BR112020019284A2 - Agente para inibir aumento na concentração de cálcio intraneuronal - Google Patents

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BR112020019284A2
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cyclic amine
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Kanako Serizawa
Kazumi Nishimura
Tomohiko Suzuki
Tatsuya Nishi
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Toray Industries, Inc.
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Abstract

a presente invenção aborda o problema de prover um agente para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal. a presente invenção provê um agente para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal, o dito agente contendo um derivado de amina cíclica representado pela fórmula química a seguir ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

Description

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AGENTE PARA INIBIR AUMENTO NA CONCENTRAÇÃO DE CÁLCIO INTRANEURONAL CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção se refere a um agente para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[002] Cálcio intracelular em neurônios desempenha um papel muito importante como um mensageiro de transdução de sinal intracelular em funções de célula regulatória tais como diferenciação, proliferação, crescimento, sobrevivência, apoptose, transcrição de gene, excitação de membrana, liberação de neurotransmissor e plasticidade sináptica (Literaturas de Não Patente 1 e 2).
[003] A concentração de cálcio intracelular é mantida a diversas dezenas a centenas de nmol/L em um estado normal, enquanto a concentração de cálcio intracelular aumenta a diversas centenas de nmol/L a diversas dezenas de µmol/L quando as células são estimuladas de modo variado. Esse aumento na concentração de cálcio intracelular causa diversas respostas de vida. Após o término de respostas de vida necessárias, a concentração de cálcio intracelular restabelece o seu nível normal. Assim, para exercer normalmente as funções das células, é essencial controlar rigorosamente a concentração de cálcio intracelular que escoa para dentro ou para fora das células por meio de vários receptores, canais iônicos, etc.
[004] Em neurônios, transmissão excitatória, que é a função importante dos neurônios, ocorre quando a concentração de cálcio intracelular aumenta. Se a concentração de cálcio intraneuronal ficar fora de controle rigoroso devido a alguma causa, um aumento anormal na concentração de cálcio intraneuronal ocorre, consequentemente causando muitas doenças nervosas e distúrbios nervosos. Esse aumento anormal na concentração de cálcio intraneuronal é indicado por, por exemplo, uma concentração de cálcio
2 / 41 intraneuronal além de uma faixa normal, o valor de uma duração de um aumento na concentração de cálcio intraneuronal além de uma faixa normal, ou o número de aumentos na concentração de cálcio intraneuronal por tempo de unidade além de uma faixa normal. Por exemplo, epilepsia é considerada como uma doença que é causada por excitação anormal de neurônios cerebrais, especificamente, aumento anormal no número de aumentos na concentração de cálcio intraneuronal por unidade de tempo. Gabapentina, um agente terapêutico para epilepsia, é conhecido por ligar a um canal de cálcio dependente da tensão pré-sinapticamente presente em neurônios excitatórios, e inibir transmissão sináptica excitatória, por meio disso exercendo ação antiepiléptica (Literatura de Não Patente 3). Assim, agentes para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal são úteis na prevenção ou tratamento de várias doenças e distúrbios nervosos causados por hiperexcitabilidade neuronal associada com um aumento na concentração de cálcio intraneuronal.
[005] Literaturas de Patente 1 e 2 descrevem que derivados de amina cíclica têm ação analgésica, mas não descrevem nem sugerem seus efeitos relacionados à inibição de um aumento na concentração de cálcio intraneuronal. Lista de Citação Literatura de Patente
[006] Literatura de Patente 1: Relatório Descritivo de Patente Internacional No. WO 2013/147160 Literatura de Patente 2: Relatório Descritivo de Patente Internacional No. WO 2016/136944 Literatura de Não Patente
[007] Literatura de Não Patente 1: Berridge, Neuron, 1998, vol. 21, p. 13-26 Literatura de Não Patente 2: Pchitskaya et al., Cell Calcium
3 / 41 2018, vol. 70, p. 87-94 Literatura de Não Patente 3: Fink et al., British Journal of Pharmacology, 2000, vol. 130, p. 900-906
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problema Técnico
[008] Um objetivo da presente invenção é prover um agente para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal. Solução para o Problema
[009] Em decorrência de estudos intensivos para atingir o objetivo apresentado, os presentes inventores verificaram que o derivado de amina cíclica, ou um sal farmacologicamente aceitável da mesma, apresenta um efeito inibitório notável em um aumento na concentração de cálcio intraneuronal.
[0010] Especificamente, a presente invenção provê um agente para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal, compreendendo um derivado de amina cíclica representado pela seguinte fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 1] em que A representa um grupo representado pela seguinte fórmula geral (IIa), (IIb) ou (IIc): [Fórmula 2] em que R1 representa um grupo hidroxila ou um átomo de hidrogênio, R2 representa um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-
4 / 41 propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo difluormetila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de bromo ou um átomo de cloro, cada R4 independentemente representa um grupo metila ou um grupo etila, n representa 1 ou 2, e, quando R1 representa um grupo hidroxila, carbono marcado com * representa carbono assimétrico.
[0011] No derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, é preferível que A seja o grupo representado pela fórmula geral (IIa), na qual, R2 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, e R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro; quando R1 é um grupo hidroxila, a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é preferivelmente S. O efeito inibitório em um aumento na concentração de cálcio intraneuronal pode ser intensificado definindo como mencionado anteriormente.
[0012] No derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, é preferível que A seja o grupo representado pela fórmula geral (IIb), na qual, R2 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, e R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro; quando R1 é um grupo hidroxila, a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é preferivelmente S. O efeito inibitório em um aumento na concentração de cálcio intraneuronal pode ser intensificado definindo como mencionado anteriormente.
[0013] No derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, é preferível que A seja o grupo representado pela fórmula geral (IIc), e n seja 1 ou 2, na qual, R2 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila ou um grupo 2,2,2- trifluoretila, e R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de
5 / 41 cloro; quando R1 é um grupo hidroxila, a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é preferivelmente S. O efeito inibitório em um aumento na concentração de cálcio intraneuronal pode ser intensificado definindo como mencionado anteriormente.
[0014] No derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, R1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio; nesse caso, R2 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, e R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro. O efeito inibitório em um aumento na concentração de cálcio intraneuronal pode ser mais intensificado definindo como mencionado anteriormente.
[0015] No derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, R1 é preferivelmente um grupo hidroxila; nesse caso, R2 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, e R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro. A configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é preferivelmente S. O efeito inibitório em um aumento na concentração de cálcio intraneuronal pode ser adicionalmente intensificado definindo como mencionado anteriormente.
[0016] A presente invenção também provê uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doença relacionada a hiperexcitabilidade neuronal, contendo um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral anterior (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmacologicamente aceitável e similares.
[0017] A presente invenção também provê um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral anterior (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para uso em tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a hiperexcitabilidade neuronal.
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[0018] A presente invenção também provê uso de um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral anterior (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para tratar ou prevenir uma doença relacionada a hiperexcitabilidade neuronal.
[0019] A presente invenção também provê uso de um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral anterior (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo na produção de um remédio para tratar ou prevenir uma doença relacionada a hiperexcitabilidade neuronal.
[0020] A presente invenção também provê um método para tratar ou prevenir uma doença relacionada a hiperexcitabilidade neuronal, que inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral anterior (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo a um paciente que necessita de tratamento.
[0021] A presente invenção também provê um método para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal, que inclui colocar uma quantidade eficaz de um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral anterior (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo em contato com neurônios.
[0022] A presente invenção também provê um método para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal, que inclui administrar uma quantidade eficaz de um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral anterior (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo a um sujeito que necessita do mesmo.
[0023] Exemplos da doença mencionada anteriormente relacionada a hiperexcitabilidade neuronal incluem, mas não se limitando a doenças do nervo central tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Creutzfeldt-Jakob, esclerose lateral amiotrófica (ALS), degeneração espinocerebelar, ataxia espinocerebelar, síndrome de
7 / 41 Down, esclerose múltipla, esquizofrenia, depressão, mania, neurose de ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbio do pânico, distúrbio bipolar, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, demência com corpos de Lewy, degeneração lobar frontotemporal, comprometimento cognitivo leve que é uma pré-lesão de doença de Alzheimer, demência lobar frontotemporal, epilepsia, alcoolismo, dependência de drogas, sintomas de ansiedade, estados mentais desagradáveis, distimia, ciclotimia, eretismo nervoso, autismo, desmaio, adição e perda do desejo sexual; danos do sistema nervoso central ou nervoso periférico tais como trauma na cabeça, lesão da medula espinhal, edema cerebral, disfunção perceptiva, neuropatia diabética, disfunção do sistema nervoso autônomo e chicote cervical; distúrbios de memória tais como demência senil, demência cerebrovascular e amnésia, hemorragia intracerebral, infarto cerebral e sequela e complicações dos mesmos; distúrbios cerebrovasculares tais como distúrbio cerebrovascular assintomático, ataque isquêmico transiente, encefalopatia hipertensiva e distúrbio de barreira sangue-cérebro, e recorrência ou sequela de distúrbios cerebrovasculares; declínio em funções centrais após oclusão e distúrbio cerebrovascular ou anormalidade de autorregulação do fluxo cerebral ou renal; síndromes de distúrbio metabólico tais como hidrocefalia de pressão normal idiopática, hidrocefalia obstrutiva e encefalopatia infecciosa ou metabólica; doenças autoimunes tais como neuromielite óptica e encefalite límbica; doenças oncológicas tais como tumores de tecido neuroepitelial (glioma, tumor neuronal, etc.), tumores neurilemais (neurilemoma, neurofibromatose, etc.), tumores meningeais (meningioma e outros tumores mesenquimais), tumor selar e tumor metastático; distúrbio do sono; e prurido.
[0024] Essa descrição inclui os conteúdos descritos no Pedido de Patente japonês No. 2018-066541, que são literaturas de prioridade do presente pedido.
8 / 41 Efeitos Vantajosos da Invenção
[0025] O derivado de amina cíclica da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal. Descrição das Modalidades
[0026] Os termos seguintes usados no relatório descritivo são, a menos que de outra forma especificada, definidos como a seguir.
[0027] Distingue-se que o derivado de amina cíclica de acordo com uma modalidade da presente invenção é representado pela seguinte fórmula geral (I) [Fórmula 3] em que A representa um grupo representado pelas seguintes fórmulas gerais (IIa), (IIb) ou (IIc): [Fórmula 4] em que R1 representa um grupo hidroxila ou um átomo de hidrogênio, R2 representa um grupo metila, um grupo etila, um grupo n- propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo difluormetila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de bromo ou um átomo de cloro, cada R4 independentemente representa um grupo metila ou um grupo etila, n representa 1 ou 2, e, quando R1 representa um grupo hidroxila, carbono marcado com * representa carbono assimétrico.
[0028] No derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, é
9 / 41 preferível que A seja o grupo representado pela fórmula geral (IIa), na qual, R2 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo n-butila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, e R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro. Quando R1 é um grupo hidroxila, a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é preferivelmente S.
[0029] No derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, é preferível que A seja o grupo representado pela fórmula geral (IIa), na qual, R2 é preferivelmente um grupo n-propila, e R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro. Quando R1 é um grupo hidroxila, a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é preferivelmente S.
[0030] No derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, é preferível que A seja o grupo representado pela fórmula geral (IIb), na qual, R2 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo n-butila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, e R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro. Quando R1 é um grupo hidroxila, a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é preferivelmente S.
[0031] No derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, é preferível que A seja o grupo representado pela fórmula geral (IIb), na qual, R2 é preferivelmente um grupo n-propila, e R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro. Quando R1 é um grupo hidroxila, a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é preferivelmente S.
[0032] No derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, é preferível que A seja o grupo representado pela fórmula geral (IIc), e n seja 1 ou 2, em que, R2 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo n-butila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, e R3 é
10 / 41 preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro. Quando R1 é um grupo hidroxila, a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é preferivelmente S.
[0033] No derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, é preferível que A seja o grupo representado pela fórmula geral (IIc), e n seja 1 ou 2, em que, R2 é preferivelmente um grupo n-propila, e R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro. Quando R1 é um grupo hidroxila, a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é preferivelmente S.
[0034] No derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, R1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, em que, R2 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo n-butila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, e R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro.
[0035] No derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, R1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, em que, R2 é preferivelmente um grupo n-propila, e R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro.
[0036] No derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, R1 é preferivelmente um grupo hidroxila, em que, R2 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo n-butila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, e R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro. A configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é preferivelmente S.
[0037] No derivado de amina cíclica mencionado anteriormente, R1 é preferivelmente um grupo hidroxila, em que, R2 é preferivelmente um grupo n-propila, e R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro. A configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é preferivelmente S.
11 / 41
[0038] No derivado de amina cíclica de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIa), R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo n-butila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de bromo ou um átomo de cloro, e cada R4 é independentemente um grupo metila ou um grupo etila. Nessa modalidade, é preferível que R2 seja um grupo metila, um grupo etila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, e R3 seja um átomo de hidrogênio.
[0039] No derivado de amina cíclica de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIa), R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um grupo n-propila, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de bromo ou um átomo de cloro, e cada R4 é independentemente um grupo metila ou um grupo etila. Nessa modalidade, é preferível que R3 seja um átomo de hidrogênio.
[0040] No derivado de amina cíclica de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIa), R1 é um grupo hidroxila, R2 é um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo n-butila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de bromo ou um átomo de cloro, e cada R4 é independentemente um grupo metila ou um grupo etila. Nessa modalidade, é preferível que R3 seja um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro. Nessa modalidade, é preferível que R2 seja um grupo metila, um grupo etila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, e R3 seja um átomo de hidrogênio. Nessa modalidade, é preferível que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S.
[0041] No derivado de amina cíclica de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIa), R1 é um grupo hidroxila, R2 é um grupo n-propila, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de bromo ou um átomo de cloro,
12 / 41 e cada R4 é independentemente um grupo metila ou um grupo etila. Nessa modalidade, é preferível que R3 seja um átomo de hidrogênio. Nessa modalidade, é preferível que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S.
[0042] No derivado de amina cíclica de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIb), R1 é um grupo hidroxila, R2 é um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo n-butila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de bromo ou um átomo de cloro, e cada R4 é independentemente um grupo metila ou um grupo etila. Nessa modalidade, é preferível que R2 seja um grupo metila, um grupo etila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, e R3 seja um átomo de hidrogênio. Nessa modalidade, é preferível que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S.
[0043] No derivado de amina cíclica de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIb), R1 é um grupo hidroxila, R2 é um grupo n-propila, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de bromo ou um átomo de cloro, e cada R4 é independentemente um grupo metila ou um grupo etila. Nessa modalidade, é preferível que R3 seja um átomo de hidrogênio. Nessa modalidade, é preferível que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S.
[0044] No derivado de amina cíclica de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIc), n é 1 ou 2, R1 é um grupo hidroxila, R2 é um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo n-butila ou um grupo 2,2,2- trifluoretila, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de bromo ou um átomo de cloro, e cada R4 é independentemente um grupo metila ou um grupo etila. Nessa modalidade, é preferível que R2 seja um
13 / 41 grupo metila, um grupo etila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, e R3 seja um átomo de hidrogênio. Nessa modalidade, é preferível que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S.
[0045] No derivado de amina cíclica de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIc), n é 1 ou 2, R1 é um grupo hidroxila, R2 é um grupo n-propila, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de bromo ou um átomo de cloro, e cada R4 é independentemente um grupo metila ou um grupo etila. Nessa modalidade, é preferível que R3 seja um átomo de hidrogênio. Nessa modalidade, é preferível que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * seja S.
[0046] No derivado de amina cíclica de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIa), R1 é um grupo hidroxila ou um átomo de hidrogênio, R2 é um grupo n-propila, um grupo isopropila ou um grupo n-butila, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de bromo ou um átomo de cloro, e cada R4 é independentemente um grupo metila ou um grupo etila; quando R1 é um grupo hidroxila, carbono marcado com * representa carbono assimétrico.
[0047] No derivado de amina cíclica de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIb), R1 é um grupo hidroxila ou um átomo de hidrogênio, R2 é um grupo n-propila, um grupo isopropila ou um grupo n-butila, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de bromo ou um átomo de cloro, e cada R4 é independentemente um grupo metila ou um grupo etila; quando R1 é um grupo hidroxila, carbono marcado com * representa carbono assimétrico.
[0048] No derivado de amina cíclica de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, A é um grupo representado pela fórmula geral (IIc), R1 é um grupo hidroxila ou um átomo de hidrogênio, R2 é um grupo n-propila, um grupo isopropila ou um grupo n-butila, R3 é um átomo de
14 / 41 hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de bromo ou um átomo de cloro, cada R4 é independentemente um grupo metila ou um grupo etila, e n é 1 ou 2; quando R1 é um grupo hidroxila, carbono marcado com * representa carbono assimétrico.
[0049] Exemplos específicos de um composto preferível como um derivado de amina cíclica representado pela fórmula geral anterior (I) (em seguida, derivado de amina cíclica (I)) será mostrado nas Tabelas 1-1, 1-2 e 1- 3; entretanto, a presente invenção não é limitada a estes. [Tabela 1-1] Fórmula estrutural Fórmula estrutural Fórmula estrutural CH3
N H3C N
N N
O H3C
15 / 41 [Tabela 1-2] Fórmula estrutural Fórmula estrutural Fórmula estrutural H3 C
N N N N
N O OH CF3 H3C
N N N N
N O OH CF3 [Tabela 1-3] Fórmula estrutural Fórmula estrutural Fórmula estrutural
16 / 41
[0050] Quando o derivado de amina cíclica (I) tem um isômero tais como um enantiômero e um estereoisômero, qualquer um dos isômeros e misturas deles estão incluídos no derivado de amina cíclica (I). Além do mais, quando o derivado de amina cíclica (I) tem um isômero tais como um enantiômero e um estereoisômero, o derivado de amina cíclica (I) pode ser uma mistura compreendendo qualquer um dos isômeros ou uma mistura deles. Além do mais, quando o derivado de amina cíclica (I) tem isômeros conformacionais, o derivado de amina cíclica (I) inclui qualquer um dos isômeros e misturas deles. Um isômero desejado pode ser obtido por um método conhecido ou um método similar a ele. Por exemplo, quando um enantiômero do derivado de amina cíclica (I) está presente, o enantiômero separado do derivado de amina cíclica (I) está também incluído no derivado de amina cíclica (I).
[0051] Um enantiômero desejado pode ser obtido por um meio conhecido (por exemplo, um intermediário sintético opticamente ativo é
17 / 41 usado ou mistura racêmica de produto final é submetida a um método conhecido ou um método similar a ele (por exemplo, resolução óptica)).
[0052] Um pró-fármaco de um derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é também incluído. O pró-fármaco do derivado de amina cíclica (I) se refere a um composto, que é enzimaticamente ou quimicamente convertido no derivado de amina cíclica (I) in vivo. A forma ativa de um pró-fármaco do derivado de amina cíclica (I) é o derivado de amina cíclica (I); entretanto, um pró-fármaco do derivado de amina cíclica (I) pode ter sua própria atividade
[0053] Como o pró-fármaco do derivado de amina cíclica (I), por exemplo, um composto obtido por alquilação, fosforilação ou boração de um grupo hidroxila do derivado de amina cíclica (I) pode ser mencionado. Esses compostos podem ser cada qual sintetizado a partir do derivado de amina cíclica (I) de acordo com um método conhecido.
[0054] Um pró-fármaco do derivado de amina cíclica (I) pode ser convertido no derivado de amina cíclica (I) em condições fisiológicas descritas em literaturas conhecidas (“Development of pharmaceutical products”, Hirokawa-Shoten Ltd., vol. 7, p. 163 to 198, 1990, and Progress in Medicine, vol. 5, p. 2157 to 2161, 1985).
[0055] O derivado de amina cíclica (I) pode ser marcado com um radioisótopo. Exemplos de radioisótopos para uso em marcação incluem 2H, 3 H, 13C, 14C, 15N, 15O e/ou 18O.
[0056] Como o sal farmacologicamente aceitável do derivado de amina cíclica (I), por exemplo, um sal inorgânico tais como um cloridrato, um sulfato, um fosfato e um bromidrato; ou sal orgânico tais como um oxalato, um malonato, um citrato, um fumarato, um lactato, um malato, um succinato, um tartrato, um acetato, um trifluoracetato, um maleato, um gluconato, um benzoato, um salicilato, um xinafoato, um pamoato, um ascorbato, um adipato, um metanossulfonato, um p-toluenossulfonato e um cinamato pode
18 / 41 ser mencionado.
[0057] O derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo inclui um hidrato e um solvato do mesmo.
[0058] Quando o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem polimorfos cristalinos, o derivado de amina cíclica (I) ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo inclui todos os polimorfos cristalinos e misturas deles.
[0059] O derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser sintetizado de acordo com um método descrito na literatura conhecida (Relatório Descritivo de Patente Internacional No. WO 2013/147160) ou uma literatura conhecida (Relatório Descritivo de Patente Internacional No. WO 2016/136944), por exemplo.
[0060] No presente relatório descritivo, a expressão “aumento na concentração de cálcio intracelular” significa que a concentração de cálcio intracelular aumenta até o ponto em que transmissão excitatória anormal de neurônios ocorre, e é indicada por, por exemplo, uma concentração de cálcio intracelular além de uma faixa normal, o valor de uma duração de um aumento na concentração de cálcio intracelular além de uma faixa normal, ou o número de aumento na concentração de cálcio intracelular por tempo de unidade além de um faixa normal, como um índice.
[0061] No presente relatório descritivo, a expressão “inibição de um aumento na concentração de cálcio intracelular” significa que transmissão excitatória anormal de neurônios que ocorreu é inibida, ou um estado sem transmissão excitatória anormal de neurônios é mantido, e é indicado por, por exemplo, uma concentração de cálcio intracelular dentro de uma faixa normal, o valor de uma duração de um aumento na concentração de cálcio intracelular dentro de uma faixa normal, ou o número de aumento na concentração de cálcio intracelular por tempo de unidade dentro de uma faixa normal, como um índice. A expressão “inibição de um aumento na concentração de cálcio
19 / 41 intracelular” também significa que o aumento na concentração de cálcio intracelular é inibido em 10% ou mais, 20% ou mais, 30% ou mais, 40% ou mais, 50% ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais, 90% ou mais ou 100% comparado com o caso onde o aumento na concentração de cálcio intracelular não é inibido.
[0062] Exemplos da doença mencionada anteriormente relacionada a hiperexcitabilidade neuronal incluem, mas não se limitando a doenças do nervo central tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Creutzfeldt-Jakob, esclerose lateral amiotrófica (ALS), degeneração espinocerebelar, ataxia espinocerebelar, síndrome de Down, esclerose múltipla, esquizofrenia, depressão, mania, neurose de ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbio do pânico, distúrbio bipolar, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, demência com corpos de Lewy, degeneração lobar frontotemporal, comprometimento cognitivo leve que é um pré-lesão de doença de Alzheimer, demência lobar frontotemporal, epilepsia, alcoolismo, dependência de drogas, sintomas de ansiedade, estados mentais desagradáveis, distimia, ciclotimia, eretismo nervoso, autismo, desmaio, adição e perda do desejo sexual; danos do sistema nervoso central ou nervoso periférico tais como trauma na cabeça, lesão da medula espinhal, edema cerebral, disfunção perceptiva, neuropatia diabética, disfunção do sistema nervoso autônomo e chicote cervical; distúrbios de memória tais como demência senil, demência cerebrovascular e amnésia, hemorragia intracerebral, infarto cerebral e sequela e complicações dos mesmos; distúrbios cerebrovasculares tais como distúrbio cerebrovascular assintomático, ataque isquêmico transiente, encefalopatia hipertensiva e distúrbio de barreira sangue-cérebro, e recorrência ou sequela de distúrbios cerebrovasculares; declínio em funções centrais após oclusão e distúrbio cerebrovascular ou anormalidade de autorregulação do fluxo cerebral ou renal; síndromes de distúrbio metabólico tais como hidrocefalia de pressão
20 / 41 normal idiopática, hidrocefalia obstrutiva e encefalopatia infecciosa ou metabólica; doenças autoimunes tais como neuromielite óptica e encefalite límbica; doenças oncológicas tais como tumores de tecido neuroepitelial (glioma, tumor neuronal, etc.), tumores neurilemais (neurilemoma, neurofibromatose, etc.), tumores meningeais (meningioma e outros tumores mesenquimais), tumor selar e tumor metastático; distúrbio do sono; e prurido.
[0063] O derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser usado como um remédio para tratar ou prevenir uma doença relacionada a hiperexcitabilidade neuronal em um mamífero (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, vaca, ovelha, macaco ou humano), e especialmente em um humano.
[0064] Quando o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é usado como um remédio, o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo diretamente ou em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável pode ser oralmente ou parenteralmente administrado.
[0065] Como a forma de dosagem quando um remédio contendo o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo é oralmente administrado, por exemplo, comprimidos (incluindo comprimidos revestidos com açúcar e revestidos com película), pílulas, grânulos, pós, cápsulas (incluindo cápsulas macias e microcápsulas), xaropes, emulsões e suspensões podem ser mencionados. Como a forma de dosagem quando um remédio contendo o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo é parenteralmente administrado, por exemplo, injeções, infusões, gotas, supositórios, unguentos endérmicos e adesivos podem ser mencionados. É adicionalmente eficaz preparar uma formulação de liberação sustentada usando o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo em combinação com uma base
21 / 41 apropriada (por exemplo, um polímero de ácido butírico, um polímero de ácido glicólico, um copolímero de ácido butírico-ácido glicólico, misturas de um polímero de ácido butírico e um polímero de ácido glicólico, ou um éster de ácido graxo de poliglicerol).
[0066] Formulações tendo as formas de dosagem mencionadas anteriormente podem ser preparadas de acordo com métodos de produção conhecidos no campo de formulação de fármaco. Nesse caso, se necessário, produção pode ser feita adicionando um excipiente, um aglutinante, um lubrificante, um agente desintegrante, um agente edulcorante, um tensoativo, um agente de suspensão ou um agente emulsificante, que é geralmente usado no campo de formulação de fármaco.
[0067] Comprimidos podem ser preparados, por exemplo, adicionando um excipiente, um aglutinante, um agente desintegrante ou um lubrificante. Pílulas e grânulos podem ser preparados adicionando, por exemplo, um excipiente, um aglutinante ou um agente desintegrante. Pós e cápsulas podem ser preparados adicionando, por exemplo, um excipiente. Xaropes podem ser preparados adicionando, por exemplo, um agente edulcorante. Emulsões ou suspensões podem ser preparadas adicionando, por exemplo, um tensoativo, um agente de suspensão ou um emulsificante.
[0068] Como o excipiente, por exemplo, lactose, glicose, amido, sacarose, celulose microcristalina, alcaçuz pulverizada, manitol, carbonato de hidrogênio e sódio, fosfato de cálcio e sulfato de cálcio podem ser mencionados.
[0069] Como o aglutinante, por exemplo, uma solução de pasta de amido, uma solução de goma arábica, uma solução de gelatina, uma solução de tragacanto, uma solução de carboximetilcelulose, uma solução de alginato de sódio e glicerina podem ser mencionados.
[0070] Como o agente desintegrante, por exemplo, amido e carbonato de cálcio podem ser mencionados.
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[0071] Como o lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio e talco purificado podem ser mencionados.
[0072] Como o agente edulcorante, por exemplo, glicose, frutose, açúcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina e xarope simples podem ser mencionados.
[0073] Como o tensoativo, por exemplo, lauril sulfato de sódio, polissorbato 80, éster do ácido monograxo de sorbitano e ácido esteárico de polioxila 40 podem ser mencionados.
[0074] Como o agente de suspensão, por exemplo, goma arábica, sódio alginato, carboximetilcelulose sódica, metil celulose e bentonita podem ser mencionados.
[0075] Como o emulsificante, por exemplo, goma arábica, tragacanto, gelatina e polissorbato 80 podem ser mencionados.
[0076] Quando um remédio compreendendo o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo é preparado nas formas de dosagem mencionadas anteriormente, um agente de coloração, um agente conservante, uma fragrância, um agente flavorizante, um estabilizante ou um espessante geralmente usados no campo de formulação de fármaco podem ser adicionados.
[0077] A dose diária de um remédio contendo o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo varia dependendo, por exemplo, do estado ou peso corpóreo do paciente ou do tipo ou via de administração de um composto. Por exemplo, em administração oral a um adulto (peso: cerca de 60 kg), a quantidade do derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo que serve como um ingrediente ativo cai na faixa de 1 a 1.000 mg e administração é preferivelmente feita em 1 a 3 doses divididas. Por exemplo, em administração parenteral a um adulto (peso: cerca de 60 kg), a quantidade
23 / 41 do derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo que serve como um ingrediente ativo cai na faixa de 0,01 a 100 mg por peso corpóreo (1 kg), e a solução injetável é preferivelmente administrada intravenosa.
[0078] O derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser combinado com outros agentes medicinais em uma razão apropriada ou usado em combinação com outros agentes medicinais para suplementar ou intensificar um efeito terapêutico ou profilático ou reduzir a dose. O derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser administrado simultaneamente com outros agentes medicinais ou pode ser administrado continuamente com esse em uma ordem arbitrária. Como os outros agentes medicinais, por exemplo, mas não se limitando a, agentes terapêuticos para a doença mencionada anteriormente relacionada a hiperexcitabilidade neuronal podem ser mencionados. Exemplos dos mesmos incluem donepezila, memantina, galantamina, rivastigmina, entacapona, levodopa, cloridrato de benserazida, carbidopa, zonisamida, cloridrato de amantadina, mesilato de bromocriptina, mesilato de pergolida, cabergolina, cloridrato de pramipexol, hidrato de rotigotina, cloridrato de talipexol, cloridrato de ropinirol, hidrato de cloridrato de apomorfina, cloridrato de selegilina, cloridrato de tri- hexifenidila, cloridrato de biperideno, cloridrato de prometazina, istradefilina, droxidopa, riluzol, hidrato de tartrato de protirelina, hidrato de taltirelina, clorpromazina, haloperidol, sulpirida, risperidona, perospirona, olanzapina, quetiapina, paroxetina, fluvoxamina, sertralina, escitalopram, milnaciprano, duloxetina, mirtazapina, amoxapina, amitriptilina, imipramina, clomipramina, dosulepina, trimipramina, nortriptilina, lofepramina, setiptilina, maprotilina, mianserina, carbonato de lítio, carbamazepina, valproato de sódio, lamotrigina, tofisopam, clotiazepam, etizolam, lorazepam, alprazolam, bromazepam, diazepam, clonazepam, cloxazolam, loflazepato de etila,
24 / 41 flutoprazepam, citrato de tandospirona, dissulfiram, cianamida, acamprosato, ácido valpróico, etossuximida, fenobarbital, carbamazepam, fenitoína, cloreto de ambenônio, edrofônio de cloreto, cloreto de acetilcolina, brometo de neostigmina, sugamadex sódico, metil sulfato de neostigmina, piracetam, brometo de piridostigmina, cloreto de betanocol, metil sulfato de neostigmina, hidrato de sulfato de atropina, pregabalina, epalrestat, mexiletina, aspirina, cloridrato de ticlopidina, sulfato de clopidogrel, cilostazol, varfarina e potássio, metanossulfonato de etexilato de dabigatrana, hidrato de tosilato de edoxaban, rivaroxaban, apixaban, amobarbital, eszopiclona, estazolam, quazepam, suvorexanto, secobarbital sódico, zopiclona, tartrato de zolpidem, cloridrato de dexmedetomidina, triazolam, triclofos sódico, nitrazepam, haloxazolam, fenobarbital sódico, flunitrazepam, cloridrato de flurazepam, brotizolam, bromovalerilureia, pentobarbital de cálcio, hidrato de cloral, midazolam, ramelteona, cloridrato de rilmazafona, lormetazepam e cloridrato de nalfurafina. Exemplos
[0079] Em seguida, a presente invenção será descrita em detalhes a seguir com referência aos Exemplos; entretanto, a presente invenção não é limitada a eles.
[0080] Os compostos de teste usados foram 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-3-hidroxipropan-1- um (em seguida, referido como “composto 1”), (S)-1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidróxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan- 1-ona (em seguida, referido como “composto 2”), 1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidróxi-3-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-imidazol- 2-il)propan-1-ona (em seguida, referido como “composto 3”) e mono-hidrato de sulfato de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propan-1-ona (em seguida, referido como “composto 4”) mostrados na Tabela 2, e foram sintetizados de acordo com os métodos descritos em
25 / 41 literaturas conhecidas (Relatório Descritivo de Patente Internacional Nos. WO 2013/147160 e WO 2016/136944). [Tabela 2] Composto No. Fórmula estrutural Composto 1 Composto 2 CH3
N H3C N Composto 3 N
N O OH CF3 Composto 4
[0081] Adicionalmente, os compostos de teste usados foram 1-((R)-3- (3-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidróxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propan-1-ona (em seguida, referido como “composto 5”), 3-hidróxi-3-(1- metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-(4-metilpipzerazin-1-il)piperidin-1-il)propan-1- ona (em seguida, referido como “composto 6”), 1-(4-(dimetilamino)piperidin- 1-il)-3-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-3-hidroxipropan-1-ona (em seguida, referido como “composto 7”), 1-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3- hidróxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (em seguida, referido como “composto 8”), 3-(5-cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxipropan-1-ona (em seguida, referido como “composto 9”), 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-isopropil-1H- imidazol-2-il)-3-hidroxipropan-1-ona (em seguida, referido como “composto 10”), 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2- il)-3-hidroxipropan-1-ona (em seguida, referido como um “composto do Exemplo Comparativo 1”) e 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-(3,3,3- trifluorpropil)-1H-imidazol-2-il)-3-hidroxipropan-1-ona (em seguida, referido
26 / 41 como um “composto do Exemplo Comparativo 2”) mostrados na Tabela 3.
[0082] Dentre os compostos de teste mostrados na Tabela 3, composto 5, composto 6 e composto 8 foram sintetizados de acordo com os métodos descritos em literaturas conhecidas (Relatório Descritivo de Patente Internacional Nos. WO 2013/147160 e WO 2016/136944). Composto 7, composto 9 e composto 10 foram sintetizados pelos métodos descritos nos Exemplos dados a seguir. Os compostos do Exemplo Comparativo 1 e Exemplo Comparativo 2 foram sintetizados pelos métodos descritos nos Exemplos de Referência dados a seguir. Suas matérias primas e intermediários foram sintetizados pelos métodos descritos nos Exemplos de Referência dados a seguir. Note que produtos comercialmente disponíveis foram usados para os compostos que foram usados na sintetização dos compostos de Exemplos de Referência e cujos métodos de síntese não são descritos a seguir.
[0083] Na descrição a seguir, os nomes dos solventes mostrados nos dados RMN representam os solventes usados na medição. Os espectros de RMN a 400 MHz foram medidos usando espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) JNM-AL Series 400 (JEOL, Ltd.). Deslocamentos químicos são expressos por δ (unidade: ppm) usando tetrametilsilano como a referência, e os respectivos sinais, respectivamente têm o seguinte significado: s (singlete), d (duplete), t (triplete), q (quartete), quint (quintete), sept (septeto), m (multiplete), br (amplo), dd (duplete duplo), dt (triplete duplo), ddd (duplo duplete duplo), dq (quartete duplo), td (duplete triplo), e tt (triplete triplo). Os espectros ESI-MS foram medidos usando Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (da Agilent Technology). Produtos comercialmente disponíveis foram usados para todos os solventes. Para cromatografia em coluna flash, YFLC W-prep2XY (da YAMAZEN) foi usado.
[0084] (Exemplo de Referência 1) Síntese de 1-propil-1H-imidazol-2-
27 / 41 carbaldeído: [Fórmula 5] 1-iodopropano (1,22 mL, 12,5 mmol) e carbonato de potássio (2,16 g, 15,6 mmol) foram adicionados a uma solução de 1H-imidazol-2- carbaldeído (1,00 g, 10,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL), e o líquido de reação foi agitado a 60°C por 3 horas. Água foi adicionada ao líquido de reação e então o líquido de reação foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa 10% de cloreto de sódio, e então seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica gel, hexano/acetato de etila) para obter 1-propil-1H- imidazol-2-carbaldeído (0,786 g, 5,69 mmol, 55%) como um óleo amarelo.
[0085] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,77- 1,85 (2H, m), 4,37 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,16 (1H, s), 7,28 (1H, s), 9,82 (1H, s). (Exemplo de Referência 2) Síntese de 5-cloro-1-metil-1H-imidazol-2- carbaldeído: [Fórmula 6] reagente Dess-Martin (1,04 g, 2,46 mmol) foi adicionado a uma solução de (5-cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)metanol (0,300 g, 2,05 mmol) em diclorometano (20,0 mL) a 0°C e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura por 3 horas. Uma solução aquosa 10% de sódio tiossulfato e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionadas ao líquido de reação e então o líquido de reação foi
28 / 41 extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa 10% de cloreto de sódio, e então seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica gel, hexano/acetato de etila) para obter 5-cloro-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (0,235 g, 1,62 mmol, 79%) como um sólido branco.
[0086] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 3,98 (3H, s), 7,24 (1H, s), 9,70 (1H, s). (Exemplo de Referência 3) Síntese de 1-isopropil-1H-imidazol-2-carbaldeído: [Fórmula 7] 2-iodopropano (1,26 mL, 12,5 mmol) e carbonato de potássio (2,16 g, 15,6 mmol) foram adicionados a uma solução de 1H-imidazol-2- carbaldeído (1,00 g, 10,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) e o líquido de reação foi agitado a 60°C por 3 horas. Água foi adicionada ao líquido de reação e então o líquido de reação foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa 10% de cloreto de sódio, e então seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica gel, hexano/acetato de etila) para obter 1-isopropil-1H- imidazol-2-carbaldeído (0,703 g, 5,09 mmol, 49%) como um óleo amarelo.
[0087] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 1,47 (6H, t, J=6,6 Hz), 5,48 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,30 (1H, s), 7,33 (1H, s), 9,83 (1H, s). (Exemplo de Referência 4) Síntese de 1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2- carbaldeído: [Fórmula 8]
29 / 41 éter 2-bromoetil metílico (1,20 mL, 12,5 mmol), carbonato de potássio (2,16 g, 15,6 mmol), e iodeto de sódio (0,468 g, 3,12 mmol) foram adicionados a uma solução de 1H-imidazol-2-carbaldeído (1,00 g, 10,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL) e o líquido de reação foi agitado a 60°C por 3 horas. Água foi adicionada ao líquido de reação e então o líquido de reação foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa 10% de cloreto de sódio, e então seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica gel, hexano/acetato de etila) para obter 1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2- carbaldeído (0,535 g, 3,47 mmol, 33%) como um sólido branco.
[0088] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 3,32 (3H, s), 3,67 (2H, t, J=5,0 Hz), 4,59 (2H, t, J=5,0 Hz), 7,23-7,30 (2H, m), 9,81 (1H, s). (Exemplo de Referência 5) Síntese de 1-(3,3,3-trifluorpropil)-1H-imidazol-2- carbaldeído: [Fórmula 9] 1,1,1-triflúor-3-iodopropano (0,710 mL, 6,24 mmol) e carbonato de potássio (1,08 g, 7,81 mmol) foram adicionados a uma solução de 1H-imidazol-2-carbaldeído (0,500 g, 5,20 mmol) em N,N- dimetilformamida (5,20 mL) e o líquido de reação foi agitado a 60°C por 5 horas. Água foi adicionada ao líquido de reação e então o líquido de reação foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma
30 / 41 solução aquosa 10% de cloreto de sódio, e então seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica gel, hexano/acetato de etila) para obter 1-(3,3,3-trifluorpropil)-1H-imidazol-2-carbaldeído (0,0863 g, 0,449 mmol, 8,6%) como um óleo incolor.
[0089] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 2,60-2,72 (2H, m), 4,61 (2H, t, J=6,8 Hz), 7,18 (1H, s), 7,32 (1H, s), 9,83 (1H, s). (Exemplo de Referência 6) Síntese do composto do Exemplo Comparativo 1: [Fórmula 10] uma solução de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano (2,0 M, 0,969 mL, 1,94 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução de 1- (4-dimetilaminopiperidin-1-il)etanona (0,300 g, 1,76 mmol) em tetra- hidrofurano (6,00 mL) a -78°C e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura por 1 hora. Uma solução de 1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2- carbaldeído (0,292 g, 2,12 mmol) em tetra-hidrofurano (2,80 mL) foi adicionada ao líquido de reação na mesma temperatura. O líquido de reação foi agitado por 1 hora e agitado a 0°C por mais 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e uma solução aquosa de carbonato de potássio foram sequencialmente adicionadas ao líquido de reação e então o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa 10% de cloreto de sódio e então seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (NH sílica gel, clorofórmio/metanol) para obter o composto do Exemplo Comparativo 1 (0,193 g, 0,594 mmol, 34%) como um óleo incolor.
[0090] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,04-1,40 (2H, m), 1,62-
31 / 41 1,80 (2H, m), 2,10-2,35 (7H, m), 2,46-2,59 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 2,95- 3,10 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3,61 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,90-4,00 (1H, m), 4,10- 4,38 (3H, m), 5,05-5,11 (1H, m), 5,38-5,42 (1H, m), 6,73 (1H, s), 7,07 (1H, s). (Exemplo de Referência 7) Síntese do composto do Exemplo Comparativo 2: [Fórmula 11] uma solução de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano (2,0 M, 0,246 mL, 0,492 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução de 1- (4-dimetilaminopiperidin-1-il)etanona (0,0760 g, 0,448 mmol) em tetra- hidrofurano (1,80 mL) a -78°C e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura por 1 hora. Uma solução de 1-(3,3,3-trifluorpropil)-1H-imidazol- 2-carbaldeído (0,0860 g, 0,448 mmol) em tetra-hidrofurano (0,70 mL) foi adicionada ao líquido de reação na mesma temperatura. O líquido de reação foi agitado por 1 hora e agitado a 0°C por mais 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e uma solução aquosa de carbonato de potássio foram sequencialmente adicionadas ao líquido de reação e então o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa 10% de cloreto de sódio e então seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (NH sílica gel, clorofórmio/metanol) para obter o composto do Exemplo Comparativo 2 (0,0845 g, 0,233 mmol, 52%) como um óleo incolor.
[0091] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,03-1,40 (2H, m), 1,63- 1,79 (2H, m), 2,10-2,33 (7H, m), 2,47-2,59 (1H, m), 2,78-2,90 (3H, m), 2,95- 3,13 (2H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,21-4,36 (3H, m), 5,03-5,10 (1H, m), 5,49-
32 / 41 5,54 (1H, m), 6,77 (1H, s), 7,17 (1H, s).
[0092] ESI-MS: m/z= 363 (M+H)+. (Exemplo 1) Síntese do composto 7: [Fórmula 12] uma solução de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano (2,0 M, 0,969 mL, 1,94 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução de 1- (4-dimetilaminopiperidin-1-il)etanona (0,300 g, 1,76 mmol) em tetra- hidrofurano (6,00 mL) a -78°C e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura por 1 hora. Uma solução de 1-propil-1H-imidazol-2-carbaldeído (0,292 g, 2,12 mmol) em tetra-hidrofurano (2,8 mL) foi adicionada ao líquido de reação na mesma temperatura. O líquido de reação foi agitado por 1 hora e agitado a 0°C por mais 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e uma solução aquosa de carbonato de potássio foram sequencialmente adicionadas ao líquido de reação e então o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa 10% de cloreto de sódio e então seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (NH sílica gel, clorofórmio/metanol) para obter composto 7 (0,296 g, 0,960 mmol, 55%) como um óleo incolor.
[0093] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,85 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,00-1,40 (2H, m), 1,61-1,80 (4H, m), 2,10-2,33 (7H, m), 2,45-2,59 (1H, m), 2,73-2,88 (1H, m), 2,93-3,13 (2H, m), 3,86-4,00 (3H, m), 4,25-4,35 (1H, m),4,98-5,05 (1H, m), 5,34-5,40 (1H, m), 6,72 (1H, s), 7,07 (1H, s).
[0094] ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+. (Exemplo 2) Síntese do composto 9: [Fórmula 13]
33 / 41 uma solução de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano (2,0 M, 0,745 mL, 1.49 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução de 1- (4-dimetilaminopiperidin-1-il)etanona (0,231 g, 1,36 mmol) em tetra- hidrofurano (5,10 mL) a -78°C e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura por 1 hora. Uma solução de 5-cloro-1-metil-1H-imidazol-2- carbaldeído (0,235 g, 1,63 mmol) em tetra-hidrofurano (1,70 mL) foi adicionada ao líquido de reação na mesma temperatura, e agitada por 1 hora. O líquido de reação foi então agitado a 0°C por mais 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e uma solução aquosa de carbonato de potássio foram sequencialmente adicionadas ao líquido de reação e então o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa 10% de cloreto de sódio e então seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (NH sílica gel, clorofórmio/metanol) para obter composto 9 (0,159 g, 0,505 mmol, 37%) como um óleo incolor.
[0095] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,04-1,21 (1H, m), 1,28- 1,40 (1H, m), 1,64-1,80 (2H, m), 2,15 (6H, s), 2,24-2,35 (1H, m), 2,44-2,60 (1H, m), 2,78-2,88 (1H, m), 2,95-3,11 (2H, m), 3,59 (3H, s), 3,90-3,98 (1H, m), 4,27-4,35 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 5,50-5,58 (1H, m), 6,85 (1H, s).
[0096] ESI-MS: m/z= 315 (M+H)+. (Exemplo 3) Síntese do composto 10: [Fórmula 14]
34 / 41 uma solução de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano (2,0 M, 0.969 mL, 1,94 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução de 1- (4-dimetilaminopiperidin-1-il)etanona (0.300 g, 1,76 mmol) em tetra- hidrofurano (6,00 mL) a -78°C e o líquido de reação foi agitado na mesma temperatura por 1 hora. Uma solução de 1-isopropil-1H-imidazol-2- carbaldeído (0,292 g, 2,12 mmol) em tetra-hidrofurano (2,8 mL) foi adicionada ao líquido de reação na mesma temperatura. O líquido de reação foi agitado por 1 hora e agitado a 0°C por mais 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e uma solução aquosa de carbonato de potássio foram sequencialmente adicionadas ao líquido de reação e então o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa 10% de cloreto de sódio e então seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (NH sílica gel, clorofórmio/metanol) para obter composto 10 (0,302 g, 0,979 mmol, 56%) como um óleo incolor.
[0097] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,04-1,41 (8H, m), 1,62- 1,80 (2H, m), 2,16 (6H, s), 2,25-2,34 (1H, m), 2,48-2,59 (2H, m), 2,76-2,88 (1H, m), 2,95-3,16 (2H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,27-4,38 (1H, m), 5,05-5,12 (1H, m), 5,36-5,42 (1H, m), 6,77 (1H, s), 7,20 (1H, s).
[0098] ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+. [Tabela 3] Composto No. Fórmula estrutural Composto 5 Composto 6 Composto 7
35 / 41 Composto 8 Composto 9 Composto 10 Composto do Exemplo Comparativo 1 Composto do Exemplo Comparativo 2
[0099] (Exemplo 4) Efeito do derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo em aumento induzido por alto potássio na concentração de cálcio intracelular de neurônios de gânglio da raiz dorsal (DRG) da espinha de rato.
[00100] O derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo foi examinado quanto a seu efeito inibitório em aumento induzido por alto potássio na concentração de cálcio intracelular de neurônios do DRG. (1) Coleta de DRG
[00101] Os ratos SD (4 a 6 semanas de idade, machos; Charles River Laboratories Japão, Inc.) foram anestesiados e eutanizados por sangria terapêutica da aorta abdominal. Após incisão da parte dorsal, a coluna vertebral foi excisada e resfriada em gelo. A coluna dorsal foi cortada, e a medula espinhal foi removida do lado ventral da coluna vertebral. Então, DRGs (L4 a L6) com fibras nervosas foram excisadas com pinças. Os DRGs excisados foram mergulhados em meio L-15 de Leibovitz gelado (Thermo Fisher Scientific), e as fibras nervosas foram removida sob um microscópio
36 / 41 estereoscópico para separar DRG. (2) Cultura dissociada de neurônios do DRG
[00102] Foram feitas fendas finas com tesouras oftálmicas nos DRGs separados, seguido por incubação a 37°C por 20 minutos com Collagenase A (Roche Molecular Systems). Após centrifugação a 200 × g por 5 minutos, o sobrenadante foi removido, e Tripsina-EDTA 0,05% (Thermo Fisher Scientific) foi adicionado, seguido por incubação a 37°C por 5 minutos. DMEM (Thermo Fisher Scientific) contendo penicilina-estreptomicina 1% (Thermo Fisher Scientific) e soro bovino fetal 10% (Thermo Fisher Scientific) foi adicionado a isso. Após centrifugação a 200 × g por 5 minutos, o sobrenadante foi removido. Após a remoção do sobrenadante, Meio Neurobasal-A (Thermo Fisher Scientific) contendo penicilina-estreptomicina 1% e B-27 2% (Thermo Fisher Scientific), que foi preparado como um meio de cultura do nervo do DRG, foi adicionado. Então, as células foram dissociadas por micropipetagem. As células dissociadas foram passadas através de um filtro de célula de 70 µm (Greiner) e centrifugadas a 200 × g por 5 minutos. Após a centrifugação, o sobrenadante foi removido, e as células foram suspensas pelo meio de cultura. Essa suspensão de célula foi inoculada em um prato de 35 mm revestido com polilisina (Matsunami Glass Ind., Ltd.) revestido com antecedência com laminina (Sigma-Aldrich), cultivada por toda a noite a 37°C sob CO25%, e então usada na medição de mudança na concentração de cálcio intracelular. (3) Carregamento de corante fluorescente de cálcio
[00103] Cal-520, AM(marca registrada) (AAT Bioquest) foi usado como um corante fluorescente de cálcio. O meio foi removido das células cultivadas no prato, e as células foram lavadas duas vezes com um perfusato. Então, uma solução de Cal-520, AM ajustada a 4 µmol/L foi adicionada a elas, e as células foram cultivadas a 37°C por 1 a 1,5 hora sob CO2 5%. O perfusato foi uma solução aquosa contendo NaCl (140 mmol/L), KCl (5
37 / 41 mmol/L), CaC2･2H2O (1,2 mmol/L), MgC2･6H2O (2 mmol/L), D(+)-glicose (14 mmol/L) e HEPES (10 mmol/L), ajustados a pH 7,4. Então, o prato foi lavado por perfusão a 2 mL/min por 10 minutos. (4) Medição de mudança na concentração de cálcio intracelular
[00104] Mudança na concentração de cálcio intracelular foi medida analisando com software analítico, mudança em intensidade de fluorescência das células carregadas com o corante fluorescente de cálcio em imagens feitas sob um sistema de microscópio laser confocal (Nikon Instech Co., Ltd.). O comprimento de onda do laser foi 488 nm, e as imagens foram adquiridas em intervalos de 57 a 60 folhas por minuto.
[00105] Para a indução de excitação neuronal, um tratamento com uma solução de alto potássio (em seguida, “tratamento com alto potássio”) foi realizado a fim de induzir um aumento na concentração de cálcio intracelular pela despolarização de membranas celulares. O tratamento com alto potássio e um tratamento com o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo (compostos 1 a 10, composto do Exemplo Comparativo 1 e composto do Exemplo Comparativo 2) (em seguida, “tratamento com composto”) das células foram realizados pela perfusão e substituição de uma solução. A taxa de perfusão foi controlada em 2 mL/min usando uma bomba de tubo. A indução de um aumento na concentração de cálcio intracelular pelo tratamento com alto potássio foi realizada tratando as células por 1 minuto usando uma solução aquosa contendo NaCl (125 mmol/L ou 115 mmol/L), KCl (32,5 mmol/L ou 30 mmol/L), CaC2･2H2O (1,2 mmol/L), MgC2･6H2O (2 mmol/L), D(+)-glicose (14 mmol/L) e HEPES (10 mmol/L), ajustados a pH 7,4. O tratamento com alto potássio foi realizado 8 vezes em intervalos de 5 minutos. Cada qual do composto 1 a 10, do composto do Exemplo Comparativo 1 e do composto do Exemplo Comparativo 2 foi dissolvido a 100 mmol/L em água destilado (Otsuka Pharmaceutical Factory), então diluindo a solução em 30 µmol/L
38 / 41 com uma perfusato, e o tratamento com composto foi realizado tratando as células com a solução resultante. O tratamento com composto foi continuamente realizado de 3 minutos antes do início da terceira corrida do tratamento com alto potássio até após o final da oitava corrida do tratamento com alto potássio (em seguida, “grupo de tratamento com composto”). Para um controle, um tratamento usando uma solução obtida diluindo água destilada com um perfusato foi continuamente realizado de 3 minutos antes do início da terceira corrida do tratamento com alto potássio até após o final da oitava corrida do tratamento com alto potássio (em seguida, “grupo de tratamento com veículo”). Entretanto, como para os compostos 5 a 10, o composto do Exemplo Comparativo 1 e o composto do Exemplo Comparativo 2, a indução de um aumento na concentração de cálcio intracelular pelo tratamento com alto potássio foi realizado tratando as células por 1 minuto com uma solução aquosa contendo NaCl (115 mmol/L), KCl (30 mmol/L), CaC2･2H2O (1,2 mmol/L), MgC2･6H2O (2 mmol/L), D(+)-glicose (14 mmol/L) e HEPES (10 mmol/L), ajustados a pH 7,4. (5) Análise de imagem e cálculo de taxa de inibição de aumento na concentração de cálcio intracelular
[00106] As imagens tomadas foram analisadas usando ImageJ 1.51j8 (National Institutes of Health). O valor de luminância de cada célula foi medido com o tempo para preparar uma curva de mudança dependente do tempo em valor de luminância. Uma área sob a curva (AUC) de mudança dependente do tempo em valor de luminância foi calculada para cada corrida do tratamento com alto potássio. A taxa de resposta de cada célula foi calculada como a razão de AUC total das sétima e oitava corridas do tratamento com alto potássio para AUC total das primeira e segunda corridas do tratamento com alto potássio de acordo com expressão 1 dada a seguir. Em seguida, a taxa de inibição de um aumento na concentração de cálcio intracelular de cada célula foi calculada de acordo com expressão 2 dada a
39 / 41 seguir com base na taxa de resposta de cada célula e uma média de taxa de resposta de todas as células no grupo de tratamento com veículo. Uma média de taxa de inibição para todas as células em cada grupo foi considerada a taxa de inibição para cada grupo, e a taxa de inibição de um aumento na concentração de cálcio intracelular para o grupo de tratamento com veículo foi definida como 0%.
[00107] Taxa de resposta de cada célula = (AUC total das sétima e oitava corridas do tratamento com alto potássio)/(AUC total das primeira e segunda corridas do tratamento com alto potássio) × 100 ... Expressão 1.
[00108] Taxa de inibição de um aumento na concentração de cálcio intracelular de cada célula (%) = [1 - (Taxa de resposta de cada célula)/(Média da taxa de resposta de todas as células no grupo de tratamento com veículo)]) × 100 ... Expressão 2.
[00109] Os efeitos inibitórios dos compostos 1 a 4 em um aumento na concentração de cálcio intracelular induzido pelo tratamento com alto potássio dos neurônios do DRG são mostrados na Tabela 4. Na tabela, “Taxa de inibição” representa a taxa de inibição calculada de um aumento na concentração de cálcio intracelular (que é um valor médio; o número de células em cada grupo foi 106 a 262). Na tabela, “Composto 1”, “Composto 2”, “Composto 3” e “Composto 4” representam o grupo de tratamento com composto para cada composto. Na tabela, “#” e “###” indicam diferença estatisticamente significante (#: p < 0,05, ###: p < 0,001, teste de comparação múltipla de Dunnett) comparado com o grupo de tratamento com veículo. [Tabela 4] Composto de teste Taxa de inibição (%) Composto 1 35,5♯♯♯ Composto 2 19,3♯♯♯ Composto 3 17,8♯♯♯ Composto 4 11,9♯
[00110] Em todos os grupos de tratamento com composto, um aumento na concentração de cálcio intracelular foi significativamente inibido,
40 / 41 comparado com o grupo de tratamento com veículo. Isso demonstra que os compostos 1 a 4 inibem um aumento induzido por alto potássio na concentração de cálcio intracelular de neurônios do DRG. A taxa de inibição de um aumento na concentração de cálcio intraneuronal nos grupos de tratamento com composto usando os compostos 1 a 3 da fórmula geral (I) em que R1 é um grupo hidroxila foi mais forte que no grupo de tratamento com composto pelo composto 4 da fórmula geral (I) em que R1 é um átomo de hidrogênio.
[00111] Os efeitos inibitórios dos compostos 5 a 10, o composto do Exemplo Comparativo 1 e o composto do Exemplo Comparativo 2 examinados da mesma maneira como anteriormente são mostrados na Tabela 5 (que é um valor médio; o número de células em cada grupo foi 60 a 250). Na tabela, “Composto 5”, “Composto 6”, “Composto 7”, “Composto 8”, “Composto 9”, “Composto 10”, “Composto do Exemplo Comparativo 1” e “Composto do Exemplo Comparativo 2” representam o grupo de tratamento com composto usando cada composto. Na tabela, “###” indica uma diferença estatisticamente significante (###: p < 0,001, teste de comparação múltipla de Dunnett) comparado com o grupo de tratamento com veículo. [Tabela 5] Composto de teste Taxa de inibição (%) Composto 5 39,0♯♯♯ Composto 6 23,3♯♯♯ Composto 7 15,4♯♯♯ Composto 8 13,2♯♯♯ Composto 9 7,1 Composto 10 5,9 Composto do Exemplo -3,3 Comparativo 1 Composto do Exemplo -1,1 Comparativo 2
[00112] Nos grupos de tratamento com composto 5 a 10, um aumento na concentração de cálcio intracelular foi inibido. Dentre eles, nos grupos de tratamento com composto 5 a 8, um aumento na concentração de cálcio intracelular foi significativamente inibido, comparado com o grupo de
41 / 41 tratamento com veículo. Por outro lado, um aumento na concentração de cálcio intracelular não foi inibido pelo composto do Exemplo Comparativo 1 e o composto do Exemplo Comparativo 2 em seus respectivos grupos de tratamento.
[00113] Esses resultados demonstram que o derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo serve como um agente para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal. Aplicabilidade Industrial
[00114] O derivado de amina cíclica (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo da presente invenção inibe notavelmente um aumento na concentração de cálcio intraneuronal e como tal, pode ser usado como um remédio para uma doença relacionada a hiperexcitabilidade neuronal.
[00115] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados aqui estão incorporados aqui por referência na sua íntegra.

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES
1. Agente para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal, caracterizado pelo fato de que compreende um derivado de amina cíclica representado pela seguinte fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 1] em que A representa um grupo representado pela seguinte fórmula geral (IIa), (IIb) ou (IIc): [Fórmula 2] em que R1 representa um grupo hidroxila ou um átomo de hidrogênio, R2 representa um grupo metila, um grupo etila, um grupo n- propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo difluormetila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila, R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de bromo ou um átomo de cloro, cada R4 independentemente representa um grupo metila ou um grupo etila, n representa 1 ou 2, e, quando R1 representa um grupo hidroxila, carbono marcado com * representa carbono assimétrico.
2. Agente para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é o grupo representado pela fórmula geral (IIa).
3. Agente para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é o grupo representado pela fórmula geral (IIb).
4. Agente para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é o grupo representado pela fórmula geral (IIc).
5. Agente para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio.
6. Agente para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo hidroxila.
7. Agente para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo n-butila ou um grupo 2,2,2-trifluoretila.
8. Agente para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo n-propila.
9. Agente para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro.
10. Agente para inibir um aumento na concentração de cálcio intraneuronal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, 6, caracterizado pelo fato de que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é S.
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