WO2019189781A1 - 神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤 - Google Patents

神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤 Download PDF

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WO2019189781A1
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calcium concentration
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cyclic amine
hydrogen atom
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香奈子 芹澤
和美 西村
知比古 鈴木
建也 西
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東レ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for suppressing increase in intracellular calcium concentration.
  • Non-patent Documents 1 and 2 In neurons, intracellular calcium is a messenger for intracellular signal transduction, and plays an extremely important role in the regulation of cellular functions such as differentiation, proliferation, growth, survival, apoptosis, gene transcription, membrane excitation, neurotransmitter release, and synaptic plasticity.
  • the calcium concentration In normal cells, the calcium concentration is maintained at about several tens to one hundred nmol / L, but when various stimuli are applied to the cells, the calcium concentration is reduced to several hundred nmol / L to several tens ⁇ mol / L. This increases the intracellular calcium concentration and causes various life responses. When the necessary life response is completed, the intracellular calcium concentration returns to normal. Therefore, in order for the cell function to work normally, it is indispensable to strictly control the concentration of intracellular calcium that flows in or out of the cell via various receptors, ion channels, and the like.
  • intracellular calcium concentration In nerve cells, when intracellular calcium concentration increases, excitatory transmission, which is the most important function of nerve cells, occurs. If for any reason the precise control of the calcium concentration in nerve cells becomes impossible, an abnormal increase in intracellular calcium concentration results, resulting in many neurological diseases and disorders.
  • This abnormal increase in intracellular calcium concentration is, for example, the intracellular calcium concentration exceeding the normal range, the length of the duration of increase in intracellular calcium concentration exceeding the normal range, or the cells per unit time exceeding the normal range It is indicated by the number of internal calcium concentration increases.
  • epilepsy is considered to be one of the diseases caused by abnormal excitation of cerebral neurons, specifically, an abnormal increase in the number of intracellular calcium concentrations per unit time.
  • Gabapentin a therapeutic agent, binds to a voltage-gated calcium channel that exists in the presynapse of excitatory nerves, suppresses intracellular calcium influx, and exerts an antiepileptic effect by suppressing excitatory synaptic transmission Is known (Non-patent Document 3). Therefore, the inhibitor of increase in intracellular calcium concentration is useful for the prevention or treatment of various neurological diseases and disorders caused by abnormal excitement accompanying increase in intracellular calcium concentration in nerve cells.
  • Patent Documents 1 and 2 disclose that a cyclic amine derivative has an analgesic action, but there is no disclosure or suggestion about an effect related to suppression of increase in the intracellular calcium concentration.
  • An object of the present invention is to provide a neuronal calcium concentration increase inhibitor.
  • the present invention provides a neuronal calcium concentration increase inhibitor containing, as an active ingredient, a cyclic amine derivative represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • A represents a group represented by the following general formula (IIa), (IIb) or (IIc);
  • R 1 represents a hydroxyl group or a hydrogen atom, and
  • R 2 represents a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a difluoromethyl group, or a 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom or a chlorine atom
  • R 4 independently represents a methyl group or an ethyl group
  • n represents 1 or 2
  • R 1 represents a hydroxyl group.
  • a carbon marked with * represents an asymmetric carbon.
  • A is preferably a group represented by the general formula (IIa), and in this case, R 2 represents a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, or Preferably, it is a 2,2,2-trifluoroethyl group, R 3 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom, and when R 1 is a hydroxyl group, the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is , S configuration is preferable. By limiting to these, the inhibitory effect on the increase in the intracellular calcium concentration can be enhanced.
  • A is preferably a group represented by the general formula (IIb).
  • R 2 represents a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, or Preferably, it is a 2,2,2-trifluoroethyl group
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom
  • R 1 is a hydroxyl group
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is , S configuration is preferable.
  • A is preferably a group represented by the general formula (IIc), n is 1 or 2, and R 2 is a methyl group, an ethyl group, or an n-propyl group. , An isopropyl group, an n-butyl group, or a 2,2,2-trifluoroethyl group, R 3 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom, and when R 1 is a hydroxyl group, * The stereochemistry of the attached asymmetric carbon is preferably S configuration. By limiting to these, the inhibitory effect on the increase in the intracellular calcium concentration can be enhanced.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom
  • R 2 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, or 2,2,2- It is preferably a trifluoroethyl group
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • R 1 is preferably a hydroxyl group, and in this case, R 2 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, or a 2,2,2-trimethyl group. It is preferably a fluoroethyl group, R 3 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom, and the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration. By limiting to these, it is possible to further enhance the inhibitory effect on the increase in the intracellular calcium concentration.
  • the present invention also relates to abnormalities of nerve cells, comprising the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable excipient, and the like.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing a disease associated with excitement comprising the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable excipient, and the like.
  • the present invention also provides a cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in the treatment or prevention of a disease associated with abnormal excitation of nerve cells. To do.
  • the present invention also provides use of the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating or preventing a disease associated with abnormal excitation of nerve cells. To do.
  • the present invention also provides a cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease associated with abnormal excitation of nerve cells. Provide the use of.
  • the present invention also provides a method for treating or preventing a disease associated with abnormal excitation of nerve cells, wherein a therapeutically effective amount of the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) or the A method comprising administering a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
  • the present invention also relates to a method for suppressing an increase in nerve cell calcium concentration, wherein an effective amount of the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is applied to the nerve cell.
  • a method comprising contacting is provided.
  • the present invention also relates to a method for suppressing an increase in neuronal calcium concentration, comprising an effective amount of the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a method comprising administering to a subject in need thereof is provided.
  • the above-mentioned diseases related to abnormal excitation of nerve cells are not limited thereto, but include, for example, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, Creutzfeldt-Jakob disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Spinocerebellar degeneration, spinocerebellar ataxia, Down syndrome, multiple sclerosis, schizophrenia, depression, mania, anxiety, obsessive compulsive disorder, panic disorder, bipolar disorder, basal ganglia degeneration, progression Supranuclear palsy, dementia with Lewy bodies, frontotemporal lobar degeneration, mild cognitive impairment, prefrontal lesions of Alzheimer's disease, frontotemporal lobe dementia, epilepsy, alcoholism, drug dependence, anxiety symptoms CNS disorders such as mental discomfort, emotional abnormalities, emotional circulation, irritability, autism, syncope, sputum, decreased libido; head trauma, spinal cord injury, brain edema, sensory dysfunction, diabetic a
  • the cyclic amine derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can suppress an increase in the intracellular calcium concentration.
  • a cyclic amine derivative according to an embodiment of the present invention is characterized by being represented by the following general formula (I).
  • A represents a group represented by the following general formula (IIa), (IIb) or (IIc);
  • R 1 represents a hydroxyl group or a hydrogen atom, and
  • R 2 represents a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a difluoromethyl group, or a 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom or a chlorine atom
  • R 4 independently represents a methyl group or an ethyl group
  • n represents 1 or 2
  • R 1 represents a hydroxyl group.
  • a carbon marked with * represents an asymmetric carbon.
  • A is preferably a group represented by the general formula (IIa), wherein R 2 is a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, or 2,2,2 -It is preferably a trifluoroethyl group, and R 3 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A is preferably a group represented by the general formula (IIa).
  • R 2 is preferably an n-propyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a chlorine atom. It is preferable that When R 1 is a hydroxyl group, the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A is preferably a group represented by the general formula (IIb).
  • R 2 represents a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, or 2,2,2 -It is preferably a trifluoroethyl group
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • A is preferably a group represented by the general formula (IIb).
  • R 2 is preferably an n-propyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a chlorine atom. It is preferable that When R 1 is a hydroxyl group, the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A is preferably a group represented by the general formula (IIc), n is 1 or 2, and R 2 is a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, n It is preferably a -butyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group, and R 3 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom. Also when R 1 is a hydroxyl group, the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * it is preferably in the S configuration.
  • A is preferably a group represented by the general formula (IIc), n is 1 or 2, and R 2 is preferably an n-propyl group, R 3 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • R 1 is a hydrogen atom, in which, R 2 is a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, with n- butyl or 2,2,2-trifluoroethyl group It is preferable that R 3 is a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, in which case R 2 is preferably an n-propyl group, and R 3 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • R 1 is preferably a hydroxyl group, in which case R 2 is a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, or a 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • R 1 is preferably a hydroxyl group, in which case R 2 is preferably an n-propyl group, and R 3 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom. Further, the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A is a group represented by the general formula (IIa), R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, n A butyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group, R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom or a chlorine atom, and R 4 is each independently a methyl group or an ethyl group is there.
  • R 2 is preferably a methyl group, an ethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • A is a group represented by the general formula (IIa), R 1 is a hydrogen atom, R 2 is an n-propyl group, and R 3 is , A hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom or a chlorine atom, and each R 4 independently represents a methyl group or an ethyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • A is a group represented by the general formula (IIa), R 1 is hydroxyl group, R 2 is methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, n- A butyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group, R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom or a chlorine atom, and R 4 is each independently a methyl group or an ethyl group. .
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • R 2 is preferably a methyl group, an ethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group, and R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A is a group represented by the general formula (IIa), R 1 is a hydroxyl group, R 2 is an n-propyl group, and R 3 is A hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom or a chlorine atom, and each R 4 independently represents a methyl group or an ethyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A is a group represented by the general formula (IIb), R 1 is a hydroxyl group, R 2 is a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, n- A butyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group, R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom or a chlorine atom, and R 4 is each independently a methyl group or an ethyl group. .
  • R 2 is preferably a methyl group, an ethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group, and R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A is a group represented by the general formula (IIb), R 1 is a hydroxyl group, R 2 is an n-propyl group, and R 3 is A hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom or a chlorine atom, and each R 4 independently represents a methyl group or an ethyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A is a group represented by the general formula (IIc), n is 1 or 2, R 1 is a hydroxyl group, and R 2 is a methyl group , An ethyl group, an isopropyl group, an n-butyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group, R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom or a chlorine atom, and R 4 is independently A methyl group or an ethyl group.
  • R 2 is preferably a methyl group, an ethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group, and R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A is a group represented by the general formula (IIc), n is 1 or 2, R 1 is a hydroxyl group, R 2 is n- A propyl group, R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom or a chlorine atom, and R 4 is independently a methyl group or an ethyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon marked with * is preferably S configuration.
  • A is a group represented by the general formula (IIa), R 1 is a hydroxyl group or a hydrogen atom, and R 2 is an n-propyl group or an isopropyl group. Or an n-butyl group, R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom or a chlorine atom, R 4 is independently a methyl group or an ethyl group, and R 1 is a hydroxyl group.
  • the carbon marked with * represents an asymmetric carbon.
  • A is a group represented by the general formula (IIb), R 1 is a hydroxyl group or a hydrogen atom, and R 2 is an n-propyl group or an isopropyl group. Or an n-butyl group, R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom or a chlorine atom, R 4 is independently a methyl group or an ethyl group, and R 1 is a hydroxyl group.
  • the carbon marked with * represents an asymmetric carbon.
  • A is a group represented by the general formula (IIc), R 1 is a hydroxyl group or a hydrogen atom, and R 2 is an n-propyl group or an isopropyl group. Or an n-butyl group, R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom or a chlorine atom, R 4 is independently a methyl group or an ethyl group, and n is 1 or 2.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • the carbon marked with * represents an asymmetric carbon.
  • cyclic amine derivative (I) Preferred specific examples of the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) (hereinafter referred to as “cyclic amine derivative (I)”) are shown in Table 1-1, Table 1-2 and Table 1-3. The invention is not limited to these examples.
  • cyclic amine derivative (I) when isomers, such as an enantiomer and a stereoisomer, exist in cyclic amine derivative (I), any one isomer and mixtures thereof are contained in cyclic amine derivative (I). Further, when the cyclic amine derivative (I) has an isomer such as an enantiomer or a stereoisomer, the cyclic amine derivative (I) is a mixture containing any one of the isomers or a mixture thereof. There may be. Moreover, when the isomer by conformation exists in cyclic amine derivative (I), any one isomer and mixtures thereof are contained in cyclic amine derivative (I). The target isomer can be obtained by a known method or a method analogous thereto. For example, when the enantiomer is present in the cyclic amine derivative (I), one enantiomer separated from the cyclic amine derivative (I) is also included in the cyclic amine derivative (I).
  • the target enantiomer is a known means (for example, an optically active synthetic intermediate is used, or a known method or an equivalent method (for example, optical resolution) is used for a racemic mixture of the final product) Can be obtained.
  • the cyclic amine derivative (I) includes a prodrug of the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the prodrug of the cyclic amine derivative (I) is a compound that is enzymatically or chemically converted into the cyclic amine derivative (I) in vivo.
  • the active body of the prodrug of the cyclic amine derivative (I) is the cyclic amine derivative (I), but the prodrug itself of the cyclic amine derivative (I) may have activity.
  • Examples of the prodrug of the cyclic amine derivative (I) include compounds in which the hydroxyl group of the cyclic amine derivative (I) is alkylated, phosphorylated or borated. These compounds can be synthesized from the cyclic amine derivative (I) according to a known method.
  • prodrugs of the cyclic amine derivative (I) are known in the literature ("Development of Pharmaceuticals", Hirokawa Shoten, 1990, Vol. 7, p.163-198 and Progress in Medicine, Vol. 5, 1985, p. .2157 to 2161) may be converted into the cyclic amine derivative (I).
  • the cyclic amine derivative (I) may be labeled with an isotope, and examples of the labeled isotope include 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 15 O and / or 18 O. Is mentioned.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the cyclic amine derivative (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide, oxalate, malonate, Citrate, fumarate, lactate, malate, succinate, tartrate, acetate, trifluoroacetate, maleate, gluconate, benzoate, salicylate, xinafoate, pamo And organic acid salts such as acid salts, ascorbates, adipates, methanesulfonates, p-toluenesulfonates and cinnamates.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide, oxalate, malonate, Citrate, fumarate, lactate, malate, succinate, tartrate, acetate, trifluoroacetate, maleate, gluconate, benzoate, salicylate,
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof includes hydrates and solvates thereof.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is synthesized, for example, according to a method described in a known document (International Publication No. 2013/147160) or a known document (International Publication No. 2016/136944). be able to.
  • “increased intracellular calcium concentration” means that the intracellular calcium concentration increases to such an extent that abnormal neuronal excitatory transmission occurs.
  • the intracellular calcium concentration exceeds the normal range.
  • concentration, the length of the duration of increase of intracellular calcium concentration exceeding the normal range, or the number of times of increase of intracellular calcium concentration per unit time exceeding the normal range are shown as indices.
  • “inhibition of increase in intracellular calcium concentration” means to suppress the excitatory transmission of the generated abnormal nerve cell or to maintain a state in which the excitatory transmission of the abnormal nerve cell does not occur.
  • the intracellular calcium concentration within the normal range, the duration of the increase in intracellular calcium concentration within the normal range, or the number of increases in intracellular calcium concentration per unit time within the normal range is indicated as an index.
  • “inhibition of increase in intracellular calcium concentration” means 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more as compared with the case where increase in intracellular calcium concentration is not suppressed. , 70% or more, 80% or more, 90% or more, or 100% is also meant to suppress an increase in intracellular calcium concentration.
  • the above-mentioned diseases related to abnormal excitation of nerve cells are not limited thereto, but include, for example, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, Creutzfeldt-Jakob disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Spinocerebellar degeneration, spinocerebellar ataxia, Down syndrome, multiple sclerosis, schizophrenia, depression, mania, anxiety, obsessive compulsive disorder, panic disorder, bipolar disorder, basal ganglia degeneration, progression Supranuclear palsy, dementia with Lewy bodies, frontotemporal lobar degeneration, mild cognitive impairment, prefrontal lesions of Alzheimer's disease, frontotemporal lobe dementia, epilepsy, alcoholism, drug dependence, anxiety symptoms CNS disorders such as mental discomfort, emotional abnormalities, emotional circulation, irritability, autism, syncope, sputum, decreased libido; head trauma, spinal cord injury, brain edema, sensory dysfunction, diabetic a
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used in mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys or humans), particularly in humans. It can be used as a medicament for treating or preventing diseases associated with abnormal excitement.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a medicine
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is incorporated as it is or a pharmaceutically acceptable carrier.
  • it can be administered orally or parenterally.
  • Examples of dosage forms for oral administration of a pharmaceutical containing the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, Examples include granules, powders, capsules (including soft capsules and microcapsules), syrups, emulsions, and suspensions.
  • Examples of dosage forms for parenteral administration of a pharmaceutical containing the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient include, for example, injections, infusions, infusions, and suppositories. And a coating agent or a patch.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is added to an appropriate base (eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, butyric acid heavy salt). It is also effective to form a sustained-release preparation by combining with a mixture of a polymer and a polymer of glycolic acid or a polyglycerol fatty acid ester).
  • an appropriate base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, butyric acid heavy salt.
  • the preparation of the above dosage form can be performed according to a known production method generally used in the pharmaceutical field. In this case, if necessary, it is produced by containing excipients, binders, lubricants, disintegrants, sweeteners, surfactants, suspending agents, emulsifiers and the like generally used in the pharmaceutical field. be able to.
  • Tablets can be prepared, for example, by containing an excipient, a binder, a disintegrant, or a lubricant. Pills and granules can be prepared, for example, by containing an excipient, a binder or a disintegrant. Moreover, powders and capsules can be prepared, for example, by containing an excipient.
  • the syrup preparation can be prepared, for example, by adding a sweetener.
  • the emulsion or suspension can be prepared, for example, by containing a surfactant, suspending agent or emulsifier.
  • excipient examples include lactose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate or calcium sulfate.
  • binder examples include starch paste, gum arabic solution, gelatin solution, tragacanth solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution, and glycerin.
  • Examples of the disintegrant include starch and calcium carbonate.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
  • sweetener examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin and simple syrup.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl 40 stearate.
  • suspending agent examples include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, and bentonite.
  • emulsifier examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.
  • a pharmaceutical containing the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is prepared in the above-mentioned dosage form, a colorant generally used in the pharmaceutical field, storage Agents, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners and the like can be added.
  • the daily dose of a pharmaceutical containing the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient varies depending on the patient's condition or body weight, the type of compound, the administration route, and the like. For example, when administered orally to an adult (body weight of about 60 kg), the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is divided into 1 to 3 times within the range of 1 to 1000 mg as an active ingredient amount. Are preferably administered.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used in combination with or in combination with other drugs in order to supplement or enhance the therapeutic or preventive effect, or to reduce the dose.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be administered simultaneously with other drugs, or may be administered continuously in any order.
  • Other drugs include, but are not limited to, therapeutic drugs for diseases associated with abnormal nerve cell excitation.
  • Test compounds include 1- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1-ethyl-1H-imidazol-2-yl) -3-hydroxypropane-1-shown in Table 2.
  • Compound 1 (S) -1- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) -3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) Propan-1-one (hereinafter referred to as “Compound 2”), 1- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) -3-hydroxy-3- (1- (2,2,2-trifluoroethyl) ) -1H-imidazol-2-yl) propan-1-one (hereinafter referred to as “compound 3”) and 1- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1-methyl-1H—) Imidazole-2-yl Propan-1-one sul
  • the solvent name shown in the NMR data indicates the solvent used for the measurement.
  • the 400 MHz NMR spectrum was measured using a JNM-AL400 type nuclear magnetic resonance apparatus (manufactured by JEOL Ltd.).
  • the chemical shift is represented by ⁇ (unit: ppm) based on tetramethylsilane, and the signals are s (single line), d (double line), t (triple line), q (quadruplex line), quint, respectively.
  • ESI-MS spectrum was measured using Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (manufactured by Agilent Technology). All solvents were commercially available. For flash column chromatography, YFLC W-prep2XY (manufactured by Yamazen) was used.
  • Example 1 Synthesis of Compound 7: A solution of 1- (4-dimethylaminopiperidin-1-yl) ethanone (0.300 g, 1.76 mmol) in tetrahydrofuran (6.00 mL) was added to a solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (2.0 M, 0.969 mL, 1.94 mmol). ) was added dropwise at ⁇ 78 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Example 2 Synthesis of Compound 9: A solution of 1- (4-dimethylaminopiperidin-1-yl) ethanone (0.231 g, 1.36 mmol) in tetrahydrofuran (5.10 mL) was added to a solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (2.0 M, 0.745 mL, 1.49 mmol). ) was added dropwise at ⁇ 78 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Example 3 Synthesis of Compound 10: A solution of 1- (4-dimethylaminopiperidin-1-yl) ethanone (0.300 g, 1.76 mmol) in tetrahydrofuran (6.00 mL) was added to a solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (2.0 M, 0.969 mL, 1.94 mmol). ) was added dropwise at ⁇ 78 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Example 4 Effect of cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof on high potassium-induced increase in intracellular calcium concentration in rat spinal dorsal root ganglion (DRG) neurons: The inhibitory effect of the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof on the high potassium-induced increase in intracellular calcium concentration of DRG neurons was examined.
  • DRG SD rats (4-6 weeks old, male; Charles River, Japan) were euthanized by incision of the abdominal aorta under anesthesia and exsanguination. After incising the dorsal part, the spinal column was removed and ice-cooled. The spinal dorsal side was excised, and the spinal cord was removed from the ventral side of the spinal column, and then DRG (L4 to L6) with nerve fiber bundles were removed with precision tweezers. The extracted DRG was immersed in ice-cooled Leibovitz's L-15 medium (Thermo Fisher Scientific), the nerve fiber bundle was removed under a stereomicroscope, and the DRG was separated.
  • 1% penicillin-streptomycin prepared as a DRG nerve culture medium and 2% B-27 (Thermo Fisher Scientific) -containing Neurobasal-A Medium (Thermo Fisher Scientific) were added, followed by pipetting with a micropipette. Cells were dispersed. After dispersion, it was passed through a 70 ⁇ m cell strainer (Greiner) and centrifuged at 200 ⁇ g for 5 minutes. After centrifugation, the supernatant was removed and the medium was added to suspend the cells.
  • This cell suspension was seeded in a polylysine-coated 35 mm dish (Matsunami Glass Industrial Co., Ltd.) previously coated with laminin (Sigma-Aldrich), cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 overnight, and then measured for changes in intracellular calcium concentration Used for.
  • the perfusate was NaCl (140 mmol / L), KCl (5 mmol / L), CaCl 2 .2H 2 O (1.2 mmol / L), MgCl 2 .6H 2 O (2 mmol / L), adjusted to pH 7.4, An aqueous solution containing D (+)-Glucose (14 mmol / L) and HEPES (10 mmol / L) was used. Subsequently, the perfusate was washed by perfusing the dish for 10 minutes at 2 mL / min.
  • Measurement of intracellular calcium concentration change is performed by analyzing the fluorescence intensity change of cells loaded with calcium fluorescent dye using analysis software with a confocal laser microscope system (Nikon Instec). It was done by doing. The laser wavelength was 488 nm, and images were acquired at intervals of 57-60 sheets per minute.
  • high potassium treatment In order to induce excitation of nerve cells, in order to induce an increase in intracellular calcium concentration due to depolarization of the cell membrane, treatment using a high potassium solution (hereinafter referred to as “high potassium treatment”) was performed.
  • Treatment with high potassium to cells and treatment with cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof (compounds 1 to 10, compound of comparative example 1 and compound of comparative example 2) (hereinafter, “ Compound treatment ”) was performed by perfusion replacement of the solution. The perfusion rate was controlled with a tube pump to 2 mL / min.
  • Induction of intracellular calcium concentration by high potassium treatment is NaCl (125 mmol / L or 115 mmol / L), KCl (32.5 mmol / L or 30 mmol / L), CaCl 2 .2H 2 O (1) adjusted to pH 7.4. .2 mmol / L), MgCl 2 .6H 2 O (2 mmol / L), D (+)-Glucose (14 mmol / L) and HEPES (10 mmol / L) in aqueous solution for 1 minute. It was. High potassium treatment was performed 8 times at 5 minute intervals.
  • compound treatment the compounds 1 to 10, the compound of Comparative Example 1 and the compound of Comparative Example 2 were dissolved in distilled water (Otsuka Pharmaceutical Factory) to 100 mmol / L, and then diluted with a perfusate to 30 ⁇ mol / L. This was done by treating the cells with the resulting solution.
  • the compound treatment was continuously performed from 3 minutes before the start of the third high potassium treatment until the end of the eighth high potassium treatment (hereinafter referred to as “compound treatment group”).
  • compound treatment group treatment using a solution obtained by diluting distilled water with a perfusate was continuously performed from 3 minutes before the start of the third high potassium treatment until after the end of the eighth high potassium treatment (hereinafter referred to as “ Solvent treatment group ”).
  • the induction of the increase in intracellular calcium concentration by high potassium treatment was carried out with NaCl (115 mmol / L), KCl (30 mmol / L) prepared at pH 7.4. L), CaCl 2 .2H 2 O (1.2 mmol / L), MgCl 2 .6H 2 O (2 mmol / L), D (+)-Glucose (14 mmol / L) and an aqueous solution containing HEPES (10 mmol / L) The cells were treated for 1 minute.
  • the average value of the inhibition rate of all cells in each group was defined as the inhibition rate of each group, and the inhibition rate of intracellular calcium concentration increase in the solvent treatment group was defined as 0%.
  • Response rate of each cell sum of AUC at the time of 7th and 8th high potassium treatment / sum of AUC at the time of 1st and 2nd high potassium treatment ⁇ 100
  • Inhibitory rate of increase in intracellular calcium concentration of each cell (%) (1 ⁇ reaction rate of each cell ⁇ average value of response rate of all cells in the solvent treatment group) ⁇ 100 Equation 2
  • Table 4 shows the inhibitory effect of compounds 1 to 4 on the increase in intracellular calcium concentration induced by high potassium treatment of DRG neurons.
  • “Inhibition rate” in the table indicates the calculated inhibition rate of increase in intracellular calcium concentration (average value; the number of cells in each group is 106 to 262).
  • “Compound 1”, “Compound 2”, “Compound 3” and “Compound 4” in the table indicate the compound treatment groups with each compound.
  • “#” And “####” in the table are statistically significant as compared with the solvent-treated group (#: p ⁇ 0.05, ####: p ⁇ 0.001, Dunnet's multiple comparison test) ).
  • the increase in intracellular calcium concentration was suppressed.
  • the increase in intracellular calcium concentration was significantly suppressed in the compound 5 to 8 treatment groups compared to the solvent treatment group.
  • an increase in intracellular calcium concentration was not suppressed.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is an inhibitor of an increase in the intracellular calcium concentration.
  • the cyclic amine derivative (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof remarkably suppresses an increase in calcium concentration in nerve cells, it can be used as a medicament for diseases related to abnormal excitation of nerve cells.

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Abstract

神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤を提供することを課題とする。　本発明は、下記の化学式に代表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤を提供する。

Description

神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤
　本発明は、神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤に関する。
　神経細胞において細胞内カルシウムは、細胞内情報伝達のメッセンジャーとして、分化、増殖、成長、生存、アポトーシス、遺伝子転写、膜興奮、神経伝達因子放出、シナプス可塑性といった細胞機能の調節に、極めて重要な役割を果たしている（非特許文献１及び２）。
　平常時の細胞内はカルシウム濃度が数十～百ｎｍｏｌ／Ｌ程度に保たれているのに対し、細胞に様々な刺激が加わるとそのカルシウム濃度は数百ｎｍｏｌ／Ｌ～数十μｍｏｌ／Ｌに上昇し、この細胞内カルシウム濃度上昇により多様な生命応答が引き起こされる。そして必要な生命応答が完了すると、細胞内カルシウム濃度は平常時に戻る。したがって、細胞の機能が正常に働くためには、様々な受容体やイオンチャネル等を介して細胞内外にて流入又は流出する細胞内カルシウムの濃度を厳密に制御することが不可欠である。
　神経細胞においては、細胞内カルシウム濃度が上昇すると、神経細胞の最も重要な機能である興奮性伝達を生じる。何らかの原因により、神経細胞内のカルシウム濃度の厳密な制御が不能となると、異常な細胞内カルシウム濃度上昇をきたし、その結果多くの神経疾患及び神経障害が生じる。この異常な細胞内カルシウム濃度上昇とは、例えば、正常の範囲を超える細胞内カルシウム濃度、正常の範囲を超える細胞内カルシウム濃度上昇持続時間の長さ、又は正常の範囲を超える単位時間あたりの細胞内カルシウム濃度上昇回数で示される。例えば、てんかんは大脳神経細胞の異常な興奮、具体的には単位時間あたりの細胞内カルシウム濃度上昇回数が異常に増加することによって引き起こされる疾患の１つであると考えられている。その治療薬であるガバペンチンは、興奮性神経の前シナプスに存在する電位依存性カルシウムチャネルに結合して細胞内カルシウム流入を抑制し、興奮性シナプス伝達を抑制することで抗てんかん作用を発揮することが知られている（非特許文献３）。したがって、神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤は、神経細胞の細胞内カルシウム濃度上昇に伴う異常興奮によって引き起こされる種々の神経疾患及び障害の予防又は治療に有用である。
　特許文献１及び２には、環状アミン誘導体が鎮痛作用を有していることが開示されているが、神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制に関する効果については開示も示唆も一切ない。
国際公開第２０１３／１４７１６０号 国際公開第２０１６／１３６９４４号
Ｂｅｒｒｉｄｇｅ、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９８年、第２１巻、ｐ．１３－２６ Ｐｃｈｉｔｓｋａｙａら、Ｃｅｌｌ　Ｃａｌｃｉｕｍ、２０１８年、第７０巻、ｐ．８７－９４ Ｆｉｎｋら、Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００年、第１３０巻、ｐ．９００－９０６
　本発明は、神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が、神経細胞内カルシウム濃度上昇に対して顕著な抑制効果を有することを見出すに至った。
　すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ａは、下記一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　Ｒ１は、水酸基又は水素原子を表し、Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基を表し、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子を表し、Ｒ４は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表し、Ｒ１が水酸基を表す場合、＊を付した炭素は、不斉炭素を表す。]
　上記の環状アミン誘導体において、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であることが好ましく、その際、Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることが好ましく、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であることが好ましく、Ｒ１が水酸基である場合、＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であることが好ましい。これらに限定することで、神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用を高めることができる。
　上記の環状アミン誘導体において、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基であることが好ましく、その際、Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることが好ましく、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であることが好ましく、Ｒ１が水酸基である場合、＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であることが好ましい。これらに限定することで、神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用を高めることができる。
　上記の環状アミン誘導体において、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基であることが好ましく、ｎは、１又は２であり、その際、Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることが好ましく、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であることが好ましく、Ｒ１が水酸基である場合、＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であることが好ましい。これらに限定することで、神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用を高めることができる。
　上記の環状アミン誘導体において、Ｒ１が水素原子であることが好ましく、その際、Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることが好ましく、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であることが好ましい。これらに限定することで、神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用をより高めることができる。
　上記の環状アミン誘導体において、Ｒ１が水酸基であることが好ましく、その際、Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることが好ましく、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であることが好ましく、＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であることが好ましい。これらに限定することで、神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用をさらに高めることができる。
　また、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、及び薬理学的に許容される賦形剤等を含有する、神経細胞の異常興奮に関連する疾患を治療又は予防するための医薬組成物を提供する。
　また、本発明は、神経細胞の異常興奮に関連する疾患の治療又は予防に使用するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
　また、本発明は、神経細胞の異常興奮に関連する疾患を治療又は予防するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。
　また、本発明は、神経細胞の異常興奮に関連する疾患を治療又は予防するための医薬の製造における、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。
　また、本発明は、神経細胞の異常興奮に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、治療の必要のある患者に治療有効量の上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
　また、本発明は、神経細胞内カルシウム濃度上昇を抑制する方法であって、有効量の上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を神経細胞に接触させることを含む方法を提供する。
　また、本発明は、神経細胞内カルシウム濃度上昇を抑制する方法であって、有効量の上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を、これを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
　また、上記の神経細胞の異常興奮に関連する疾患は、これだけに限定されないが、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄小脳変性症、脊髄小脳失調症、ダウン症、多発性硬化症、統合失調症、うつ病、躁病、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、双極性障害、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、レビー小体型認知症、前頭側頭葉変性症、アルツハイマー病の前病変である軽度認知障害、前頭側頭葉型認知症、てんかん、アルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等の中枢神経疾患；頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、糖尿病性ニューロパチー、自律神経機能障害、むち打ち症等の中枢及び末梢神経障害；老年性認知症、脳血管性認知症、健忘症等の記憶障害、脳出血、脳梗塞等及びその後遺症・合併症；無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等の脳血管障害、脳血管障害の再発若しくは後遺症；脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害若しくは異常；特発性正常圧水頭症、閉塞性水頭症、感染性あるいは代謝性の脳症等の代謝異常症；視神経脊髄炎、辺縁系脳炎等の自己免疫疾患；神経上皮組織性腫瘍（神経膠腫、神経細胞性腫瘍等）、神経鞘性腫瘍（神経鞘腫、神経線維腫等）、髄膜性腫瘍（髄膜腫、その他の間葉性腫瘍）、トルコ鞍部腫瘍、転移性腫瘍等の腫瘍性疾患、睡眠障害又は掻痒症が挙げられる。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号２０１８－０６６５４１号の開示内容を包含する。
　本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、神経細胞内カルシウム濃度上昇を抑制することができる。
　本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
　本発明の一実施形態に係る環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ａは、下記一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　Ｒ１は、水酸基又は水素原子を表し、Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基を表し、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子を表し、Ｒ４は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表し、Ｒ１が水酸基を表す場合、＊を付した炭素は、不斉炭素を表す。]
　上記の環状アミン誘導体において、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であることが好ましく、その際、Ｒ２は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることが好ましく、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であることが好ましい。またＲ１が水酸基である場合、＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であることが好ましい。
　上記の環状アミン誘導体において、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であることが好ましく、その際、Ｒ２は、ｎ－プロピル基であることが好ましく、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であることが好ましい。またＲ１が水酸基である場合、＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であることが好ましい。
　上記の環状アミン誘導体において、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基であることが好ましく、その際、Ｒ２は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることが好ましく、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であることが好ましい。またＲ１が水酸基である場合、＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であることが好ましい。
　上記の環状アミン誘導体において、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基であることが好ましく、その際、Ｒ２は、ｎ－プロピル基であることが好ましく、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であることが好ましい。またＲ１が水酸基である場合、＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であることが好ましい。
　上記の環状アミン誘導体において、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基であることが好ましく、ｎは、１又は２であり、その際、Ｒ２は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることが好ましく、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であることが好ましい。またＲ１が水酸基である場合、＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であることが好ましい。
　上記の環状アミン誘導体において、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基であることが好ましく、ｎは、１又は２であり、その際、Ｒ２は、ｎ－プロピル基であることが好ましく、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であることが好ましい。またＲ１が水酸基である場合、＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であることが好ましい。
　上記の環状アミン誘導体において、Ｒ１が水素原子であることが好ましく、その際、Ｒ２は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることが好ましく、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であることが好ましい。
　上記の環状アミン誘導体において、Ｒ１が水素原子であることが好ましく、その際、Ｒ２は、ｎ－プロピル基であることが好ましく、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であることが好ましい。
　上記の環状アミン誘導体において、Ｒ１が水酸基であることが好ましく、その際、Ｒ２は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることが好ましく、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であることが好ましい。また＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であることが好ましい。
　上記の環状アミン誘導体において、Ｒ１が水酸基であることが好ましく、その際、Ｒ２は、ｎ－プロピル基であることが好ましく、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であることが好ましい。また＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であることが好ましい。
　本発明の別の実施形態に係る環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であり、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子であり、Ｒ４が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基である。本実施形態において、Ｒ２が、メチル基、エチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることが好ましく、Ｒ３が、水素原子であることが好ましい。
　本発明の別の実施形態に係る環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が、ｎ－プロピル基であり、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子であり、Ｒ４が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基である。本実施形態において、Ｒ３が、水素原子であることが好ましい。
　本発明の別の実施形態に係る環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であり、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子であり、Ｒ４が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基である。本実施形態において、Ｒ３が、水素原子又は塩素原子であることが好ましい。また本実施形態において、Ｒ２が、メチル基、エチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることが好ましく、Ｒ３が、水素原子であることが好ましい。また本実施形態において、＊を付した不斉炭素の立体化学が、Ｓ配置であることが好ましい。
　本発明の別の実施形態に係る環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２が、ｎ－プロピル基であり、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子であり、Ｒ４が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基である。本実施形態において、Ｒ３が、水素原子であることが好ましい。また本実施形態において、＊を付した不斉炭素の立体化学が、Ｓ配置であることが好ましい。
　本発明の別の実施形態に係る環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であり、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子であり、Ｒ４が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基である。本実施形態において、Ｒ２が、メチル基、エチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることが好ましく、Ｒ３が、水素原子であることが好ましい。また本実施形態において、＊を付した不斉炭素の立体化学が、Ｓ配置であることが好ましい。
　本発明の別の実施形態に係る環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２が、ｎ－プロピル基であり、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子であり、Ｒ４が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基である。本実施形態において、Ｒ３が、水素原子であることが好ましい。また本実施形態において、＊を付した不斉炭素の立体化学が、Ｓ配置であることが好ましい。
　本発明の別の実施形態に係る環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、ｎが、１又は２であり、Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であり、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子であり、Ｒ４が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基である。本実施形態において、Ｒ２が、メチル基、エチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることが好ましく、Ｒ３が、水素原子であることが好ましい。また本実施形態において、＊を付した不斉炭素の立体化学が、Ｓ配置であることが好ましい。
　本発明の別の実施形態に係る環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、ｎが、１又は２であり、Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２が、ｎ－プロピル基であり、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子であり、Ｒ４が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基である。本実施形態において、Ｒ３が、水素原子であることが好ましい。また本実施形態において、＊を付した不斉炭素の立体化学が、Ｓ配置であることが好ましい。
　本発明の別の実施形態に係る環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ１が、水酸基又は水素原子であり、Ｒ２が、ｎ－プロピル基、イソプロピル基又はｎ－ブチル基であり、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子であり、Ｒ４が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基であり、Ｒ１が水酸基である場合、＊を付した炭素が、不斉炭素を表す。
　本発明の別の実施形態に係る環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、Ｒ１が、水酸基又は水素原子であり、Ｒ２が、ｎ－プロピル基、イソプロピル基又はｎ－ブチル基であり、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子であり、Ｒ４が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基であり、Ｒ１が水酸基である場合、＊を付した炭素が、不斉炭素を表す。
　本発明の別の実施形態に係る環状アミン誘導体は、Ａが一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、Ｒ１が、水酸基又は水素原子であり、Ｒ２が、ｎ－プロピル基、イソプロピル基又はｎ－ブチル基であり、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子であり、Ｒ４が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基であり、ｎが１又は２であり、Ｒ１が水酸基である場合、＊を付した炭素が、不斉炭素を表す。
　上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体（以下、「環状アミン誘導体（Ｉ）」という）の好ましい具体例を表１－１、表１－２及び表１－３に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　なお、環状アミン誘導体（Ｉ）に、鏡像異性体、立体異性体等の異性体が存在する場合には、いずれか一方の異性体及びそれらの混合物が環状アミン誘導体（Ｉ）に含まれる。また、環状アミン誘導体（Ｉ）に、鏡像異性体、立体異性体等の異性体が存在する場合には、環状アミン誘導体（Ｉ）は、いずれか一方の異性体又はそれらの混合物を含む混合物であってもよい。また、環状アミン誘導体（Ｉ）に、コンホメーションによる異性体が存在する場合には、いずれか一方の異性体及びそれらの混合物が環状アミン誘導体（Ｉ）に含まれる。目的とする異性体は、公知の方法又はそれに準ずる方法によって得ることができる。例えば、環状アミン誘導体（Ｉ）に鏡像異性体が存在する場合には、環状アミン誘導体（Ｉ）から分割された一方の鏡像異性体も環状アミン誘導体（Ｉ）に包含される。
　目的とする鏡像異性体は、公知の手段（例えば、光学活性な合成中間体を用いるか、又は、最終物のラセミ混合物に対し、公知の方法又はそれに準ずる方法（例えば、光学分割）を用いる）により得ることができる。
　また、環状アミン誘導体（Ｉ）には、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩が含まれる。環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内で酵素的又は化学的に、環状アミン誘導体（Ｉ）に変換される化合物である。環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグの活性本体は、環状アミン誘導体（Ｉ）であるが、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグそのものが活性を有していてもよい。
　環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、環状アミン誘導体（Ｉ）の水酸基が、アルキル化、リン酸化又はホウ酸化された化合物が挙げられる。これらの化合物は、公知の方法に従って、環状アミン誘導体（Ｉ）から合成することができる。
　また、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグは、公知文献（「医薬品の開発」、広川書店、１９９０年、第７巻、ｐ．１６３～１９８及びＰｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５巻、１９８５年、ｐ．２１５７～２１６１）に記載の生理的条件で、環状アミン誘導体（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　環状アミン誘導体（Ｉ）は、同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ及び／又は１８Ｏが挙げられる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩、又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩には、その水和物及び溶媒和物が含まれる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩に結晶多形が存在する場合には、全ての結晶多形及びそれらの混合物が、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩に含まれる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、例えば、公知文献（国際公開第２０１３／１４７１６０号）又は公知文献（国際公開第２０１６／１３６９４４号）に記載の方法に従って合成することができる。
　本明細書において、「細胞内カルシウム濃度上昇」とは、異常な神経細胞の興奮性伝達が生じる程度に細胞内のカルシウム濃度が上昇することを意味し、例えば、正常の範囲を超える細胞内カルシウム濃度、正常の範囲を超える細胞内カルシウム濃度上昇持続時間の長さ、又は正常の範囲を超える単位時間あたりの細胞内カルシウム濃度上昇回数を指標として示される。
　本明細書において、「細胞内カルシウム濃度上昇抑制」とは、生じた異常な神経細胞の興奮性伝達を抑制する、又は異常な神経細胞の興奮性伝達が生じない状態を維持することを意味し、例えば、正常の範囲内の細胞内カルシウム濃度、正常の範囲内の細胞内カルシウム濃度上昇持続時間の長さ、又は正常の範囲内の単位時間あたりの細胞内カルシウム濃度上昇回数を指標として示される。また、「細胞内カルシウム濃度上昇抑制」とは、細胞内カルシウム濃度上昇を抑制しない場合と比較して、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上又は１００％細胞内カルシウム濃度上昇を抑制することも意味する。
　また、上記の神経細胞の異常興奮に関連する疾患は、これだけに限定されないが、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄小脳変性症、脊髄小脳失調症、ダウン症、多発性硬化症、統合失調症、うつ病、躁病、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、双極性障害、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、レビー小体型認知症、前頭側頭葉変性症、アルツハイマー病の前病変である軽度認知障害、前頭側頭葉型認知症、てんかん、アルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等の中枢神経疾患；頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、糖尿病性ニューロパチー、自律神経機能障害、むち打ち症等の中枢及び末梢神経障害；老年性認知症、脳血管性認知症、健忘症等の記憶障害、脳出血、脳梗塞等及びその後遺症・合併症；無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等の脳血管障害、脳血管障害の再発若しくは後遺症；脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害若しくは異常；特発性正常圧水頭症、閉塞性水頭症、感染性あるいは代謝性の脳症等の代謝異常症；視神経脊髄炎、辺縁系脳炎等の自己免疫疾患；神経上皮組織性腫瘍（神経膠腫、神経細胞性腫瘍等）、神経鞘性腫瘍（神経鞘腫、神経線維腫等）、髄膜性腫瘍（髄膜腫、その他の間葉性腫瘍）、トルコ鞍部腫瘍、転移性腫瘍等の腫瘍性疾患、睡眠障害又は掻痒症が挙げられる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル又はヒト）、特にヒトにおける神経細胞の異常興奮に関連する疾患の治療又は予防するための医薬として用いることができる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を医薬として用いる場合、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、そのまま若しくは医薬として許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤及びマイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤が挙げられる。また、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤、塗布剤又は貼付剤が挙げられる。さらには、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸－グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物又はポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。
　上記の剤形の製剤の調製は、製剤分野において一般的に用いられる公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤等を含有させて製造することができる。
　錠剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤又は滑沢剤を含有させて行うことができる。丸剤及び顆粒剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤又は崩壊剤を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤の調製は、例えば、賦形剤を含有させて行うことができる。シロップ剤の調製は、例えば、甘味剤を含有させて行うことができる。乳剤又は懸濁剤の調製は、例えば、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を含有させて行うことができる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウムが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液又はグリセリンが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン又は炭酸カルシウムが挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム又は精製タルクが挙げられる。
　甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。
　界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル又はステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はベントナイトが挙げられる。
　乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン又はポリソルベート８０が挙げられる。
　さらに、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を、上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤又は粘稠剤等を添加することができる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬の１日あたりの投与量は、患者の状態若しくは体重、化合物の種類又は投与経路等によって異なる。例えば、成人（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合には、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分量として１～１０００ｍｇの範囲で、１～３回に分けて投与することが好ましい。成人（体重約６０ｋｇ）に非経口投与する場合には、注射剤であれば、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分量として体重１ｋｇあたり０．０１～１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、治療若しくは予防効果の補完又は増強、あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用しても構わない。環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、他の薬剤と同時に投与されてもよく、任意の順序で連続的に投与されてもよい。他の薬剤としては、これだけに限定されないが、上記の神経細胞の異常興奮に関連する疾患の治療薬が挙げられる。例えば、ドネペジル，メマンチン，ガランタミン，リバスチグミン、エンタカポン、レボドパ、ベンセラジド塩酸塩、カルビドパ、ゾニサミド、アマンタジン塩酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、ペルゴリドメシル酸塩、カベルゴリン、プラミペキソール塩酸塩水和物、ロチゴチン、タリペキソール塩酸塩、ロピニロール塩酸塩、アポモルヒネ塩酸塩水和物、セレギリン塩酸塩、トリヘキシフェニジル塩酸塩、ビペリデン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、イストラデフィリン、ドロキシドパ、リルゾール、プロチレリン酒石酸塩水和物、タルチレリン水和物、クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、リスペリドン、ペロスピロン、オランザピン、クエチアピン、パロキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、エスシタロプラム、ミルナシプラン、デュロキセチン、ミルタザピン、アモキサピン、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、ドスレピン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、ロフェプラミン、セチプチリン、マプロチリン、ミアンセリン、炭酸リチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、トフィソパム、クロチアゼパム、エチゾラム、ロラゼパム、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ジアゼパム、クロナゼパム、クロキサゾラム、ロフラゼプ酸エチル、フルトプラゼパム、タンドスピロンクエン酸塩、ジスルフィラム、シアナミド、アカンプロサート、バルプロ酸、エトスクシミド、フェノバルビタール、カルバマゼパム、フェニトイン、アンベノニウム塩化物、エドロホニウム塩化物、塩化アセチルコリン、臭化ネオスチグミン、スガマデクスナトリウム、ネオスチグミンメチル硫酸塩、ピラセタム、ピリドスチグミン臭化物、ベタネコール塩化物、メチル硫酸ネオスチグミン、アトロピン硫酸塩水和物、プレガバリン、エパルレスタット、メキシレチン、アスピリン、チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル硫酸塩、シロスタゾール、ワルファリンカリウム、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、エドキサバントシル酸塩水和物、リバーロキサバン、アピキサバン、アモバルビタール、エスゾピクロン、エスタゾラム、クアゼパム、スボレキサント、セコバルビタールナトリウム、ゾピクロン、ゾルピデム酒石酸塩、デクスメデトミジン塩酸塩、トリアゾラム、トリクロホスナトリウム、ニトラゼパム、ハロキサゾラム、フェノバルビタールナトリウム、フルニトラゼパム、フルラゼパム塩酸塩、ブロチゾラム、ブロモバレリル尿素、ペントバルビタールカルシウム、抱水クロラール、ミダゾラム、ラメルテオン、リルマザホン塩酸塩、ロルメタゼパム又はナルフラフィン塩酸塩が挙げられる。
　以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない．
　被験化合物としては、表２で示される、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オン（以下、「化合物１」という）、（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（以下、「化合物２」という）、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（以下、「化合物３」という）及び１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン硫酸塩１水和物（以下、「化合物４」という）を用い、公知文献（国際公開第２０１３／１４７１６０号及び国際公開第２０１６／１３６９４４号）に記載の方法に従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　さらに、被験化合物として表３で示される、１－（（Ｒ）－３－（３－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（以下、「化合物５」という）、３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（以下、「化合物６」という）、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オン（以下、「化合物７」という）、１－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（以下、「化合物８」という）、３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オン（以下、「化合物９」という）、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オン（以下、「化合物１０」という）、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オン（以下、「比較例１の化合物」という）及び１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－（３,３,３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オン（以下、「比較例２の化合物」という）を用いた。
　表３で示される被験物質のうち、化合物５、化合物６及び化合物８は、公知文献（国際公開第２０１３／１４７１６０号及び国際公開第２０１６／１３６９４４号）に記載の方法に従って合成した。化合物７、化合物９及び化合物１０の化合物は、以下の実施例に記載する方法で合成した。比較例１の化合物及び比較例２の化合物については、以下の参考例に記載する方法で合成した。また、これらの原料及び中間体は、以下の参考例に記載する方法で合成した。なお、参考例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。
　以下の記載において、ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００　ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ－ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社製）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　１２００　Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＹＦＬＣ　Ｗ－ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社製）を用いた。
（参考例１）１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に１－ヨードプロパン（１．２２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．７８６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、５５％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.77-1.85 (2H, m), 4.37 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.16 (1H, s), 7.28 (1H, s), 9.82 (1H, s)．
（参考例２）５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（０．３００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液にデスマーチン試薬（１．０４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で３時間撹拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．２３５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.98 (3H, s), 7.24 (1H, s), 9.70 (1H, s).
（参考例３）１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に２－ヨードプロパン（１．２６ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．７０３ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、４９％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (6H, t, J=6.6 Hz), 5.48 (1H, q, J=6.6 Hz), 7.30 (1H, s), 7.33 (1H, s), 9.83 (1H, s).
（参考例４）１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に２－ブロモエチルメチルエーテル（１．２０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４６８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．５３５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、３３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.32 (3H, s), 3.67 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.59 (2H, t, J=5.0 Hz), 7.23-7.30 (2H, m), 9.81 (1H, s).
（参考例５）１－（３,３,３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．５００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．２０ｍＬ）溶液に１,１,１－トリフルオロ－３－ヨードプロパン（０．７１０ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－（３,３,３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．０８６３ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、８．６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.60-2.72 (2H, m), 4.61 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.18 (1H, s), 7.32 (1H, s), 9.83 (1H, s).
（参考例６）比較例１の化合物の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　１－（４－ジメチルアミノピペリジン－１－イル）エタノン（０．３００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、０．９６９ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度で１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．２９２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．８０ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、０℃で更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を順に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、比較例１の化合物（０．１９３ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、３４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04-1.40 (2H, m), 1.62-1.80 (2H, m), 2.10-2.35 (7H, m), 2.46-2.59 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.61 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.90-4.00 (1H, m), 4.10-4.38 (3H, m), 5.05-5.11 (1H, m), 5.38-5.42 (1H, m), 6.73 (1H, s), 7.07 (1H, s).
（参考例７）比較例２の化合物の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　１－（４－ジメチルアミノピペリジン－１－イル）エタノン（０．０７６０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．８０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、０．２４６ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度で１－（３,３,３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．０８６０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．７０ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、０℃で更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を順に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、比較例２の化合物（０．０８４５ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、５２％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.03-1.40 (2H, m), 1.63-1.79 (2H, m), 2.10-2.33 (7H, m), 2.47-2.59 (1H, m), 2.78-2.90 (3H, m), 2.95-3.13 (2H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.21-4.36 (3H, m), 5.03-5.10 (1H, m), 5.49-5.54 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.17 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 363 (M+H)+.
（実施例１）化合物７の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　１－（４－ジメチルアミノピペリジン－１－イル）エタノン（０．３００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、０．９６９ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度で１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．２９２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．８ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、０℃で更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を順に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、化合物７（０．２９６ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、５５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.00-1.40 (2H, m), 1.61-1.80 (4H, m), 2.10-2.33 (7H, m), 2.45-2.59 (1H, m), 2.73-2.88 (1H, m), 2.93-3.13 (2H, m), 3.86-4.00 (3H, m), 4.25-4.35 (1H, m),4.98-5.05 (1H, m), 5.34-5.40 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.07 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+.
（実施例２）化合物９の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　１－（４－ジメチルアミノピペリジン－１－イル）エタノン（０．２３１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．１０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、０．７４５ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度で５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．２３５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．７０ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、０℃で更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を順に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、化合物９（０．１５９ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、３７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04-1.21 (1H, m), 1.28-1.40 (1H, m), 1.64-1.80 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.24-2.35 (1H, m), 2.44-2.60 (1H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 2.95-3.11 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.90-3.98 (1H, m), 4.27-4.35 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 5.50-5.58 (1H, m), 6.85 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 315 (M+H)+.
（実施例３）化合物１０の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　１－（４－ジメチルアミノピペリジン－１－イル）エタノン（０．３００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、０．９６９ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度で１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．２９２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．８ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、０℃で更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を順に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、化合物１０（０．３０２ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ、５６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04-1.41 (8H, m), 1.62-1.80 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.25-2.34 (1H, m), 2.48-2.59 (2H, m), 2.76-2.88 (1H, m), 2.95-3.16 (2H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.27-4.38 (1H, m), 5.05-5.12 (1H, m), 5.36-5.42 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.20 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
（実施例４）ラット脊髄後根神経節（ＤＲＧ）神経細胞の高カリウム誘発細胞内カルシウム濃度上昇に対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の効果：
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のＤＲＧ神経細胞の高カリウム誘発細胞内カルシウム濃度上昇に対する抑制効果を検討した。
　（１）ＤＲＧの採取
　ＳＤラット（４～６週齢、オス；日本チャールス・リバー）を麻酔下にて腹大動脈を切開し、放血により安楽死させた。後背部を切開した後、脊柱を摘出し氷冷した。脊柱背側を切り取り、脊柱腹側から脊髄を除去した後、神経線維束を伴ったＤＲＧ（Ｌ４～Ｌ６）を精密ピンセットで摘出した。摘出したＤＲＧを氷冷したＬｅｉｂｏｖｉｔｚ'ｓ　Ｌ－１５培地（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に浸漬させ、実体顕微鏡下で神経線維束を除去し、ＤＲＧを分離した。
　（２）ＤＲＧ神経細胞の分散培養
　分離したＤＲＧを眼下バサミで細かく切れ込みを入れた後、Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ　Ａ（Ｒｏｃｈｅ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｓｙｓｔｅｍｓ）で、３７℃で２０分間インキュベートした。２００×ｇ、５分間で遠心分離後、上清を除去し、０．０５％のＴｒｙｐｓｉｎ－ＥＤＴＡ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えて、３７℃で５分間インキュベートした。１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）及び１０％ウシ胎仔血清（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）含有ＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えて、２００×ｇ、５分間で遠心分離後、上清を除去した。上清除去後、ＤＲＧ神経培養培地として調製した１％ペニシリン－ストレプトマイシン及び２％Ｂ－２７（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）含有Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ－Ａ　Ｍｅｄｉｕｍ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えた後、マイクロピペットでピペッティングし、細胞を分散させた。分散後、７０μｍセルストレイナー（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に通し、２００×ｇ、５分間で遠心した。遠心分離後、上清を除去し、培地を加えて細胞を懸濁した。この細胞懸濁液を予めラミニン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）をコートさせたポリリジンコート３５ｍｍディッシュ（松浪硝子工業）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２下で一晩培養後、細胞内カルシウム濃度変化測定に用いた。
　（３）カルシウム蛍光色素の負荷
　蛍光カルシウム色素として、Ｃａｌ－５２０，ＡＭ（登録商標）（ＡＡＴ　Ｂｉｏｑｕｅｓｔ）を使用した。ディッシュで培養した細胞から培地を除去し、灌流液で２回洗浄した後、４μｍｏｌ／Ｌに調製したＣａｌ－５２０，ＡＭ溶液を添加し、３７℃、５％ＣＯ２下で１～１．５時間培養した。灌流液は、ｐＨ７．４に調製したＮａＣｌ（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＫＣｌ（５ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．２ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２ｍｍｏｌ／Ｌ）、Ｄ（＋）－Ｇｌｕｃｏｓｅ（１４ｍｍｏｌ／Ｌ）及びＨＥＰＥＳ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）を含む水溶液を使用した。その後、灌流液をディッシュに１０分間、２ｍＬ／分で灌流することにより洗浄した。
　（４）細胞内カルシウム濃度変化の測定
　細胞内カルシウム濃度変化の測定は、カルシウム蛍光色素を負荷した細胞の蛍光強度変化を共焦点レーザー顕微鏡システム（ニコンインステック）で撮影した画像を解析ソフトにより解析することにより行った。レーザー波長は４８８ｎｍで、画像は１分間に５７～６０枚の間隔で取得した。
　神経細胞の興奮誘発として、細胞膜の脱分極による細胞内カルシウム濃度上昇を誘発させるため、高カリウム溶液を用いた処置（以下、「高カリウム処置」という）を行った。細胞への高カリウム処置、及び環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩（化合物１～１０、比較例１の化合物及び比較例２の化合物）を用いた処置（以下、「化合物処置」という）は、溶液の灌流置換により行った。灌流速度は、チューブポンプで２ｍＬ／分になるように制御した。高カリウム処置による細胞内カルシウム濃度上昇誘発は、ｐＨ７．４に調製したＮａＣｌ（１２５ｍｍｏｌ／Ｌ又は１１５ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＫＣｌ（３２．５ｍｍｏｌ／Ｌ又は３０ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．２ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２ｍｍｏｌ／Ｌ）、Ｄ（＋）－Ｇｌｕｃｏｓｅ（１４ｍｍｏｌ／Ｌ）及びＨＥＰＥＳ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）を含む水溶液で、細胞に１分間処置することで行った。高カリウム処置は、５分間隔で８回行った。化合物処置は、化合物１～１０、比較例１の化合物及び比較例２の化合物を１００ｍｍｏｌ／Ｌになるように蒸留水（大塚製薬工場）に溶解後、３０μｍｏｌ／Ｌになるように灌流液で希釈した溶液を細胞に処置することで行った。化合物処置は、３回目の高カリウム処置が始まる３分前から、８回目の高カリウム処置終了後まで連続的に行った（以下、これを「化合物処置群」という）。対照として、蒸留水を灌流液で希釈した溶液を用いた処置を３回目の高カリウム処置が始まる３分前から、８回目の高カリウム処置終了後まで連続的に行った（以下、これを「溶媒処置群」という）。但し、化合物５～１０、比較例１の化合物及び比較例２の化合物については、高カリウム処置による細胞内カルシウム濃度上昇誘発は、ｐＨ７．４に調製したＮａＣｌ（１１５ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＫＣｌ（３０ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．２ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２ｍｍｏｌ／Ｌ）、Ｄ（＋）－Ｇｌｕｃｏｓｅ（１４ｍｍｏｌ／Ｌ）及びＨＥＰＥＳ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）を含む水溶液で、細胞に１分間処置することで行った。
　（５）画像解析及び細胞内カルシウム濃度上昇抑制率の算出
　撮影した画像は、ＩｍａｇｅＪ　１．５１ｊ８（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ）により解析した。各細胞の輝度値を経時的に測定して経時変化輝度値曲線を作成し、各高カリウム処置時における経時変化輝度値曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。各細胞の反応率は、１回目及び２回目の高カリウム処置時のＡＵＣの和に対する７回目及び８回目の高カリウム処置時のＡＵＣの和の割合として以下の式１により算出した。次に、各細胞の細胞内カルシウム濃度上昇抑制率を、各細胞の反応率及び溶媒処置群の全細胞の反応率の平均値をもとに以下の式２により算出した。各群の全細胞の抑制率の平均値を各群の抑制率とし、溶媒処置群の細胞内カルシウム濃度上昇抑制率を０％とした。
　　各細胞の反応率＝７回目及び８回目の高カリウム処置時のＡＵＣの和÷１回目及び２回目の高カリウム処置時のＡＵＣの和×１００・・・式１
　　各細胞の細胞内カルシウム濃度上昇抑制率（％）＝（１－各細胞の反応率÷溶媒処置群の全細胞の反応率の平均値）×１００・・・式２
　ＤＲＧ神経細胞の高カリウム処置により誘発される細胞内カルシウム濃度上昇に対する化合物１～４の抑制効果を表４に示す。表中の「抑制率」とは、算出した細胞内カルシウム濃度上昇抑制率を示す（平均値であり、各群の細胞数は１０６～２６２個である）。表中の「化合物１」、「化合物２」、「化合物３」及び「化合物４」とは各化合物による化合物処置群を示す。表中の「♯」及び「♯♯♯」は、溶媒処置群と比較して統計学的に有意（♯：ｐ＜０．０５、♯♯♯：ｐ＜０．００１、Ｄｕｎｎｅｔ型多重比較検定）な差であることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　いずれの化合物処置群でも、溶媒処置群と比較して、細胞内カルシウム濃度上昇が有意に抑制された。すなわち、化合物１～４は、ＤＲＧ神経細胞の高カリウム誘発細胞内カルシウム濃度上昇を抑制することが明らかとなった。また、一般式（Ｉ）中、Ｒ１が水酸基である化合物１～３による化合物処置群の神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制率は、Ｒ１が水素原子である化合物４による化合物処置群より強いものであった。
　上記と同様の方法で測定した、化合物５～１０、比較例１の化合物及び比較例２の化合物の抑制効果を表５に示す（平均値であり、各群の細胞数は６０～２５０個である）。表中の「化合物５」、「化合物６」、「化合物７」、「化合物８」、「化合物９」、「化合物１０」、「比較例１の化合物」及び「比較例２の化合物」とは各化合物による化合物処置群を示す。表中の「♯♯♯」は、溶媒処置群と比較して統計学的に有意（♯♯♯：ｐ＜０．００１、Ｄｕｎｎｅｔ型多重比較検定）な差であることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　化合物５～１０処置群では、細胞内カルシウム濃度上昇が抑制された。中でも、化合物５～８処置群では、溶媒処置群と比較して、細胞内カルシウム濃度上昇が有意に抑制された。一方で、比較例１の化合物処置群及び比較例２の化合物処置群では、細胞内カルシウム濃度上昇が抑制されなかった。
　以上により、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤であることが示された。
　本発明の環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、神経細胞内カルシウム濃度上昇を顕著に抑制することから、神経細胞の異常興奮に関連する疾患に対する医薬として利用できる。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (10)

  1. 　下記一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ａは、下記一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　Ｒ１は、水酸基又は水素原子を表し、Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基を表し、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子を表し、Ｒ４は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表し、Ｒ１が水酸基を表す場合、＊を付した炭素は、不斉炭素を表す。]
  2. 　Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基である、請求項１記載の神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤。
  3. 　Ａは、一般式（ＩＩｂ）で示される基である、請求項１記載の神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤。
  4. 　Ａは、一般式（ＩＩｃ）で示される基である、請求項１記載の神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤。
  5. 　Ｒ１は、水素原子である、請求項１記載の神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤。
  6. 　Ｒ１は、水酸基である、請求項１記載の神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤。
  7. 　Ｒ２は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基である、請求項１～６のいずれか一項記載の神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤。
  8. 　Ｒ２は、ｎ－プロピル基である、請求項１～６のいずれか一項記載の神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤。
  9. 　Ｒ３は、水素原子又は塩素原子である、請求項１～６のいずれか一項記載の神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤。
  10. 　＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置である、請求項１～４及び６のいずれか一項記載の神経細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤。
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