), N- (p-toluenesulfonyl) -L-phenylalanyl chloride or N- (4-nitro It can be converted into a diastereomeric mixture by a known method using (phenylsulfonyl) -L-phenylalanyl chloride) or a method analogous thereto. By separating the diastereomeric mixture by a known means (for example, fractional recrystallization method or chromatographic method), a single diastereomer is obtained.
  • optically active reagents such as MTPA ( ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid), N- (p-toluenesulfonyl) -L-phenylalanyl chloride or N- (4-nitro It can be converted into a diaste
  • the target enantiomer can be obtained by separating the optically active reagent site of a single diastereomer by a known method or a method analogous thereto.
  • an ester compound is formed by a condensation reaction between an intramolecular hydroxyl group of compound (Ia-a) and an optically active organic acid or an acid halide thereof (for example, N- (p-toluenesulfonyl) -L-phenylalanyl chloride).
  • an optically active organic acid or an acid halide thereof for example, N- (p-toluenesulfonyl) -L-phenylalanyl chloride.
  • Step 42 Among the cyclic amine derivatives (I), a compound in which A is a group represented by the general formula (IIa), the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is S configuration, and R 2 is a hydrogen atom ( XVIII-b) can be obtained by known means, for example, an asymmetric reduction reaction of compound (VA) or a method analogous thereto.
  • the asymmetric reduction reaction can be carried out according to a known method (for example, Journal of American Chemical Society, 2011, Vol. 133, p. 14960-14963) or a method analogous thereto.
  • Step 43 Among the cyclic amine derivatives (I), A is a group represented by the general formula (IIa), the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is S configuration, and R 2 is a group having 2 to 5 carbon atoms.
  • Compound (XVIII-c), which is an alkylcarbonyl group, can be prepared, for example, by using an acylating agent such as halide or acid anhydride of carboxylic acid having 2 to 5 carbon atoms of compound (XVIII-b) in the presence of a base. It is obtained by the chemical reaction.
  • compound (XVIII-b) and a salt thereof can be used.
  • the salt in this case include the same salts as the above pharmacologically acceptable salts.
  • Examples of the base used in the acylation reaction include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and N, N-dimethylaminopyridine.
  • the amount of base used in the acylation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (XVIII-b).
  • acylating agent used in the acylation reaction a commercially available product can be used as it is.
  • the amount of the acylating agent used in the acylation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (XVIII-b).
  • the acylation reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include aromatic amines such as pyridine; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; Examples thereof include aliphatic nitriles such as pionitrile. These mixed solvents may be used.
  • aromatic amine such as pyridine
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • aliphatic nitriles such as pionitrile.
  • the reaction temperature in the acylation reaction is preferably ⁇ 40 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time in the acylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Chlorination step of compounds (XVIII-a), (XVIII-b) and (XVIII-c) The pharmacologically acceptable salts of compounds (XVIII-a), (XVIII-b) and (XVIII-c) are, for example, those of compound (XVIII-a), (XVIII-b) or (XVIII-c) It is obtained by a chlorination reaction using an acid.
  • Examples of the acid used for the chlorination reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid; or oxalic acid, malonic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid Organic acids such as trifluoroacetic acid, maleic acid, gluconic acid, benzoic acid, salicylic acid, xinafoic acid, pamoic acid, ascorbic acid, adipic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or cinnamic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid
  • Organic acids such as trifluoroacetic acid, male
  • the chlorination reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include aliphatic alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and ethylene glycol dimethyl ether; N, N-dimethylformamide or N Amides such as methylpyrrolidone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Aliphatic nitriles such as acetonitrile or propionitrile; Ketones such as acetone or 2-butanone; Esters such as ethyl acetate, methyl acetate or n-butyl acetate Or water. These mixed solvents may be used.
  • the analgesic action of the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, particularly the therapeutic effect of neuropathic pain and fibromyalgia can be evaluated using an appropriate animal model.
  • Suitable animal models for neuropathic pain include, for example, the mouse or rat sciatic partial ligation model (Malberg et al., Pain, 1998, Vol. 76, p. 215-222) or mouse or rat spinal nerve ligation. Model (Kim et al., Pain, 1992, 50, 355-363).
  • Suitable animal models for fibromyalgia include, for example, the rat fibromyalgia model (Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002, 302, p. 1146-1150; Nagakura et al., Pain, 2009, 146, p. 26-33; Sluka et al., Pain, 2009, 146, p. 3-4).
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent analgesic action, particularly a therapeutic effect for neuropathic pain and / or fibromyalgia, and therefore is used as a medicine. And is preferably used as an analgesic, and particularly preferably used as a therapeutic agent for neuropathic pain and / or a therapeutic agent for fibromyalgia.
  • cyclic amine derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits a strong analgesic action against pain, particularly neuropathic pain and fibromyalgia, and has a central side effect.
  • Analgesics that can be administered for a long period of time because they have high safety, excellent metabolic stability, oral absorption, and pharmacokinetics such as plasma concentration, and also have sustained drug efficacy. It can be used as a therapeutic agent for neuropathic pain and a therapeutic agent for fibromyalgia.
  • neuropathic pain examples include cancer pain, herpes zoster pain, postherpetic neuralgia, AIDS-related neuralgia, diabetic neuropathic pain, or trigeminal neuralgia.
  • Fibromyalgia refers to symptoms diagnosed by a specialist as fibromyalgia. Diagnosis by a specialist is generally performed with reference to classification criteria of the American College of Rheumatology.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is also useful for treating acute and chronic pain.
  • Acute pain is usually short-term, but includes post-operative pain, post-extraction pain, or trigeminal neuralgia.
  • Chronic pain is usually defined as pain lasting for 3-6 months and includes somatic and psychogenic pain, including rheumatoid arthritis, osteoarthritis or postherpetic neuralgia .
  • the pharmaceutical containing the cyclic amine derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is a mammal (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey or human).
  • a mammal eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey or human.
  • it when administered to humans, it exhibits excellent analgesic action, particularly therapeutic effects on neuropathic pain and / or fibromyalgia.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a medicine
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is incorporated as it is or with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • it can be administered orally or parenterally.
  • Examples of dosage forms for oral administration of a pharmaceutical containing the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, Examples include granules, powders, capsules (including soft capsules and microcapsules), syrups, emulsions, and suspensions.
  • Examples of dosage forms for parenteral administration of a pharmaceutical containing the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient include, for example, injections, infusions, infusions, and suppositories. And a coating agent or a patch.
  • a suitable base for example, a polymer of butyric acid, a polymer of glycolic acid, a copolymer of butyric acid-glycolic acid, a mixture of a polymer of butyric acid and a polymer of glycolic acid, or a polyglycerol fatty acid ester
  • a suitable base for example, a polymer of butyric acid, a polymer of glycolic acid, a copolymer of butyric acid-glycolic acid, a mixture of a polymer of butyric acid and a polymer of glycolic acid, or a polyglycerol fatty acid ester
  • the preparation of the above dosage form can be performed according to a known production method generally used in the pharmaceutical field. In this case, if necessary, it is produced by containing excipients, binders, lubricants, disintegrants, sweeteners, surfactants, suspending agents, emulsifiers and the like generally used in the pharmaceutical field. be able to.
  • Tablets can be prepared, for example, by containing an excipient, a binder, a disintegrant, or a lubricant. Pills and granules can be prepared, for example, by containing an excipient, a binder or a disintegrant. Moreover, powders and capsules can be prepared, for example, by containing an excipient.
  • the syrup preparation can be prepared, for example, by adding a sweetener.
  • the emulsion or suspension can be prepared, for example, by containing a surfactant, suspending agent or emulsifier.
  • excipient examples include lactose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate or calcium sulfate.
  • binder examples include starch paste, gum arabic solution, gelatin solution, tragacanth solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution, and glycerin.
  • disintegrant examples include starch and calcium carbonate.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
  • sweetener examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin and simple syrup.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl 40 stearate.
  • suspending agent examples include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, and bentonite.
  • emulsifier examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.
  • a pharmaceutical containing the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is prepared in the above-mentioned dosage form, a colorant generally used in the pharmaceutical field, storage Agents, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners and the like can be added.
  • the daily dose of a pharmaceutical containing the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient varies depending on the patient's condition or body weight, the type of compound, the administration route, and the like.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is divided into 1 to 3 times within the range of 1 to 1000 mg as an active ingredient amount.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as the active ingredient amount is 0.01 per kg body weight.
  • Administration by intravenous injection in the range of ⁇ 100 mg is preferred.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used in combination with or in combination with other drugs in order to supplement or enhance the therapeutic or preventive effect, or to reduce the dose.
  • Other drugs in this case include, for example, antidepressants such as amitriptyline, milnacipran or duloxetine; anxiolytics such as alprazolam; anticonvulsants such as carbamazepine; local anesthetics such as lidocaine; and sympathetic nerves such as adrenaline.
  • Agonists such as ketamine
  • GABA transaminase inhibitors such as sodium valproate
  • calcium channel blockers such as pregabalin
  • serotonin receptor antagonists such as risperidone
  • GABA receptor function promoters such as diazepam
  • Anti-inflammatory drugs such as diclofenac.
  • the solvent name shown in the NMR data indicates the solvent used for the measurement.
  • the 400 MHz NMR spectrum was measured using a JNM-AL400 type nuclear magnetic resonance apparatus (manufactured by JEOL Ltd.).
  • the chemical shift is represented by ⁇ (unit: ppm) based on tetramethylsilane, and the signals are s (single line), d (double line), t (triple line), q (quadruplex line), quint, respectively.
  • ESI-MS spectrum was measured using Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (manufactured by Agilent Technology). All solvents were commercially available. For flash column chromatography, YFLC W-prep2XY (manufactured by Yamazen) was used.
  • HPLC purification was performed under the following conditions.
  • Equipment K-Prep system column manufactured by Kyoto Chromatography Co., Ltd .: CHIRALPAK IC, 50 ⁇ 250 mm (manufactured by Daicel Corporation)
  • Flow rate 35 mL / min
  • Detection method UV 220 nm
  • Column temperature 40 ° C
  • the raw material and intermediate of the cyclic amine derivative (I) were synthesized by the method described in the following reference examples.
  • the commercially available compound was used about the compound which is used for the synthesis
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in hydrochloric acid (1.0N) and extracted with ethyl acetate.
  • the aqueous layer was made basic by adding a 48% aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in methanol (25.0 mL), concentrated hydrochloric acid (5.0 mL) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 12 hr.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure and then dissolved in distilled water.
  • reaction solution B The reaction solution was added at room temperature and stirred at the same temperature for 2.5 hours (reaction solution B).
  • Reaction solution A was added to reaction solution B at room temperature, and the reaction solution was stirred at 80 ° C. for 2 hours.
  • the reaction was cooled to room temperature.
  • Hydrochloric acid (1.0 N) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 4 1-((R) -3- (3- (Dimethylamino) piperidin-1-yl) -3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) propane-1 -On synthesis: (R) -1- (3- (Dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) propane-1,3-dione (0.140 g, 0.503 mmol) ) In ethanol (2.5 mL) was added sodium borohydride (0.0210 g, 0.553 mmol) at room temperature and the reaction was stirred at the same temperature for 3 hours.
  • Example 7 Synthesis of 1- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) -3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) propan-1-one hydrochloride Of 1- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) -3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) propan-1-one (0.0220 g, 0.0785 mmol) To a water (0.156 mL) solution, hydrochloric acid (1.0 N, 0.086 mL, 0.086 mmol) was added at 0 ° C., and the reaction solution was stirred at room temperature for 15 hours.
  • hydrochloric acid 1.0 N, 0.086 mL, 0.086 mmol
  • Example 8 Synthesis of 1- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1-ethyl-1H-imidazol-2-yl) -3-hydroxypropan-1-one: A solution of 1- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) ethanone (0.300 g, 1.76 mmol) in tetrahydrofuran (6.0 mL) and a solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (2.0 M, 0.969 mL, 1 .94 mmol) was added dropwise at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Example 9 1- (4- (Dimethylamino) piperidin-1-yl) -3-hydroxy-3- (1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-imidazol-2-yl) Synthesis of propan-1-one: A solution of 1- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) ethanone (0.267 g, 1.57 mmol) in tetrahydrofuran (6.0 mL) and a solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (2.0 M, 0.862 mL, 1 72 mmol) was added dropwise at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • aqueous sodium hydroxide solution 1.0 N, 1.19 mL, 1.19 mmol
  • Chloroform (10.0 mL) was added to the obtained residue at room temperature and dissolved.
  • Diisopropylethylamine 0.568 mL, 3.25 mmol
  • HBTU 0.616 g, 1.63 mmol
  • 4- (dimethylamino) piperidine (0.125 g, 0.975 mmol
  • a sodium hydroxide aqueous solution (1.0 N, 1.47 mL, 1.47 mmol) was added to the reaction solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and then concentrated under reduced pressure.
  • Chloroform (16.0 mL) was added to the obtained residue at room temperature and dissolved.
  • Diisopropylethylamine (0.863 mL, 4.94 mmol), HBTU (0.937 g, 2.47 mmol) and 4- (dimethylamino) piperidine (0.190 g, 1.48 mmol) were added to the reaction solution at room temperature, and the reaction solution was added. Stir at the same temperature for 16 hours.
  • a sodium hydroxide aqueous solution (1.0 N, 1.47 mL, 1.47 mmol) was added to the reaction solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and then concentrated under reduced pressure. Chloroform (15.0 mL) was added to the resulting residue at room temperature and dissolved. Diisopropylethylamine (0.801 mL, 4.59 mmol), HBTU (0.870 g, 2.29 mmol) and 4- (dimethylamino) piperidine (0.176 g, 1.38 mmol) were added to the reaction solution at room temperature, and the reaction solution was added. Stir at the same temperature for 16 hours.
  • a sodium hydroxide aqueous solution (1.0 N, 2.05 mL, 2.05 mmol) was added to the reaction solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours, and then concentrated under reduced pressure. Chloroform (18.6 mL) was added to the obtained residue at room temperature and dissolved. Diisopropylethylamine (0.976 mL, 5.59 mmol), HBTU (1.06 g, 2.80 mmol) and 4- (dimethylamino) piperidine (0.215 g, 1.68 mmol) were added to the reaction solution at room temperature, and the reaction solution was added. Stir at the same temperature for 16 hours.
  • mice sciatic nerve partial ligation model Effect on mouse sciatic nerve partial ligation model: Using a mouse partial sciatic nerve ligation model (Seltzer model) that can evaluate neuropathic pain, the analgesic action of the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof was examined.
  • a mouse partial sciatic nerve ligation model was prepared according to the method of Seltzer et al. (Malberg et al., Pain, 1998, Vol. 76, p. 215-222).
  • neuropathic pain (hereinafter von Frey test) was performed by acclimatizing a mouse for at least 1 hour in a measurement acrylic cage (Natsume Seisakusho or Shinano Seisakusho) installed on a net, and then applying 0.16 g of pressure.
  • mice of the sciatic nerve partial ligation group were treated with the compound of Example 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12 or 13 (Examples 1, 2).
  • 3, 4, 5, 8, 10, and 13 are each 10 mg / kg
  • the compound of Example 7 is 0.01 to 1 mg / kg
  • the compound of Example 9 is 0.01 to 10 mg / kg.
  • the compound of Example 11 is 0.001 to 0.1 mg / kg
  • the compound of Example 12 is 0.01 to 1 mg / kg)
  • the group in which the compound of Example 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12 or 13 was administered to mice in the sciatic nerve partial ligation group was referred to as “sciatic nerve partial ligation + example.
  • the group in which distilled water was orally administered to mice in the sciatic nerve partial ligation group was referred to as the “sciatic nerve partial ligation + distilled water” group
  • the group in which distilled water was orally administered to mice in the sham operation group was referred to as “sham surgery + Distilled water "group.
  • the von Frey test was conducted before oral administration of the test compound (pre value), 1 hour, 2 hours and 3 hours after oral administration.
  • the horizontal axis shows the time (hr) after administration of the test compound.
  • the evaluation of drug efficacy was performed by using the “Sciatic nerve partial ligation + distilled water” group (“sciatic nerve partial ligation + distilled water” in the figure) at each measurement time as a control, and two unmatched Welch tests or Shirley-Williams tests Statistical processing was performed.
  • the ⁇ or # mark in the figure is statistically significant in comparison with the “sciatic nerve partial ligation + distilled water” group ( ⁇ : Welch test (p ⁇ 0.05), or #: Shirley ⁇ Williams test (p ⁇ 0.025)).
  • Comparative Example 7 Effect on mouse sciatic nerve partial ligation model: The analgesic action of the compounds of Comparative Examples 1, 3, 4, 5, and 6 was examined using a mouse partial sciatic nerve ligation model (Seltzer model) that can evaluate neuropathic pain.
  • a mouse partial sciatic nerve ligation model was prepared according to the method of Seltzer et al. (Malberg et al., Pain, 1998, Vol. 76, p. 215-222).
  • neuropathic pain (hereinafter von Frey test) was performed by acclimatizing a mouse for at least 2 hours in a measurement acrylic cage (Natsume Seisakusho or Shinano Seisakusho) installed on a net, and then applying 0.16 g of pressure.
  • mice of the sciatic nerve partial ligation group were given compounds of Comparative Example 1, 3, 4, 5 or 6 (Compound of Comparative Example 1 was 0.01 to 1 mg / kg, and Comparative Examples 3 to 3). 6 was 10 mg / kg each) or pregabalin (10 mg / kg; Bosch Scientific) as a positive control was orally administered after dissolving in distilled water.
  • the group in which the compound of Comparative Example 1, 3, 4, 5 or 6 was administered to the mice of the sciatic nerve partial ligation group was divided into the “sciatic nerve partial ligation + compound of Comparative Example 1” group and “sciatic nerve partial ligation + comparison”, respectively.
  • Pregabalin as “Compound of Example 3”, “Partial ligation of sciatic nerve + Compound of Comparative Example 4” group, “Partial ligation of sciatic nerve + Compound of Comparative Example 5” group, “Partial ligation of sciatic nerve + Compound of Comparative Example 6” was administered as a “sciatic nerve partial ligation + pregabalin” group.
  • the group in which distilled water was orally administered to mice in the sciatic nerve partial ligation group was referred to as the “sciatic nerve partial ligation + distilled water” group
  • the group in which distilled water was orally administered to mice in the sham operation group was referred to as “sham surgery + Distilled water "group.
  • the von Frey test was conducted before oral administration of the test compound (pre value), 1 hour, 2 hours and 3 hours after oral administration.
  • the horizontal axis shows the time (hr) after administration of the test compound.
  • the efficacy of the compounds of Comparative Examples 1, 3, 4, 5 or 6 was evaluated by the “sciatic nerve partial ligation + distilled water” group (“sciatic nerve partial ligation + distilled water” in the left side of FIGS. 14 and 15).
  • statistical processing was performed by unpaired t-test (corrected by Dunnett) of multiple groups.
  • the ⁇ marks in the left side of FIGS. 14 and 15 indicate that the comparison with the “sciatic nerve partial ligation + distilled water” group is statistically significant ( ⁇ : p ⁇ 0.05).
  • the compound of Comparative Example 1 showed a statistically significant analgesic effect from a dose of 0.01 mg / kg, but was strongest after 1 hour of oral administration and attenuated after 2 and 3 hours. There was a tendency to.
  • the compound of Comparative Example 3, 4, 5 or 6 was strongest 1 hour after oral administration, and its analgesic action tended to decrease after 2 hours and 3 hours.
  • the compound of Example 11 showed a statistically significant analgesic action from an extremely low dose of 0.001 mg / kg, and the analgesic action lasted up to 2 hours after oral administration. Furthermore, the analgesic action of the compound of Example 11 at 0.1 mg / kg persisted until 3 hours after oral administration.
  • Example 15 Effect on rat fibromyalgia model: Using a rat fibromyalgia model capable of evaluating fibromyalgia, the analgesic action of the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof was examined.
  • Fibromyalgia model rats generally used in basic research of fibromyalgia (Sluka et al., Journal of Pharmaceutical and Experimental Therapeutics, 2002, Vol. 302, p. 1146-1150; Nagakura et al., Pain, 2009, Vol.146, p.26-33; Sluka et al., Pain, 2009, vol.146, p.3-4) 100 ⁇ L of acidic physiological saline adjusted to pH 4.0 was used to produce isoflurane continuous inhalation anesthesia.
  • Allodynia in each rat was measured on the 7th day from the first administration of acidic physiological saline, and fibromyalgia was observed in rats with a 50% response threshold (average value of right hind limb and left hind limb) of 2 g to 6 g.
  • the rats were selected as onset fibromyalgia model rats and used in the following administration experiments.
  • Allodynia was measured using a von Frey filament (North Coast Medical) according to the method described in publicly known literature (Chaplan et al., Journal of Neuroscience Methods, 1994, Vol. 53, p.55-63). .
  • the fibromyalgia model rats thus obtained were divided into groups so that the 50% response threshold (average value of right hind limb and left hind limb) was equal between groups, and 7 days from the first administration of acidic physiological saline. Eyes were administered test compounds to fibromyalgia model rats.
  • Example 11 The compound of Example 11 (0.1 to 10 mg / kg) was dissolved in distilled water and orally administered to a fibromyalgia model rat (“acidic physiological saline + compound of Example 11” in FIG. 13).
  • pregabalin 10 mg / kg; KEMPROTEC
  • distilled water was orally administered to a fibromyalgia model rat (“acidic physiological saline + distilled water” in FIG. 13).
  • distilled water was orally administered to rats in which fibromyalgia did not develop ("physiological saline + distilled water" in FIG.
  • the analgesic effect was evaluated by measuring the allodynia of each rat 1 hour and 3 hours after oral administration. At that time, the 50% reaction threshold value in the allodynia measurement before the oral administration of the test compound on the seventh day from the first administration day of the acidic physiological saline was defined as the pre value.
  • FIG. 13 shows the results of oral administration of the compound of Example 11.
  • the horizontal axis of the figure shows the pre-oral administration (pre value) of the compound of Example 11 and the elapsed time (hr) from the oral administration.
  • ⁇ mark or # mark in the figure is a non-corresponding t test or Williams test with the “acidic saline solution + distilled water” group (“acidic saline solution + distilled water” in the figure) for each measurement time as a control.
  • ⁇ : t test (p ⁇ 0.05) or #: Williams test (p ⁇ 0.025) is statistically significant.
  • Fibromyalgia model rats generally used in basic research of fibromyalgia (Sluka et al., Journal of Pharmaceutical and Experimental Therapeutics, 2002, 302, p. 1146-50; Nagakura et al., Pain, 2009, Vol.146, p.26-33; Sluka et al., Pain, 2009, vol.146, p.3-4) 100 ⁇ L of acidic physiological saline adjusted to pH 4.0 was used to produce isoflurane continuous inhalation anesthesia.
  • Fibromyalgia developed in rats with a 50% response threshold (average value of right hind limb and left hind limb) of 6 g or less when allodynia of each rat was measured on the 7th day from the first administration of acidic saline. It selected as a fibromyalgia model rat, and used for the following administration experiments. Allodynia was measured using a von Frey filament according to the method described in known literature (Chaplan et al., Journal of Neuroscience Methods, 1994, Vol. 53, p. 55-63).
  • the fibromyalgia model rats thus obtained were divided into groups so that the 50% response threshold was uniform between the groups, and the compound of Comparative Example 1 (0 0.1 to 1 mg / kg) or pregabalin (10 mg / kg; Bosch Scientific) as a positive control was dissolved in distilled water and orally administered.
  • distilled water was orally administered to a fibromyalgia model rat ("acidic physiological saline + distilled water" group on the left side of FIG. 16). It should be noted that distilled water was orally administered to rats in which fibromyalgia did not develop ("physiological saline + distilled water” group).
  • the analgesic action of the test compound was evaluated by measuring the allodynia of each rat at 1 hour, 2 hours and 3 hours after oral administration. At that time, the 50% reaction threshold value in the allodynia measurement before the oral administration of the test compound on the seventh day from the first administration day of the acidic physiological saline was defined as the pre value.
  • the horizontal axis represents the time (hr) elapsed before or after oral administration of the test compound (pre value).
  • the ⁇ mark in the left side shows a group of “acidic saline solution + distilled water” for each measurement time (“acidic saline solution + distilled water” in the left side of FIG. 16) as a control.
  • ⁇ As a result of the test (correction by Dunnett), it is statistically significant ( ⁇ : p ⁇ 0.05).
  • the group to which the compound of Comparative Example 1 was orally administered (“acidic physiological saline + compound of Comparative Example 1” in the left side of FIG. 16) was the group to which pregabalin as a positive control was orally administered (“acidic” in the left side of FIG. 16). Similar to “saline solution + pregabalin”), allodynia observed in fibromyalgia model rats was statistically significantly improved as compared with the “acid saline solution + distilled water” group.
  • the compound of Comparative Example 1 showed a statistically significant analgesic action, but the analgesic action tended to be significantly attenuated 3 hours after oral administration.
  • the compound of Example 11 showed a statistically significant analgesic action, and the analgesic action lasted for 3 hours after oral administration.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is more effective against fibromyalgia than the imidazole derivative described in International Publication No. 2013/147160 (Patent Document 4). It became clear that it showed a sustained analgesic action.
  • Example 16 Stability test in human, monkey, dog and mouse liver microsomes: Using a stability test in liver microsomes known as in vitro evaluation to evaluate the stability of compounds to liver metabolism, humans, monkeys of cyclic amine derivatives (I) or pharmacologically acceptable salts thereof, The stability to hepatic metabolism of dogs and mice was evaluated.
  • Example 11 The compound of Example 11, Comparative Example 1 or Comparative Example 6 was used as a test compound, and human liver microsomes (Xenotech), monkey liver microsomes (Xenotech), dog liver microsomes (Xenotech) or mouse liver microsomes (Xenotech) as liver microsomes. Experiment).
  • the reagent used for the stability test in the liver microsome was prepared as follows. D-glucose 6-phosphate disodium salt (hereinafter referred to as G6P) was dissolved in distilled water to prepare a 100 mmol / L G6P aqueous solution. 1000 units of Glucose 6-phosphate dehydrogenase from Yeast (hereinafter referred to as G6PDH) was dissolved in 5 mL of distilled water to prepare a 200 units / mL G6PDH aqueous solution. MgCl 2 was dissolved in distilled water to prepare a 100 mmol / L MgCl 2 aqueous solution.
  • G6P D-glucose 6-phosphate disodium salt
  • G6PDH 1000 units of Glucose 6-phosphate dehydrogenase from Yeast
  • MgCl 2 was dissolved in distilled water to prepare a 100 mmol / L MgCl 2 aqueous solution.
  • NADPH ⁇ -nicotinamide-adenine dinuclide phosphate, reduced form, tetrasodium salt
  • the stability test in liver microsomes was performed according to the following procedure. First, the reagents listed in Table 2 (except NADPH) were mixed to obtain a reaction mixture.
  • the mixed solution for the reaction plays a role of four wells (respectively, a 0-minute reaction well, a 30-minute reaction well, a 20-minute reaction well, and a 10-minute reaction well) of a 96-well tube plate (hereinafter referred to as a plate). 135 ⁇ L each, and the whole plate was covered with a silicon cap and immersed in a 37 ° C. water bath for 10 minutes for preincubation.
  • the residual ratio of the test compound was plotted on the semilogarithm with respect to the reaction time, and fitted to the following formula 1 by the least square method to calculate the disappearance rate constant k (min ⁇ 1 ). Furthermore, based on the following formula 2, the obtained k was divided by the microsomal protein concentration to calculate the liver specific clearance CL int (mL / min / mg).
  • Test compound residual ratio A ⁇ exp ( ⁇ kt) Equation 1
  • CL int k / microsomal protein concentration Equation 2
  • Table 3 shows the values of the liver intrinsic clearance obtained as a result of the stability test in liver microsomes. In addition, it shows that metabolism of the test compound in liver microsome is quick, so that the value of liver intrinsic clearance is large. “NE” in the table indicates that the test was not conducted.
  • the value of liver intrinsic clearance in the liver microsome stability test using the compound of Example 11 as the test compound was compared with that when the compound of Comparative Example 1 or Comparative Example 6 was used as the test compound. It was small in common for all animal species that were tested in this Example. Therefore, it was clarified that the compound of Example 11 is hardly metabolized in human, monkey, dog and mouse liver, that is, stably exists in the living body.
  • Example 17 Pharmacokinetics (PK) test As a test compound, the concentration in plasma after the compound of Example 11 or Comparative Example 2 was intravenously or orally administered to monkeys was examined.
  • experimental method A 4-6 year old cynomolgus monkey (male) that freely ingested solid feed (Oriental Yeast Co., Ltd.) and tap water was used after fasting from the evening of the day before administration (after 16:00). Feeding was resumed after blood collection was completed 4 hours after administration.
  • the compound of Example 11 or Comparative Example 2 was administered to cynomolgus monkeys once intravenously (1 mg / kg) or once orally (1 mg / kg).
  • the intravenous administration solution of the compound of Example 11 or Comparative Example 2 was dissolved in Japanese Pharmacopoeia physiological saline to prepare a concentration of 10 mg / mL.
  • the oral administration liquid of the compound of Example 11 or Comparative Example 2 was dissolved in Japanese Pharmacopoeia water for injection to prepare a concentration of 1 mg / mL.
  • Intravenous administration was performed from the saphenous vein using a syringe equipped with an injection needle. Oral administration was forced into the stomach by inserting a catheter into the nasal cavity.
  • the collected blood was centrifuged at 1800 ⁇ g for 15 minutes at 4 ° C. to obtain plasma.
  • the obtained plasma was stored at about ⁇ 80 ° C. until preparation of the sample for analysis.
  • the plasma obtained from the cynomolgus monkey administered with the test compound is called a plasma sample, and the plasma obtained from the cynomolgus monkey not administered with the test compound is called blank plasma.
  • an internal standard solution and 150 ⁇ L of methanol were added to 50 ⁇ L of a plasma sample obtained from a cynomolgus monkey administered with the compound of Comparative Example 2 or appropriately diluted with blank plasma, and stirred at 4 ° C. Cooled for 10 minutes.
  • a calibration curve sample was prepared by treating a blank plasma with a calibration curve standard solution added thereto in the same manner. Each sample after cooling was centrifuged at 4 ° C. and 2000 rpm for 10 minutes (Hitachi Koki), and the supernatant was diluted 10-fold with 70 vol% acetonitrile containing 0.1 vol% formic acid as an analytical sample. MS / MS analysis was performed. LC / MS / MS analysis conditions are as follows.
  • the plasma concentration average value of the cynomolgus monkey administered with the compound of Example 11 was compared with the average plasma concentration value of the cynomolgus monkey administered with the compound of Comparative Example 2 at all time points. It was expensive.
  • the maximum plasma concentration (C max ) at the time of oral administration was 279 ng / mL for the compound of Example 11 and 146 ng / mL for the compound of Comparative Example 2.
  • the plasma half-life (t 1/2 ) upon oral administration was 7.55 h for the compound of Example 11 and 6.56 h for the compound of Comparative Example 2.
  • the systemic clearance (CL tot ) representing the disappearance rate of the compound was 195 mL / h / kg for the compound of Example 11 and 501 mL / h / kg for the compound of Comparative Example 2.
  • the bioavailability (BA) indicating the ratio of oral absorption was 52.6% for the compound of Example 11 and 42.6% for the compound of Comparative Example 2.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has higher oral absorbability than the imidazole derivative described in International Publication No. 2013/147160 (Patent Document 4).
  • Patent Document 4 it was revealed that a high plasma concentration can be obtained.
  • Example 18 Evaluation of cytoplasmic vacuolation induction using aortic smooth muscle cells: Using an aortic smooth muscle cell line, which is an in vitro evaluation system for evaluating the cytoplasmic vacuolation induction of a compound, the cytoplasmic vacuolation induction of a cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is demonstrated. evaluated.
  • test compounds As test compounds, the compounds of Examples 3, 9, 11, 12 or Comparative Examples 2 to 6 were used.
  • Canine aortic smooth muscle cells (source: Toyobo) or human aortic smooth muscle cells (T / G HA-VSMG, source: ATCC) with test compound at 1.0 or 1.2 mmol
  • the cells were treated for 24 hours or 2 weeks at a concentration of / L, and the cells were stained with HE staining, LAMP-2 immunostaining or toluidine blue staining, and then the presence or absence of cytoplasmic vacuolation was determined with an optical microscope.
  • Tables 5 and 6 The results of evaluation of cytoplasmic vacuolation induction are shown in Tables 5 and 6.
  • Table 5 shows the results of evaluation using canine aortic smooth muscle cells (test compound concentration: 1.0 mmol / L, test compound treatment time: 24 hours), and Table 6 uses human aortic smooth muscle cells. (Test compound concentration: 1.0 or 1.2 mmol / L, test compound treatment time: 24 hours or 2 weeks). “Yes” in the table indicates that cytoplasmic vacuolation was confirmed, and “None” indicates that cytoplasmic vacuolation was not confirmed.
  • Example 11 or Comparative Example 2 was used as the test compound.
  • the compound of Example 11 or Comparative Example 2 was orally administered repeatedly for 2 weeks to Crl: CD (SD) rats (7 weeks old, female and male; Charles River Japan, Inc.), general condition observation, body weight measurement, food intake Measurement, ophthalmological examination (only the compound of Example 11), hematological examination, blood chemistry examination, urinalysis, bone marrow examination, pathological anatomical examination, organ weight measurement, histopathological examination and immunotoxicity examination Carried out.
  • the toxicokinetics (TK) measurement was implemented on the 1st day and 14th day of administration, and it confirmed that each test compound was exposed.
  • the administration dose of the test compound was 0, 250, 500, 1000 mg / kg / day, and the administration volume was 10 mL / kg.
  • the compound of Example 11 was phosphate buffered saline, and the compound of Comparative Example 2 was distilled water.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has a high non-toxic amount compared to the imidazole derivative described in International Publication No. 2013/147160 (Patent Document 4). It became clear that.
  • Table 7 shows a comparison with the imidazole derivatives described in No. 147160 (Patent Document 4).
  • Table 8 shows the general formula of the cyclic amine derivative (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and the imidazole derivative described in International Publication No. 2013/147160 (Patent Document 4).
  • Patent Document 4 The imidazole derivatives described in International Publication No. 2013/147160 (Patent Document 4) are represented by the general formula in the lower part of Table 8. According to the chemical structure shown in the general formula in the lower part of Table 8, the analgesic action was remarkably reduced when each dimethylamino group, X or imidazolyl group was converted to another structure, and WO 2013/147160 ( Patent Document 4, paragraph [0209]).
  • the cyclic amine derivative (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof corresponds to a compound obtained by converting the chemical structure X shown in the general formula in the lower part of Table 8 into another chemical structure. .
  • the cyclic amine derivative (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is superior to the imidazole derivative described in International Publication No. 2013/147160 (Patent Document 4).
  • Patent Document 4 the cyclic amine derivative (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is superior to the imidazole derivative described in International Publication No. 2013/147160 (Patent Document 4).
  • it also has long-lasting medicinal properties, and also has high safety and excellent pharmacokinetics (metabolic stability, oral absorption, plasma concentration, etc.) and is excellent as a medicine It was revealed that the compound had the above characteristics.
  • the cyclic amine derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can exert an analgesic action on pain, particularly neuropathic pain or fibromyalgia, it can be used as a medicament for pain symptoms.
  • the cyclic amine derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has high safety, excellent pharmacokinetics such as metabolic stability, oral absorption and plasma concentration, and also has sustained drug efficacy. Therefore, it is useful as a therapeutic agent for pain, particularly neuropathic pain or fibromyalgia.

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Abstract

痛み、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対して鎮痛作用を示す化合物を提供すること。 本発明は、下記の化学式に代表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。

Description

環状アミン誘導体及びその医薬用途
　本発明は、環状アミン誘導体及びその医薬用途に関する。
　痛みとは、組織の損傷が引き起こされる時又はその可能性がある時に生じる不快な感覚や不快な情動を伴う体験のことである。痛みは、その原因により、主に、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛又は心因性疼痛に分類される。また、原因不明の痛みとして、線維筋痛症が知られている。
　神経障害性疼痛とは、末梢又は中枢神経系そのものの機能異常による病的な痛みであり、侵害受容器が侵害刺激を受けていないにもかかわらず、神経組織の直接的な損傷や圧迫等によって生じる疼痛のことをいう。神経障害性疼痛の治療薬としては、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬又は抗てんかん薬（ガバペンチン若しくはプレガバリン等）が使用されている。
　線維筋痛症とは、全身の疼痛を主症状とし、精神神経症状や自律神経系の症状を副症状とする疾患である。線維筋痛症の治療薬としては、米国及び日本で承認されているプレガバリン、米国で承認されているデュロキセチン及びミルナシプランが主に使用されている。線維筋痛症の治療薬として承認されていない非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド化合物、抗うつ薬、抗痙攣薬及び抗てんかん薬についても使用されている。ただし、非ステロイド性抗炎症薬及びオピオイド化合物の治療効果は、一般的に低いとされている（非特許文献１）。
　その一方で、特許文献１には、ある種の置換ピペリジン類が強心活性を有していることが開示されている。特許文献２には、イミダゾール誘導体がＦＸａ阻害作用を示すことが開示されている。特許文献３には、置換ピペリジン類が超過体重又は肥満に対して薬効を有する可能性が示唆されている。特許文献４には、イミダゾール誘導体が鎮痛作用を示すことが開示されている。
仏国特許発明第２５６７８８５号明細書 特開２００６－００８６６４号公報 国際公開第２００３／０３１４３２号 国際公開第２０１３／１４７１６０号
Ｐａｉｎ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１３年、第２巻、ｐ．８７－１０４
　しかしながら、従来の神経障害性疼痛の治療薬による治療では、中枢性の副作用（めまい、悪心又は嘔吐等）が高い頻度で伴う。長期投与を可能にするには、新たな神経障害性疼痛治療薬の開発が望まれている。
　また、線維筋痛症の治療薬として承認されているプレガバリン、デュロキセチン及びミルナシプランであっても、線維筋痛症に対する治療効果は臨床的に満足のいくものではなく、患者間における薬効差も大きい。そのため、薬理活性が強く、広範囲の患者に対して治療効果を発揮する新たな線維筋痛症治療薬の開発が切望されている。
　なお、特許文献１に記載の置換ピペリジン類については、偏頭痛への有効性がある旨の示唆がされており、特許文献４に記載のイミダゾール誘導体については、鎮痛作用を有することが開示されている。しかしながら、本願で鎮痛作用を明らかにした化合物自体の開示や鎮痛作用と化学構造との関連性についての示唆は一切ない。特許文献２に記載のイミダゾール誘導体及び特許文献３に記載の置換ピペリジン類については、鎮痛作用を有する可能性すら開示も示唆もされていない。
　そこで本発明は、痛み、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対して鎮痛作用を示す化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、痛み、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を有する環状アミン誘導体を見出すに至った。
　すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、＊を付した炭素は不斉炭素であり、Ａは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２～５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。]
　上記の環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であることが好ましく、その際、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることがより好ましく、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることがさらに好ましい。これらに限定することで、鎮痛作用を高めることができる。
　また、上記の環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基であることが好ましく、その際、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることがより好ましく、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることがさらに好ましい。これらに限定することで、鎮痛作用を高めることができる。
　また、上記の環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であることが好ましく、その際、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることがより好ましく、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることがさらに好ましい。これらに限定することで、鎮痛作用をさらに高めることができる。
　また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供する。
　上記医薬は、鎮痛薬であることが好ましく、特に神経障害性疼痛治療薬又は線維筋痛症治療薬であることがより好ましい。
　また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、及び薬理学的に許容される賦形剤等を含有する医薬組成物を提供する。
　また本発明は、医薬として使用するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
　また本発明は、疼痛の治療に使用するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。疼痛は、神経障害性疼痛又は線維筋痛症であることが好ましい。
　また本発明は、疼痛を治療するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。疼痛は、神経障害性疼痛又は線維筋痛症であることが好ましい。
　また本発明は、疼痛の治療用医薬の製造における、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。疼痛は、神経障害性疼痛又は線維筋痛症であることが好ましい。
　また本発明は、疼痛を治療する方法であって、治療の必要のある患者に治療有効量の上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。疼痛は、神経障害性疼痛又は線維筋痛症であることが好ましい。
　本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、痛み、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を示す。
マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例３の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例４の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例５の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例７の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例８の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例９の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１０の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１１の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１２の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１３の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 ラット線維筋痛症モデルに対する実施例１１の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する比較例１の化合物の効果、及び、比較として、図１０に記載の実施例１１の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する比較例３～６の化合物の効果、及び、比較として、図１０に記載の実施例１１の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 ラット線維筋痛症モデルに対する比較例１の化合物の効果、及び、比較として、図１３に記載の実施例１１の化合物の効果を示した図である（経口投与）。 カニクイザルにおける実施例１１の化合物の血漿中濃度推移を示した図である（静脈内投与及び経口投与）。 カニクイザルにおける比較例２の化合物の血漿中濃度推移を示した図である（静脈内投与及び経口投与）。
　本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
　本発明の環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、＊を付した炭素は不斉炭素であり、Ａは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２～５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。]
　上記の環状アミン誘導体は、Ａが、一般式（ＩＩａ）で示される基であることが好ましく、Ｒ１が、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることが好ましく、Ｒ１が、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることがより好ましい。
　また、上記の環状アミン誘導体は、Ａが、一般式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基であることが好ましく、Ｒ１が、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることが好ましく、Ｒ１が、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることがより好ましい。
　また、上記の環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であることが好ましく、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましく、その際、Ｒ１が、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることが好ましく、Ｒ１が、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることがより好ましい。
　本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２～５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
　本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２～５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
　本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、メチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
　本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２～５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
　本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２～５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
　本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、メチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
　本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２～５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、メチル基又はエチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
　本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２～５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、メチル基又はエチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
　本発明の上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、メチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　「ハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基」とは、水素原子が、それぞれ独立に、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を意味する。例えば、メチル基若しくはエチル基又はジフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基若しくは２，２，２－トリフルオロエチル基が挙げられる。
　「炭素数２～５のアルキルカルボニル基」とは、炭素数１～４の直鎖状、分岐鎖状又は環状の飽和炭化水素基がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、アセチル基、ｎ－プロピオニル基、ｎ－ブチリル基、イソブチリル基又はバレリル基が挙げられる。
　上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体（以下、環状アミン誘導体（Ｉ））の好ましい化合物の具体例を表１－１及び表１－２に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　なお、環状アミン誘導体（Ｉ）が、鏡像異性体、立体異性体等の異性体を含有する場合には、いずれか一方の異性体及びそれらの混合物も環状アミン誘導体（Ｉ）に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体及びそれらの混合物も環状アミン誘導体（Ｉ）に含まれる。目的とする異性体は、公知の方法又はそれに準ずる方法によって得ることができる。例えば、環状アミン誘導体（Ｉ）に鏡像異性体が存在する場合には、環状アミン誘導体（Ｉ）から分割された鏡像異性体も環状アミン誘導体（Ｉ）に包含される。
　目的とする鏡像異性体は、公知の手段（例えば、光学活性な合成中間体を用いるか、又は、最終物のラセミ混合物に対し、公知の方法又はそれに準ずる方法（例えば、光学分割）を用いる）により得ることができる。
　また本発明は、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグ又は薬理学的に許容される塩が含まれる。環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内で酵素的又は化学的に、環状アミン誘導体（Ｉ）に変換される化合物である。環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグの活性本体は、環状アミン誘導体（Ｉ）であるが、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグそのものが活性を有していてもよい。
　環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、環状アミン誘導体（Ｉ）の水酸基が、アルキル化、リン酸化又はホウ酸化された化合物が挙げられる。これらの化合物は、公知の方法に従って、環状アミン誘導体（Ｉ）から合成することができる。
　また、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグは、公知文献（「医薬品の開発」、広川書店、１９９０年、第７巻、ｐ．１６３～１９８及びＰｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５巻、１９８５年、ｐ．２１５７～２１６１）に記載の生理的条件で、環状アミン誘導体（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　環状アミン誘導体（Ｉ）は、同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、１８Ｏ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩；又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。さらに、これらの塩は、水和物、溶媒和物又は結晶多形を形成してもよい。
　環状アミン誘導体（Ｉ）は、以下に記載する製造方法に従って合成できる。なお、以下の製造方法により得られた環状アミン誘導体（Ｉ）は、公知の手段（例えば、溶媒抽出、再結晶及び／又はクロマトグラフィー）によって単離精製でき、公知の方法又はそれに準ずる方法によって目的とする塩に変換できる。環状アミン誘導体（Ｉ）が塩の状態で得られた場合には、公知の方法又はそれに準ずる方法によって、環状アミン誘導体（Ｉ）又は目的とする他の塩に変換できる。
　以下に記載する製造方法の各反応において、原料化合物が水酸基、アミノ基又はカルボキシル基を有する場合、これらの基に保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
　水酸基の保護基としては、例えば、トリチル基、炭素数７～１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又は置換シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基）が挙げられる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、炭素数２～６のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基）、ベンゾイル基、炭素数２～８のアルキルオキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基）、炭素数７～１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又はフタロイル基が挙げられる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１～６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基）又は炭素数７～１０アラルキル基（例えば、ベンジル基）が挙げられる。
　保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｔ．　Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
１．化合物（Ｉａ）の製造：
１－１．化合物（Ｉａ－ａ）の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程１）
　環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基である化合物（Ｉａ－ａ）は、例えば、塩基存在下、化合物（ＩＩＩＡ）と化合物（ＩＶ）とのアルドール型縮合反応により得られる。
　アルドール型縮合反応に用いる化合物（ＩＩＩＡ）及び化合物（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、以下に記載する製造方法に従って合成できる。
　アルドール型縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ－ブチルリチウムが挙げられる。
　アルドール型縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＡ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　アルドール型縮合反応における化合物（ＩＶ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＡ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　アルドール型縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　アルドール型縮合反応における反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－７８℃～５０℃がより好ましい。
　アルドール型縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～４８時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
１－２．化合物（Ｉａ－ｂ）及び（Ｉａ－ｃ）の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｒ２ａは、水素原子を表し、Ｒ２ｂは、炭素数２～５のアルキルカルボニル基を表し、その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程２）
　環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉａ－ｂ）は、例えば、塩基存在下、化合物（ＩＩＩＡ）と化合物（ＩＶ）とのアルドール型縮合反応により得られる。
　アルドール型縮合反応に用いる化合物（ＩＩＩＡ）及び化合物（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、以下に記載する製造方法に従って合成できる。
　アルドール型縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ－ブチルリチウムが挙げられる。
　アルドール型縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＡ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　アルドール型縮合反応における化合物（ＩＶ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＡ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　アルドール型縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げらる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　アルドール型縮合反応における反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－７８℃～５０℃がより好ましい。
　アルドール型縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～４８時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
（工程３）
　環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉａ－ｂ）は、化合物（ＶＡ）の還元反応により得られる。
　還元反応に用いる化合物（ＶＡ）は、例えば、以下に記載する製造方法に従って合成できる。
　還元反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルヒドリド、ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド又はボラン錯体が挙げられる。
　還元反応における還元剤の使用量は、１モルの化合物（ＶＡ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　還元反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン若しくはトルエン等の炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジエチルエーテル等のエーテル類；又はメタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　還元反応における反応温度は、－７８℃～１５０℃が好ましく、－７８℃～１００℃がより好ましい。
　還元反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
（工程４）
　環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が炭素数２～５のアルキルカルボニル基である化合物（Ｉａ－ｃ）は、例えば、塩基存在下、化合物（Ｉａ－ｂ）の、炭素数２～５のカルボン酸のハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤を用いるアシル化反応により得られる。
　アシル化反応には、化合物（Ｉａ－ｂ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
　アシル化反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
　アシル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｉａ－ｂ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　アシル化反応に用いるアシル化剤は、市販品をそのまま用いることができる。
　アシル化反応におけるアシル化剤の使用量は、１モルの化合物（Ｉａ－ｂ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　アシル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にてアシル化反応を行うこともできる。
　アシル化反応における反応温度は、－４０℃～１００℃が好ましく、－２０℃～８０℃がより好ましい。
　アシル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
１－３．化合物（Ｉａ－ａ）、（Ｉａ－ｂ）及び（Ｉａ－ｃ）の塩化工程：
　化合物（Ｉａ－ａ）、（Ｉａ－ｂ）及び（Ｉａ－ｃ）の薬理学的に許容される塩は、例えば、化合物（Ｉａ－ａ）、（Ｉａ－ｂ）又は（Ｉａ－ｃ）の、酸を用いる塩化反応により得られる。
　塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸若しくは臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、グルコン酸、安息香酸、サリチル酸、キシナホ酸、パモ酸、アスコルビン酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸若しくはケイ皮酸等の有機酸が挙げられる。
　塩化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等の脂肪族アルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類；アセトン若しくは２－ブタノン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ－ブチル等のエステル類；又は水が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
２．化合物（ＩＩＩＡ）の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、ＰＧは、保護基を表し、その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程５）
　化合物（ＩＩＩＡ）は、ＰＧがアセチル基である化合物（ＶＩＡ）と化合物（ＶＩＩＡ）との還元的アミノ化反応により得られる。
　還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＩＡ）及び化合物（ＶＩＩＡ）は、市販品をそのまま用いることができる。
　還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第６８巻、ｐ．７７０－７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程６）
　化合物（ＶＩＩＩＡ）は、化合物（ＶＩＡ）と化合物（ＶＩＩＡ）との還元的アミノ化反応により得られる。
　還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＩＡ）及び化合物（ＶＩＩＡ）は、市販品をそのまま用いることができる。
　還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第６８巻、ｐ．７７０－７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程７）
　化合物（ＩＩａ－ａ）は、化合物（ＶＩＩＩＡ）の脱保護により得られる。
　保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程８）
　化合物（ＩＩＩＡ）は、化合物（ＩＩａ－ａ）のアセチル化反応により得られる。
　アセチル化反応は、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
３．化合物（ＩＶ）の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、Ｌは、脱離基を表し、その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程９）
　化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬（ＬＩ）を作用させるアルキル化反応により得られる。
　アルキル化反応に用いる化合物（ＩＸ）は、市販品をそのまま用いることができる。
　アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；又はｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム若しくはｔｅｒｔ－ブチルリチウム等のブチルリチウム類が挙げられる。
　アルキル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＸ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　アルキル化反応に用いるアルキル化試薬（ＬＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
　アルキル化反応におけるアルキル化試薬（ＬＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＸ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　アルキル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　アルキル化反応における反応温度は、－２０℃～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　アルキル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
（工程１０）
　化合物（ＩＶ）は、化合物（Ｘ）の塩基による脱プロトン化後にホルミル基導入試薬を作用させるホルミル化反応により得られる。
　ホルミル化反応に用いる化合物（Ｘ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、上記の製造方法に従って合成できる。
　ホルミル化反応に用いる塩基としては、例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム又はｔｅｒｔ－ブチルリチウムが挙げられる。
　ホルミル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｘ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　ホルミル化反応に用いるホルミル基導入試薬としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドは、市販品をそのまま用いることができる。
　ホルミル化反応におけるホルミル基導入試薬の使用量は、１モルの化合物（Ｘ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　ホルミル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ヘプタン若しくはヘキサン等の脂肪族炭化水素類；又はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　ホルミル化反応の脱プロトン化における反応温度は、－１００～０℃が好ましく、－８０～－２０℃がより好ましい。また、ホルミル化反応のホルミル化における反応温度は、－２０℃～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　ホルミル化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
（工程１１）
　化合物（ＩＶ）は、化合物（ＸＩ）の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬（ＬＩ）を作用させるアルキル化反応により得られる。
　アルキル化反応に用いる化合物（ＸＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
　アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の金属炭酸塩類；又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類が挙げられる。
　アルキル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＸＩ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　アルキル化反応に用いるアルキル化試薬（ＬＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
　アルキル化反応におけるアルキル化試薬（ＬＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＸＩ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　アルキル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　アルキル化反応における反応温度は、－２０℃～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　アルキル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
４．化合物（ＶＡ）の製造：
４－１．化合物（ＶＡ）の製造方法： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程１２）
　化合物（ＶＡ）は、化合物（Ｉａ－ｂ）の酸化反応により得られる。
　酸化反応に用いる化合物（Ｉａ－ｂ）は、上記の製造方法に従って合成できる。
　酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、三酸化硫黄－ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬が挙げられる。
　酸化反応における酸化剤の使用量は、１モルの化合物（Ｉａ－ｂ）に対して０．５～５０モルが好ましく、０．８～３５モルがより好ましい。
　酸化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　酸化反応における反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－７８℃～４０℃がより好ましい。
　酸化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
４－２．化合物（ＶＡ）の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、Ｒ４は、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数７～１０アラルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基又はベンジル基が挙げられる。その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程１３）
　化合物（ＸＩＩ）は、塩基存在下、化合物（Ｘ）の、エステル基導入試薬を用いるエステル化反応により得られる。
　エステル化反応に用いる化合物（Ｘ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、上記の製造方法に従って合成できる。
　エステル化反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン若しくはルチジン等の芳香族アミン類；又はトリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン若しくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の第３級アミン類が挙げられる。
　エステル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｘ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　エステル化反応に用いるエステル基導入試薬としては、例えば、クロロギ酸エチル等のハロゲン化ギ酸エステルが挙げられる。クロロギ酸エチルは、市販品をそのまま用いることができる。
　エステル化反応におけるエステル基導入試薬の使用量は、１モルの化合物（Ｘ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　エステル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　エステル化反応における反応温度は、－２０℃～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　エステル化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
（工程１４）
　化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＸＩＩＩ）の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬（ＬＩ）を作用させるアルキル化反応により得られる。
　アルキル化反応に用いる化合物（ＸＩＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
　アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の金属炭酸塩類；又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類が挙げられる。
　アルキル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＸＩＩＩ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　アルキル化反応に用いるアルキル化試薬（ＬＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
　アルキル化反応におけるアルキル化試薬（ＬＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＸＩＩＩ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　アルキル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　アルキル化反応における反応温度は、－２０℃～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　アルキル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
（工程１５）
　化合物（ＶＡ）は、塩基存在下、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＩＩＩＡ）との縮合反応により得られる。
　縮合反応に用いる化合物（ＸＩＩ）及び化合物（ＩＩＩＡ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、上記の製造方法に従って合成できる。
　縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ－ブチルリチウムが挙げられる。
　縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＡ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　縮合反応における化合物（ＸＩＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＡ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　縮合反応における反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－７８℃～５０℃がより好ましい。
　縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～４８時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
４－３．化合物（ＶＡ）の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、Ｍは、水素原子又はアルカリ金属を表し、アルカリ金属としては、例えば、リチウム又はナトリウムが挙げられる。その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程１６）
　化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＩＩ）の加水分解反応により得られる。
　加水分解反応に用いる化合物（ＸＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、上記の製造方法に従って合成できる。
　加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが挙げられる。
　加水分解反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＸＩＩ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　加水分解反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等の脂肪族アルコール類；又は水が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　加水分解反応における反応温度は、－２０℃～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　加水分解反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
（工程１７）
　化合物（ＸＶＩ）は、塩基、カルボニルジイミダゾール及びマグネシウム塩存在下、化合物（ＸＩＶ）と化合物（ＸＶ）との縮合反応により得られる。
　上記縮合反応は、公知の方法（例えば、ＡＣＳ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１年、第２巻、ｐ．１７１－１７６）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程１８）
　化合物（ＶＡ）は、化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＩＩａ－ａ）とのアミド化反応により得られる。
　アミド化反応に用いる化合物（ＸＶＩ）及び化合物（ＩＩａ－ａ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、上記の製造方法に従って合成できる。
　アミド化反応における化合物（ＩＩａ－ａ）の使用量は、１モルの化合物（ＸＶＩ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　アミド化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　アミド化反応における反応温度は、－２０℃～２００℃が好ましく、０～１５０℃がより好ましい。
　アミド化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
５．化合物（Ｉｂ）の製造：
５－１．化合物（Ｉｂ－ａ）の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程１９）
　環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基である化合物（Ｉｂ－ａ）は、例えば、塩基存在下、化合物（ＩＩＩＢ）と化合物（ＩＶ）とのアルドール型縮合反応により得られる。
　アルドール型縮合反応に用いる化合物（ＩＩＩＢ）及び化合物（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、化合物（ＩＩＩＢ）は以下に記載する製造方法に従って合成でき、化合物（ＩＶ）は上記の製造方法に従って合成できる。
　アルドール型縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ－ブチルリチウムが挙げられる。
　アルドール型縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＢ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　アルドール型縮合反応における化合物（ＩＶ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＢ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　アルドール型縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　アルドール型縮合反応における反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－７８℃～５０℃がより好ましい。
　アルドール型縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～４８時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
５－２．化合物（Ｉｂ－ｂ）及び（Ｉｂ－ｃ）の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程２０）
　環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉｂ－ｂ）は、例えば、塩基存在下、化合物（ＩＩＩＢ）と化合物（ＩＶ）とのアルドール型縮合反応により得られる。
　アルドール型縮合反応に用いる化合物（ＩＩＩＢ）及び化合物（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、化合物（ＩＩＩＢ）は以下に記載する製造方法に従って合成でき、化合物（ＩＶ）は上記の製造方法に従って合成できる。
　アルドール型縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ－ブチルリチウムが挙げられる。
　アルドール型縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＢ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　アルドール型縮合反応における化合物（ＩＶ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＢ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　アルドール型縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　アルドール型縮合反応における反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－７８℃～５０℃がより好ましい。
　アルドール型縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～４８時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
（工程２１）
　環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉｂ－ｂ）は、化合物（ＶＢ）の還元反応により得られる。
　還元反応に用いる化合物（ＶＢ）は、例えば、以下に記載する製造方法に従って合成できる。
　還元反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルヒドリド、ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド又はボラン錯体が挙げられる。
　還元反応における還元剤の使用量は、１モルの化合物（ＶＢ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　還元反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン若しくはトルエン等の炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジエチルエーテル等のエーテル類；又はメタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　還元反応における反応温度は、－７８℃～１５０℃が好ましく、－７８℃～１００℃がより好ましい。
　還元反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
（工程２２）
　環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が炭素数２～５のアルキルカルボニル基である化合物（Ｉｂ－ｃ）は、例えば、塩基存在下、化合物（Ｉｂ－ｂ）の、炭素数２～５のカルボン酸のハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤を用いるアシル化反応により得られる。
　アシル化反応には、化合物（Ｉｂ－ｂ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
　アシル化反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
　アシル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｉｂ－ｂ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　アシル化反応に用いるアシル化剤は、市販品をそのまま用いることができる。
　アシル化反応におけるアシル化剤の使用量は、１モルの化合物（Ｉｂ－ｂ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　アシル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にてアシル化反応を行うこともできる。
　アシル化反応における反応温度は、－４０℃～１００℃が好ましく、－２０℃～８０℃がより好ましい。
　アシル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
５－３．化合物（Ｉｂ－ａ）、（Ｉｂ－ｂ）及び（Ｉｂ－ｃ）の塩化工程：
　化合物（Ｉｂ－ａ）、（Ｉｂ－ｂ）及び（Ｉｂ－ｃ）の薬理学的に許容される塩は、例えば、化合物（Ｉｂ－ａ）、（Ｉｂ－ｂ）又は（Ｉｂ－ｃ）の、酸を用いる塩化反応により得られる。
　塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸若しくは臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、グルコン酸、安息香酸、サリチル酸、キシナホ酸、パモ酸、アスコルビン酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸若しくはケイ皮酸等の有機酸が挙げられる。
　塩化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等の脂肪族アルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類；アセトン若しくは２－ブタノン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ－ブチル等のエステル類；又は水が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
６．化合物（ＩＩＩＢ）の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程２３）
　化合物（ＩＩＩＢ）は、ＰＧがアセチル基である化合物（ＶＩＢ）と化合物（ＶＩＩＢ）との還元的アミノ化反応により得られる。
　還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＩＢ）及び化合物（ＶＩＩＢ）は、市販品をそのまま用いることができる。
　還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第６８巻、ｐ．７７０－７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程２４）
　化合物（ＶＩＩＩＢ）は、化合物（ＶＩＢ）と化合物（ＶＩＩＢ）との還元的アミノ化反応により得られる。
　還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＩＢ）及び化合物（ＶＩＩＢ）は、市販品をそのまま用いることができる。
　還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第６８巻、ｐ．７７０－７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程２５）
　化合物（ＩＩｂ－ａ）は、化合物（ＶＩＩＩＢ）の脱保護により得られる。
　保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程２６）
　化合物（ＩＩＩＢ）は、化合物（ＩＩｂ－ａ）のアセチル化反応により得られる。
　アセチル化反応は、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
７．化合物（ＶＢ）の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程２７）
　化合物（ＶＢ）は、化合物（Ｉｂ－ｂ）の酸化反応により得られる。
　酸化反応に用いる化合物（Ｉｂ－ｂ）は上記の製造方法に従って合成できる。
　酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、三酸化硫黄－ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬が挙げられる。
　酸化反応における酸化剤の使用量は、１モルの化合物（Ｉｂ－ｂ）に対して０．５～５０モルが好ましく、０．８～３５モルがより好ましい。
　酸化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　酸化反応における反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－７８℃～４０℃がより好ましい。
　酸化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
（工程２８）
　化合物（ＶＢ）は、塩基存在下、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＩＩＩＢ）との縮合反応により得られる。
　縮合反応に用いる化合物（ＸＩＩ）及び化合物（ＩＩＩＢ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、上記の製造方法に従って合成できる。
　縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ－ブチルリチウムが挙げられる。
　縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＢ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　縮合反応における化合物（ＸＩＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＢ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　縮合反応における反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－７８℃～５０℃がより好ましい。
　縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～４８時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
（工程２９）
　化合物（ＶＢ）は、化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＩＩｂ－ａ）とのアミド化反応により得られる。
　アミド化反応に用いる化合物（ＸＶＩ）及び化合物（ＩＩｂ－ａ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、上記の製造方法に従って合成できる。
　アミド化反応における化合物（ＩＩｂ－ａ）の使用量は、１モルの化合物（ＸＶＩ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　アミド化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　アミド化反応における反応温度は、－２０℃～２００℃が好ましく、０～１５０℃がより好ましい。
　アミド化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
８．化合物（Ｉｃ）の製造：
８－１．化合物（Ｉｃ－ａ）の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程３０）
　環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基である化合物（Ｉｃ－ａ）は、例えば、塩基存在下、化合物（ＩＩＩＣ）と化合物（ＩＶ）とのアルドール型縮合反応により得られる。
　アルドール型縮合反応に用いる化合物（ＩＩＩＣ）及び化合物（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、化合物（ＩＩＩＣ）は以下に記載する製造方法に従って合成でき、化合物（ＩＶ）は上記の製造方法に従って合成できる。
　アルドール型縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ－ブチルリチウムが挙げられる。
　アルドール型縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＣ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　アルドール型縮合反応における化合物（ＩＶ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＣ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　アルドール型縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　アルドール型縮合反応における反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－７８℃～５０℃がより好ましい。
　アルドール型縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～４８時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
８－２．化合物（Ｉｃ－ｂ）及び（Ｉｃ－ｃ）の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程３１）
　環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉｃ－ｂ）は、例えば、塩基存在下、化合物（ＩＩＩＣ）と化合物（ＩＶ）とのアルドール型縮合反応により得られる。
　アルドール型縮合反応に用いる化合物（ＩＩＩＣ）及び化合物（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、化合物（ＩＩＩＣ）は以下に記載する製造方法に従って合成でき、化合物（ＩＶ）は上記の製造方法に従って合成できる。
　アルドール型縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ－ブチルリチウムが挙げられる。
　アルドール型縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＣ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　アルドール型縮合反応における化合物（ＩＶ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＣ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　アルドール型縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　アルドール型縮合反応における反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－７８℃～５０℃がより好ましい。
　アルドール型縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～４８時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
（工程３２）
　環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉｃ－ｂ）は、化合物（ＶＣ）の還元反応により得られる。
　還元反応に用いる化合物（ＶＣ）は、例えば、以下に記載する製造方法に従って合成できる。
　還元反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルヒドリド、ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド又はボラン錯体が挙げられる。
　還元反応における還元剤の使用量は、１モルの化合物（ＶＣ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　還元反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン若しくはトルエン等の炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジエチルエーテル等のエーテル類；又はメタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　還元反応における反応温度は、－７８℃～１５０℃が好ましく、－７８℃～１００℃がより好ましい。
　還元反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
（工程３３）
　環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、かつ、Ｒ２が炭素数２～５のアルキルカルボニル基である化合物（Ｉｃ－ｃ）は、例えば、塩基存在下、化合物（Ｉｃ－ｂ）の、炭素数２～５のカルボン酸のハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤を用いるアシル化反応により得られる。
　アシル化反応には、化合物（Ｉｃ－ｂ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
　アシル化反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
　アシル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｉｃ－ｂ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　アシル化反応に用いるアシル化剤は、市販品をそのまま用いることができる。
　アシル化反応におけるアシル化剤の使用量は、１モルの化合物（Ｉｃ－ｂ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　アシル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にてアシル化反応を行うこともできる。
　アシル化反応における反応温度は、－４０℃～１００℃が好ましく、－２０℃～８０℃がより好ましい。
　アシル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
８－３．化合物（Ｉｃ－ａ）、（Ｉｃ－ｂ）及び（Ｉｃ－ｃ）の塩化工程：
　化合物（Ｉｃ－ａ）、（Ｉｃ－ｂ）及び（Ｉｃ－ｃ）の薬理学的に許容される塩は、例えば、化合物（Ｉｃ－ａ）、（Ｉｃ－ｂ）又は（Ｉｃ－ｃ）の、酸を用いる塩化反応により得られる。
　塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸若しくは臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、グルコン酸、安息香酸、サリチル酸、キシナホ酸、パモ酸、アスコルビン酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸若しくはケイ皮酸等の有機酸が挙げられる。
　塩化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等の脂肪族アルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類；アセトン若しくは２－ブタノン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ－ブチル等のエステル類；又は水が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
９．化合物（ＩＩＩＣ）の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程３４）
　化合物（ＩＩＩＣ）は、ＰＧがアセチル基である化合物（ＶＩＣ）と化合物（ＸＶＩＩ）との還元的アミノ化反応により得られる。
　還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＩＣ）及び化合物（ＸＶＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
　還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第６８巻、ｐ．７７０－７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程３５）
　化合物（ＶＩＩＩＣ）は、化合物（ＶＩＣ）と化合物（ＸＶＩＩ）との還元的アミノ化反応により得られる。
　還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＶＩＣ）及び化合物（ＸＶＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
　還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第６８巻、ｐ．７７０－７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程３６）
　化合物（ＩＩｃ－ａ）は、化合物（ＶＩＩＩＣ）の脱保護により得られる。
　保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程３７）
　化合物（ＩＩＩＣ）は、化合物（ＩＩｃ－ａ）のアセチル化反応により得られる。
　アセチル化反応は、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
１０．化合物（ＶＣ）の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程３８）
　化合物（ＶＣ）は、化合物（Ｉｃ－ｂ）の酸化反応により得られる。
　酸化反応に用いる化合物（Ｉｃ－ｂ）は上記の製造方法に従って合成できる。
　酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、三酸化硫黄－ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬が挙げられる。
　酸化反応における酸化剤の使用量は、１モルの化合物（Ｉｃ－ｂ）に対して０．５～５０モルが好ましく、０．８～３５モルがより好ましい。
　酸化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　酸化反応における反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－７８℃～４０℃がより好ましい。
　酸化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
（工程３９）
　化合物（ＶＣ）は、塩基存在下、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＩＩＩＣ）との縮合反応により得られる。
　縮合反応に用いる化合物（ＸＩＩ）及び化合物（ＩＩＩＣ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、上記の製造方法に従って合成できる。
　縮合反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ－ブチルリチウムが挙げられる。
　縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＣ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　縮合反応における化合物（ＸＩＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩＣ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　縮合反応における反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－７８℃～５０℃がより好ましい。
　縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～４８時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
（工程４０）
　化合物（ＶＣ）は、化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＩＩｃ－ａ）とのアミド化反応により得られる。
　アミド化反応における化合物（ＩＩｃ－ａ）の使用量は、１モルの化合物（ＸＶＩ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　アミド化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　アミド化反応における反応温度は、－２０℃～２００℃が好ましく、０～１５０℃がより好ましい。
　アミド化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
１１．化合物（ＸＶＩＩＩ－ａ）、（ＸＶＩＩＩ－ｂ）及び（ＸＶＩＩＩ－ｃ）の製造：
１１－１．化合物（ＸＶＩＩＩ－ａ）の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程４１）
　環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、かつ、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置である化合物（ＸＶＩＩＩ－ａ）は、公知の手段（例えば、化合物（Ｉａ－ａ）の光学活性な合成中間体を用いるか、又は、化合物（Ｉａ－ａ）のラセミ混合物に対し、公知の方法若しくはそれに準ずる方法（例えば、光学分割）を用いる）により得られる。
　光学分割法としては、公知の手段、例えば、キラルカラム法又はジアステレオマー法が挙げられる。
１）キラルカラム法
　ラセミ混合物を鏡像異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離することにより目的とする鏡像異性体を得る方法である。例えば、液体クロマトグラフィーの場合は、ＨＰＬＣ用キラルカラム（例えば、株式会社ダイセル製）等のキラルカラムにラセミ混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例えば、ｎ－ヘキサン、エタノール、メタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン又はエチレンジアミン）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、鏡像異性体を分離することができる。
２）ジアステレオマー法
　ラセミ混合物を光学活性な試薬を用いてジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマー間の物理化学的性質の差を利用して分離し、単一ジアステレオマーとした後、光学活性な試薬部位を切り離すことにより目的とする鏡像異性体を得る方法である。ラセミ混合物は、光学活性な試薬（例えば、ＭＴＰＡ（α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸）、Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－Ｌ－フェニルアラニルクロリド又はＮ－（４－ニトロフェニルスルホニル）－Ｌ－フェニルアラニルクロリド）を用いた公知の方法又はそれに準ずる方法によりジアステレオマー混合物に変換することができる。ジアステレオマー混合物を公知の手段（例えば、分別再結晶法又はクロマトグラフィー法）により分離することにより、単一ジアステレオマーが得られる。単一ジアステレオマーの光学活性な試薬部位を公知の方法又はそれに準ずる方法により切り離すことにより、目的とする鏡像異性体を得ることができる。例えば、化合物（Ｉａ－ａ）の分子内水酸基と光学活性な有機酸又はその酸ハロゲン化物（例えば、Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－Ｌ－フェニルアラニルクロリド）との縮合反応によりエステル体のジアステレオマー混合物に変換し、この混合物を分離後、酸加水分解反応又は塩基性加水分解反応により目的とする鏡像異性体を得ることができる。
１１－２．化合物（ＸＶＩＩＩ－ｂ）及び（ＸＶＩＩＩ－ｃ）の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 ［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程４２）
　環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であり、かつ、Ｒ２が水素原子である化合物（ＸＶＩＩＩ－ｂ）は、公知の手段、例えば、化合物（ＶＡ）の不斉還元反応又はそれに準ずる方法、により得られる。
　不斉還元反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ、２０１１年、第１３３巻、ｐ．１４９６０－１４９６３）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程４３）
　環状アミン誘導体（Ｉ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であり、かつ、Ｒ２が炭素数２～５のアルキルカルボニル基である化合物（ＸＶＩＩＩ－ｃ）は、例えば、塩基存在下、化合物（ＸＶＩＩＩ－ｂ）の、炭素数２～５のカルボン酸のハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤を用いるアシル化反応により得られる。
　アシル化反応には、化合物（ＸＶＩＩＩ－ｂ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
　アシル化反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
　アシル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＸＶＩＩＩ－ｂ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　アシル化反応に用いるアシル化剤は、市販品をそのまま用いることができる。
　アシル化反応におけるアシル化剤の使用量は、１モルの化合物（ＸＶＩＩＩ－ｂ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　アシル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にてアシル化反応を行うこともできる。
　アシル化反応における反応温度は、－４０℃～１００℃が好ましく、－２０℃～８０℃がより好ましい。
　アシル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
１１－３．化合物（ＸＶＩＩＩ－ａ）、（ＸＶＩＩＩ－ｂ）及び（ＸＶＩＩＩ－ｃ）の塩化工程：
　化合物（ＸＶＩＩＩ－ａ）、（ＸＶＩＩＩ－ｂ）及び（ＸＶＩＩＩ－ｃ）の薬理学的に許容される塩は、例えば、化合物（ＸＶＩＩＩ－ａ）、（ＸＶＩＩＩ－ｂ）又は（ＸＶＩＩＩ－ｃ）の、酸を用いる塩化反応により得られる。
　塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸若しくは臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、グルコン酸、安息香酸、サリチル酸、キシナホ酸、パモ酸、アスコルビン酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸若しくはケイ皮酸等の有機酸が挙げられる。
　塩化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等の脂肪族アルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類；アセトン若しくは２－ブタノン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ－ブチル等のエステル類；又は水が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症の治療効果は、適切な動物モデルを用いて評価することができる。神経障害性疼痛の適切な動物モデルとしては、例えば、マウス若しくはラットの坐骨神経部分結紮モデル（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５－２２２）又はマウス若しくはラットの脊髄神経結紮モデル（Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ、１９９２年、第５０巻、ｐ．３５５－３６３）が挙げられる。線維筋痛症の適切な動物モデルとしては、例えば、ラットの線維筋痛症モデル（Ｓｌｕｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００２年、第３０２巻、ｐ．１１４６－１１５０；Ｎａｇａｋｕｒａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２６－３３；Ｓｌｕｋａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．３－４）が挙げられる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、優れた鎮痛作用、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症の治療効果を有していることから、医薬として用いることができ、鎮痛薬として好ましく用いられ、特に神経障害性疼痛治療薬及び／又は線維筋痛症治療薬として好ましく用いられる。
　ところで、医薬品には、薬効・安全性・体内動態（代謝安定性、経口吸収性及び血漿中濃度等）の全ての面において、厳しいクライテリアを満たすことが求められている。しかし、このような医薬品開発上の総合的課題を満たすものを見出すことは非常に困難である。そのため、医薬品開発においては、十分な薬効が認められない場合のみならず、安全性の問題及び不適切な体内動態から、開発中止に追いやられる化合物が非常に多い。そのため、新薬開発の成功確率は非常に低いのが実情である。それにも関わらず、本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、痛み、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を示し、かつ、中枢性の副作用が軽減されており、さらに、高い安全性を兼ね備え、代謝安定性、経口吸収性及び血漿中濃度等の体内動態に優れ、薬効の持続性をも兼ね備えているため、長期投与が可能な鎮痛薬（神経障害性疼痛治療薬及び線維筋痛症治療薬）として利用できる。
　ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば、癌性疼痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、エイズ関連神経痛、糖尿病性神経障害痛又は三叉神経痛が挙げられる。
　「線維筋痛症」とは、専門医により線維筋痛症であると診断された症状をいう。専門医の診断は、一般には、米国リウマチ学会の分類基準を参考に行われる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、急性及び慢性疼痛の治療にも有用である。急性疼痛は、通常短期間であるが、例えば、術後疼痛、抜歯後疼痛又は三叉神経痛が挙げられる。慢性疼痛は、通常３～６ヶ月間持続する疼痛と定義され、かつ、体因性疼痛及び心因性疼痛を含むが、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症又は帯状疱疹後神経痛が挙げられる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、優れた鎮痛作用、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対し治療効果を発揮する。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を医薬として用いる場合、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、そのまま若しくは医薬として許容される担体と配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤及びマイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤が挙げられる。また、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤、塗布剤又は貼付剤が挙げられる。さらには、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸－グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物又はポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。
　上記の剤形の製剤の調製は、製剤分野において一般的に用いられる公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤等を含有させて製造することができる。
　錠剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤又は滑沢剤を含有させて行うことができる。丸剤及び顆粒剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤又は崩壊剤を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤の調製は、例えば、賦形剤を含有させて行うことができる。シロップ剤の調製は、例えば、甘味剤を含有させて行うことができる。乳剤又は懸濁剤の調製は、例えば、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を含有させて行うことができる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウムが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液又はグリセリンが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン又は炭酸カルシウムが挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム又は精製タルクが挙げられる。
　甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。
　界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル又はステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はベントナイトが挙げられる。
　乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン又はポリソルベート８０が挙げられる。
　さらに、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を、上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤又は粘稠剤等を添加することができる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬の１日あたりの投与量は、患者の状態若しくは体重、化合物の種類又は投与経路等によって異なる。例えば、成人（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合には、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分量として１～１０００ｍｇの範囲で、１～３回に分けて投与することが好ましい。例えば、成人（体重約６０ｋｇ）に非経口投与する場合には、注射剤であれば、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分量として体重１ｋｇあたり０．０１～１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、治療若しくは予防効果の補完又は増強、あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用しても構わない。この場合の他の薬剤としては、例えば、アミトリプチリン、ミルナシプラン若しくはデュロキセチン等の抗うつ薬；アルプラゾラム等の抗不安薬；カルバマゼピン等の抗痙攣薬；リドカイン等の局所麻酔薬；アドレナリン等の交感神経作動薬；ケタミン等のＮＭＤＡ受容体拮抗薬；バルプロ酸ナトリウム等のＧＡＢＡトランスアミナーゼ阻害薬；プレガバリン等のカルシウムチャネル遮断薬；リスペリドン等のセロトニン受容体拮抗薬；ジアゼパム等のＧＡＢＡ受容体機能促進薬；又はジクロフェナク等の抗炎症薬が挙げられる。
　以下、実施例、比較例及び参考例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　以下の記載において、ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００　ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ－ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社製）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　１２００　Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＹＦＬＣ　Ｗ－ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社製）を用いた。
　ＨＰＬＣ精製は以下の条件により行った。
機器：株式会社京都クロマト製Ｋ－Ｐｒｅｐシステム
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ、５０×２５０ｍｍ（株式会社ダイセル製）
溶媒：０．０１％エチレンジアミン含有ｎ－ヘキサン／エタノール＝６０：４０（ｖ／ｖ）
流量：３５ｍＬ/ｍｉｎ
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
　環状アミン誘導体（Ｉ）の原料及び中間体は、以下の参考例に記載する方法で合成した。なお、参考例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。
（参考例１）粗４－エチルメチルアミノピペリジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　ベンジル　４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．０ｍＬ）溶液に、エチルメチルアミン（０．２３０ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２０ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６８１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温にて１６時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた粗精製物をメタノール（８．０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（１０％ｗｅｔ、０．１８５ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、４－エチルメチルアミノピペリジンの粗生成物を得た。
（参考例２）粗４－ジエチルアミノピペリジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　ベンジル　４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．０ｍＬ）溶液に、ジエチルアミン（０．２７６ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２０ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６８１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温にて１６時間撹拌をした。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた粗精製物をメタノール（８．０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（１０％ｗｅｔ、０．１８０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、４－ジエチルアミノピペリジンの粗生成物を得た。
（参考例３）４－（１－メチルピペラジン－４－イル）ピペリジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジノン（１．５０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５．０ｍＬ）溶液に、１－メチルピペラジン（０．９０５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４９７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９２ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温にて１６時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩酸（１．０Ｎ）に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２５．０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５．０ｍＬ）を加えた後に４０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後に蒸留水に溶解した。４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、４－（１－メチルピペラジン－４－イル）ピペリジン（０．８２６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (2H, dd, J=12.0, 3.6 Hz), 1.41 (2H, dd, J=12.0, 3.6 Hz), 1.85 (2H, d, J=12.8 Hz), 1.96-2.06 (2H, br), 2.28 (3H, s), 2.32 (1H, tt, J=11.6, 3.6 Hz), 3.37-3.70 (8H, m), 3.14 (2H, d, J=12.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 169 (M+H)+.
（参考例４）粗（Ｒ）－３－ジメチルアミノピペリジン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．０ｍＬ）溶液に、ホルマリン水溶液（３５ｗｔ％、０．８８４ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２９０ｍＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温にて１６時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた残渣に１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４．０Ｎ、３．７４ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ヘキサンにて洗浄後、室温で乾燥し、（Ｒ）－３－ジメチルアミノピペリジン塩酸塩の粗生成物を得た。
（参考例５）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）エタノンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　４－ジメチルアミノピペリジン（１．００ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．８ｍＬ）溶液にピリジン（０．９２２ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．９４６ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温にて１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）エタノン（０．８６９ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、８７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.47 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.25-2.40 (7H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.81-3.90 (1H, m), 4.58-4.66 (1H, m)．
ESI-MS: m/z= 171 (M+H)+.
（参考例６）１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　１－エチル－１Ｈ－イミダゾール（１．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（１．６Ｍ、７．１５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．４２ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌後室温に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１．１２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、８７％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J=7.6 Hz), 4.45 (2H, q, J=7.6 Hz), 7.18 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=1.6 Hz), 9.82 (1H, s)．
（参考例７）１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（０．３６０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、デスマーチン試薬（１．０２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドを白色固体として得た（０．３３５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、９４％）。
1H－NMR（400 MHz, CDCl3） δ:5.16 (2H, q, J=8.0 Hz), 7.25 (1H, brs), 7.38 (1H, brs), 9.83-9.85 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 179 (M+H)+.
（参考例８）エチル　１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　エチル　１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．３１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃にて２４時間撹拌を行った。更に、炭酸カリウム（０．６４０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（０．６６０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃にて８時間撹拌を行った。反応液を室温まで冷却し、反応液へ蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、エチル　１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（０．８３８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、６２％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.28 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.16 (1H, t, J=60.8 Hz).
（参考例９）エチル　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．４０ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（２．３４ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温にて１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、エチル　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１．５０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.01-7.03 (1H, m), 7.13-7.15 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 155 (M+H)+.
（参考例１０）エチル　３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　エチル　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１．５０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却した。反応液に塩酸（１．０Ｎ）を加え中和後、減圧濃縮した。トルエンで共沸し、エタノールを加えた。析出物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物にアセトニトリル（７．０ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１．５４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で２．５時間撹拌した（反応液Ａ）。別途、マグネシウムクロリド（０．９９７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．０ｍＬ）に溶解し、マロン酸エチルカリウム塩（１．７０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で２．５時間撹拌した（反応液Ｂ）。反応液Ａを反応液Ｂに室温で加え、反応液を８０℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液に塩酸（１．０Ｎ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、エチル　３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエート（０．７２１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、３８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.13 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.05-7.07 (1H, m), 7.15-7.17 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 197 (M+H)+.
（参考例１１）１－（４－（エチルメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　エチル　３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエート（０．１５０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３８ｍＬ）溶液に、粗４－エチルメチルアミノピペリジン（０．１３０ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を１１０℃にて１０時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（エチルメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオン（０．１９１ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、８５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.40-1.70 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.48-2.67 (4H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.15-4.30 (2H, m), 4.62-4.70 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.13-7.15 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+.
（参考例１２）１－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　エチル　３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエート（０．１５０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３８ｍＬ）溶液に、粗４－ジエチルアミノピペリジン（０．１４３ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を１１０℃にて１０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオン（０．０７５０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、３２％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.02 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.37-1.58 (2H, m), 1.73-1.98 (2H, m), 2.48-2.78 (6H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.80-3.88 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.14-4.28 (2H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.12-7.14 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 307 (M+H)+.
（参考例１３）１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　エチル　３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエート（０．２００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４６ｍＬ）溶液に、４－（１－メチルピペラジン－４－イル）ピペリジン（０．１７０ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を１１０℃にて１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオン（０．２９０ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、９４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.60 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.36-2.68 (9H, m), 3.02-3.12 (1H, m), 3.79-3.88 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.13-4.28 (2H, m), 4.57-4.90 (1H, m), 7.02-7.04 (1H, m), 7.11-7.13 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 334 (M+H)+.
（参考例１４）（Ｒ）－１－（３－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　エチル　３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエート（０．２００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に、粗（Ｒ）－３－ジメチルアミノピペリジン塩酸塩（０．１８６ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８０９ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を１１０℃にて１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｒ）－１－（３－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオン（０．１４０ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、５４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.85 (2H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 2.16-2.38 (7H, m), 2.42-2.68 (1H, m), 2.87-3.05 (1H, m), 3.63-3.76 (1H, m), 3.84-4.02 (4H, m), 4.12-4.32 (2H, m), 4.53-4.70 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.13-7.15 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 279 (M+H)+.
（参考例１５）（Ｒ）－１－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　エチル　３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエート（０．２００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）－３－ジメチルアミノピロリジン（０．１０６ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を１１０℃にて６時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｒ）－１－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオン（０．２２０ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、９０％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.62-2.22 (6H, m), 1.85-1.98 (1H, m), 2.07-2.22 (1H, m), 2.65-2.87 (1H, m), 3.18-3.90 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.12-4.16 (2H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.12-7.14 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 265 (M+H)+.
（参考例１６）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）エタノン（１．００ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、７．０５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度でエチル　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１．０９ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（９．０ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、０℃で更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を順に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオン（０．９９０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、６１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.5 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.22-41 (7H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.80-3.89 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.23 (2H, dd, J=15.6, 36.8 Hz), 4.55-4.67 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.14 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 279 (M+H)+.
（参考例１７）１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）エタノン（０．３１０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、２．１９ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度でエチル　１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（０．４１５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、０℃で更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を順に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオン（０．３１１ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ、５４％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.58 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.05 (6H, s), 2.31-2.42 (1H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.79-3.86 (1H, m), 4.22 (2H, dd, J=15.6, 24.6 Hz), 4.55-4.62 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.55 (1H, s), 8.08 (1H, t, J=60.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 315 (M+H)+.
（実施例１）１－（４－（エチルメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　１－（４－（エチルメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオン（０．１６０ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．７ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２２０ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（エチルメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．０６９９ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、４３％）（以下、実施例１の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.10 (3H, m), 1.35-1.58 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.23-2.25 (3H, m), 2.56-2.67 (4H, m), 2.98-3.09 (2H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 4.60-4.74 (2H, m), 5.18-5.25 (1H, m), 6.85-6.87 (1H, m), 6.92-6.94 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 295 (M+H)+.
（実施例２）１－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　１－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオン（０．０８００ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．３ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１０９ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．０５６１ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、７０％）（以下、実施例２の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.05-1.75 (5H, m), 2.42-3.10 (8H, m), 3.64 (3H, s), 3.93-4.02 (1H, m), 4.32-4.43 (1H, m), 5.00-5.08 (1H, m), 5.34-5.42 (1H, m), 6.69-6.71 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+.
（実施例３）３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオン（０．２９０ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）のメタノール（４．４ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３６０ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（０．１４０ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、４８％）（以下、実施例３の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.45-1.66 (4H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.26-2.30(3H, s), 2.38-2.70 (8H, m), 2.98-3.23 (3H, m), 3.77 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 5.17-5.25 (1H, m), 6.85-6.88 (1H, m), 6.92-6.95 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 336 (M+H)+.
（実施例４）１－（（Ｒ）－３－（３－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　（Ｒ）－１－（３－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオン（０．１４０ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２１０ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（（Ｒ）－３－（３－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．１２０ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、８５％）（以下、実施例４の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.33-1.43 (1H, m), 1.57-1.90 (1H, m), 2.14-2.24 (6H, m), 2.45-2.54 (4H, m), 2.75-3.06 (3H, m), 3.63-4.40 (5H, m), 4.99-5.08 (1H, m), 5.32-5.42 (1H, m), 6.70-6.73 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+.
（実施例５）１－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　（Ｒ）－１－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオン（０．２２０ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）のエタノール（４．２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３５０ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．２０９ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、９４％）（以下、実施例５の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.50-1.78 (1H, m), 1.93-2.18 (7H, m), 2.60-2.95 (3H, m), 3.05-3.80 (7H, m), 4.98-5.07 (1H, m), 5.38-5.43 (1H, m), 6.71-6.73 (1H, m), 7.02-7.04 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 267 (M+H)+.
（実施例６）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）エタノン（０．０５００ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、０．１６２ｍＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度で１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．０３９０ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．４ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、０℃で更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を順に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．０２２０ｇ、０．０７８５ｍｍｏｌ、２７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.53 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.27-2.41 (7H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.98-3.23 (3H, m), 3.77 (3H, s), 3.99-4.08 (1H, m), 4.58-4.82 (2H, m), 5.18-5.26 (1H, m), 6.86 (1H, s), 6.93 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+.
（実施例７）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．０２２０ｇ、０．０７８５ｍｍｏｌ）の水（０．１５６ｍＬ）溶液に、塩酸（１．０Ｎ、０．０８６ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、室温にて乾燥後、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（０．０２２０ｇ、０．０６２３ｍｍｏｌ、７９％）（以下、実施例７の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1,40-1.70 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.55-2.68 (1H,m), 2.72-2.77 (7H, m), 2.95-3.13 (3H, m), 3.36-3.45 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.97-4.06 (1H, m), 4.38-4.48 (1H, m), 6.40-6.47 (1H, m), 7.24-7.28 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+.
（実施例８）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）エタノン（０．３００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、０．９６９ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度で１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．２６２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．８ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、０℃で更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を順に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オン（０．２２１ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、４３％）（以下、実施例８の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04-1.21 (1H, m), 1.32 (4H, t, J=7.2 Hz), 1.62-1.80 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.24-2.35 (1H, m), 2.42-2.59 (1H, m), 2.76-2.88 (1H, m), 2.95-3.13 (2H, m), 3.90-4.08 (3H, m), 4.27-4.35 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 5.38-5.42 (1H, m), 6.74 (1H, s), 7.10 (s, 1H).
ESI-MS: m/z= 295 (M+H)+.
（実施例９）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）エタノン（０．２６７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、０．８６２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度で１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．３３５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．９ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、０℃で更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を順に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．１９２ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ、３５％）（以下、実施例９の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10-1.41 (2H, m), 1.64-1.80 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.25-2.37 (1H, m), 2.47-2.60 (1H, m), 2.80-3.12 (3H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.29-4.39 (1H, m), 5.00-5.18 (3H, m), 5.60-5.68 (1H, m), 6.85 (1H, s), 7.17 (s, 1H).
ESI-MS: m/z= 349 (M+H)+.
（実施例１０）３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオン（０．３１０ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オン（０．２０２ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ、６５％）（以下、実施例１０の化合物）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.08-1.40 (2H, m), 1.64-1.80 (2H, m), 2.17 (6H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 2.49-2.62 (1H, m), 2.80-3.12 (3H, m), 3.88-3.97 (1H, m), 4.28-4.37 (1H, m), 5.18-5.26 (1H, m), 5.83 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.95 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.93 (1H, t, J=60.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 317 (M+H)+.
（実施例１１）（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（３．３２ｇ）をＨＰＬＣ精製にて光学分割し、溶出液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．４６７ｇ、＞９９％ｅｅ）（以下、実施例１１の化合物）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：８．４ｍｉｎ、機器：株式会社島津製作所製ＬＣ－１０ＡＤｖｐシステム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＺ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ（株式会社ダイセル製）、溶媒：０．０１％エチレンジアミン含有メタノール（ｖ／ｖ）、流量：０．５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ、カラム温度：４０℃．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.53 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.27-2.41 (7H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.98-3.23 (3H, m), 3.77 (3H, s), 3.99-4.08 (1H, m), 4.58-4.82 (2H, m), 5.18-5.26 (1H, m), 6.86 (1H, s), 6.93 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+.
（実施例１２）３－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）―３－オキソプロピル　アセテートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．１２０ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．１ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０４２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０４２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で２時間撹拌した。更に、無水酢酸（０．０２０ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、３－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）―３－オキソプロピル　アセテート（０．１１４ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、８２％）（以下、実施例１２の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.08-1.47 (2H, m), 1.68-1.92 (2H, m), 2.04 (3H, dd, J=2.4 Hz), 2.21-2.38 (7H, m), 2.47-2.60 (1H, m), 2.96-3.14 (2H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.89-4.00 (1H, m), 4.45-4.53 (1H, m), 6.21-6.29 (1H, m), 6.79 (1H, m), 6.98 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+.
（実施例１３）３－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）―３－オキソプロピル　ペンタノエートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．２００ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０６９ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、ペンタノイルクロリド（０．０９３ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、３－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－オキソプロピルペンタノエート（０．１０１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、３９％）（以下、実施例１３の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.77-0.85 (3H, m), 0.98-1.33 (4H, m), 1.41-1.50(2H, m), 1.60-1.79 (2H, m), 2.11-2.15 (6H, m), 2.20-2.33 (3H, m), 2.89-3.02 (2H, m), 3.22-3.34 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.84-3.92 (1H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 6.10-6.15 (1H, m), 6.77-6.82 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+.
　以下の比較例において、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（比較例１の化合物）、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン硫酸塩１水和物（比較例２の化合物）、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（比較例３の化合物）、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（比較例４の化合物）、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（比較例５の化合物）及び１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（比較例６の化合物）を、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体から、好適な比較化合物として選択した。
　比較例１～６の化合物について、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）の記載と同様に、以下の方法で調製した。
（参考例１８）１－プロピル－１Ｈ－イミダゾールの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　イミダゾール（１．３７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５５％、０．９６６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、１－ブロモプロパン（５．４８ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を同じ温度で１６時間撹拌を行った。反応液をセライト濾過し、テトラヒドロフランで洗浄後、濾液及び洗浄液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－プロピルイミダゾール（２．０７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、９３％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.81 (2H, td, J=7.2, 14.4 Hz), 3.90 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.91 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.46 (1H, s).
（参考例１９）１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール（１．６７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０．４ｍＬ）溶液を、－７８℃に冷却した。反応液へｎ－ブチルリチウム（１．６２Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液、１０．３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．４１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、室温へ昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加えた。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．４９２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、２４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.91-0.95 (3H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 4.34-4.38 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.28 (1H, s), 9.82 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 139 (M+H)+.
（参考例２０）１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール（１．００ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６．１ｍＬ）溶液を、－７８℃に冷却した。反応液へｎ－ブチルリチウム（１．６２Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液、５．５ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、室温へ昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加えた。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１．０２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、８３％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.33 (2H, td, J=7.2, 14.8 Hz), 1.75-1.78 (2H, m), 4.34 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.28 (1H, s), 9.81 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 153 (M+H)+.
（参考例２１）１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．５００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．８６３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（０．６１４ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃にて４時間撹拌を行った。反応液を室温まで冷却し、反応液へ酢酸エチル及び蒸留水を加えた。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．３５５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、４９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.48 (3H, d, J=6.4 Hz), 5.48 (1H, quint, J=6.4 Hz), 7.30 (1H, s), 7.33 (1H, s), 9.83 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 139 (M+H)+.
（参考例２２）（Ｅ）－メチル　３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１０．０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（３３．４ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝１９／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）－メチル　３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートを白色固体として得た（１１．９ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、７９％）。
1H－NMR（400 MHz, CDCl3） δ: 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.82 (1H, d, J＝15.6 Hz), 6.98 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J＝15.6Hz).
ESI-MS: m/z= 167 (M+H)+.
（参考例２３）（Ｅ）－メチル　３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１．１７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８．３ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（３．１５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝２０／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）－メチル　３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートを白色固体として得た（０．６７０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、３９％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J=7.6 Hz), 3.81(3H ,s), 4.10 (2H, dd, J=7.6, 14.8 Hz), 6.85 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.03 (1H, brs), 7.17 (1H, brs), 7.52 (1H, d, J=15.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 181 (M+H)+.
（参考例２４）（Ｅ）－メチル　３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．４９２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（１．３１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝１９／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）－メチル　３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートを白色固体として得た（０．５２０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、７５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.75-1.85 (2H, m), 3.81(3H ,s), 4.00 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.85 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.00 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.50 (1H, d, J=15.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 195 (M+H)+.
（参考例２５）（Ｅ）－メチル　３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１．０２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８．０ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（２．４７ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝１９／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣を残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）－メチル　３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートを白色固体として得た（１．２３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、８８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28-1.40 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.84 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.00 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.50 (1H, d, J=15.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 209 (M+H)+.
（参考例２６）（Ｅ）－メチル　３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５９ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（０．９３２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝２０／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）－メチル　３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートを白色固体として得た（０．３６２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、７４％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.50 (3H, d, J=6.4 Hz), 3.81 (3H, s), 4.62 (1H, quint, J=6.4 Hz), 6.87 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.10 (1H, brs), 7.18 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J=15.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 195 (M+H)+.
（参考例２７）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　（Ｅ）－メチル　３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（０．１８０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液に、パラジウム－炭素（１０％ｗｅｔ、１５ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、４時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（１０．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（０．５６８ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．６１６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．１２５ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．１７９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、６３％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29-1.43 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.29-2.38 (1H, m), 2.54-2.63 (1H, m), 2.88-3.04 (5H, m), 3.62 (3H, s), 3.98-4.05 (1H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.91 (1H, d, J=1.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 265 (M+H)+.
（参考例２８）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　（Ｅ）－メチル　３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（０．６７０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１４．８ｍＬ）溶液に、パラジウム－炭素（１０％ｗｅｔ、６５ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（３．７０ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、４．０７ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（３７．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．１０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．４２７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．３６５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.40 (5H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.31-2.37 (1H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.93-2.98 (5H, m), 3.93-4.04 (3H, m), 4.01-4.04 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=1.6 Hz),6.94 (1H, d, J=1.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 279 (M+H)+.
（参考例２９）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　（Ｅ）－メチル　３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（２６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、パラジウム－炭素（１０％ｗｅｔ、１９ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、４時間撹拌した後に、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１．５０ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（１６．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（０．８６３ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．９３７ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．１９０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（１１０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、２８％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J＝7.2Hz), 1.30-1.43 (2H, m), 1.71-1.88 (4H, m), 2.27 (6H, s), 2.28-2.39 (1H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 2.90-3.05 (5H, m), 3.86 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.00-4.09 (1H, m), 4.58-4.66 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=1.6 Hz),6.93 (1H, d, J=1.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+.
（参考例３０）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　（Ｅ）－メチル　３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（２６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、パラジウム－炭素（１０％ｗｅｔ、１９ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、４時間撹拌した後に、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１．５ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（１５．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（０．８０１ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．８７０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．１７６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（１２０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、３１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz),1.29-1.43 (4H,m), 1.65-1.74 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.25-2.37 (7H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.88-3.04 (5H, m), 3.88 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.98-4.06 （1H, m）, 4.56-4.66 (1H, m), 6.81 (1H, brs), 6.92 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 307 (M+H)+.
（参考例３１）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　（Ｅ）－メチル　３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（３６２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（７．４６ｍＬ）溶液に、パラジウム－炭素（１０％ｗｅｔ、３６ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した後に、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１．８６ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、２．０５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（１８．６ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（０．９７６ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．０６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．２１５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（３３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６２％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.42 (8H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 2.27-2.34 (7H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.96-3.02 (5H, m), 4.03-4.06 (1H, m), 4.42-4.49 (1H, m), 4.61-4.64 (1H, m), 6.91 (1H, brs), 6.95 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+.
（比較例１）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（１．５０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、３．６９ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（１．４１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、７４％）（以下、比較例１の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.53-1.80 (2H, m), 2.12-2.23 (2H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 2.88 (6H, s), 3.01-3.08 (2H, m), 3.15-3.26 (3H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.08-4.16 (1H, m), 4.50-4.59 (1H, m), 7.29-7.33 (2H, m).
ESI-MS; １－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンとして: m/z= 265 (M+H)+.
（比較例２）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン硫酸塩１水和物の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（６．７２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、濃硫酸（２．４９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、水（１．８３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）及び１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン硫酸塩１水和物の種晶（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を８０℃で加えた。反応液を同じ温度で２．５時間、５０℃で２．５時間、室温で１５時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）とメチルエチルケトン（４０ｍＬ）で順次洗浄、室温にて乾燥後、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン硫酸塩１水和物（８．４２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、８７％）（以下、比較例２の化合物）を白色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.36 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.95 (2H, br), 2.44-2.57 (1H, m), 2.65 (6H, s), 2.74-2.88 (4H, m), 3.00 (1H, t, J=12.0 Hz), 3.22 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.02 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.47 (1H, d, J=12.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=1.2 Hz).
ESI-MS; １－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンとして: m/z= 265 (M+H)+.
（比較例３）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．２７１ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１９．５ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、１．０７ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（５８．５ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（０．２８３ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、８３％）（以下、比較例３の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (1H, ddd, J=4.4, 12.4, 24.4), 1.58 (1H, ddd, J=4.4, 12.4, 24.4), 1.99-2.07 (2H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.73 (6H, s), 2.90-2.93 (2H, m), 3.03-3.13 (3H, m), 3.35-3.41 (1H, m), 3.96-3.99 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=7.2 Hz),4.38-4.42 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=2.4 Hz),7.26 (1H, d, J=2.4 Hz).
ESI-MS: １－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンとして： m/z= 279 (M+H)+.
（比較例４）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．１１０ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４．００ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、０．２４５ｍＬ、０．９７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（７．００ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（０．１０５ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、７６％）（以下、比較例４の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.80 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.86 (6H, s), 3.02-3.08 (2H, m), 3.15-3.28 (3H, m), 3.45-3.57 (1H, m), 4.08-4.16 (3H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 7.32 (1H, brs), 7.38 (1H, brs).
ESI-MS; １－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンとして: m/z= 293 (M+H)+.
（比較例５）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．１２０ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４．００ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、０．２５５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（７．００ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（０．１３６ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、９１％）（以下、比較例５の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.93 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.52-1.86 (4H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.86 (6H, s), 3.02-3.08 (2H, m), 3.15-3.27 (3H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 4.06-4.18 (3H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.0 Hz).
ESI-MS: １－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンとして： m/z= 307 (M+H)+.
（比較例６）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．２８３ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１９．３ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、１．０６ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（５８．５ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（０．３１３ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、９２％）（以下、比較例６の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.36-1.63 (8H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.58-2.74 (1H, m), 2.74 (6H, s), 2.91-2.94 (2H, m), 3.04-3.16 (3H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.97-4.01 (1H, m), 4.39-4.42 (1H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=2.0 Hz),7.37 (1H, d, J=2.0 Hz).
ESI-MS: １－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンとして： m/z= 293 (M+H)+.
（実施例１４）マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する効果：
　神経障害性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデル（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用を検討した。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩としては、実施例１、２、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２又は１３の化合物を評価に用いた。
１．実験方法：
　マウス坐骨神経部分結紮モデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒらの方法（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５－２２２）に従って作製した。
　Ｓｌｃ：ＩＣＲマウス（５週齢、オス；日本エスエルシー）又はＣｒｌ：ＣＤ１（ＩＣＲ）マウス（５週齢、オス；日本チャールス・リバー）をペントバルビタールナトリウム（７０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）にて麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、実体顕微鏡下で８－０の絹糸（夏目製作所）を用いて坐骨神経を半周だけ強度に三重結紮した群を坐骨神経部分結紮群とし、坐骨神経を露出しただけで、結紮しなかった群を偽手術群とした。
　神経障害性疼痛の評価（以下、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験）は、網上に設置した測定用アクリル製ケージ（夏目製作所又はシナノ製作所）内でマウスを最低１時間馴化させた後、０．１６ｇの圧がかかるフィラメント（Ｎｏｒｔｈ　Ｃｏａｓｔ　Ｍｅｄｉｃａｌ又はｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用い、右側後肢の足底にフィラメントを３秒間押し当てる機械的触刺激を３秒間隔で３回繰り返し行い、機械的触刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化（０：無反応、１：刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、２：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ（足をすばやく連続的に振る行動）やｌｉｃｋｉｎｇ（足舐め行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、３：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ又はｌｉｃｋｉｎｇを伴う素早い逃避行動）し、その３回のスコアの合計値（以下、総スコア）を痛みの指標とした。
　坐骨神経結紮手術７日後に、坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例１、２、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２若しくは１３の化合物（実施例１、２、３、４、５、８、１０及び１３の化合物は、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ、実施例７の化合物は、０．０１～１ｍｇ／ｋｇ、実施例９の化合物は、０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ、実施例１１の化合物は、０．００１～０．１ｍｇ／ｋｇ、実施例１２の化合物は、０．０１～１ｍｇ／ｋｇ）又は陽性対照としてプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｂｏｓｃｈｅ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、蒸留水に溶解して経口投与した。坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例１、２、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２又は１３の化合物を投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋実施例１の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例２の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例３の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例４の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例５の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例７の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例８の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例９の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１０の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１１の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１２の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１３の化合物」群とし、プレガバリンを投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」群とした。また、坐骨神経部分結紮群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群とし、偽手術群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「偽手術＋蒸留水」群とした。
　ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験は、被験化合物の経口投与前（ｐｒｅ値）、経口投与１時間後、２時間後及び３時間後に実施した。
２．結果：
　結果を図１～１２に示す。図において、縦軸はｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験の総スコア（平均値±標準誤差；図１～１２は、ｎ＝５～６である。）を示し、数値が高いほど痛みが強いことを示す。横軸には被験化合物投与後の時間（ｈｒ）を示す。薬効評価は、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群（図中の「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」）を対照として、対応のない２群のＷｅｌｃｈ検定又はＳｈｉｒｌｅｙ－Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定により統計処理を行った。図中の§印又は♯印は、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群との比較で統計学的に有意である（§：Ｗｅｌｃｈ検定（ｐ＜０．０５）、又は、♯：Ｓｈｉｒｌｅｙ－Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（ｐ＜０．０２５））ことを示す。
　ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験の結果によれば、実施例１、２、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２又は１３の化合物の経口投与（図中の「坐骨神経部分結紮＋実施例１、２、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２又は１３の化合物」）は、陽性対照であるプレガバリン（図中の「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」）と同様に、統計学的に有意な鎮痛作用を示した。
　この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、神経障害性疼痛に対して強い鎮痛作用を示すことが明らかとなった。
（比較例７）マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する効果：
　神経障害性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデル（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を用い、比較例１、３、４、５及び６の化合物の鎮痛作用を検討した。
１．実験方法：
　マウス坐骨神経部分結紮モデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒらの方法（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５－２２２）に従って作製した。
　Ｓｌｃ：ＩＣＲマウス（５週齢、オス；日本エスエルシー）をペントバルビタールナトリウム（７０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）にて麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、実体顕微鏡下で８－０の絹糸（夏目製作所）を用いて坐骨神経を半周だけ強度に三重結紮した群を坐骨神経部分結紮群とし、坐骨神経を露出しただけで、結紮しなかった群を偽手術群とした。
　神経障害性疼痛の評価（以下、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験）は、網上に設置した測定用アクリル製ケージ（夏目製作所又はシナノ製作所）内でマウスを最低２時間馴化させた後、０．１６ｇの圧がかかるフィラメント（Ｎｏｒｔｈ　Ｃｏａｓｔ　Ｍｅｄｉｃａｌ）を用い、右側後肢の足底にフィラメントを３秒間押し当てる機械的触刺激を３秒間隔で３回繰り返し行い、機械的触刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化（０：無反応、１：刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、２：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ（足をすばやく連続的に振る行動）やｌｉｃｋｉｎｇ（足舐め行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、３：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ又はｌｉｃｋｉｎｇを伴う素早い逃避行動）し、その３回のスコアの合計値（以下、総スコア）を痛みの指標とした。
　坐骨神経結紮手術７日後に、坐骨神経部分結紮群のマウスに、比較例１、３、４、５若しくは６の化合物（比較例１の化合物は０．０１～１ｍｇ／ｋｇ、及び比較例３～６の化合物はそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇ）又は陽性対照としてプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｂｏｓｃｈｅ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、蒸留水に溶解して経口投与した。坐骨神経部分結紮群のマウスに、比較例１、３、４、５又は６の化合物を投与した群を、それぞれ「坐骨神経部分結紮＋比較例１の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋比較例３の化合物」、「坐骨神経部分結紮＋比較例４の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋比較例５の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋比較例６の化合物」群とし、プレガバリンを投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」群とした。また、坐骨神経部分結紮群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群とし、偽手術群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「偽手術＋蒸留水」群とした。
　ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験は、被験化合物の経口投与前（ｐｒｅ値）、経口投与１時間後、２時間後及び３時間後に実施した。
２．結果：
　比較例１の化合物の結果を図１４左側、比較例３、４、５又は６の化合物の結果を図１５左側に示す。また、比較として、図１０（実施例１４）に記載の実施例１１の化合物の効果を図１４及び１５の右側に示す。
　図１４及び１５左側において、縦軸はｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験の総スコア（平均値±標準誤差、ｎ＝４～５）を示し、数値が高いほど痛みが強いことを示す。横軸には被験化合物投与後の時間（ｈｒ）を示す。比較例１、３、４、５又は６の化合物の薬効評価は、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群（図１４及び１５左側中の「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」）を対照として、多群の対応のないｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔによる補正）により統計処理を行った。図１４及び１５左側中の‡印は、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群との比較で統計学的に有意である（‡：ｐ＜０．０５）ことを示す。
　ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験の結果によれば、比較例１、３、４、５又は６の化合物の経口投与（図１４及び１５中の「坐骨神経部分結紮＋比較例１、３、４、５又は６の化合物」）は、陽性対照であるプレガバリン（図中の「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」）と同様に、統計学的に有意な鎮痛作用を示した。
　しかしながら、比較例１の化合物は、０．０１ｍｇ／ｋｇの用量から統計学的に有意な鎮痛作用を示したが、経口投与１時間後に最も強く、２時間及び３時間後にはその鎮痛作用が減弱する傾向があった。比較例３、４、５又は６の化合物も同様に、経口投与１時間後に最も強く、２時間及び３時間後にはその鎮痛作用が減弱する傾向があった。一方で、実施例１１の化合物は、０．００１ｍｇ／ｋｇという極めて低い用量から統計学的に有意な鎮痛作用を示し、かつ、その鎮痛作用は経口投与後２時間まで持続した。さらに、実施例１１の化合物の０．１ｍｇ／ｋｇにおける鎮痛作用は、経口投与後３時間まで持続した。なお、鎮痛作用の持続は、図６に記載の実施例７の化合物、図８に記載の実施例９の化合物及び図１１に記載の実施例１２の化合物についても確認された。したがって、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体と比較して、神経障害性疼痛に対してより持続的な鎮痛作用を示すことが明らかとなった。
（実施例１５）ラット線維筋痛症モデルに対する効果：
　線維筋痛症を評価できるラット線維筋痛症モデルを用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用を検討した。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩としては、実施例１１の化合物を評価に用いた。
１．実験方法：
　線維筋痛症の基礎研究において一般に広く用いられる線維筋痛症モデルラット（Ｓｌｕｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００２年、第３０２巻、ｐ．１１４６－１１５０；Ｎａｇａｋｕｒａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２６－３３；Ｓｌｕｋａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．３－４）を作製するために、ｐＨ４．０に調整した酸性生理食塩液１００μＬをイソフルラン持続吸入麻酔下のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット（６～７週齢、オス；日本チャールス・リバー）の右側後肢腓腹筋に２回（酸性生理食塩液の初回投与日を１日目として、１日目と６日目にそれぞれ１回ずつ）筋肉内注射し、室内温度２１～２５℃、室内湿度４０～７０％に調節された飼育室で、自由摂餌・摂水させながら飼育した。また、酸性生理食塩液の代わりに生理食塩液を同様に筋肉内注射して飼育した線維筋痛症が発症していないラット（図１３の「生理食塩液＋蒸留水」群）を実験に使用した。
　酸性生理食塩液の初回投与日から７日目に各ラットのアロディニアを測定し、５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）が２ｇ以上６ｇ以下になったラットを線維筋痛症が発症した線維筋痛症モデルラットとして選別し、以下の投与実験に使用した。なお、アロディニアの測定は、公知文献（Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４年、第５３巻、ｐ．５５－６３）に記載の方法に従い、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙフィラメント（Ｎｏｒｔｈ　Ｃｏａｓｔ　Ｍｅｄｉｃａｌ）を用いて行った。
　こうして得られた線維筋痛症モデルラットを、５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）が群間で均等になるように群分けし、酸性生理食塩液の初回投与日から７日目に、線維筋痛症モデルラットに被験化合物を投与した。
　実施例１１の化合物（０．１～１０ｍｇ／ｋｇ）は、蒸留水に溶解して線維筋痛症モデルラットに経口投与した（図１３中の「酸性生理食塩液＋実施例１１の化合物」）。陽性対照としてプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；ＫＥＭＰＲＯＴＥＣ）を、蒸留水に溶解して経口投与した（図１３中の「酸性生理食塩液＋プレガバリン」）。対照として、線維筋痛症モデルラットに蒸留水を経口投与した（図１３中の「酸性生理食塩液＋蒸留水」）。また、線維筋痛症が発症していないラットには、蒸留水を経口投与した（図１３中の「生理食塩液＋蒸留水」）。経口投与１時間後及び３時間後に、各ラットのアロディニアを測定することにより、鎮痛作用を評価した。その際、酸性生理食塩液の初回投与日から７日目の被験化合物の経口投与前のアロディニア測定における５０％反応閾値の値をｐｒｅ値とした。
２．結果：
　結果を図１３に示す。図において、縦軸は５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）（ｇ）（平均値±標準誤差、ｎ＝５～６）を示し、数値が高いほど線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアが改善されていることを示す。
　図１３は、実施例１１の化合物の経口投与の結果を示す。図の横軸は、実施例１１の化合物の経口投与前（ｐｒｅ値）及び経口投与からの経過時間（ｈｒ）を示す。図中の†印又は♯印は、測定時間毎の「酸性生理食塩液＋蒸留水」群（図中の「酸性生理食塩液＋蒸留水」）を対照として、対応のないｔ検定又はＷｉｌｌｉａｍｓ検定を行った結果、統計学的に有意である（†：ｔ検定（ｐ＜０．０５）、又は、♯：Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（ｐ＜０．０２５））ことを示す。
　実施例１１の化合物を経口投与した群（図１３中の「酸性生理食塩液＋実施例１１の化合物」は、陽性対照であるプレガバリンを経口投与した群（図１３中の「酸性生理食塩液＋プレガバリン」）と同様に、線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアを「酸性生理食塩液＋蒸留水」群と比較して統計学的に有意に改善した。
　これらの結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、線維筋痛症に対して有効であることが明らかとなった。
（比較例８）ラット線維筋痛症モデルに対する効果：
　線維筋痛症を評価できるラット線維筋痛症モデルを用い、比較例１の化合物の鎮痛作用を検討した。
１．実験方法：
　線維筋痛症の基礎研究において一般に広く用いられる線維筋痛症モデルラット（Ｓｌｕｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００２年、第３０２巻、ｐ．１１４６－５０；Ｎａｇａｋｕｒａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２６－３３；Ｓｌｕｋａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．３－４）を作製するために、ｐＨ４．０に調整した酸性生理食塩液１００μＬをイソフルラン持続吸入麻酔下のＳｌｃ：ＳＤラット（６～７週齢、オス；日本エスエルシー）の右側後肢腓腹筋に２回（酸性生理食塩液の初回投与日を１日目として、１日目と６日目にそれぞれ１回ずつ）筋肉内注射し、室内温度２１～２５℃、室内湿度４０～７０％に調節された飼育室で、自由摂餌・摂水させながら飼育した。また、酸性生理食塩液の代わりに生理食塩液を同様に筋肉内注射して飼育した線維筋痛症が発症していないラット（図１６左側の「生理食塩液＋蒸留水」群）を実験に使用した。
　酸性生理食塩液の初回投与日から７日目に各ラットのアロディニアを測定し、５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）が６ｇ以下になったラットを線維筋痛症が発症した線維筋痛症モデルラットとして選別し、以下の投与実験に使用した。なお、アロディニアの測定は、公知文献（Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４年、第５３巻、ｐ．５５－６３）に記載の方法に従い、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙフィラメントを用いて行った。
　こうして得られた線維筋痛症モデルラットは、５０％反応閾値が群間で均等になるように群分けし、酸性生理食塩液の初回投与日から７日目に、比較例１の化合物（０．１～１ｍｇ／ｋｇ）又は陽性対照としてのプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｂｏｓｃｈｅ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）をそれぞれ蒸留水に溶解して経口投与した。また、対照として、線維筋痛症モデルラットに蒸留水を経口投与した（図１６左側の「酸性生理食塩液＋蒸留水」群）。なお、線維筋痛症が発症していないラット（「生理食塩液＋蒸留水」群）には蒸留水を経口投与した。経口投与後１時間目、２時間目及び３時間目に各ラットのアロディニアを測定することにより、被験化合物の鎮痛作用を評価した。その際、酸性生理食塩液の初回投与日から７日目の被験化合物の経口投与前のアロディニア測定における５０％反応閾値の値をｐｒｅ値とした。
２．結果：
　比較例１の化合物の結果を図１６左側に示す。また、比較として、図１３（実施例１５）に記載の実施例１１の化合物の効果を図１６右側に示す。
　図１６左側において、縦軸は５０％反応閾値（ｇ）（平均値±標準誤差、ｎ＝４～６）を示し、数値が高いほど線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアが改善されていることを示す。横軸は被験化合物の経口投与前（ｐｒｅ値）又は経口投与からの経過時間（ｈｒ）を示す。図１６左側中の‡印は、測定時間毎の「酸性生理食塩液＋蒸留水」群（図１６左側中の「酸性生理食塩液＋蒸留水」）を対照として、多群の対応のないｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔによる補正）を行った結果、統計学的に有意である（‡：ｐ＜０．０５）ことを示す。
　比較例１の化合物を経口投与した群（図１６左側中の「酸性生理食塩液＋比較例１の化合物」、）は、陽性対照であるプレガバリンを経口投与した群（図１６左側中の「酸性生理食塩液＋プレガバリン」）と同様に、線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアを「酸性生理食塩液＋蒸留水」群と比較して統計学的に有意に改善した。
　しかしながら、比較例１の化合物は、統計学的に有意な鎮痛作用を示したが、経口投与３時間後にはその鎮痛作用が著しく減弱する傾向があった。一方で、実施例１１の化合物は、統計学的に有意な鎮痛作用を示し、その鎮痛作用は経口投与後３時間まで持続した。したがって、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体と比較して、線維筋痛症に対してより持続的な鎮痛作用を示すことが明らかとなった。
（実施例１６）ヒト、サル、イヌ及びマウス肝ミクロソーム中安定性試験：
　化合物の肝代謝に対する安定性を評価するためのｉｎ　ｖｉｔｒｏ評価として知られている肝ミクロソーム中安定性試験を用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のヒト、サル、イヌ及びマウスの肝代謝に対する安定性を評価した。
１．実験方法：
　被験化合物として実施例１１、比較例１又は比較例６の化合物を、肝ミクロソームとしてヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社）、サル肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社）、イヌ肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社）又はマウス肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社）を用いて実験を行った。
　肝ミクロソーム中安定性試験に用いる試薬は、以下のように調製した。Ｄ－ｇｌｕｃｏｓｅ　６－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｄｉｓｏｄｉｕｍ　ｓａｌｔ（以下、Ｇ６Ｐ）を蒸留水で溶解し、１００ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｇ６Ｐ水溶液を調製した。１０００ｕｎｉｔｓの　Ｇｌｕｃｏｓｅ　６－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ　ｆｒｏｍ　Ｙｅａｓｔ（以下、Ｇ６ＰＤＨ）を蒸留水５ｍＬで溶解し、２００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ　Ｇ６ＰＤＨ水溶液を調製した。ＭｇＣｌ２を蒸留水で溶解し、１００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２水溶液を調製した。２００ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｋ２ＨＰＯ４水溶液５００ｍＬに、２００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＨ２ＰＯ４水溶液（約１３０ｍＬ）を添加し、ｐＨを７．４に調整して、２００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４　Ｂｕｆｆｅｒ　ｐＨ７．４（以下、２００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＰＢ）を調製した。β－ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ－ａｄｅｎｉｎｅ　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ,　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｆｏｒｍ,　ｔｅｔｒａｓｏｄｉｕｍ　ｓａｌｔ（以下、ＮＡＤＰＨ）を蒸留水で溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ水溶液を調製した。
　肝ミクロソーム中安定性試験は、以下の手順で実施した。まず、表２に列挙された試薬（ＮＡＤＰＨを除く）を混合し、反応用混液とした。その反応用混液を９６ｗｅｌｌ　ｔｕｂｅ　ｐｌａｔｅ（ビーエム機器；以下、プレート）の４つのウェル（それぞれ、０分反応用ウェル、３０分反応用ウェル、２０分反応用ウェル、１０分反応用ウェルの役割を担う）に１３５μＬずつ分注し、シリコンキャップでプレート全体に蓋をして、３７℃のウォーターバスに１０分間浸してプレインキュベーションをした。
　プレインキュベーション後、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ水溶液１５．０μＬを３０分反応用のウェルに添加してからプレートに蓋をして、３７℃のウォーターバスに浸して反応を開始した。反応開始から１０分後に１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ水溶液１５．０μＬを２０分反応用のウェルに、反応開始から２０分後には１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ水溶液１５．０μＬを１０分反応用のウェルにそれぞれ添加して、さらに３７℃のウォーターバスに浸して反応を継続した。
　反応開始から３０分後、プレートをウォーターバスから取り出し、アセトニトリル１２０μＬをそれぞれのウェルに添加して、プレートに蓋をしてからＤｉｒｅｃｔ　Ｍｉｘｅｒで１０秒間撹拌し、その後１０分間氷冷して反応を停止させた。反応停止後に、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ水溶液１５．０μＬを０分反応用ウェルに添加した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
　実施例１１の化合物については、各ウェルの反応液を、４℃、２５００ｒｐｍでそれぞれ１０分間遠心分離し、その上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。
　≪ヒト及びマウス肝ミクロソーム分析用≫
　［ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ］　ＬＣ－２０Ａ／３０Ａ（島津製作所）
　［カラム］　Ａｓｃｅｎｔｉｓ　Ｅｘｐｒｅｓｓ　Ｆ５、２．７μｍ
　　　　　　　５ｃｍ×２.１ｍｍ（ＳＵＰＥＬＣＯ社）
　［移動相］　Ａ液：０．１ｖｏｌ％ギ酸水
　　　　　　　Ｂ液：０．１ｖｏｌ％ギ酸アセトニトリル
　［流速］　０．７ｍＬ／ｍｉｎ
　［グラジエントプログラム］　Ｂ液：７０→３０ｖｏｌ％
　≪サル及びイヌ肝ミクロソーム分析用≫
　［ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ］　Ａｇｉｌｅｔｎｔ　１２００（Ａｇｉｌｅｔｎｔ社）
　［カラム］　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＺ－３Ｒ、 ３μｍ
　　　　　　４．６ｍｍ×１５０ ｍｍ　ＩＤ（ＤＡＩＣＥＬ社)
　［移動相］　メタノール:２－プロパノール:エチレンジアミン
　　　　　　　＝５００：５００：０．１
　［流速］　０．５ｍＬ／ｍｉｎ
　比較例１の化合物については、各ウェルの反応液を、４℃、２５００ｒｐｍでそれぞれ１０分間遠心分離し、その上清をＬＣ／ＭＳ分析した。ＬＣ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。
　≪ヒト肝ミクロソーム分析用≫
　［ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ］　Ｗａｔｅｒｓ　ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社）
　［カラム］　ＢＥＨ　Ｃ１８、１．７μｍ
　　　　　　　２．１ｍｍ　ＩＤ×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ社）
　［移動相］　Ａ液：１０ｍＭ　重炭酸アンモニウム水（ｐＨ１０）
　　　　　　　Ｂ液：アセトニトリル
　［流速］　０．３ｍＬ／ｍｉｎ
　［グラジエントプログラム］　Ｂ液：　１→５０ｖｏｌ％
　≪サル及びイヌ肝ミクロソーム分析用≫
　［ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ］　Ｗａｔｅｒｓ　ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社）
　［カラム］　ＰＣ　ＨＩＬＩＣ、３μｍ
　　　　　　　２．０ｍｍ　ＩＤ×５０ｍｍ（資生堂）
　［移動相］　Ａ液：０．１ｖｏｌ％ギ酸水
　　　　　　　Ｂ液：アセトニトリル
　［流速］　０．５５ｍＬ／ｍｉｎ
　［グラジエントプログラム］　Ｂ液：　５→６０ｖｏｌ％
　≪マウス肝ミクロソーム分析用≫
　［ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ］　Ｗａｔｅｒｓ　ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社）
　［カラム］　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｃ１８、２．５μｍ
　　　　　　　２．１ｍｍ　ＩＤ×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ社）
　［移動相］　Ａ液：１０ｍＭ　重炭酸アンモニウム水（ｐＨ１０）
　　　　　　　Ｂ液：アセトニトリル
　［流速］　０．３ｍＬ／ｍｉｎ
　［グラジエントプログラム］　Ｂ液：　１→２０ｖｏｌ％
　比較例６の化合物については、各ウェルの反応液を、４℃、２５００ｒｐｍでそれぞれ１０分間遠心分離し、その上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。
　≪ヒト肝ミクロソーム分析用≫
　［ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ］　Ａｇｉｌｅｔｎｔ　１２００（Ａｇｉｌｅｔｎｔ社）
　［カラム］　Ｕｎｉｓｏｎ　ＵＫ－Ｓｉｌｉｃａ
　　　　　　　５０ｍｍ×３ｍｍ（Ｕｎｉｓｏｎ社）
　［移動相］　Ａ液：０．０５ｍＭ　酢酸アンモニウム（ｐＨ４）
　　　　　　　Ｂ液：アセトニトリル
　［流速］　０．５ｍＬ／ｍｉｎ
　［グラジエントプログラム］　Ｂ液：５０ｖｏｌ％
　≪サル及びイヌ肝ミクロソーム分析用≫
　［ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ］　Ａｇｉｌｅｔｎｔ　１２００（Ａｇｉｌｅｔｎｔ社）
　［カラム］　ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　Ｃ１８　ＭＧIII、５μｍ
　　　　　　　２．０ｍｍ　ＩＤ×５０ｍｍ（資生堂）
　［移動相］　Ａ液：１０ｍＭ　ギ酸アンモニウム（ｐＨ３）
　　　　　　　Ｂ液：アセトニトリル
　［流速］　０．４ｍＬ／ｍｉｎ
　［グラジエントプログラム］　Ｂ液：１→９０ｖｏｌ％
　ＬＣ／ＭＳ分析又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により得られた各ウェルの反応液のクロマトグラムについて、反応時間０分のピーク面積を１００％とした場合の各反応時間ｔ（ｍｉｎ）での被験化合物残存率（％）を算出した。この被験化合物残存率を反応時間に対して片対数プロットして、最小二乗法により下記の式１にフィッティングさせ、消失速度定数ｋ（ｍｉｎ－１）を算出した。さらに、下記の式２に基づき、得られたｋをミクロソーム蛋白濃度で除して、肝固有クリアランスＣＬｉｎｔ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｍｇ）を算出した。
　　被験化合物残存率　＝　Ａ　×　ｅｘｐ（－ｋｔ）　・・・　式１
　　ＣＬｉｎｔ　＝　ｋ　／　ミクロソーム蛋白濃度　　　・・・　式２
２．結果：
　肝ミクロソーム中安定性試験の結果得られた肝固有クリアランスの値を、表３に示す。なお、肝固有クリアランスの値が大きいほど、肝ミクロソーム中での被験化合物の代謝が速いことを示す。表中の「Ｎ．Ｅ．」は、試験を実施していないことを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
　表３に示すように、実施例１１の化合物を被験化合物とした肝ミクロソーム中安定性試験における肝固有クリアランスの値は、比較例１又は比較例６の化合物を被験化合物とした場合に比較して、本実施例試験を行った全動物種に共通して小さかった。したがって、実施例１１の化合物は、ヒト、サル、イヌ及びマウス肝臓で代謝を受けにくいこと、すなわち、生体内で安定に存在することが明らかとなった。
　この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体と比較して、生体内でより安定に存在することが明らかとなった。
（実施例１７）ファーマコキネティクス（ＰＫ）試験
　被験化合物として、実施例１１又は比較例２の化合物を、サルに静脈内又は経口投与した後の血漿中濃度を検討した。
１．実験方法：
　固形飼料（オリエンタル酵母工業（株））及び水道水を自由に摂取させた４～６年齢のカニクイザル（雄）を、投与前日の夕刻（１６時以降）より絶食させた後に使用した。なお、投与後４時間の採血終了後に給餌を再開した。
　実施例１１又は比較例２の化合物を、カニクイザルに単回静脈内投与（１ｍｇ／ｋｇ）又は、単回経口投与（１ｍｇ／ｋｇ）した。実施例１１又は比較例２の化合物の静脈内投与液は、日本薬局方生理食塩液に溶解して、１０ｍｇ／ｍＬの濃度を調製した。また、実施例１１又は比較例２の化合物の経口投与液は、日本薬局方注射用水に溶解して、１ｍｇ／ｍＬの濃度を調製した。静脈内投与は、注射針を装着した注射筒を用いて伏在静脈より行った。また、経口投与は、カテーテルを鼻腔に挿入して、胃内へ強制的に行った。
　実施例１１又は比較例２の化合物の静脈内投与液を静脈内投与した時は、静脈内投与前、投与後５、１５、３０分間及び１、２、４、８、２４時間のそれぞれの時点で、無麻酔下で前腕橈側皮静脈から計９回の採血をした。
　実施例１１の化合物の経口投与液を経口投与した時は、経口投与前、投与後１５、３０、４５分間及び１、２、４、８、２４時間のそれぞれの時点で、無麻酔下で前腕橈側皮静脈から計９回の採血をした。また、比較例２の化合物の経口投与液を経口投与した時は、経口投与前、投与後３０分間及び１、２、３、４、６、８、２４時間のそれぞれの時点で、無麻酔下で前腕橈側皮静脈から計９回の採血をした。
　採取した血液を４℃、１８００×ｇで１５分間遠心分離して、血漿を得た。得られた血漿は、分析用試料の調製時まで約－８０℃で保管した。なお、被験化合物を投与したカニクイザルから得られた血漿を血漿サンプルとよび、被験化合物を投与していないカニクイザルから得られた血漿をブランク血漿とよぶ。
　実施例１１の化合物を投与したカニクイザルから得られた血漿サンプル、又は、ブランク血漿で適宜希釈した血漿サンプル５０μＬに、内部標準溶液及び２００μＬのメタノールを添加して撹拌してから、４℃で１０分間冷却した。検量線サンプルは、ブランク血漿に検量線用標準溶液を添加したものを、同様に処理して調製した。冷却後の各サンプルは、４℃、２０００ｒｐｍでそれぞれ１０分間遠心分離（日立工機）し、得られた上清を分析用試料として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析条件は、実施例１６に記載の、実施例１１の化合物のサル及びイヌ肝ミクロソーム中安定性試験（≪サル及びイヌ肝ミクロソーム分析用≫）と同一とした。
　また、比較例２の化合物を投与したカニクイザルから得られた血漿サンプル、又は、ブランク血漿で適宜希釈した血漿サンプル５０μＬに、内部標準溶液及び１５０μＬのメタノールを添加して撹拌してから、４℃で１０分間冷却した。検量線サンプルは、ブランク血漿に検量線用標準溶液を添加したものを、同様に処理して調製した。冷却後の各サンプルは、４℃、２０００ｒｐｍでそれぞれ１０分間遠心分離（日立工機）し、上清を０．１ｖｏｌ％ギ酸入り７０ｖｏｌ％アセトニトリルで１０倍希釈したものを分析用試料として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。
　［ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ］　Ａｇｉｌｅｔｎｔ　１２００（Ａｇｉｌｅｔｎｔ社）
　［カラム］　Ａｓｃｅｎｔｉｓ　Ｅｘｐｒｅｓｓ　Ｆ５、２．７μｍ
　　　　　　　５ｃｍ×２.1 ｍｍ（ＳＵＰＥＬＣＯ社）
　［移動相］　Ａ液：０．１ｖｏｌ％ギ酸水
　　　　　　　Ｂ液：０．１ｖｏｌ％ギ酸アセトニトリル
　［流速］　０．７ｍＬ／ｍｉｎ
　［グラジエントプログラム］　Ｂ液：７０→３０ｖｏｌ％
　ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の結果から、Ａｎａｌｙｓｉｓ　１．６．２（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて検量線を作成し、分析用試料中の被験化合物の濃度を算出した。静脈内投与又は経口投与した各時点の、血漿中の被験化合物濃度を算出し、個体ごとにＰＫ解析を実施した。ＰＫパラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）を用いてモデルによらない解析（静脈内投与：Ｂｏｌｕｓ　ＩＶ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、経口投与：Ｅｘｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；ともにＷｅｉｇｈｔ＝１/ｙ）で算出した。さらに、生体利用率（ＢＡ）は、下記の式３に基づき、静脈内投与の無限時間までのＡＵＣ０－∞,iv及び経口投与後の無限時間までのＡＵＣ０－∞,poを、それぞれ投与量で除することにより規格化し算出した。
　　生体利用率（ＢＡ）　＝　（ＡＵＣ０－∞,po／投与量）／（ＡＵＣ０－∞,iv／投与量）　　・・・　式３
２．結果：
　実施例１１の化合物の血漿中濃度推移を図１７に、比較例２の化合物の血漿中濃度推移を図１８に示す。各プロットは各時点の血漿中濃度の平均値±標準偏差を表す。また、ＰＫパラメータを表４に示す。Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）は経口投与時の最高血漿中濃度、ＡＵＣ０－∞,po（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）は経口投与時の血漿中濃度－時間曲線下面積、ｔ１／２（ｈ）は経口投与時の血漿中半減期、ＣＬｔｏｔ（ｍＬ／ｈ／ｋｇ）は静脈内投与時の全身クリアランス、ＢＡ（％）は生体利用率を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
　図１７及び図１８に示すように、実施例１１の化合物を投与したカニクイザルの血漿中濃度平均値は、比較例２の化合物を投与したカニクイザルの血漿中濃度平均値と比較して、全ての時点において高かった。
　また、表４に示すように、経口投与時の最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、実施例１１の化合物では２７９ｎｇ／ｍＬであるところ、比較例２の化合物では１４６ｎｇ／ｍＬであった。さらに、経口投与時の血漿中半減期（ｔ１／２）についても、実施例１１の化合物では７．５５ｈであるところ、比較例２の化合物では６．５６ｈであった。化合物の消失速度を表す全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）は、実施例１１の化合物では１９５ｍＬ／ｈ／ｋｇであるところ、比較例２の化合物では５０１ｍＬ／ｈ／ｋｇであった。経口吸収の割合を示す生体利用率（ＢＡ）は、実施例１１の化合物では５２．６％であるところ、比較例２の化合物では４２．６％であった。
　この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体と比較して、高い経口吸収性を有し、かつ、高い血漿中濃度が得られることが明らかとなった。
（実施例１８）大動脈平滑筋細胞を用いた細胞質空胞化誘発性の評価：
　化合物の細胞質空胞化誘発性を評価するためのｉｎ　ｖｉｔｒｏ評価系である大動脈平滑筋株化細胞を用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の細胞質空胞化誘発性を評価した。
１．実験方法：
　被験化合物として、実施例３、９、１１、１２又は比較例２～６の化合物を用いた。イヌの大動脈平滑筋細胞（Ｃａｎｉｎｅ　Ａｏｒｔｉｃ　Ｓｍｏｏｔｈ　Ｍｕｓｃｌｅ　Ｃｅｌｌｓ、供給源：東洋紡）又はヒトの大動脈平滑筋細胞（Ｔ／Ｇ　ＨＡ-ＶＳＭＧ、供給源：ＡＴＣＣ）に、被験化合物を１．０又は１．２ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で２４時間又は２週間処置し、細胞をＨＥ染色、ＬＡＭＰ－２免疫染色又はトルイジンブルー染色で染色後、光学顕微鏡にて細胞質空胞化の有無を判定した。
２．結果：
　細胞質空胞化誘発性の評価の結果を、表５及び６に示す。表５は、イヌの大動脈平滑筋細胞を用いた評価の結果（被験化合物濃度：１．０ｍｍｏｌ／Ｌ、被験化合物処置時間：２４時間）を示し、表６は、ヒトの大動脈平滑筋細胞を用いた評価の結果（被験化合物濃度：１．０又は１．２ｍｍｏｌ／Ｌ、被験化合物処置時間：２４時間又は２週間）を示す。表中の「あり」は細胞質空胞化が確認されたことを、「なし」は細胞質空胞化が確認されなかったことを、それぞれ示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
　表５に示すように、実施例１１の化合物のイヌの大動脈平滑筋細胞に対する細胞質空胞化誘発性は「なし」であり、細胞質空胞化は確認されなかった。一方で、全ての比較例化合物は、イヌの大動脈平滑筋細胞に対する細胞質空胞化誘発性を有していることが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
　表６に示すように、実施例３、９、１１又は１２の化合物のヒトの大動脈平滑筋細胞に対する細胞質空胞化誘発性は、いずれも「なし」であり、細胞質空胞化は確認されなかった。さらに、実施例１１の化合物については、処置時間を２週間まで延長しても細胞質空胞化は確認されなかった。一方で、比較例２の化合物は、ヒトの大動脈平滑筋細胞に対する細胞質空胞化誘発性を有していることが明らかとなった。
　この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の細胞質空胞化誘発性は確認されなかったが、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体は細胞質空胞化誘発性を有していることが明らかとなった。
（実施例１９）ラットを用いた安全性の評価：
　ラットの２週間経口投与試験を用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の安全性を評価した。
１．実験方法
　被験化合物として、実施例１１又は比較例２の化合物を用いた。Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット（７週齢、雌及び雄；日本チャールス・リバー社）に実施例１１又は比較例２の化合物を２週間反復経口投与し、一般状態観察、体重測定、摂餌量測定、眼科学的検査（実施例１１の化合物のみ）、血液学的検査、血液化学的検査、尿検査、骨髄検査、病理解剖学的検査、器官重量測定、病理組織学的検査及び免疫毒性検査を実施した。また、投与１日目及び１４日目にトキシコキネティクス（ＴＫ）測定を実施し、各々の被験化合物が暴露されていることを確認した。被験化合物の投与用量は０、２５０、５００、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、投与容量は１０ｍＬ／ｋｇとした。投与溶媒として実施例１１の化合物はリン酸緩衝生理食塩液、比較例２の化合物は蒸留水を用いた。
２．結果
　比較例２の化合物を２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで２週間経口投与したラットでは、いずれの検査項目においても異常が認められなかった。しかし、比較例２の化合物が５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上では、顎下腺血管中膜等における空胞化がみられ、比較例２の化合物の無毒性量は２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと推定された。一方、実施例１１の化合物を投与したラットでは、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙまで投与しても、いずれの検査項目においても異常はみられず、実施例１１の化合物の無毒性量は１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上と推定された。
　この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体と比較して、無毒性量は高い値であることが明らかとなった。
　上記の各実施例の結果から、医薬としての特性（薬効、体内動態及び安全性）について、本発明の環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩と、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体との比較を、表７に示す。また、本発明の環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩と、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体の一般式を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
　表７に示すように、本発明の環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、全ての比較項目（薬効、体内動態及び安全性）において、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体より、医薬として優れた特性を有していることが明らかとなった。
　国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体は、表８下段の一般式で示される。表８下段の一般式中に示される化学構造である、「ジメチルアミノ基、Ｘ又はイミダゾリル基をそれぞれ他の構造に変換すると、鎮痛作用は著しく低下した」と、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４、段落［０２０９］）に開示されている。一方で、本発明の環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、表８下段の一般式中に示される化学構造Ｘを、他の化学構造へ変換した化合物に該当する。それにもかかわらず、本発明の環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、国際公開第２０１３／１４７１６０号（特許文献４）に記載のイミダゾール誘導体と比較して、優れた鎮痛作用を有するだけでなく、その薬効の持続性も有し、さらには、高い安全性及び、優れた体内動態（代謝安定性、経口吸収性及び血漿中濃度等）をも兼ね備え、医薬として優れた特性を備えた化合物であることが明らかとなった。
　本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、痛み、特に神経障害性疼痛又は線維筋痛症に対して鎮痛作用を発揮できることから、疼痛症状に対する医薬として利用できる。
　本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、高い安全性を兼ね備え、代謝安定性、経口吸収性及び血漿中濃度等の体内動態に優れ、薬効の持続性をも兼ね備えているため、痛み、特に神経障害性疼痛又は線維筋痛症の治療薬として、有用である。

Claims (10)

  1. 　一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、＊を付した炭素は不斉炭素であり、Ａは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２～５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。]
  2. 　Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基である、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 　Ａは、一般式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基である、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 　Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置である、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基である、請求項１～４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基である、請求項１～４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  7. 　請求項１～６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
  8. 　請求項１～６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、鎮痛薬。
  9. 　請求項１～６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛治療薬。
  10. 　請求項１～６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維筋痛症治療薬。
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