KR20140091022A - 벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도 - Google Patents

벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도 Download PDF

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알라 유레브나 제노바
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자이휘 장
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Abstract

본 발명은 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태, 예컨대 통증의 치료를 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 벤젠술폰아미드 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.

Description

벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도 {BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE AS THERAPEUTIC AGENTS}
본 발명은 벤젠술폰아미드 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태, 예컨대 통증, 뿐만 아니라 나트륨 채널의 조절과 연관된 다른 질환 및 상태의 치료에서의 상기 화합물 및 제약 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
신경, 근육 및 다른 전기 흥분성 세포에서 활동 전위를 발생시키는 막횡단 단백질인 전압-게이팅 나트륨 채널은 정상적인 감각, 감정, 사고 및 운동에 필수적인 요소이다 (문헌 [Catterall, W.A., Nature (2001), Vol. 409, pp. 988-990]). 이들 채널은 보조적 베타 서브유닛과 연결된 고도로 프로세싱된 알파 서브유닛으로 구성된다. 포어-형성 알파 서브유닛으로도 채널이 기능하기에는 충분하지만, 채널 게이팅의 동역학 및 전압 의존도는 베타 서브유닛에 의해 부분적으로 변형된다 (문헌 [Goldin et al., Neuron (2000), Vol. 28, pp. 365-368]). 전기생리학적 기록, 생화학적 정제 및 분자 클로닝에 의해 10가지 상이한 나트륨 채널 알파 서브유닛 및 4가지 베타 서브유닛이 확인되었다 (문헌 [Yu, F.H.,et al., Sci. STKE (2004), 253; 및 Yu, F.H., et al., Neurosci. (2003), 20:7577-85]).
나트륨 채널의 특징은 흥분성 세포의 형질 막을 통하는 전압이 탈분극된 경우의 신속한 활성화 및 불활성화 (전압-의존성 게이팅), 및 단백질의 구조에 내재된 전도 포어를 통한 충분하고 선택적인 나트륨 이온의 전도를 포함한다 (문헌 [Sato, C., et al., Nature (2001), 409:1047-1051]). 음이거나 또는 과분극된 막 전위에서 나트륨 채널은 폐쇄된다. 막 탈분극 후에, 나트륨 채널은 신속하게 개방되고, 이어서 불활성화된다. 채널은 개방 상태에서만 전류를 전도하고, 불활성화되면 이들이 재개방될 수 있기 전에 막 과분극에 의해 지지되는 휴지 상태로 돌아가야 한다. 다양한 나트륨 채널 하위유형은 이들이 활성화 및 불활성화되는 전압 범위 뿐만 아니라 이들의 활성화 및 불활성화 동역학에 따라 달라진다.
단백질의 나트륨 채널 패밀리가 광범위하게 연구되고 있으며, 다수의 생명 유지에 필요한 신체 기능과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 이 분야의 연구에서, 채널 기능 및 활성에 주요 변화를 초래하여 결국 주요 병리생리학적 상태를 유발시킬 수 있는 알파 서브유닛의 변이체가 확인되었다. 단백질의 이러한 패밀리의 구성원은 NaV1.x (여기서, x=1 내지 9임)로 나타내어진다. NaV1.1 및 NaV1.2는 뇌에서 고도로 발현되고 (문헌 [Raymond, C.K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 279(44):46234-41]), 정상적인 뇌 기능에 필수적이다. 명백하게, 많은 이들 채널이 억제 뉴런에서 발현되기 때문에, 인간에서의 NaV1.1 내의 일부 기능 상실 돌연변이는 간질을 유발한다 (문헌 [Yu, F. H., et al., Nat Neurosci (2006), 9 (9), 1142-9]). 따라서, CNS 내의 NaV1.1의 블록은 과다흥분성을 야기할 수 있기 때문에 역효과를 초래할 수 있다. 그러나, NaV1.1은 또한 말초 신경계에서 발현되고, 블록은 진통 활성을 제공할 수 있다.
NaV1.3은 주로 태아 중추 신경계에서 발현된다. 이는 말초 신경계에서 매우 낮은 수준으로 발현되거나 전혀 발현되지 않지만, 신경계 손상 후에 래트의 배각 감각 뉴런에서 발현이 상향조절된다 (문헌 [Hains, B.D., et al., J. Neurosci. (2003), 23(26):8881-92]). 따라서, 이는 신경 손상 후의 통증의 치료를 위한 유도성 표적이다.
NaV1.4는 골격근에서 주로 발현된다 (문헌 [Raymond, C.K., et al., op. cit.]). 상기 유전자의 돌연변이는 마비를 비롯하여 근육 기능에 심각한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9):769-70]).
NaV1.5는 심방, 심실, 동방 결절, 방실 결절 및 심장 푸르키니에 섬유를 비롯한 심근세포에서 주로 발현된다 (문헌 [Raymond, C.K., et al., op. cit.]). 심근 활동 전위의 신속한 상승 및 심장 조직을 통한 신속한 임펄스 전도는 NaV1.5의 개방에 의한 것이다. NaV1.5의 기능에서의 이상은 다양한 심장 부정맥의 발생을 초래할 수 있다. 인간 NaV1.5에서의 돌연변이는, 예를 들어 장기 QT3 (LQT3), 브루가다 증후군 (BS), 유전성 심장 전도 결손, 원인불명 야간 돌연사 증후군 (SUNDS) 및 영아 돌연사 증후군 (SIDS)을 비롯한 다발성 부정맥 증후군을 유발할 수 있다 (문헌 [Liu, H., et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3):173-9]). 나트륨 채널 차단제 요법이 심장 부정맥 치료에 광범위하게 사용되어 왔다.
NaV1.6은 중추 및 말초 신경계를 통해 발견되는 폭넓게 분포된 전압-게이팅 나트륨 채널이다. 이는 수초화 뉴런의 랑비에 결절에서 고밀도로 발현된다 (문헌 [Caldwell, J.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000), 97(10): 5616-20]).
NaV1.7은 유전자 SCN9A에 의해 코딩된 테트로도톡신-감수성 전압-게이팅 나트륨 채널이다. 인간 NaV1.7은 최초로 신경내분비 세포로부터 클로닝되었고 (문헌 [Klugbauer, N., et al., 1995 EMBO J., 14 (6): 1084-90.]), 래트 NaV1.7은 크롬친화세포종 PC12 세포주로부터 (문헌 [Toledo-Aral, J. J., et al., Proc. Natl.Acad. Sci. USA (1997), 94:1527-1532]) 및 래트 후근 신경절로부터 (문헌 [Sangameswaran, L., et al., (1997), J. Biol. Chem., 272 (23): 14805-9]) 클로닝되었다. NaV1.7은 말초 신경계, 특히 침해수용체 및 후각 뉴런 및 교감신경 뉴런에서 주로 발현된다. NaV1.7의 억제 또는 차단은 진통 활성을 일으키는 것으로 나타났다. 주로 침해수용성인 감각 뉴런의 하위세트에서의 NaV1.7 발현의 녹아웃은 염증성 통증에 대한 내성을 유발한다 (문헌 [Nassar, et al., op. cit.]). 마찬가지로, 인간에서의 기능 상실 돌연변이는 통증에 대한 선천성 무관심 (CIP)을 유발하며, 여기서 개체는 염증성 및 신경병증성 통증 둘 다에 대해 내성을 갖는다 (문헌 [Cox, J.J., et al., Nature (2006);444:894-898; Goldberg, Y.P., et al., Clin. Genet. (2007);71:311-319]). 반대로, NaV1.7의 기능 획득 돌연변이가 2가지 인간 유전성 통증 상태인 원발성 지단홍통증 및 가족성 직장통에서 확립되었다 (문헌 [Yang, Y., et al., J. Med. Genet. (2004), 41(3):171-4]). 또한, 채널 게이팅의 시간- 및 전압-의존성에 대한 매우 미묘한 효과를 갖는 단일 뉴클레오티드 다형성 (R1150W)은 통증 지각에 대한 큰 효과를 갖는다 (문헌 [Estacion, M., et al., 2009. Ann Neurol 66: 862-6; Reimann, F., et al., Proc Natl Acad Sci U S A (2010), 107: 5148-53]). 다양한 통증 상태를 갖는 환자의 약 10%는 통증에 보다 큰 감수성을 부여하는 대립유전자를 갖고, 따라서 NaV1.7의 차단에 반응할 가능성이 보다 클 수 있다. NaV1.7이 감각 및 교감신경 뉴런 둘 다에서 발현되기 때문에, 증진된 통증 지각이 심혈관 이상, 예컨대 고혈압을 동반할 것임을 예상할 수 있지만, 상관관계는 보고된 바가 없다. 따라서, CIP 돌연변이 및 SNP 분석은 둘 다 인간 통증 반응이 자율신경 기능의 교란보다 NaV1.7 전류의 변화에 보다 감수성임을 제안한다.
NaV1.8은 말초 신경계의 감각 신경절, 예컨대의 후근 신경절에서 주로 발현된다 (문헌 [Raymond, C.K., et al., op. cit.]). 변경된 통증 반응을 일으키는 NaV1.8에 대한 확인된 인간 돌연변이는 없다. NaV1.8은 테트로도톡신에 의한 차단에 대해 비감수성이라는 점에서 대부분의 뉴런 NaV와 상이하다. 따라서, 테트로도톡신을 사용하여 상기 채널에 의해 전달되는 전류를 분리할 수 있다. 이들 연구는 전체 나트륨 전류의 상당 부분이 일부 후근 신경절 뉴런 내의 NaV1.8임을 보여주었다 (문헌 [Blair, N.T., et al., J Neurosci (2002), 22: 10277-90]). 래트에서 NaV1.8의 녹-다운은 안티센스 DNA 또는 소형 간섭 RNA를 사용하여 달성되었고, 신경병증성 통증의 실질적으로 완전한 역전은 척수 신경 라이게이션 및 만성 압박 손상 모델에서 달성되었다 (문헌 [Dong, X.W., et al., Neuroscience (2007),146: 812-21; Lai J., et al. Pain (2002), 95: 143-52]). 따라서, NaV1.8은 상기 NaV 이소형의 제한된 조직 분포 및 채널 발현의 녹-다운에 의해 생성된 진통 활성에 기초하여 진통제에 대한 유망한 표적으로 고려된다.
NaV1.9는 또한 후근 신경절 뉴런에서 주로 발현되는 테트로도톡신 비감수성, 나트륨 채널이다 (문헌 [Dib-Hajj, S.D., et al.] (문헌 [Dib-Hajj, S.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(15):8963-8] 참조)). 이는 또한 장 뉴런, 특히 장근 신경총에서 발현된다 (문헌 [Rugiero, F., et al., J Neurosci (2003), 23: 2715-25]). 상기 NaV 이소형의 제한된 조직 분포는 그것이 진통제에 대한 유용한 표적일 수 있음을 시사한다 (문헌 [Lai, J., et al., op. cit.; Wood, J.N., et al., op. cit.; Chung, J.M., et al., op. cit.]). NaV1.9의 녹-아웃은 염증성 통증의 일부 형태에 대한 내성을 유발한다 (문헌 [Amaya, F., et al., J Neurosci (2006), 26: 12852-60; Priest, B.T., et al., Proc Natl Acad Sci U S A (2005), 102: 9382-7]).
상기 밀접하게 관련된 단백질의 패밀리는 오랫동안 치료적 개입을 위한 표적으로 인식되어 왔다. 나트륨 채널은 약리학적 작용제의 다양한 배열에 의해 표적화된다. 이들은 신경독소, 항부정맥제, 항경련제 및 국소 마취제를 포함한다 (문헌 [England, S., et al., Future Med Chem (2010), 2: 775-90; Termin, A., et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry (2008), 43: 43-60]). 나트륨 채널 상에서 작용하는 최근의 약리학적 작용제는 모두 알파 서브유닛 상에 수용체 부위를 갖는다. 신경독소에 대한 6개 이상의 독특한 수용체 부위, 및 국소 마취제 및 관련 약물에 대한 1개의 수용체 부위가 확인되었다 (문헌 [Cestele, S., et al., Biochimie (2000), Vol. 82, pp. 883-892]).
소분자 나트륨 채널 차단제 또는 국소 마취제 및 관련 항간질 및 항부정맥 약물은 나트륨 채널 포어의 내부 공동에 위치한 중첩된 수용체 부위와 상호작용한다 (문헌 [Catterall, W.A., Neuron (2000), 26:13-25]). 4개의 도메인 중 적어도 3개의 도메인으로부터의 S6 절편 내의 아미노산 잔기는 우세한 역할을 수행하는 IVS6 절편과 함께 상기 복합 약물 수용체 부위에 기여한다. 이들 영역은 고도로 보존되어 있으며, 현재까지 공지된 대부분의 나트륨 채널 차단제와 같이 모든 채널 하위유형과 유사한 효력으로 상호작용한다. 그럼에도 불구하고, 간질 (예를 들어, 라모트리그닌, 페니토인 및 카르바마제핀) 및 특정 심장 부정맥 (예를 들어, 리그노카인, 토카이니드 및 멕실레틴)의 치료에 대해 치료 선택성 및 충분한 치료 윈도우를 갖는 나트륨 채널 차단제를 생성할 수 있었다. 그러나, 이들 차단제의 효력 및 치료 지수는 최적의 것이 아니었으며, 이들 화합물의 유용성은 나트륨 채널 차단제가 이상적으로 적합한 다양한 치료 윈도우에서 제한되었다.
나트륨 채널 차단제는 급성, 만성, 염증성 및/또는 신경병증성 통증을 비롯한 통증의 치료에 유용한 것으로 나타났다 (예를 들어, 문헌 [Wood, J.N., et al., J. Neurobiol. (2004), 61(1), 55-71] 참조). 전임상 증거는, 나트륨 채널 차단제가 말초 및 중추 감각 뉴런에서의 뉴런 발사를 억제할 수 있으며 이는 이들이 통증을 완화시키는데 유용한 것으로 간주되는 상기 메카니즘을 통한다는 것을 입증한다. 일부 경우에서, 비정상적 또는 이소성 발사는 손상되거나 또는 달리 감작화된 뉴런으로부터 기원될 수 있다. 예를 들어, 나트륨 채널이 축삭 손상의 부위에서 말초 신경 내에 축적될 수 있으며 이소성 발사의 발생기로서 기능할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Devor et al., J. Neurosci.(1993), 132: 1976]). 나트륨 채널 발현 및 흥분성에서의 변화가 또한, 염증유발 물질 (CFA, 카라기난)로의 처리가 통증-관련 행동을 촉진하고 나트륨 채널 서브유닛의 증가된 발현과 상호관련되는 염증성 통증의 동물 모델에서 나타났다 (문헌 [Gould et al., Brain Res., (1999), 824(2): 296-99; Black et al., Pain (2004), 108(3): 237-47]). 따라서, 발현의 수준 또는 나트륨 채널의 분포에서 변경은 뉴런 흥분성 및 통증-관련 행동에 대해 주요한 영향을 가질 수 있다.
공지된 나트륨 채널 차단제인 리도카인의 제어된 주입은, 상기 약물이 신경병증성 통증에 대해 효과적이나 좁은 치료 지수를 갖는다는 것을 나타낸다. 마찬가지로, 경구로 이용가능한 국소 마취제인 멕실레틴은 용량-제한 부작용을 갖는다 (문헌 [Wallace, M.S., et al., Reg. Anesth. Pain Med. (2000), 25: 459-67]). 전압-게이팅 나트륨 채널을 표적화하는 약물 발견의 주요 초점은 치료 지수를 개선하기 위한 전략에 있어 왔다. 주된 전략 중 하나는 NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9 및/또는 NaV1.3을 우선적으로 차단하도록 설계된 선택적 나트륨 채널 차단제를 확인하는 것이다. 이들은 감각 뉴런에서 우선적으로 발현되며 임의의 용량-제한 부작용을 생성하는데 관련될 가능성이 없는 나트륨 채널 이소형이다. 예를 들어, NaV1.5의 차단은 부정맥유발성일 것이라는 우려가 있으며, 이에 따라 NaV1.5에 대한 나트륨 채널 차단제의 선택성은 고도로 바람직한 것으로 보여진다. 또한, NaV1.1을 코딩하는 SCN1A 유전자의 거의 700개의 돌연변이가 영아기의 중증 근간대성 간질 (SMEI)을 앓는 환자에서 확인되었으며, 이는 인간 간질에서 가장 통상적으로 돌연변이되는 유전자이다. 이들 돌연변이의 절반은 단백질 말단절단을 유발한다 (문헌 [Meisler, M.H ., et al., The Journal of Physiology (2010), 588: 1841-8]). 따라서, NaV1.1에 대한 나트륨 채널 차단제의 선택성이 또한 바람직하다.
선택적 나트륨 채널 차단제를 확인하는 전략 이외에도, 신경병증성 통증의 치료를 위한 치료제를 확인하는 계속되는 전략이 존재한다. 항경련제로서 최초로 승인된 의약, 예컨대 가바펜틴, 및 보다 최근의 프레가발린을 사용하여 신경병증성 통증 증상를 어느 정도 성공적으로 치료한 바 있다. 그러나, 신경병증성 통증에 대한 약물요법은 일반적으로 다양한 이유로 성공이 제한되었다: 진정, 특히 항경련제 또는 항우울제로서 최초로 개발된 약물에 의한 것, 중독 또는 속성내성, 특히 오피에이트에 의한 것, 또는 효능의 부족, 특히 NSAID 및 항염증제에 의한 것. 따라서, 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상지통, 및 암 및 화학요법으로부터 유발된 통증, 만성 골반 통증, 복합 부위 통증 증후군 및 관련 신경통을 포함하나 이에 제한되지는 않는 신경병증성 통증에 대한 신규 치료 양식을 조사하기 위한 상당한 필요성이 여전히 존재한다.
현재 클리닉에는 최소의 유해 부작용을 갖는 통증의 치료를 위한 효과적인 나트륨 채널 차단제가 제한된 수로 존재한다. 또한, 신경병증성 통증 및 다른 나트륨 채널 연관 병리학적 상태를, 침해수용에 관련되지 않는 나트륨 채널의 차단으로 인한 유해 부작용없이 효과적으로 치료하고자 하는 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다. 본 발명은 이들 결정적 요구를 충족시키기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 벤젠술폰아미드 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태, 예컨대 통증의 치료를 위한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 소양증 및 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태의 치료를 위한 본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 하기 화학식 I의 벤젠술폰아미드 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
A는 -O- 또는 -S-이고;
Figure pct00002
는 아릴 또는 N-헤테로아릴이고;
R1은 -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고;
R2는 C(R9) 또는 N이고;
R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나;
또는 R3은 R4에 대한 직접 결합이고;
R4는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 할로알킬, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R5 및 각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7은 옥소를 형성할 수 있고, 다른 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
또는 상이한 탄소 상의 임의의 2개의 R7은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
R8은 직접 결합 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
각각의 R11은 독립적으로 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)이다.
개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물인 본 발명의 화합물은 전압-게이팅 나트륨 채널 조절제, 바람직하게는 전압-게이팅 나트륨 채널 채널 조절제이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 NaV1.7 억제제이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 NaV1.5와 비교시에 NaV1.7을 억제하는 선택성을 나타낸다. 이론에 얽매이지 않기를 바라며, 이러한 선택성은 NaV1.5의 억제와 연관될 수 있는 임의의 심혈관 부작용을 유리하게 감소시킬 것으로 여겨진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 부형제, 및 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 통증의 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9 중 하나 이상의 활성화 또는 과다활성이 연루되는 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 그의 중증도의 감소를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다양한 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태, 예를 들어 HIV와 연관된 통증, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차 신경통, 포진후 신경통, 급성통, 열 과민증, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증 (MS)과 연관된 통증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염성, 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성동맥경화증, 발작성 이상긴장증, 근무력증 증후군, 근긴장증, 악성 고열, 낭성 섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해증, 갑상선기능저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열증, 나트륨 채널 독소 관련 병, 가족성 지단홍통증, 원발성 지단홍통증, 가족성 직장통, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장성 발작, 하지 불안 증후군, 부정맥, 섬유근육통, 졸중, 녹내장 또는 신경 외상에 의해 유발된 허혈성 상태 하에서의 신경보호, 부정빈맥, 심방 세동 및 심실 세동의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물, 바람직하게는 인간에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다양한 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 전압-의존성 나트륨 채널을 통한 이온 플럭스의 억제에 의해 상기 포유동물에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 통증의 예방이 아닌 치료 또는 개선을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 통증을 예방하는 것이 아닌, 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 소양증의 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 기존의 또는 미래의 약물 요법의 효력을 증가시키거나 또는 허용된 요법과 연관된 유해 사례를 감소시키기 위한, 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 다른 허용된 요법과 함께 또는 그의 임의의 조합으로서 조합된 제약 요법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 본 발명에 열거된 적응증에 대한 확립된 또는 미래의 요법과 조합한 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에게 조절량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 조절량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 제2 전압-게이팅 나트륨 채널에 비해 제1 전압-게이팅 나트륨 채널을 선택적으로 조절하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도, 또는 제약상 허용되는 부형제, 및 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의료 요법에 사용하기 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서의 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환 및 정신 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태의 예방적 또는 치유적 치료를 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전압-의존성 나트륨 채널을 통한 이온 플럭스의 억제에 의한 통증의 예방적 또는 치유적 치료를 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포 내의 전압-의존성 나트륨 채널을 통해 이온 플럭스를 감소시키기 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 소양증의 예방적 또는 치유적 치료를 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 예방적 또는 치유적 치료를 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 통증의 예방이 아닌, 치료 또는 개선을 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제2 전압-게이팅 나트륨 채널에 비해 제1 전압-게이팅 나트륨 채널을 선택적으로 조절하기 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
정의
본원에서 명명된 특정 화학적 기에는 나타낸 화학적 기에서 발견되는 탄소 원자의 총 개수를 나타내는 약칭 표기가 선행될 수 있다. 예를 들어, C7-C12알킬은 총 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 알킬 기를 기재하고, C4-C12시클로알킬알킬은 총 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 시클로알킬알킬 기를 기재한다. 약칭 표기에서의 탄소의 총 개수는 기재된 기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소는 포함하지 않는다.
상기의 것 이외에도, 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 하기 용어들은 달리 명시되지 않는 한 나타낸 의미를 갖는다:
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고 불포화를 함유하지 않고 1개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) , 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 지칭한다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우, 알킬 기는 하기 기: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (여기서, p는 1 내지 2임), -S(O)pOR22 (여기서, p는 1 내지 2임), -S(O)tR22 (여기서, t는 0 내지 2임), 및 -S(O)pN(R20)2 (여기서, p는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R22는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임) 중 하나에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하거나 분자의 두 부분을 연결하며 탄소 및 수소로만 이루어지고 불포화기를 함유하지 않고 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄 내의 탄소가 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 것인 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착되거나, 또는 각각의 부착 지점에서 단일 결합을 통해 분자의 두 부분에 부착된다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우, 알킬렌 쇄는 하기 기: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (여기서, p는 1 내지 2임), -S(O)pOR22 (여기서, p는 1 내지 2임), -S(O)tR22 (여기서, t는 0 내지 2임), 및 -S(O)pN(R20)2 (여기서, p는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R22는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임) 중 하나에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 1개 이상의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우, 아릴 기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (여기서, p는 1 내지 2임), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (여기서, p는 1 내지 2임), -R21-S(O)tR22 (여기서, t는 0 내지 2임), 및 -R21-S(O)pN(R20)2 (여기서, p는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고; 각각의 R22는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다
"아르알킬"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼 (여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rc는 하나 이상의 상기 정의된 바와 같은 아릴 라디칼임), 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등을 지칭한다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우, 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 임의로 치환된 알킬렌 쇄에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우, 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 임의로 치환된 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 포화 또는 불포화되며 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 모노시클릭 라디칼은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 라디칼은, 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐 등을 포함한다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우, 시클로알킬 기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 옥소, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (여기서, p는 1 내지 2임), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (여기서, p는 1 내지 2임), -R21-S(O)tR22 (여기서, t는 0 내지 2임), 및 -R21-S(O)pN(R20)2 (여기서, p는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고; 각각의 R22는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -Rb-Rg의 라디칼 (여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rg는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼임)을 지칭한다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우, 알킬렌 쇄 및/또는 시클로알킬 라디칼은 임의로 치환된 알킬렌 쇄 및 임의로 치환된 시클로알킬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등을 지칭한다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 디옥시닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 1,2,4-티아디아졸-5(4H)-일리덴, 테트라히드로푸릴, 트리옥사닐, 트리티아닐, 트리아지나닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우, 헤테로시클릴 기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (여기서, p는 1 내지 2임), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (여기서, p는 1 내지 2임), -R21-S(O)tR22 (여기서, t는 0 내지 2임), 및 -R21-S(O)pN(R20)2 (여기서, p는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고; 각각의 R22는 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로시클릴"은 1개 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭한다. 분자의 나머지 부분에 대한 N-헤테로시클릴의 부착 지점은 N-헤테로시클릴 내의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통할 수 있다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우, N-헤테로시클릴 라디칼은 임의로 치환된 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -Rb-Rh의 라디칼 (여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rh는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼임)을 지칭하고, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우에 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬렌 쇄에 부착될 수 있다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우, 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 임의로 치환된 알킨 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 대체될 수 있다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우, 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 임의로 치환된 헤테로시클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 1개 이상의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 그 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤족사졸리노닐, 벤즈이미다졸티오닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 프테리디노닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리미디노닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피리도[2,3-d]피리미디노닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리노닐, 퀴녹살리닐, 퀴녹살리노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-오닐, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-오닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우, 헤테로아릴 기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 티옥소, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (여기서, p는 1 내지 2임), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (여기서, p는 1 내지 2임), -R21-S(O)tR22 (여기서, t는 0 내지 2임), 및 -R21-S(O)pN(R20)2 (여기서, p는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고; 각각의 R22는 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 1개 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. 분자의 나머지 부분에 대한 N-헤테로아릴의 부착 지점은 N-헤테로아릴 내의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통할 수 있다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우, N-헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RbRi의 라디칼 (여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Ri는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼임)을 지칭한다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우, 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 임의로 치환된 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우, 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 임의로 치환된 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 생물학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내도록 의도된다. 따라서, 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때는 불활성일 수 있으나, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 전형적으로 신속하게 생체내, 예를 들어 혈액 중에서 가수분해에 의해 변형되어 본 발명의 모 화합물을 생성한다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체에서의 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 전구약물에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] (이들 두 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 제공되어 있다.
용어 "전구약물"은 또한 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 생체내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하도록 의도된다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조될 수 있고, 변형은 상용 조작으로 또는 생체내에서 본 발명의 모 화합물로 절단된다. 전구약물은, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 기가 임의의 기에 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함하며, 이는 본 발명의 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 절단되어 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 기를 형성한다. 전구약물의 예는 본 발명의 화합물 내의 알콜의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 아민 관능기의 아미드 유도체 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효능있는 치료제로 제제화되기에 충분히 견고한 화합물을 나타내도록 의도된다.
"포유동물"은 인간, 및 실험용 동물 및 애완용 동물과 같은 가축 동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 및 야생 동물과 같은 비-가축 동물 등을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는, 뒤에 기재된 상황의 사건이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있으며 상기 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 상기 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있으며 상기 기재가 치환된 아릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 ("비치환된") 아릴 라디칼을 둘 다 포함한다는 것을 의미한다. 관능기가 "임의로 치환된" 것으로 기재되고, 다시 상기 관능기 상의 치환기가 또한 "임의로 치환된" 것으로 기재되는 등의 경우, 본 발명의 목적을 위해, 이러한 반복은 5회로 제한되며, 바람직하게는 이러한 반복은 2회로 제한된다.
"제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축 동물에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 승인된, 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제 (이에 제한되지는 않음)를 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다.
"제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못하지 않으며, 무기산, 예컨대 비제한적으로 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 비제한적으로 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프론산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프톤산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 형성된, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은, 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
결정화는 종종 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 하나 이상의 용매 분자와 함께 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에 상기 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물, 3수화물, 4수화물 등을 비롯한 수화물 뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 순수한 용매화물일 수 있는 반면, 다른 경우에 본 발명의 화합물은 단지 외래의 물을 보유할 수 있거나, 또는 물과 몇몇 외래 용매의 혼합물일 수 있다.
"제약 조성물"은 본 발명의 화합물, 및 포유동물, 예를 들어 인간에게 생물학적으로 활성인 화합물을 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 매질은 모든 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"치료 유효량"은, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여되었을 때 포유동물, 바람직하게는 인간에서 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태를 하기 정의된 바와 같이 효과적으로 치료하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 상태 및 그의 중증도, 투여 방식 및 치료될 포유동물의 연령에 따라 달라질 것이나, 통상적으로 당업자의 지식 및 본 개시내용을 고려하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 관심 대상의 질환 또는 상태를 앓는 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 관심 대상의 질환 또는 상태의 치료를 포함하며, 다음을 포함한다:
(a) 포유동물 (특히, 상기 포유동물이 아직 상태를 앓는 것으로 진단되지는 않았으나 그에 걸리기 쉬운 경우)에서 질환 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것;
(b) 질환 또는 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것;
(c) 질환 또는 상태를 완화시키는 (또는 개선하는) 것, 즉 질환 또는 상태의 퇴행을 일으키는 것; 또는
(d) 질환 또는 상태로부터 생성된 증상를 완화시키는 (또는 개선하는) 것, 즉 앓고 있는 질환 또는 상태는 다루지 않으면서 통증을 완화시키는 것.
본원에 사용된 용어 "질환" 및 "상태"는 상호교환적으로 사용될 수 있거나, 또는 특정한 병 또는 상태가 공지된 병원체를 갖지 않을 수 있고 (따라서, 병인이 아직 밝혀지지 않음) 따라서 아직 질환으로서가 아니라 단지 바람직하지 않은 상태 또는 증후군으로서 인지된다는 점에서 상이할 수 있으며, 여기서 거의 구체적 세트의 증상은 임상의에 의해 확인된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 측면에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 모든 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 이용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상의 기술은 광학적으로 순수한 적합한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어져 있으나 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하며, 분자들이 서로 포개질 수 없는 거울 상을 갖는 2개의 입체이성질체를 지칭하는 거울상이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 및 입체이성질체의 구조 및 특성의 상세한 설명에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Smith, M.B. and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th edition (Wiley, 2007)]을 참조한다.
"호변이성질체"는 양성자가 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로 이동한 것을 나타낸다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
치환기 내의 괄호 및 대괄호의 사용은 공간을 보존하기 위해 본원에 사용된다. 따라서, 치환기 내의 괄호의 사용은 괄호 내의 기가 괄호 앞에 있는 원자에 직접 부착되어 있다는 것을 나타낸다. 치환기 내의 대괄호의 사용은 대괄호 내의 기가 또한 괄호 앞에 있는 원자에 직접 부착되어 있다는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 화합물 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 켐바이오드로우(ChemBioDraw) 울트라 버전 12.0 소프트웨어 프로그램을 이용하는 I.U.P.A.C. 명명 시스템의 변형된 형태이며, 여기서 본 발명의 화합물은 본원에서 중심 코어 구조, 예를 들어 벤젠술폰아미드 구조의 유도체로 명명된다. 본원에 사용된 복잡한 화합물 명칭의 경우에 치환기는 이들이 부착된 기의 앞에 그의 명칭을 붙인다. 예를 들어, 시클로프로필에틸은 시클로프로필 치환기를 갖는 에틸 백본을 포함한다. 화학 구조 다이어그램에서, 원자가를 채우기에 충분한 수소 원자에 결합된 것으로 추측되는 일부 탄소 원자를 제외한 모든 결합이 확인된다.
화학식 I의 화합물은 R1 및 R2 기를 함유하는 고리 상에 1,2 배열로 배치된
Figure pct00003
고리 및 R8 기를 함유한다. 따라서,
Figure pct00004
고리 및 R8 기는 서로에 대해 트랜스 관계, 또는 서로 및 R1 및 R2 기를 함유하는 고리의 평면에 대해 시스 관계로 배치된다.
표준 화학 문헌 기재 실시에 따라, 그리고 본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 구조 (A)에 예시된 바와 같은 실선 결합 및 하기 구조 (A)에 예시된 바와 같은 실선 결합은 치환기, 이 경우에
Figure pct00005
고리 및 R8 기가 R1 및 R2 기를 함유하는 고리의 평면에 대해 상대적 트랜스-배위에 있다는 것을 의미한다.
Figure pct00006
구조 (A)가 하기 2개의 거울상이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다는 것을 이해한다:
Figure pct00007
표준 화학 문헌 기재 실시에 따라, 그리고 본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 구조 (Aa)에 예시된 바와 같은 쐐기형 실선 결합은 상기 결합에 의해 R1 및 R2 기를 함유하는 고리에 결합된 치환기, 이 경우에
Figure pct00008
고리가 2 차원 표현으로 페이지 상에 예시된 경우에 R1 및 R2 기를 함유하는 고리의 평면 위에 있다는 것을 의미하고, 하기 구조 (Aa)에 예시된 바와 같은 쐐기형 점선 접합은 상기 결합에 의해 R1 및 R2 기를 함유하는 고리에 결합된 치환기, 이 경우에 R8 기가 2 차원 표현으로 페이지 상에 나타낸 경우에 R1 및 R2 기를 함유하는 고리의 평면 아래에 있다는 것을 의미한다:
Figure pct00009
표준 화학 문헌 기재 실시에 따라, 그리고 본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 구조 (B)에 예시된 바와 같은 2개의 실선 결합 또는, 2개의 파선 결합은 치환기, 이 경우에
Figure pct00010
고리 및 R8 기가 R1 및 R2 기를 함유하는 고리의 평면에 대해 상대적 시스-배위로 있다는 것을 의미한다.
Figure pct00011
구조 (B)가 하기 2개의 거울상이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다는 것을 이해한다:
Figure pct00012
표준 화학 문헌 기재 실시에 따라, 그리고 본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 구조 (Ba)에 예시된 바와 같은 쐐기형 실선 결합은 상기 결합에 의해 R1 및 R2 기를 함유하는 고리에 결합된 치환기, 이 경우에
Figure pct00013
고리 및 R8 기가 둘 다 2 차원 표현으로 페이지 상에 예시된 경우에 R1 및 R2 기를 함유하는 고리의 평면 위에 있다는 것을 의미한다:
Figure pct00014
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하고, 따라서 라세미체, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명을 위해, 단어 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 및 관련 용어는 동등하며 상호교환가능하다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 포함한다. 순수한 입체이성질체, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물, 및 본 발명의 다양한 화합물의 혼합물이 본 발명에 포함된다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 라세미체, 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로서, 및 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로서 발생할 수 있고, 특정한 입체이성질체 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 확인되지 않는 한, 모든 이성질체 형태가 본 발명에 포함된다. 본 발명을 위해, 라세미체 또는 라세미 혼합물은 단지 입체이성질체의 50:50 혼합물을 의미한다. 다양한 비의 입체이성질체의 다른 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물이 또한 고려된다.
"거울상이성질체"는, 공간에서 상이한 배위를 갖는 2개의 상이한 이성질체 형태로 존재할 수 있는 비대칭 분자를 지칭한다. 거울상이성질체를 명시하거나 또는 지칭하기 위해 사용된 다른 용어는 "입체이성질체" (모든 거울상이성질체는 입체이성질체이지만 모든 입체이성질체가 거울상이성질체는 아님에도, 키랄 중심 주위의 상이한 배열 또는 입체화학성 때문에) 또는 "광학 이성질체" (순수한 거울상이성질체의 광학 활성 (상이한 순수한 거울상이성질체들은 평면-편광을 상이한 방향으로 회전시키는 능력이 있음)때문에)를 포함한다.
본 발명의 거울상이성질체의 절대 배위에 대한 명칭 "R" 및 "S"는 화합물의 명칭에서 접두어로서 또는 접미사로서 나타날 수 있고; 이들은 하이픈에 의해 거울상이성질체 명칭에서 분리되거나 또는 분리되지 않을 수 있으며; 이들은 하이픈으로 이어지거나 또는 그렇지 않을 수 있고; 이들은 괄호에 둘러싸이거나 또는 그렇지 않을 수 있다.
본 발명의 화합물의 라세미 화합물 또는 라세미 혼합물에 대한 언급에 사용되는 경우의 "분할" 또는 "분할하는"은 라세미 화합물 또는 라세미 혼합물을 그의 2개의 거울상이성질체 형태 (즉, (+) 및 (-); (R) 및 (S) 형태)로 분리하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "거울상이성질체 과잉률" 또는 "ee"는 하나의 거울상이성질체가 다른 것보다 과량으로 존재하는 생성물을 지칭하고, 각각의 거울상이성질체의 몰 분율에서의 절대적 차이로서 정의된다. 거울상이성질체 과잉률은 전형적으로 혼합물에 존재하는 한 거울상이성질체의 다른 거울상이성질체에 대한 백분율로서 표현된다. 본 발명의 목적을 위해, 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화합물의 (S)-거울상이성질체는, 상기 (S)-거울상이성질체가 80% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 보다 바람직하게는 95% 초과, 가장 바람직하게는 99% 초과의 거울상이성질체 과잉률로 존재하는 경우에 상응하는 (R)-거울상이성질체를 "실질적으로 함유하지 않는" 것으로 간주된다.
따라서, 예를 들어 k가 2이고, m이 1이고, n이 1이고, q가 0이고, A가 -O-이고,
Figure pct00015
가 페닐이고, R1이 -N(H)-이고, R2가 C(H)이고, R3이 수소이고, R4가 1,2,4-티아디아졸-5-일이고, R5가 플루오로이고, 각각의 R6이 플루오로이고, R8이 메틸렌인 화학식 Ia의 화합물, 즉 하기 화학식의 화합물은 본원에서 2,5-디플루오로-4-(((3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드로서 명명된다.
Figure pct00016
본 발명의 실시양태
본 발명의 한 측면은 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 발명의 개요에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다.
이러한 측면 중, 한 실시양태는 k가 0, 1, 2, 3 또는 4이고; m이 0, 1 또는 2이고; n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; q가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; A가 -O- 또는 -S-이고;
Figure pct00017
가 아릴이고; R1이 -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고; R2가 C(R9) 또는 N이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고; R4가 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 상이한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; R8이 직접 결합 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R11이 독립적으로 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1, 2, 3 또는 4이고; m이 0, 1 또는 2이고; n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; q가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; A가 -O-이고;
Figure pct00018
가 아릴이고; R1이 -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고; R2가 C(R9) 또는 N이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고; R4가 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 상이한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; R8이 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R11이 독립적으로 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 발명의 개요에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ia를 갖는 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00019
상기 식에서, k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; R1은 -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고; R2는 C(R9) 또는 N이고; R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는 R3은 R4에 대한 직접 결합이고; R4는 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7은 옥소를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 상이한 탄소 상의 임의의 2개의 R7은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R11은 독립적으로 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1, 2, 3 또는 4이고; m이 0 또는 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고; R4가 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R11이 독립적으로 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 0 또는 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -N(R10)- 또는 -N(R11)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고; R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고; R11이 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 0 또는 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -N(R10)-이고; R2는 C(R9)이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고; R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR10이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고; R4가 N-헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로시클릴, N-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR10이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고; R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR10이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소 또는 R4에 대한 직접 결합이고; R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소 또는 R4에 대한 직접 결합이고; R4가 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐로부터 선택된 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나; 또는 R4가 임의로 치환된 1,2,4-티아디아졸-5(4H)-일리덴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-시아노-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(5-메틸이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(5-클로로티아졸-2-일)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리다진-3-일)벤젠술폰아미드;
2,5-디플루오로-4-(((3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((시스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드;
2,5-디플루오로-4-((3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(5-클로로티아졸-2-일)-4-(트랜스-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-페닐피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-(((3R,4S)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(4-메틸-1,2,4-티아디아졸-5(4H)-일리덴)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
2,5-디플루오로-4-((트랜스-3-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-(((3S,4R)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-(((3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-(((3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)-6-옥소피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
트랜스-3-((4-(N-(5-클로로티아졸-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-시아노-N-이소프로필벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-시아노-N-(1-시아노시클로프로필)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-시아노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드;
2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-이소부틸벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
트랜스-3-((4-((1H-피라졸-1-일)술포닐)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘;
N-((4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)피콜린아미드;
2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-((트랜스-4-(p-톨릴)피페리딘-3-일)메톡시)벤젠술폰아미드;
2,5-디플루오로-4-((트랜스-6-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-((4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)아세트아미드;
N-((4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)니코틴아미드;
N-((4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)벤즈아미드;
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(이소프로필카르바모일)벤젠술폰아미드;
2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-((트랜스-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)벤젠술폰아미드;
2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-4-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((2-(4-클로로페닐)-5-옥소시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-(((트랜스-5S)-2-(4-클로로페닐)-5-히드록시시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-(((트랜스-5R)-2-(4-클로로페닐)-5-히드록시시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드; 및
4-((1-(4-클로로페닐)피페라진-2-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 0 또는 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -N(R11)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고; R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고; R11이 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -N(R11)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나; 또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고; R4가 N-헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로시클릴, N-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고; R11이 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -N(R11)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R4에 대한 직접 결합이고; R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고; R11이 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -N(R11)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소 또는 R4에 대한 직접 결합이고; R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R11이 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -N(R11)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소 또는 R4에 대한 직접 결합이고; R4가 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐이거나; 또는 R4가 임의로 치환된 1,2,4-티아디아졸-5(4H)-일리덴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R11이 -C(O)OR10인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1, 2, 3 또는 4이고; m이 0 또는 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1, 2 또는 3이고; R1이 -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고; R2가 N이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R11이 독립적으로 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 0 또는 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1, 2 또는 3이고; R1이 -N(R10)- 또는 -N(R11)-이고; R2가 N이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고; R11이 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 0 또는 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1, 2 또는 3이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 N이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1, 2 또는 3이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 N이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 N-헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로시클릴, N-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1, 2 또는 3이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 N이고; R3이 수소 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고; 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성하고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1, 2 또는 3이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 N이고; R3이 수소이고; R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고; 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성하고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; R10이 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1, 2 또는 3이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 N이고; R3이 수소이고; R4가 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐로부터 선택된 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고; 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성하고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; R10이 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는
(R)-4-((1-(4-클로로페닐)-6-옥소피페라진-2-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-(4-클로로페닐)-6-옥소피페라진-2-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 0이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 N-헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로시클릴, N-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 0이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 0이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소이고; R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아르알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 0이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소이고; R4가 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐로부터 선택된 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아르알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는
4-((트랜스-1-벤질-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드; 및
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 0 또는 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -C(R9)2-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR10이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -C(R9)2-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 N-헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로시클릴, N-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR10이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -C(R9)2-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR10이고; R10이 수소 또는 알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -C(R9)2-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소이고; R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R9가 수소 또는 -OR10이고; R10이 수소 또는 알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -C(R9)2-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소이고; R4가 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐로부터 선택된 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R9가 수소 또는 -OR10이고; R10이 수소 또는 알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는
2,5-디플루오로-4-((트랜스-2-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드; 및
2,5-디플루오로-4-((트랜스-2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시시클로헥실)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 0 또는 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -O-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -O-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 N-헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로시클릴, N-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -O-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; R1이 -O-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소이고; R4가 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐로부터 선택된 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; R9가 독립적으로 수소인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드인 화학식 Ia의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 0 또는 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; A가 -O-이고;
Figure pct00020
가 아릴이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; R8이 직접 결합이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; A가 -O-이고;
Figure pct00021
가 페닐이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; R8이 직접 결합이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; A가 -O-이고;
Figure pct00022
가 페닐이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; R8이 직접 결합이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1 또는 2이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; q가 0, 1 또는 2이고; A가 -O-이고;
Figure pct00023
가 페닐이고; R1이 -N(R10)-이고; R2가 C(R9)이고; R3이 수소이고; R4가 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐로부터 선택된 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; R8이 직접 결합이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)옥시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 k가 0, 1, 2, 3 또는 4이고; m이 0, 1 또는 2이고; n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; q가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; A가 -O- 또는 -S-이고;
Figure pct00024
가 헤테로아릴이고; R1이 -O-, -C(R9)2-, -C(OR10)-, -C(R9)[N(R10)2]-, -C(R9)[N(R10)2]-, -N(R10)-, -N(R11)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고; R2가 C(R9) 또는 N이고; R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R4가 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나; 또는 상이한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; R8이 직접 결합 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고; 각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고; 각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R11이 독립적으로 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
Figure pct00025
및 R8이 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대한 바람직한 배위인 상대적 트랜스 배위로 있는 것인, 발명의 개요 및 상기 실시양태에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
Figure pct00026
및 R8이 상대적 시스 배위에 있는 것인, 발명의 개요 및 상기 실시양태에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 하기 상대적 트랜스 배위를 갖는, 상기 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물이다:
<화학식 Ia>
Figure pct00027
상기 식에서, k, m, n, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 Ia의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
Figure pct00028
가 페닐이고 1개 이상의 R5가 파라 위치에 있는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로인, 발명의 개요 및 상기 실시양태에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
k가 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m이 0, 1 또는 2이고;
n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
A가 -O- 또는 -S-이고;
Figure pct00029
가 아릴 또는 N-헤테로아릴이고;
R1이 -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고;
R2가 C(R9) 또는 N이고;
R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나;
또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고;
R4가 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나;
또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성할 수 있고, 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
또는 상이한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
R8이 직접 결합 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
각각의 R11이 독립적으로 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인,
개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 1개 이상의 R5가 파라 위치에 있는 할로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로인, 발명의 개요 및 상기 실시양태에 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 C(R9)이고, 여기서 R9가 수소인, 발명의 개요 및 상기 실시양태에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 -N(R10)- 또는 -N(R11)-인, 발명의 개요 및 상기 실시양태에 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R8이 메틸렌인, 발명의 개요 및 상기 실시양태에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R8이 직접 결합인, 발명의 개요 및 상기 실시양태에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 A가 -O-인, 발명의 개요 및 상기 실시양태에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 A가 -S-인, 발명의 개요 및 상기 실시양태에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R4가 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐로부터 선택된 임의로 치환된 N-헤테로아릴인, 발명의 개요 및 상기 실시양태에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환 및 정신 질환, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 실시양태, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법이다.
이러한 실시양태의 한 실시양태에서 질환 또는 상태는 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 외과적 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만 통증, 신경성 방광, 궤양성 결장염, 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통성 두통, 동성 두통, 긴장성 두통, 환상지통, 말초 신경 손상 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이러한 실시양태의 또 다른 실시양태에서 질환 또는 상태는 HIV와 연관된 통증, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차 신경통, 포진후 신경통, 급성통, 열 과민증, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증 (MS)과 연관된 통증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염성, 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성동맥경화증, 발작성 이상긴장증, 근무력증 증후군, 근긴장증, 악성 고열, 낭성 섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해증, 갑상선기능저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열증, 나트륨 채널 독소 관련 병, 가족성 지단홍통증, 원발성 지단홍통증, 가족성 직장통, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장성 발작, 하지 불안 증후군, 부정맥, 섬유근육통, 졸중 또는 신경 외상에 의해 유발된 허혈성 상태 하에서의 신경보호, 부정빈맥, 심방 세동 및 심실 세동으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 통증의 예방이 아닌 치료 또는 개선을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 통증을 예방하는 것이 아닌, 치료 또는 개선하는 방법이다.
이러한 실시양태의 한 실시양태는 통증이 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 외과적 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만 통증, 치통, 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통성 두통, 동성 두통, 긴장성 두통, 환상지통, 말초 신경 손상, 삼차 신경통, 포진후 신경통, 급성통, 가족성 지단홍통증, 원발성 지단홍통증, 가족성 직장통 또는 섬유근육통 및 그의 조합으로 이루어진 군로부터 선택된 것인 방법이다.
이러한 실시양태의 또 다른 실시양태는 통증이 HIV, HIV 치료 유발 신경병증, 열 과민증, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성동맥경화증, 발작성 이상긴장증, 근무력증 증후군, 근긴장증, 악성 고열, 낭성 섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해증, 갑상선기능저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열증, 나트륨 채널 독소 관련 병, 신경성 방광, 궤양성 결장염, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장성 발작, 하지 불안 증후군, 부정맥, 졸중 또는 신경 외상에 의해 유발된 허혈성 상태, 부정빈맥, 심방 세동 및 심실 세동으로부터 선택된 질환 또는 상태와 연관된 것인 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 통증의 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 실시양태, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 전압-의존성 나트륨 채널을 통한 이온 플럭스의 억제에 의해 상기 포유동물에서 통증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 소양증의 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 실시양태, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 실시양태, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 세포를 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 실시양태, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물와 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물에서 세포 내의 전압-의존성 나트륨 채널을 통해 이온 플럭스를 감소시키는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 포유동물에게 억제량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 발명의 개요에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 실시양태; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 제2 전압-게이팅 나트륨 채널에 비해 제1 전압-게이팅 나트륨 채널을 선택적으로 억제하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 NaV1.5와 비교하여 NaV1.7의 선택적 억제를 필요로 하는 포유동물 또는 포유동물 세포에 억제량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 발명의 개요에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 실시양태, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 억제량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 발명의 개요에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 NaV1.5와 비교하여 NaV1.7을 선택적으로 억제하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 전압-의존성 나트륨 채널을 조절하는데 있어서의 시험 화합물의 효능을 결정하는 시험관내 또는 생체내 검정에서 표준물 또는 대조군으로서 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1개 이상의 원자를 다양한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체함으로써 동위원소-표지된다. 화학식 I의 이러한 동위원소-표지된 (즉, 방사성표지된) 화합물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 화학식 I의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 이들 동위원소-표지된 화합물은, 예를 들어 나트륨 채널 상의 작용 부위 또는 방식을 특성화하거나 또는 나트륨 채널, 특히 NaV1.7 상의 약리학상 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화도를 특성화하여 화합물의 효능을 결정하거나 측정하는 것을 돕는데 유용할 것이다. 특정 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입의 용이성 및 바로 이용가능한 검출 수단의 측면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 시험하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있거나, 또는 기존에 사용되던 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 하기 기재된 바와 같은 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 구체적 실시양태는 하기 본 발명의 화합물의 제조에서 보다 상세하게 기재된다.
본 발명의 화합물의 유용성 및 시험
본 발명의 화합물은 포유동물, 특히 인간에서의 전압-의존성 나트륨 채널을 통한 이온 플럭스를 조절, 바람직하게는 억제한다. 이러한 임의의 조절은, 이것이 이온 플럭스의 부분적 또는 완전한 억제 또는 방지인지의 여부에 관계없이, 때때로 본원에서 "차단"으로 지칭되고, 상응하는 화합물은 "차단제" 또는 "억제제"로서 지칭된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 나트륨 채널의 전압-의존성 활성을 억제함으로써 나트륨 채널의 활성을 하향 조절하고/거나 나트륨 채널 활성, 예컨대 이온 플럭스를 방지함으로서 세포 막을 통하는 나트륨 이온 플럭스를 감소시키거나 방지한다.
본 발명의 화합물은 전압-의존성 나트륨 채널을 통해 이온 플럭스를 억제한다. 바람직하게는, 상기 화합물은 휴지/폐쇄 상태에 대해 낮은 친화도를 갖고 불활성화 상태에 대해 높은 친화도를 갖는, 나트륨 채널의 상태 또는 빈도-의존성 변형제이다. 이들 화합물은 다른 상태-의존성 나트륨 채널 차단제에 대해 기재된 것과 유사한 채널의 나트륨 전도 포어의 내부 공동에 위치한 중첩 부위와 상호작용할 수 있다 (문헌 [Cestele, S., et al., op. cit.]). 이들 화합물은 또한 내부 공동의 외부 부위와 상호작용할 수 있을 것이며, 채널 포어를 통한 나트륨 이온 전도에 대해 알로스테릭 효과를 갖는다.
이들 결과 중 임의의 것에 의해 궁극적으로는 이들 화합물에 의한 총체적 치료 이익이 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 나트륨 채널 차단제이며, 따라서 비정상적 전압-의존성 나트륨 채널 생물학적 활성에 의해 유발되거나, 또는 전압-의존성 나트륨 채널 생물학적 활성의 조절에 의해 개선될 수 있는 모든 인간 질환 및 상태를 비롯한, 포유동물, 바람직하게는 인간 및 다른 유기체에서의 질환 및 상태를 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물, 즉 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 발명의 개요에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 포유동물, 바람직하게는 인간에서 비정상적 전압-의존성 NaV1.7 생물학적 활성에 의해 유발되거나, 또는 NaV1.7 생물학적 활성의 조절, 바람직하게는 억제에 의해 개선될 수 있는 질환 및 상태를 치료하는데 유용하다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 NaV1.5에 비해 NaV1.7을 선택적으로 억제한다.
본원에 정의된 바와 같이, 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태는 나트륨 채널의 조절시 개선되는 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 질환 또는 상태를 지칭하며, 통증, 중추 신경 상태, 예컨대 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 심혈관 상태, 예컨대 부정맥, 심방 세동 및 심실 세동; 신경근육 상태, 예컨대 하지 불안 증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경보호; 및 채널병증, 예컨대 지단홍통증 및 가족성 직장통 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본 발명은 화합물, 제약 조성물, 및 나트륨 채널-매개 질환, 바람직하게는 통증과 관련된 질환 또는 상태, 중추 신경 상태, 예컨대 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 심혈관 상태, 예컨대 부정맥, 심방 세동 및 심실 세동; 신경근육 상태, 예컨대 하지 불안 증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경보호; 및 채널병증, 예컨대 지단홍통증 및 가족성 직장통 증후군의 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 유효량의 나트륨 채널 차단제 조절제, 특히 억제제를 투여함으로써 포유동물, 바람직하게는 인간에서 상기 질환을 치료하기 위한 상기 화합물 및 제약 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 채널-매개 질환, 특히 통증에 대한 치료 또는 그의 발병으로부터의 보호를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 치료 유효량의 하나 이상의 전압-의존성 나트륨 채널의 활성을 조절하는 본 발명의 화합물, 또는 치료 유효량의 상기 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 나트륨 채널-매개 질환, 특히 통증에 대해 상기 포유동물을 치료하거나 그의 발병으로부터 상기 포유동물을 보호하는 방법을 제공한다.
나트륨 채널 이온 플럭스의 조절, 특히 억제에서의 본 발명의 화합물의 일반적 가치는 하기 생물학적 검정 섹션에 기재된 검정을 이용하여 결정할 수 있다. 대안적으로, 인간에서의 상태 및 질환의 치료에서의 상기 화합물의 일반적 가치는 통증 치료에서의 화합물의 효능을 입증하기 위한 상업적 표준 동물 모델에서 확립될 수 있다. 감각 시험에 의해 평가될 수 있는, 지속된 기간에 걸쳐 재현가능한 감각 결핍 (이질통, 통각과민 및 자발성 통증)을 유발하는 인간 신경병증성 통증 상태의 동물 모델이 개발되었다. 기계적으로, 화학적으로 및 온도에 의해 유발된 이질통 및 통각과민의 정도를 확립함으로써, 인간에서 관찰되는 여러 생리병리학적 상태를 모델링하여 약물요법을 평가할 수 있다.
말초 신경 손상의 래트 모델에서, 손상된 신경에서의 이소성 활성은 통증의 행동 징후에 상응한다. 이들 모델에서, 나트륨 채널 차단제 및 국소 마취제 리도카인의 정맥내 적용은 일반적인 행동 및 운동 기능에 영향을 미치지 않는 농도에서 이소성 활성을 억제하고 촉각 이질통을 역전시킬 수 있다 (문헌 [Mao, J. and Chen, L.L, Pain (2000), 87:7-17]). 이들 래트 모델에 효과적인 용량은 상대측정 스케일링에 의해 인간에서 효능있는 것으로 나타난 것과 유사한 용량으로 변환된다 (문헌 [Tanelian, D.L. and Brose, W.G., Anesthesiology (1991), 74(5):949-951]). 또한, 피부 패치의 형태로 적용되는 리도카인인 리도덤(Lidoderm)®은 현재 FDA 승인된 포진후 신경통 치료제이다 (문헌 [Devers, A. and Glaler, B.S., Clin. J. Pain (2000), 16(3):205-8]).
나트륨 채널-매개 질환 또는 상태는 또한 HIV와 연관된 통증, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차 신경통, 설인 신경통, 전이성 침윤에 속발성인 신경병증, 동통 지방증, 시상 병변, 고혈압, 자가면역 질환, 천식, 약물 중독 (예를 들어, 오피에이트, 벤조디아제핀, 암페타민, 코카인, 알콜, 부탄 흡입), 알츠하이머, 치매, 연령-관련 기억 장애, 코르사코프 증후군, 재협착, 비뇨기 기능장애, 실금, 파킨슨병, 뇌혈관 허혈, 신경증, 위장 질환, 겸상 적혈구성 빈혈, 이식 거부, 심부전, 심근경색, 재관류 손상, 간헐성 파행, 협심증, 경련, 호흡기 장애, 뇌 또는 심근 허혈, 장기-QT 증후군, 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥, 안과 질환, 경직, 경직성 하반신마비, 근병증, 중증 근무력증, 선천성 이상근긴장증, 고칼륨형성 주기성 마비, 저칼륨형성 주기성 마비, 탈모증, 불안 장애, 정신병적 장애, 조증, 편집증, 계절성 정동 장애, 공황 장애, 강박 장애 (OCD), 공포증, 자폐증, 아스퍼거 증후군, 레트 증후군, 붕괴성 장애, 주의력 결핍 장애, 공격성, 충동 조절 장애, 혈전증, 자간전증, 울혈성 심부전, 심장 정지, 프리드라이히 운동실조, 척수소뇌 운동실조, 척수병증, 신경근병증, 전신 홍반성 루푸스, 육아종성 질환, 올리브교뇌소뇌 위축, 척수소뇌성 운동실조, 간헐성 운동실조, 근파동, 진행성 담창구 위축, 진행성 핵상 마비 및 경직, 외상성 뇌 손상, 뇌 부종, 수두증 손상, 척수 손상, 신경성 식욕부진, 폭식증, 프라더-윌리 증후군, 비만, 시신경염, 백내장, 망막 출혈, 허혈성 망막병증, 색소성 망막염, 급성 및 만성 녹내장, 황반 변성, 망막 동맥 폐쇄, 무도병, 헌팅톤 무도병, 뇌 부종, 직장염, 포진후 신경통, 급성통, 열 과민증, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 투렛 증후군, 레쉬-니한 증후군, 브루가도 증후군, 리들 증후군, 크론병, 다발성 경화증 및 다발성 경화증 (MS)과 연관된 통증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 파종성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 샤르코 마리 치아 증후군, 관절염성, 류마티스 관절염, 골관절염, 연골석회증, 아테롬성동맥경화증, 발작성 이상긴장증, 근무력증 증후군, 근긴장증, 근긴장성 이영양증, 근육 이영양증, 악성 고열, 낭성 섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해증, 정신 장애, 갑상선기능저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열증, 나트륨 채널 독소 관련 병, 가족성 지단홍통증, 원발성 지단홍통증, 직장통, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장성 발작, 열성 발작, 부재 발작 (소발작), 근간대성 발작, 무긴장성 발작, 간대성 발작, 레녹스 가스토, 웨스트 증후군 (영아 연축), 다중내성 발작, 발작 예방 (항-간질유발), 가족성 지중해열 증후군, 통풍, 하지 불안 증후군, 부정맥, 섬유근육통, 졸중 또는 신경 외상에 의해 유발된 허혈성 상태 하에서의 신경보호, 부정빈맥, 심방 세동 및 심실 세동, 및 전신 및 국부 마취를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "통증"은 통증의 모든 카테고리를 지칭하며, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 침해수용성 통증, 특발성 통증, 신경통성 통증, 구강안면통, 화상 통증, 구강 작열감 증후군, 체성 통증, 내장통, 근막통, 치통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 외과적 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만 통증, 반사 교감신경 이영양증, 상완 신경총 결출, 신경성 방광, 급성 통증 (예를 들어, 근골격 및 수술후 통증), 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통성 두통, 가족성 편마비성 편두통, 요측피 통증과 연관된 상태, 동성 두통, 긴장성 두통, 환상지통, 말초 신경 손상, 졸중 후 통증, 시상 병변, 신경근병증, HIV 통증, 포진후 통증, 비-심장 흉통, 과민성 장 증후군, 및 장 장애 및 소화불량과 연관된 통증, 및 그의 조합을 포함하는 것으로 인식된다.
나트륨 채널 차단제는 통증 이외에도 임상 용도를 갖는다. 따라서, 본 발명은 또한 화합물, 제약 조성물, 및 질환 또는 상태, 예컨대 암 및 소양증 (가려움증)의 치료를 위한 상기 화합물 및 제약 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
통상적으로 가려움증으로 공지된 소양증은 흔한 피부과적 상태이다. 소양증의 정확한 원인은 복합적이고 불완전하게 이해되지만, 가려움증이 통증을 매개하는 것과 유사한 감각 뉴런, 특히 C 섬유를 포함한다는 증거가 오랫동안 있어 왔다 (문헌 [Schmelz, M., et al., J. Neurosci. (1997), 17: 8003-8]). 특히, 전압-게이팅 나트륨 채널을 통한 나트륨 유입이 피부로부터의 가려움증 감각의 전달에 필수적인 것으로 여겨진다. 가려움증 임펄스의 전송은 스크래칭에 대한 욕구 또는 반사를 유발하는 불쾌한 감각을 초래한다.
가려움증을 유발하는 것에 대한 다양한 원인 및 전기적 경로가 공지되어 있다. 인간에서, 소양증은 C 섬유의 독특한 집단을 활성화시키는 히스타민 또는 PAR-2 효능제, 예컨대 무쿠나인에 의해 유발될 수 있다 (문헌 [Namer, B., et al., J. Neurophysiol. (2008),100: 2062-9]). 다양한 신경영양 펩티드가 동물 모델에서 가려움증을 매개하는 것으로 공지되어 있다 (문헌 [Wang, H., and Yosipovitch, G., International Journal of Dermatology (2010), 49: 1-11]). 가려움증은 또한 통증 반응의 것과 구별되는 약리학의 증거인 오피오이드에 의해 유발될 수 있다.
피부로부터의 (문헌 [Ikoma, A., et al., Arch. Dermatol. (2003),139: 1475-8]), 및 또한 통증 및 소양증 둘 다의 다양한 병인으로부터의 중복된 감각 자극으로부터 부분적으로 발생하는 가려움증 및 통증 반응 사이에는 복합 상호작용이 존재한다. 통증 반응은 중추 감작을 증진시킴으로써 가려움증을 악화시킬 수 있거나, 또는 통증성 스크래칭의 억제를 유발할 수 있다. 만성 가려움증의 특히 심각한 형태는 포진후 가려움증의 경우에서와 같이 통증 반응이 부재하는 경우에 발생한다 (문헌 [Oaklander, A.L., et al., Pain (2002), 96: 9-12]).
본 발명의 화합물은 또한 소양증을 치료하는데 유용할 수 있다. 가려움증을 전압-게이팅 나트륨 채널, 특히 NaV1.7의 억제제로 치료하는 것에 대한 근거는 다음과 같다:
1) 소양성 자극제를 감지하는 C 섬유 내의 전기적 활성의 전달은 전압-게이팅 나트륨 채널을 통한 나트륨 진입을 필요로 한다.
2) NaV1.7은 인간 피부 내의 C 섬유 및 각질세포에서 발현된다 (문헌 [Zhao, P., et al., Pain (2008), 139: 90-105]).
3) 지단홍통증을 유발하는 NaV1.7의 기능 획득 돌연변이 (L858F)는 또한 만성 가려움증을 유발한다 (문헌 [Li, Y., et al., Clinical and Experimental Dermatology (2009), 34: e313-e4]).
4) 만성 가려움증은 나트륨 채널 차단제, 예컨대 국소 마취제 리도카인에 의한 치료로 완화될 수 있다 (문헌 [Oaklander, A.L., et al., Pain (2002), 96: 9-12; Villamil, A.G., et al., The American Journal of Medicine (2005), 118: 1160-3]). 이들 보고에서, 리도카인은 또한 정맥내로 또는 국소로 (리도덤(Lidoderm) 패치) 투여되는 경우에 효과적이었다. 리도카인은 전신 투여되는 경우에 달성되는 혈장 농도에서 다중 활성을 가질 수 있으나, 국소로 투여되는 경우에 혈장 농도는 단지 약 1 μM이다 (문헌 [Center for Drug Evaluation and Research NDA 20-612]). 이들 농도에서, 리도카인은 나트륨 채널 차단에 대해 선택적이고, 동물 모델에서 C 섬유 내의 자발적 전기적 활성 및 통증 반응을 억제한다 (문헌 [Xiao, W.H., and Bennett, G.J.. Pain (2008), 137: 218-28]).
가려움증 또는 피부 자극의 유형은 다음이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다:
a) 건선성 소양증, 혈액투석으로 인한 가려움증, 수인성 소양증, 및 피부 장애 (예를 들어, 접촉성 피부염), 전신 장애, 신경병증, 심인성 인자 또는 이들의 혼합으로 인한 가려움증;
b) 알레르기 반응, 곤충 교상, 과민증 (예를 들어, 건성 피부, 여드름, 습진, 건선), 염증성 상태 또는 손상에 의해 유발되는 가려움증;
c) 외음부 전정염과 연관된 가려움증; 및
d) 예를 들어, 항생제, 항바이러스제 및 항히스타민제와 같은 또 다른 치료제의 투여로부터의 피부 자극 또는 염증 작용.
본 발명의 화합물은 또한 포유동물, 바람직하게는 인간에서 특정 암, 예컨대 호르몬 감수성 암, 예컨대 전립선암 (선암종), 유방암, 난소암, 고환암 및 갑상선 신생물을 치료하는데 유용하다. 전압 게이팅 나트륨 채널은 전립선 및 유방암 세포에서 발현되는 것으로 입증되었다. 신생아 NaV1.5의 상향조절은 인간 유방암에서 전이성 과정의 필수적인 부분으로서 발생하고, 전이성 표현형의 신규 마커 및 치료 표적 둘 다로서 기여할 수 있다 (문헌 [Clin. Cancer Res. (2005), Aug. 1; 11(15): 5381-9]). 전압-게이팅 나트륨 채널 알파-서브유닛, 특히 NaV1.7의 기능성 발현은 시험관내 전립선암 (CaP)에서 강한 전이성 잠재력과 연관된다. 나트륨 채널 알파 서브유닛에 특이적인 항체를 사용한 전압-게이팅 나트륨 채널 알파-서브유닛 면역염색은 전립선 조직에서 명백하였고, 비-CaP 환자에 배해 CaP에서 보다 두드러지게 강하였다 (문헌 [Prostate Cancer Prostatic Dis., 2005; 8(3):266-73]). 또한 문헌 [Diss, J.K.J., et al., Mol. Cell. Neurosci. (2008), 37:537-547 및 Kis-Toth, K., et al., The Journal of Immunology (2011), 187:1273-1280]을 참조한다.
본 발명은 치료제로서 유용한 나트륨 채널 조절제의 확인을 위한 다수의 다양한 수단을 용이하게 제공한다. 나트륨 채널의 조절제의 확인은 다양한 시험관내 및 생체내 검정, 예를 들어 전류 측정, 막 전위 측정, 이온 플럭스 (예를 들어, 나트륨 또는 구아니디늄) 측정, 나트륨 농도 측정, 제2 메신저 및 전사 수준 측정을 이용하고, 예를 들어 전압-감수성 염료, 방사성 추적자 및 패치-클램프 전기생리학을 이용하여 평가될 수 있다.
하나의 이러한 프로토콜은 화학적 작용제를 나트륨 채널의 활성을 조절하는 능력에 대해 스크리닝하여 이를 조절제로서 확인하는 것을 포함한다.
문헌 [Bean et al., J. General Physiology (1983), 83:613-642 및 Leuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141(1):47-54]에 기재된 전형적인 검정은 채널의 거동을 연구하기 위해 패치-클램프 기술을 이용한다. 이러한 기술은 당업자에게 공지되어 있으며, 현행 기술을 이용하여 화합물을 나트륨 채널 거동을 조절하는 그의 능력에 대해 평가하기 위한 저 처리량 또는 중간 처리량 검정으로 발전시킬 수 있다.
시험 화합물의 처리량은 이용할 스크리닝 검정의 선택에 있어서 중요한 고려사항이다. 수백 수천 가지 화합물을 시험하는 일부 전략에서, 저 처리량 수단을 이용하는 것은 바람직하지 않다. 그러나, 다른 경우에서, 제한된 수의 화합물 사이의 중요한 차이를 확인하는데 저 처리량 수단이 만족스럽다. 종종 특정 나트륨 채널 조절 화합물을 확인하기 위해 검정 유형을 조합할 필요가 있을 것이다.
패치 클램프 기술을 이용하는 전기생리학적 검정은 나트륨 채널 화합물 상호작용을 상세하게 특성화하기 위한 절대적 표준으로 허용되며, 문헌 [Bean et al., op. cit. 및 Leuwer, M., et al., op. cit.]에 기재된 바와 같다. 하루에 2-10개의 화합물을 비교할 수 있는 수동 저-처리량 스크리닝(LTS) 방법; 하루에 20-50개의 패치 (즉, 화합물)를 처리하는 자동화된 중간-처리량 스크리닝(MTS)을 위해 최근 개발된 시스템; 및 하루에 1000-3000개의 패치 (즉, 화합물)를 처리하는 자동화된 고-처리량 스크리닝(HTS)을 허용하는 몰레큘라 디바이시스 코포레이션(Molecular Devices Corporation) (캘리포니아주 서니베일)의 기술이 있다.
한 자동화된 패치-클램프 시스템은 약물 발견 속도를 가속화시키기 위해 평면 전극 기술을 이용한다. 평면 전극은 고-저항, 세포-부착된 실링을 달성한 후에 통상적인 기록과 비교가능한 안정한 저-소음 전세포 기록을 가능하게 한다. 적합한 기기는 패치엑스프레스(PatchXpress) 7000A (액손 인스트루먼츠 인크(Axon Instruments Inc), 캘리포니아주 유니온 시티)이다. 부착 세포 뿐만 아니라 현탁액 중에서 자발적으로 성장하는 세포를 포함하는 다양한 세포주 및 배양 기술이 실링 성공률 및 안정성에 대해 분류되어 있다. 관련 나트륨 이온 채널을 높은 수준으로 안정하게 발현하는 불멸화 세포 (예를 들어, HEK 및 CHO)는 고-밀도 현탁액 배양에 적합할 수 있다.
채널의 특정 상태, 예컨대 개방 상태, 폐쇄 상태 또는 휴지 상태를 차단하거나, 또는 개방 상태에서 폐쇄 상태로, 폐쇄 상태에서 휴지 상태로, 또는 휴지 상태에서 개방 상태로 전이되는 것을 차단하는 화합물을 확인하기 위한 조사를 가능하게 하는 다른 검정을 선택할 수 있다. 당업자는 일반적으로 이러한 검정에 친숙하다.
결합 검정이 또한 이용가능하다. 설계는 에보텍 OAI 그룹(Evotec OAI Group) 계열사 (독일 함부르크)로부터 입수가능한 종래의 방사성 필터 기반 결합 검정 또는 공초점 기반 형광 시스템 (이들 둘 다 HTS임)을 포함한다.
또한, 방사성 플럭스 검정이 이용될 수 있다. 이 검정에서는, 채널을 베라트리딘 또는 아코니틴으로 자극하여 개방시키고, 독소로 안정화된 개방 상태를 유지시키며, 이온 유입을 방지하는 능력에 의해 채널 차단제를 확인한다. 상기 검정은 추적자로서 방사성 22[Na] 및 14[C] 구아니디늄 이온을 사용할 수 있다. 살아있는 세포에서 플래쉬플레이트(Flashplate) 및 사이토스타-T(Cytostar-T) 플레이트는 분리 단계를 배제시키며, HTS에 적합하다. 섬광 플레이트 기술은 또한 상기 방법을 HTS에 적합하도록 개선시켰다. 상기 검정의 기능적 측면 때문에 정보 내용은 합리적으로 우수하다.
또 다른 포맷은 몰레큘라 다이나믹스(Molecular Dynamics) (아머샴 바이오사이언시스(Amersham Biosciences)의 지사, 뉴저지주 피스카타웨이)로부터 입수가능한 FLIPR 시스템 막 전위 키트 (HTS)를 이용하여 막 전위의 재분포를 측정한다. 이 방법은 느린 막 전위 변화로 제한된다. 화합물의 형광 배경으로부터 몇몇 문제가 발생할 수 있다. 시험 화합물은 또한 세포 막의 유동성에 직접 영향을 미쳐 세포내 염료 농도를 증가시킬 수 있다. 상기 검정의 기능적 측면 때문에 정보 내용은 여전히 합리적으로 우수하다.
나트륨 염료를 사용하여 채널을 통한 나트륨 이온 유입의 속도 또는 양을 측정할 수 있다. 이러한 유형의 검정은 잠재적인 채널 차단제에 대한 매우 높은 수준의 정보 내용을 제공한다. 상기 검정은 기능적이며, Na+ 유입을 직접 측정할 것이다. 코로나 레드(CoroNa Red), SBFI 및/또는 나트륨 그린 (몰레큘라 프로브스, 인크.(Molecular Probes, Inc.); 오리곤주 유진)을 사용하여 Na 유입을 측정할 수 있으며, 이들은 모두 Na 반응성 염료이다. 이들은 FLIPR 기기와 조합하여 사용할 수 있다. 스크리닝에 이들 염료를 사용하는 것은 이전에 문헌에 기재된 바가 없다. 이 포맷에서는 칼슘 염료가 또한 잠재력을 가질 수 있다.
또 다른 검정에서는, FRET 기반 전압 센서를 이용하여 Na 유입을 직접 차단하는 시험 화합물을 능력을 측정한다. 상업적으로 입수가능한 HTS 시스템은 VIPR™ II FRET 시스템 (오로라 바이오사이언시스 코포레이션(Aurora Biosciences Corporation), 캘리포니아주 샌 디에고, 버텍스 파마슈티칼스, 인크.(Vertex Pharmaceuticals, Inc.)의 지사)을 포함하며, 이는 FRET 염료 (또한 오로라 바이오사이언시스로부터 입수가능함)와 함께 사용될 수 있다. 이 검정은 전압 변화에 대한 초단위 미만의 반응을 측정한다. 채널 기능의 변형제는 요구되지 않는다. 상기 검정은 탈분극 및 과분극을 측정하고, 정량화를 위한 비율계량 출력을 제공한다. 상기 검정 중 다소 비용이 적게 드는 MTS 버전은 플렉스스테이션(FLEXstation)™ (몰레큘라 디바이시스 코포레이션)을 오로라 바이오사이언시스로부터의 FRET 염료와 함께 사용한다. 본원에 개시된 화합물을 시험하는 다른 방법은 또한 당업자에게 용이하게 공지되어 있으며 이용가능한 것이다.
이들 결과는 시험 화합물 및 나트륨 채널 사이의 구조-활성 관계 (SAR)의 분석을 위한 기초를 제공한다. 시험 화합물의 코어 구조 상의 특정 치환기가 보다 강력한 억제 화합물을 제공하는 경향이 있다. SAR 분석은 현재 당업자가 치료제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 바람직한 실시양태를 확인하기 위해 이용할 수 있는 수단 중 하나이다.
이와 같이 확인된 조절제는 이어서 이들이 유해 사례를 최소화하면서 통증, 특히 만성 통증 또는 다른 상태, 예컨대 암 및 소양증 (가려움증)을 완화시키는지의 여부를 결정하기 위해 다양한 생체내 모델에서 시험된다. 하기 생물학적 검정 섹션에 기재된 검정은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 평가하는데 유용하다.
전형적으로, 본 발명의 화합물의 효능은 그의 IC50 값 ("억제 농도 - 50%")으로 나타내며, 이는 특정 기간에 걸쳐 표적 나트륨 채널의 활성의 50% 억제를 달성하는데 요구되는 화합물의 양의 측정이다. 예를 들어, 본 발명의 대표적인 화합물은 본원에 기재된 패치 전압 클램프 NaV1.7 전기생리학 검정에서 100 나노몰 미만 내지 10 마이크로몰 미만의 범위의 IC50을 입증하였다.
본 발명의 대안적 용도에서, 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 다양한 질환의 치료 또는 그로부터의 보호에 유용한 다른 화합물을 또한 발견하기 위해 비교 목적을 위한 예시적인 작용제로서 시험관내 또는 생체내 연구에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하거나, 또는 생물학적 샘플을 상기 화합물 또는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 샘플 또는 포유동물, 바람직하게는 인간에서 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, 또는 NaV1.9 활성, 바람직하게는 NaV1.7 활성을 억제하는 것에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 비제한적으로 세포 배양물 또는 그의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 재료 또는 그의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 분변, 정액, 눈물 또는 기타 체액, 또는 그의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, 또는 NaV1.9 활성을 억제하는 것은 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 생물학적 및 병리학적 현상에서의 나트륨 이온 채널의 연구 및 신규 나트륨 이온 채널 억제제의 비교 평가를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 발명의 개요에 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및/또는 제약상 허용되는 부형제, 및 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 발명의 개요에 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 본원에 기재된 제약 조성물은 포유동물에서의 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여
본 발명은 또한 본원에 개시된 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 중에 본 발명의 화합물을 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하였을 때 전압-의존성 나트륨 채널을 통한 이온 플럭스를 조절, 바람직하게는 억제하여 나트륨 채널 매개 질환, 예컨대 통증을 치료하는데 충분한 양으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
순수한 형태로 또는 적절한 제약 조성물로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 유사한 유용성을 제공하기 위한 작용제의 허용되는 임의의 투여 방식을 통해 수행될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은, 본 발명의 화합물을 적절한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있고, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 형태의 제제로, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 마이크로구체 및 에어로졸로 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물의 전형적인 투여 경로는 비제한적으로 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 직장, 질 및 비강내를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물은, 함유되어 있는 활성 성분이 환자에게 투여되면 생체이용가능하게 되도록 제제화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위 형태를 취할 수 있는데, 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물의 용기는 다수의 투여 단위를 보유할 수 있다. 이러한 투여 형태의 실질적인 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 명백할 것이며; 예를 들어, 문헌 [The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000]을 참조한다. 투여될 조성물은 어떠한 경우라도 본 발명의 교시에 따라 관심 대상 질환 또는 상태의 치료를 위한 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 것이다.
본원에서 유용한 제약 조성물은 또한 임의의 적합한 희석제 또는 부형제를 비롯한 제약상 허용되는 담체를 함유하고, 이는 상기 조성물을 투여받은 개체에게 그 자체로 유해한 항체의 생산을 유도하지 않는 임의의 제약 작용제를 포함하며 과도한 독성 없이 투여될 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 액체, 예컨대 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 담체, 희석제 및 다른 부형제의 철저한 논의는 문헌 [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)]에 제시되어 있다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 한 측면에서, 담체(들)는 미립자이며, 이에 따라 조성물은 예를 들어 정제 또는 분말 형태이다. 조성물이, 예를 들어 경구 시럽, 주사액 또는 예를 들어 흡입 투여에 유용한 에어로졸인 경우, 담체(들)는 액체일 수 있다.
경구 투여용으로 의도된 경우, 제약 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기서 반-고체, 반-액체, 현탁액 및 겔 형태는 고체 또는 액체로서 본원에서 고려된 형태 내에 포함된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 제약 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 환제, 캡슐, 츄잉 검, 웨이퍼 등의 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 또한, 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제, 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료; 및 착색제 중 하나 이상이 존재할 수 있다.
제약 조성물이 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에도 액체 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 함유할 수 있다.
제약 조성물은 액체, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체는 2가지 예로서 경구 투여 또는 주사에 의한 전달을 위한 것일 수 있다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 바람직한 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증진제 중 하나 이상을 함유한다. 주사에 의해 투여되도록 의도된 조성물에는, 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 완충제, 안정화제 및 등장화제 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
용액, 현탁액 또는 다른 유사 형태인지의 여부에 관계없이 본 발명의 액체 제약 조성물은 하기 아주반트 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 바람직하게는 생리 염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매질로서 작용할 수 있는 고정 오일, 예컨대 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장성의 조정을 위한 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 앰플, 일회용 실린지, 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 용량 바이알 내에 함유될 수 있다. 생리 염수는 바람직한 아주반트이다. 주사가능한 제약 조성물은 멸균된 것이 바람직하다.
비경구 또는 경구 투여용으로 의도된 본 발명의 액체 제약 조성물은 적합한 투여량이 달성되도록 하는 양의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다. 전형적으로, 상기 양은 조성물 중 0.01% 이상의 본 발명의 화합물이다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 상기 양은 조성물 중량의 0.1 내지 약 70%로 달라질 수 있다. 바람직한 경구 제약 조성물은 약 4% 내지 약 50%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명에 따른 바람직한 제약 조성물 및 제제는, 비경구 투여 단위가 본 발명의 화합물을 희석하기 전에 0.01 내지 10 중량% 함유하도록 제조된다.
본 발명의 제약 조성물은 국소 투여용으로 의도될 수 있으며, 이러한 경우 담체는 적합하게는 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 상기 베이스는, 예를 들어 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄 오일, 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 및 유화제 및 안정화제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 증점제가 국소 투여를 위한 제약 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여용으로 의도된 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온영동 장치를 포함할 수 있다. 국소 제제는 본 발명의 화합물을 약 0.1 내지 약 10% w/v (단위 부피당 중량)의 농도로 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어 좌제의 형태로 직장 투여용으로 의도될 수 있으며, 이는 직장에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 직장 투여를 위한 조성물은 적합한 무자극성 부형제로서 유성 베이스를 함유할 수 있다. 이러한 베이스는 비제한적으로 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 둘레에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이고, 예를 들어 당, 쉘락 및 다른 장용 코팅제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분을 젤라틴 캡슐 내에 넣을 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 결합하여 화합물의 전달을 보조하는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 능력을 발휘할 수 있는 적합한 작용제는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포솜을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드성 성질의 시스템으로부터 가압식 포장으로 이루어진 시스템에 이르는 다양한 시스템을 나타내기 위해 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 기체에 의해, 또는 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)의 전달을 위해 단일 상, 2상, 또는 3상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 함께 키트를 형성할 수 있는 필요한 용기, 활성화제, 밸브, 보조용기 등을 포함한다. 당업자는 과도한 실험 없이 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되도록 의도된 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 멸균 증류수와 조합하여 용액을 형성함으로서 제조될 수 있다. 계면활성제를 첨가하여 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 할 수 있다. 계면활성제는 본 발명의 화합물과 비공유적으로 상호작용하여 수성 전달 시스템에서 화합물의 용해 또는 균질 현탁을 용이하게 하는 화합물이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료 유효량으로 투여되며, 이는 사용된 구체적 화합물의 활성; 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배출 속도; 약물 조합; 특정 장애 또는 상태의 중증도; 및 대상체에서 진행중인 요법을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 치료 유효 1일 용량은 약 0.001 mg/Kg (즉, 0.07 mg) 내지 약 100 mg/Kg (즉, 7.0 g)이고 (70 Kg의 포유동물에 대해서); 바람직하게는 치료 유효량은 약 0.01 mg/Kg (즉, 0.7 mg) 내지 약 50 mg/Kg (즉, 3.5 g)이고 (70 Kg의 포유동물에 대해서); 보다 바람직하게는 치료 유효량은 약 1 mg/kg (즉, 70 mg) 내지 약 25 mg/Kg (즉, 1.75 g)이다 (70 Kg의 포유동물에 대해서).
본원에 제공된 유효 용량의 범위는 제한하고자 하는 의도가 아니며, 바람직한 용량 범위를 나타내는 것이다. 그러나, 가장 바람직한 투여량은 관련 분야의 당업자가 이해하고 결정가능한 바와 같이 개별 대상체에 대해 알맞게 조정될 것이다. (예를 들어, 문헌 [Berkowet al., eds., The Merck Manual, 16th edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 1992; Goodmanetna., eds.,Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001); Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3rd edition, ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)] 참조).
각각의 치료에 필요한 총 용량은 원하는 경우에 하루에 걸쳐 다중 용량 또는 단일 용량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은, 보다 소량의 투여량으로 개시된다. 그 후, 투여량은 해당 상황 하에서의 최적 효과에 도달할 때까지 작은 증분으로 증가된다. 진단용 제약 화합물 또는 조성물은 단독으로 투여되거나, 또는 병리상태 또는 병리상태의 다른 증상에 지시되는 다른 진단제 및/또는 약제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물 투여의 수용자는 임의의 척추 동물, 예컨대 포유동물일 수 있다. 포유동물 중에서, 바람직한 수용자는 영장목 (인간, 유인원 및 원숭이 포함), 우제목 (말, 염소, 소, 양, 돼지 포함), 설치목 (마우스, 래트, 토끼 및 햄스터 포함) 및 육식목 (고양이 및 개 포함)의 포유동물이다. 조류 중에서, 바람직한 수용자는 칠면조, 닭 및 동일한 목의 다른 구성원이다. 가장 바람직한 수용자는 인간이다.
국소 적용의 경우, 치료될 말초 뉴런에 인접한 표적 영역, 예를 들어 피부 표면, 점막 등에 유효량의 본 발명에 따른 제약 조성물을 투여하는 것이 바람직하다. 상기 양은 치료될 부위, 용도가 진단적, 예방적 또는 치료적인지의 여부, 증상의 중증도 및 사용되는 국소 비히클의 특성에 따라, 일반적으로 적용당 본 발명의 화합물 약 0.0001 mg 내지 약 1 g 범위일 것이다. 바람직한 국소 제제는 연고이며, 여기서 연고 베이스 1 cc당 약 0.001 내지 약 50 mg의 활성 성분이 사용된다. 제약 조성물은 경피 조성물 또는 경피 전달 장치 ("패치")로서 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들어 백킹, 활성 화합물 저장소, 제어 막, 라이너 및 접촉 접착제를 포함한다. 이러한 경피 패치는 연속 박동성을 제공하기 위해, 또는 필요에 따른 본 발명의 화합물의 전달에 대한 요구에 대해 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여된 후에 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770 및 4,326,525, 및 문헌 [P. J. Kuzma et al., Regional Anesthesia 22 (6):543-551 (1997)] (이들은 모두 본원에 참조로 포함됨)에 제공되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 국부, 전신, 및 코-대-뇌 의료 요법을 위한 비강내 약물 전달 시스템을 통해 전달될 수 있다. 후각 영역 및 부비동을 표적화하여 약물의 효과적인 국부 및 전신 전달을 제공하기 위한 제어된 입자 분산 (CPD; Controlled Particle Dispersion)™ 기술, 종래의 비강 스프레이 병, 흡입기 또는 네뷸라이저가 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명은 또한 인간 여성 또는 암컷 동물에 투여하기에 적합한 질내 쉘 또는 코어 약물 전달 장치에 관한 것이다. 상기 장치는 외장에 의해 둘러싸인 중합체 매트릭스 내에 활성 제약 성분을 포함할 수 있으며, PCT 공개 특허 출원 번호 WO 98/50016에 기재된 바와 같은, 테스토스테론의 적용에 사용되는 장치와 유사한 1일 기준의 실질적인 0차 패턴으로 화합물을 방출할 수 있다.
안구 전달을 위한 현행 방법은 국소 투여 (점안제), 결막하 주사, 안구주위 주사, 유리체내 주사, 외과용 이식물 및 이온영동 (신체 조직으로 및 신체 조직을 통해 이온화된 약물을 수송하기 위해 낮은 전류를 사용함)을 포함한다. 당업자는 안전하고 효과적인 안구내 투여에 가장 적합한 부형제를 화합물과 조합할 것이다.
가장 적합한 경로는 치료되는 상태의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 당업자는 또한 투여 방법 (경구, 정맥내, 흡입, 피하, 직장 등), 투여 형태, 적합한 제약 부형제, 및 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 전달하는 것과 관련된 다른 문제를 결정하는데 친숙하다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 나트륨 채널-매개 질환 및 상태의 치료에서 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 다른 치료제와 함께, 또는 이들의 그의 임의의 조합으로서 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 치료제와 조합되어 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:
Figure pct00030
오피에이트 진통제, 예를 들어 모르핀, 헤로인, 코카인, 옥시모르핀, 레보르파놀, 레발로르판, 옥시코돈, 코데인, 디히드로코데인, 프로폭시펜, 날메펜, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 메리피딘, 메타돈, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 및 펜타조신;
Figure pct00031
비-오피에이트 진통제, 예를 들어 아세토메니펜, 살리실레이트 (예를 들어, 아스피린);
Figure pct00032
비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예를 들어 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴 및 조메피락;
Figure pct00033
항경련제, 예를 들어 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 라모트리진, 발프로에이트, 토피라메이트, 가바펜틴 및 프레가발린;
Figure pct00034
항우울제, 예컨대 삼환계 항우울제, 예를 들어 아미트립틸린, 클로미프라민, 데스프라민, 이미프라민 및 노르트립틸린;
Figure pct00035
COX-2 선택적 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브 및 루미라콕시브;
Figure pct00036
알파-아드레날린제, 예를 들어 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐, 및 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄 술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;
Figure pct00037
바르비투레이트 진정제, 예를 들어 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르티탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 및 티오펜탈;
Figure pct00038
타키키닌 (NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들어 (αR, 9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온 (TAK-637), 5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘 (2S,3S);
Figure pct00039
콜-타르 진통제, 특히 파라세타몰;
Figure pct00040
세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어 파록세틴, 세르트랄린, 노르플루옥세틴 (플루옥세틴 데스메틸 대사물), 대사물 데메틸세르트랄린, '3 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민, 트라조돈 및 플루옥세틴;
Figure pct00041
노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예를 들어 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사물 히드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진 (비발란(Vivalan)®)), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴, 및 벤라팍신 둘록세틴 신경이완제 진정제/불안완화제;
Figure pct00042
이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신, 벤라팍신 대사물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
Figure pct00043
아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질;
Figure pct00044
5-HT3 길항제, 예컨대 온단세트론;
Figure pct00045
대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR) 길항제;
Figure pct00046
국부 마취제, 예컨대 멕실레틴 및 리도카인;
Figure pct00047
코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손;
Figure pct00048
항부정맥제, 예를 들어 멕실레틴 및 페니토인;
Figure pct00049
무스카린성 길항제, 예를 들어 톨테로딘, 프로피베린, 트로프슘 t 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
Figure pct00050
칸나비노이드;
Figure pct00051
바닐로이드 수용체 효능제 (예를 들어, 레진페라톡신) 또는 길항제 (예를 들어, 캡사제핀);
Figure pct00052
진정제, 예를 들어 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 및 디클로랄페나존;
Figure pct00053
불안완화제, 예컨대 벤조디아제핀,
Figure pct00054
항우울제, 예컨대 미르타자핀,
Figure pct00055
국소 작용제 (예를 들어, 리도카인, 캡사신 및 레지니페로톡신);
Figure pct00056
근육 이완제, 예컨대 벤조디아제핀, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 시클로벤자프린, 메토카르바몰 및 오르프레나딘;
Figure pct00057
항히스타민 또는 H1 길항제;
Figure pct00058
NMDA 수용체 길항제;
Figure pct00059
5-HT 수용체 효능제/길항제;
Figure pct00060
PDEV 억제제;
Figure pct00061
트라마돌(Tramadol)®;
Figure pct00062
콜린성 (니코틴성) 진통제;
Figure pct00063
알파-2-델타 리간드;
Figure pct00064
프로스타글란딘 E2 하위유형 길항제;
Figure pct00065
류코트리엔 B4 길항제;
Figure pct00066
5-리폭시게나제 억제제; 및
Figure pct00067
5-HT3 길항제.
이러한 조합을 사용하여 치료 및/또는 예방될 수 있는 나트륨 채널-매개 질환 및 상태는 통증, 중추 및 말초 매개, 급성, 만성, 신경병증성 뿐만 아니라 통증과 연관된 다른 질환 및 다른 중추신경 장애, 예컨대 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 또는 심혈관 장애, 예컨대 부정맥, 심방 세동 및 심실 세동; 신경근육 장애, 예컨대 하지 불안 증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경보호; 및 채널병증, 예컨대 지단홍통증 및 가족성 직장통 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "조합"은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 추가의 치료제의 임의의 혼합물 또는 대체물을 지칭한다. 문맥상 달리 명백화되지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 치료제와 동시에 또는 순차적으로 전달하는 것을 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명백화되지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 투여 형태를 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명백화되지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 투여 경로를 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명백화되지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 제제를 포함할 수 있다. 투여 형태, 투여 경로 및 제약 조성물은 본원에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
부분들의 키트
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 함유하는 키트를 제공한다. 키트는 또한 이온 채널의 활성 조절, 통증의 치료 뿐만 아니라 본원에 개시된 다른 유용성 위한 제약 조성물의 용도에 대한 지침서를 포함한다. 바람직하게는, 상업용 패키지는 제약 조성물의 하나 이상의 단위 용량을 함유할 것이다. 예를 들어, 이러한 단위 용량은 정맥내 주사액의 제조에 충분한 양일 수 있다. 광 및/또는 공기 감수성인 화합물이 특수한 포장 및/또는 제제화를 필요로 할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 광에 대해 비투과성이고/거나 주위 공기와의 접촉으로부터 밀폐되고/거나 적합한 코팅 또는 부형제로 제제화되는 포장이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
하기 반응식은 본 발명의 화합물, 즉 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 하기 화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 제조 방법을 예시한다:
<화학식 I>
Figure pct00068
상기 식에서, k, m, n, q, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 발명의 개요에서 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
또한, 당업자는 본 발명의 화합물을 유사한 방법에 의해, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있음을 이해한다. 또한, 당업자는 하기 구체적으로 예시되지 않은 본 발명의 다른 화합물을, 적절한 출발 성분을 사용하면서 필요에 따라 합성 파라미터를 변형시켜 하기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있을 것임을 이해한다. 일반적으로, 출발 성분은 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 랭커스터 신테시스, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브리지(Maybridge), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), TCI 및 플루오로켐 USA(Fluorochem USA) 등과 같은 공급원으로부터 입수될 수 있거나, 당업자에게 공지된 공급원에 따라 합성될 수 있거나 (예를 들어, 문헌 [Smith, M.B. and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th edition (Wiley, 2007)] 참조), 또는 본 발명에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
또한, 하기 설명에서, 도시된 화학식의 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 기여가 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다는 것을 이해한다.
또한, 당업자는 하기 기재된 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이러한 관능기는 히드록시, 아미노, 메르캅토 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시에 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 메르캅토에 적합한 보호기는 -C(O)-R" (여기서, R"는 알킬, 아릴 또는 아르알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복실산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다.
보호기는 당업자에게 공지된 표준 기술에 따라, 및 본원에 기재된 바와 같이 첨가 또는 제거될 수 있다.
보호기의 사용은 문헌 [Greene, T.W. and P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wiley]에 상세하게 기재되어 있다. 보호기는 또한 중합체 수지, 예컨대 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
또한, 당업자는 이러한 본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로서 약리 활성을 보유하지 않을 수 있지만, 이들이 포유동물에게 투여된 후에는 신체 내에서 대사되어 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"로서 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하고, 따라서 라세미체, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 특정한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 적절한 키랄 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 또는 라세미 혼합물은 그의 각각의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분할될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 본원에서 제조된 중간체의 부분입체이성질체 혼합물 또는 라세미 혼합물의 분할 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [E.L. Eliel and S.H. Wilen, in Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: New York, 1994; Chapter 7] 및 그에 인용된 참고문헌). 적합한 방법, 예컨대 결정화 (예를 들어, 우선적 결정화, 첨가제의 존재 하에서의 우선적 결정화), 라세미체의 비대칭 변환, 화학적 분리 (예를 들어, 부분입체이성질체, 예컨대 부분입체이성질체 염 혼합물의 형성 및 분리, 또는 다른 분해제의 사용; 복합체 및 포접 화합물을 통한 분리), 동역학적 분해 (예를 들어, 티타늄 타르트레이트 촉매 사용), 효소적 분해 (예를 들어, 리파제 매개) 및 크로마토그래피 분리 (예를 들어, 키랄 고정상을 사용하고/거나 모사 이동층 기술을 사용하는 HPLC, 또는 초임계 유체 크로마토그래피 및 관련된 기술)가 적용될 수 있는 일부 예이다 (예를 들어, 문헌 [T.J. Ward, Analytical Chemistry, 2002, 2863-2872] 참조).
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 당업자는 이들 화합물을 당업자에게 공지된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있음을 이해한다. 또한, 당업자는 하기 구체적으로 예시되지 않은 화학식 I의 다른 화합물을, 적절한 출발 성분을 사용하면서 필요에 따라 합성 파라미터를 변형시켜 하기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있을 것임을 이해한다. 일반적으로, 출발 성분은 시그마 알드리치, 랭커스터 신테시스, 인크., 메이브리지, 매트릭스 사이언티픽, TCI 및 플루오로켐 USA 등과 같은 공급원으로부터 입수될 수 있거나, 당업자에게 공지된 공급원에 따라 합성될 수 있거나 (예를 들어, 문헌 [Smith, M.B. and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th edition (Wiley, 2007)] 참조), 또는 본 발명에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
일반적으로, 발명의 개요에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 반응식 1 (여기서, k, m, n, q, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 발명의 개요에 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고, R12는 알킬이고, X는 할로임)에 하기 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00069
화학식 101, 화학식 102 및 화학식 103의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 먼저 화학식 101의 에스테르 또는 티오에스테르 화합물을 표준 반응 조건 하에, 예컨대 비제한적으로 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로 테트라히드로푸란 중에서 적절한 환원제, 예컨대 비제한적으로 LiBH4에 의해 환원시켜 화학식 102의 화합물을 수득함으로써, 반응식 1에 상기 기재된 바와 같이 제조된다. 이어서, 화학식 102의 화합물을 표준 반응 조건 하에, 예컨대 비제한적으로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로 테트라히드로푸란을 사용하여 염기, 예컨대 비제한적으로 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서 약 10 내지 20시간 동안 화학식 103의 화합물로 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득하고, 이를 표준 단리 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
반응식 1에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 특정한 방법이,
Figure pct00070
가 페닐이고, R8이 메틸렌 (-CH2-)이고, A가 -O-이고, k, m, n, q, R1, R3, R4, R5, R6 및 R7이 발명의 개요에 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고, R12가 알킬인 화학식 I의 화합물인 화학식 Ia의 화합물의 제조에 대한 하기 반응식 1A에 예시되어 있다:
<반응식 1A>
Figure pct00071
화학식 101a, 화학식 102a 및 화학식 103a의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성에 사용된 중간체 또는 출발 물질의 합성, 및 본 발명의 화합물의 합성에 관한 하기 실시예; 및 하기 생물학적 실시예는 본 발명의 실시에 도움을 주기 되기 위한 가이드로서 제공되며, 본 발명의 범주에 대한 제한으로 의도되지 않는다.
유리 염기 또는 산 형태로 존재할 수 있는, 제조된 바와 같은 하기 기재된 모든 화합물은 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로의 처리에 의해 그의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 하기 제조된 화합물의 염을 표준 기술에 의해 그의 유리 염기 또는 산으로 전환시킬 수 있다. 또한, 산 또는 에스테르 기를 함유하는 본 발명의 모든 화합물은 당업자에게 공지된 방법 또는 본원에 기재된 방법에 의해 각각 상응하는 에스테르 또는 산으로 전환될 수 있다.
실시예 1
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00072
A. 1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중 트랜스-메틸 4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (2.70 g, 10.1 mmol, 문헌 [Kozikowski, A. P. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1962]에 따라 제조됨)의 교반 용액에 0℃에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.4 mL, 13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 진공 하에 농축시킨 후에 수득한 잔류물을 메탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (7.0 mL, 50mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.30 g, 15.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 무색 오일로서 40% 수율 (1.40 g)로 수득하였다.
Figure pct00073
B. 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (1.40 g, 4.0 mmol)의 교반 용액에 메탄올 (0.24 mL, 5.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 수소화붕소리튬 용액 (테트라히드로푸란 중 2.0 M, 5.0 mL, 10.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 99% 수율 (1.28 g)로 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 2
트랜스-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00075
A. 실시예 1의 단계 A에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-메틸 4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트를 트랜스-메틸 4-(4-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (미국 특허 번호 US 4,007,196에 개시된 방법에 따라 제조됨)로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 무색 오일로서 62% 수율 (8.40 g)로 수득하였다.
Figure pct00076
B. 실시예 1의 단계 B 에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 65% 수율 (2.84 g)로 수득하였다.
Figure pct00077
실시예 3
(3S,4R)-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00078
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 ((3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메탄올 (1.00 g, 4.8 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.30 mL, 9.3 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.50 g, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (3S,4R)-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 92% 수율 (1.36 g)로 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 4
tert-부틸 3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00080
A. 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (3.37 g, 10.0 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 12.0 mL, 12.0 mmoL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하고, 이어서 N-플루오로벤젠술폰아미드 (4.00 g, 12.7 mmol)를 첨가하였다. 교반을 5 분 동안 계속하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 23시간 동안 교반하고, 약 30 mL의 부피로 농축시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 10% 시트르산 용액, 물 및 염수로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-tert-부틸 3-메틸 3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 무색 오일로서 17% 수율 (0.61 g)로 수득하였다.
Figure pct00081
B. 실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 1-tert-부틸 3-메틸 3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, tert-부틸 3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 66% 수율 (0.37 g)로 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 5
트랜스-tert-부틸 4-(3,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00083
A. 3,4-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 0.5 M 용액, 179 mL, 89.5 mmol)의 냉각된 (-20℃) 용액에 무수 디에틸 에테르 (75 mL) 중 아레콜린 (9.85 g, 63.5 mmol)의 용액을 -5℃ 미만의 온도를 유지하면서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액 (100 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 소듐 메톡시드 (3.10 g, 57.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켰다. 2.5% 염산 용액 200 mL를 0℃에서 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 수성 층을 중탄산나트륨을 사용하여 pH 9-10으로 염기성화시키고, 디에틸 에테르 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 트랜스-메틸 4-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트를 무색 오일로서 65% 수율 (11.10 g)로 수득하였다.
Figure pct00084
B. 실시예 1의 단계 A에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-메틸 4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트를 트랜스-메틸 4-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 무색 오일로서 31% 수율 (4.40 g)로 수득하였다.
Figure pct00085
C. 실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(3,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 61% 수율 (1.18 g)로 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 5.1
시스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00087
A. 1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중 시스-메틸 4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (5.50 g, 20.5 mmol, 문헌 [Mobele, Bingidimi I. et al. Organic Process Research & Development, 10(5), 914-920; 2006]에 따라 제조됨)의 교반 용액에 0℃에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (3.4 mL, 31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 진공 하에 농축한 후에 수득한 잔류물을 메탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중에 용해시키고, 이어서 트리에틸아민 (7.0 mL, 50 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.90 g, 27.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 시스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 무색 고체로서 66% 수율 (4.40 g)로 수득하였다.
Figure pct00088
B. 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 시스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (4.40 g, 12.4 mmol)의 교반 용액에 메탄올 (0.47 mL, 15 mmol)을 첨가하고, 이어서 수소화붕소리튬 용액 (테트라히드로푸란 중 4.0 M, 12.5 mL, 50 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 시스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 77% 수율 (3.10 g)로 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 5.2
메틸 4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-2H-피란-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00090
벤젠 (35 mL) 및 에탄올 (15 mL) 중 메틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로-2H-피란-3-카르복실레이트 (1.73 g, 5.96 mmol, PCT 공개 특허 출원 번호 WO 2008/120093에 개시된 방법에 따라 제조됨), (4-플루오로페닐)보론산 (1.25 g, 8.9 mmol), 탄산나트륨 (1.26 g, 11.9 mmol), 트리페닐포스핀 (0.234 g, 0.89 mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.067 g, 0.30 mmol)의 교반 혼합물을 주위 온도에서 20 분 동안 질소로 퍼징한 다음, 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 10에서 20% 구배로 용리시키면서 정제하여 메틸 4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-2H-피란-3-카르복실레이트를 무색 오일로서 71% 수율 (1.00 g)로 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 5.3
시스-메틸 4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00092
250 mL 파르 병에 메틸 4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-2H-피란-3-카르복실레이트 (1.14 g, 4.8 mmol), 에틸 아세테이트 (7 mL), 무수 에탄올 (35 mL), 및 탄소 상 10 중량% 팔라듐 (0.285 g)을 채우고, 수소 (55 psi)의 분위기 하에 3시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켜 시스-메틸 4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실레이트를 무색 고체로서 78% 수율 (0.9 g)로 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 5.4
트랜스-메틸 4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00094
무수 메탄올 (47 mL) 중 메틸 4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실레이트 (1.11 g, 4.7 mmol) 및 소듐 메톡시드 (0.266 g, 4.7 mmol)의 교반 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 트랜스-메틸 4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실레이트를 무색 오일로서 97% 수율 (1.08 g)로 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 5.5
트랜스-4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄올의 합성
Figure pct00096
실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 트랜스-메틸 4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄올을 무색 오일로서 47% 수율 (0.45 g)로 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 5.6
메틸 8-(4-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-7-카르복실레이트의 합성
Figure pct00098
N,N-디메틸포름아미드 (590 mL) 중 메틸 8-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-7-카르복실레이트 (19.0 g, 54.8 mmol) (문헌 [Hue, B. T. Buu et al.; European Journal of Organic Chemistry, (1), 127-137; 2006]에 따라 제조됨)의 용액에 물 중 탄산나트륨의 2M 용액 (62.5 mL, 125 mmol)에 이어서 (4-플루오로페닐)보론산 (10.2 g, 73.25 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(디클로로메탄과의 1:1 착물) (3.9 g, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 규조토의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석하고, 물 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (1:4 - 1:3)으로 용리시키면서 정제하여 메틸 8-(4-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-7-카르복실레이트를 무색 오일로서 79% 수율 (12.7 g)로 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 5.7
시스-메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시시클로헥산카르복실레이트의 합성
Figure pct00100
메탄올 (150 mL) 및 아세트산 (5.0 mL) 중 메틸 8-(4-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-7-카르복실레이트 (5.84 g, 20.0 mmol)의 용액을 파르 장치에서 활성탄 상 10% 팔라듐 1.0 g 상에서 주위 온도에서 60 psi에서 56시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시키고, 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:5 - 1:3)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 시스-메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시시클로헥산카르복실레이트를 무색 고체로서 73% 수율 (3.89 g)로 수득하였다.
Figure pct00101
실시예 5.8
트랜스-메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시시클로헥산카르복실레이트의 합성
Figure pct00102
메탄올 (50 mL) 중 시스-메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시시클로헥산카르복실레이트 (3.89 g, 14.6 mmol) 및 소듐 메톡시드 (1.02 g, 18.9 mmol)의 용액을 질소 하에 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 염화암모늄의 포화 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:5 - 1:3)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 트랜스-메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시시클로헥산카르복실레이트를 무색 오일로서 75% 수율 (2.93 g)로 수득하였다.
Figure pct00103
실시예 5.9
트랜스-2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시시클로헥실)메탄올의 합성
Figure pct00104
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 트랜스-메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시시클로헥산카르복실레이트 (2.93 g, 11.0 mmol)의 용액을 수소화붕소리튬의 4M 용액 (6.25 mL, 4.0 mmol) 및 메탄올 (0.6 mL, 17.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 30℃에서 16시간 동안 교반하고, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 염화암모늄의 포화 수용액 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트/ 헥산(1:2 - 3:1)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 트랜스-2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시시클로헥실)메탄올을 무색 오일로서 65% 수율 (1.71 g)로 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 5.10
트랜스-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00106
디글림 (14 mL) 중 트랜스-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (4.28 g, 15.2 mmol, 문헌 [L. Zhang et al., Journal of Medicinal Chemistry, 54(6), 1724-1739; 2011에 따라 제조됨)의 용액에 주위 온도에서 수소화붕소나트륨 (1.14 g, 30.1 mmol), 삼플루오린화붕소-디에틸 에테르 착물 (4.41 mL, 31.0 mmol) 및 디글림 (3.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 빙조를 이용하여 냉각시켰다. 물 (1.7 mL)을 첨가하고, 이어서 6 N 수성 수산화나트륨 (5.0 mL) 및 30% w/v 수성 과산화수소 (4.5 mL)를 첨가하였다. 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 (1:20)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 트랜스-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 54% 수율 (2.43 g)로 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 5.11
트랜스-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00108
메탄올 (100 mL) 중 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.70 g, 2.2 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (20 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체 (1 atm)의 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (60 mL) 중에 용해시키고, 이어서 트리에틸아민 (0.9 mL, 6.0 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.43 g, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 트랜스-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일로서 정량적 수율 (0.67 g)로 수득하였다.
Figure pct00109
실시예 5.12
N-(4-클로로페닐)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)아세트아미드의 합성
Figure pct00110
테트라히드로푸란 (200 mL) 중 2-클로로-N-(4-클로로페닐)아세트아미드 (10.2 g, 0.05 mol)의 용액에 2,4-디메톡시벤질아민 (16.00 mL, 0.106 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 22시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 N-(4-클로로페닐)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)아세트아미드를 무색 고체로서 65% 수율 (11.0 g)로 수득하였다.
Figure pct00111
실시예 5.13
(R)-1-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디메톡시벤질)-6-(히드록시메틸)피페라진-2-온의 합성
Figure pct00112
메탄올 (100 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (35 mL) 중 N-(4-클로로페닐)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)아세트아미드 (5.0 g, 15 mmol)의 용액에 무수 황산마그네슘 (5.0 g, 41 mmol)에 이어서 (S)-(+)-에피클로로히드린 (3.0 mL, 38 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 40℃에서 가열하고, 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (100 mL) 및 메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨의 5% w/v 수용액 (100 mL)을 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 50시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-1-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디메톡시벤질)-6-(히드록시메틸)피페라진-2-온을 무색 고체로서 78% 수율 (4.60 g)로 수득하였다.
Figure pct00113
실시예 5.14
(R)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00114
메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 (R)-1-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디메톡시벤질)-6-(히드록시메틸)피페라진-2-온 (4.60 g, 11.8 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (50 mL) 및 트리플루오로메탄술폰산 (5.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨을 사용하여 pH 9-10으로 염기성화시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (150 mL) 및 트리에틸아민 (10.0 mL, 71.7 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.90 g, 33.2 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 27% 수율 (1.10 g)로 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 5.15
(S)-1-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디메톡시벤질)-6-(히드록시메틸)피페라진-2-온의 합성
Figure pct00116
실시예 5.13에 상기 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 (S)-(+)-에피클로로히드린을 (R)-(-)-에피클로로히드린으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, (S)-1-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디메톡시벤질)-6-(히드록시메틸)피페라진-2-온을 무색 고체로서 83% 수율 (4.90 g)로 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 5.16
(S)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00118
실시예 5.14에 상기 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 (R)-1-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디메톡시벤질)-6-(히드록시메틸)피페라진-2-온을 (S)-1-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디메톡시벤질)-6-(히드록시메틸)피페라진-2-온으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, (S)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 19% 수율 (0.84 g)로 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 6
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00120
A. 톨루엔 (200 mL) 중 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (22.0 g, 130 mmol) 및 2-아미노피리미딘 (11.4 g, 120 mmol)의 현탁액에 아세트산 (0.50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스타크 장치에서 환류 하에 48시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (200 mL)로 희석하였다. 소듐 테트라히드로보레이트 (6.84 g, 180.0 mmol)를 주위 온도에서 30 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 4시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 10% w/v 수성 수산화나트륨 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-2-아민을 연황색 고체로서 25% 수율 (7.57 g)로 수득하였다.
Figure pct00121
B. 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-2-아민 (2.66 g, 10.8 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (광유 중 60%, 0.48 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반되도록 한 다음, 냉각조를 제거하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 2,4,5-트리플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (2.50 g, 10.8 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각조를 제거하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드를 연황색 고체로서 22% 수율 (1.07 g)로 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 6.1
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00123
A. 실시예 6의 단계 A에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 2-아미노피리미딘을 4-아미노피리미딘으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민을 연황색 고체로서 17% 수율 (1.30 g)로 수득하였다.
Figure pct00124
B. 실시예 6의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민을 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드를 연황색 고체로서 10% 수율 (0.23 g)로 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 7
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00126
A. 톨루엔 (100 mL) 중 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (7.50 g, 45.0 mmol) 및 1,3,4-티아디아졸-2-아민 (4.35 g, 43.0 mmol)의 현탁액에 아세트산 (0.25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스타크 장치에서 환류 하에 48시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (100 mL)로 희석하였다. 소듐 테트라히드로보레이트 (3.42 g, 90.0 mmol)를 주위 온도에서 30 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 10% w/v 수성 수산화나트륨 용액 (25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 무색 고체로서 37% 수율 (4.00 g)로 수득하였다.
Figure pct00127
B. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.09 g, 4.30 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액 4.3 mL, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반되도록 하고, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2,4,5-트리플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (0.99 g, 4.3 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각조를 제거하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 57% 수율 (1.10 g)로 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 8
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00129
A. 톨루엔 (100 mL) 중 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (7.50 g, 45.0 mmol) 및 1,3,4-티아디아졸-2-아민 (5.00 g, 43.0 mmol)의 현탁액에 아세트산 (0.25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스타크 장치에서 환류 하에 40시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (50 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL)으로 희석하였다. 소듐 테트라히드로보레이트 (2.50 g, 66.0 mmol)를 주위 온도에서 30 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 5시간 동안 교반하고, 10% w/v 수성 수산화나트륨 (50 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민을 무색 고체로서 41% 수율 (4.70 g)로 수득하였다.
Figure pct00130
B. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (1.14 g, 4.30 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중1 M 용액, 4.3 mL, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2,4,5-트리플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (0.99 g, 4.30 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각조를 제거하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 42% 수율 (0.83 g)로 수득하였다.
Figure pct00131
실시예 9
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(5-메틸이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00132
실시예 8의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민을 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-메틸이속사졸-3-아민 (문헌 [Smith, Clive A. et al., Tetrahedron Letters, 2009, 50, 4906-4911]에 따라 제조됨)으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(5-메틸이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 24% 수율 (0.46 g)로 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 10
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00134
실시예 8의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민을 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 61% 수율 (1.18 g)로 수득하였다.
Figure pct00135
실시예 11
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00136
실시예 8의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민을 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-메틸티아졸-2-아민으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 30% 수율 (0.54 g)로 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 12
N-(5-클로로티아졸-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00138
실시예 8의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민을 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)티아졸-2-아민 (PCT 공개 특허 출원 번호 WO 2010/079443에 따라 제조됨)로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(5-클로로티아졸-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로벤젠-술폰아미드를 황색 고체로서 53% 수율 (3.1 g)로 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 13
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00140
A. 실시예 8의 단계 A에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 1,3,4-티아디아졸-2-아민을 5-플루오로피리미딘-2-아민으로대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로피리미딘-2-아민을 무색 고체로서 41% 수율 (1.7 g)로 수득하였다.
Figure pct00141
B. 실시예 8의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민을 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로피리미딘-2-아민으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 24% 수율 (0.21 g)로 수득하였다.
Figure pct00142
실시예 14
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리다진-3-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00143
A. 디클로로메탄 (40 mL) 중 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (0.87 g, 5.3 mmol), 이테르븀 (III) 트리플루오로메탄술포네이트 (0.33 g, 0.5 mmol) 및 피리다진-3-아민 (0.50 g, 5.3 mmol)의 현탁액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.23 g, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10%에서 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)피리다진-3-아민을 회백색 고체로서 62% 수율 (0.80 g)로 수득하였다.
Figure pct00144
B. 실시예 8의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민을 N-(2,4-디메톡시벤질)피리다진-3-아민으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리다진-3-일)벤젠술폰아미드를 회백색 고체로서 19% 수율 (0.25 g)로 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 15
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리딘-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00146
A. 실시예 8의 단계 A에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 1,3,4-티아디아졸-2-아민을 피리딘-2-아민으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(2,4-디메톡시벤질)피리딘-2-아민을 무색 고체로서 56% 수율 (7.26 g)로 수득하였다.
Figure pct00147
B. 실시예 8의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민을 N-(2,4-디메톡시벤질)피리딘-2-아민으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리딘-2-일)벤젠술폰아미드를 회백색 고체로서 19% 수율 (0.37 g)로 수득하였다.
Figure pct00148
실시예 16
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00149
테트라히드로푸란 (60 mL) 중 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.75 g, 5.37 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액, 5.9 mL, 5.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (2.39 g, 5.37 mmol, PCT 공개 특허 출원 번호 WO 2010/079443에 따라 제조됨)를 첨가하고, 교반을 주위 온도에서 20시간 동안 계속하였다. 포화 수성 염화암모늄 (20 mL)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (300 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 91% 수율 (3.70 g)로 수득하였다.
Figure pct00150
실시예 17
트랜스-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00151
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 52% 수율 (0.68 g)로 수득하였다.
Figure pct00152
실시예 18
(3S,4R)-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00153
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (3S,4R)-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, (3S,4R)-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 44% 수율 (0.37 g)로 수득하였다.
Figure pct00154
실시예 19
tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00155
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 84% 수율 (0.19 g)로 수득하였다.
Figure pct00156
실시예 20
트랜스-tert-부틸 4-(3,4-디플루오로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00157
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(3,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(3,4-디플루오로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 82% 수율 (0.87 g)로 수득하였다.
Figure pct00158
실시예 21
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리미딘-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00159
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리미딘-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 86% 수율 (0.38 g)로 수득하였다.
Figure pct00160
실시예 22
트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리미딘-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00161
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 트랜스-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하고 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리미딘-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 34% 수율 (0.32 g)로 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 23
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00163
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 86% 수율 (0.24 g)로 수득하였다.
Figure pct00164
실시예 24
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00165
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 71% 수율 (0.20 g)로 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 25
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00167
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(5-메틸이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 75% 수율 (0.34 g)로 수득하였다.
Figure pct00168
실시예 26
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00169
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 57% 수율 (0.26 g)로 수득하였다.
Figure pct00170
실시예 27
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(5-메틸티아졸-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00171
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(5-메틸티아졸-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 71% 수율 (0.33 g)로 수득하였다.
Figure pct00172
실시예 28
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((2-시아노-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00173
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 3-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (WO 2010/079443 A1 (Beaudoin, S. et al.)에 따라 제조됨)로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((2-시아노-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 14% 수율 (0.051 g)로 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 29
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00175
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (WO 2010/079443 A1 (Beaudoin, S. et al.)에 따라 제조됨)로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 42% 수율 (0.25 g)로 수득하였다.
Figure pct00176
실시예 30
트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(5-클로로티아졸-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00177
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(3,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하고 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 N-(5-클로로티아졸-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(5-클로로티아졸-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 69% 수율 (1.09 g)로 수득하였다.
Figure pct00178
실시예 31
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(5-클로로티아졸-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00179
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 N-(5-클로로티아졸-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(5-클로로티아졸-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 투명한 오일로서 41% 수율 (0.30 g)로 수득하였다.
Figure pct00180
실시예 32
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00181
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 투명한 오일로서 68% 수율 (0.25 g)로 수득하였다.
Figure pct00182
실시예 33
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리다진-3-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00183
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리다진-3-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스- tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리다진-3-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 투명한 오일로서 70% 수율 (0.25 g)로 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 34
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리딘-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00185
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리딘-2-일)벤젠-술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리딘-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체로서 66% 수율 (0.30 g)로 수득하였다.
Figure pct00186
실시예 35
시스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00187
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 시스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (문헌 [Kozikowski, A. P. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1962]에 따라 제조됨)로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 시스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 65% 수율 (0.30 g)로 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 36
트랜스-4-((-1-벤질-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일)메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00189
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 (트랜스-1-벤질-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일)메탄올 (0.81 g, 2.7 mmol, 미국 특허 출원 공개 2010/0210659 (Knust, Henner et al.)에 따라 제조됨)의 교반 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액, 2.95 mL, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반되도록 하고, 냉각조를 제거하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1.19 g, 2.69 mmol)를 첨가하였다. 교반을 주위 온도에서 20시간 동안 계속하였다. 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 트랜스-4-((-1-벤질-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일)메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 59% 수율 (1.15 g)로 수득하였다.
Figure pct00190
실시예 37
트랜스-tert-부틸 3-(4-클로로페닐)-4-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00191
A. 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (1.00 g, 2.9 mmol, 미국 공개 특허 출원 번호 2005/0176772에 따라 제조됨)의 교반 용액에 수소화붕소리튬 (테트라히드로푸란 중 4 M 용액, 2.0 mL, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 메탄올 (0.25 mL, 8.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 포화 수성 염화암모늄 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 트랜스-tert-부틸 3-(4-클로로페닐)-4-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 35% 수율 (0.32 g)로 수득하였다.
Figure pct00192
B. 실시예 35에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 (트랜스-1-벤질-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일)메탄올을 트랜스-tert-부틸 3-(4-클로로페닐)-4-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 3-(4-클로로페닐)-4-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 95% 수율 (0.51 g)로 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 38
(트랜스-2-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메탄올의 합성
Figure pct00194
A. 스테인레스강 용기 내의 톨루엔 (90 mL) 중 (E)-3-(4-플루오로페닐)아크릴산 (21.0 g, 125 mmol)의 현탁액에 부타-1,3-디엔 (40.0 g, 740 mmol) 및 히드로퀴논 (0.2 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 260℃에서 56 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (200 mL) 중에 용해시키고, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (10-50%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 트랜스-4'-플루오로-1,2,3,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산을 무색 고체로서 76% 수율 (15.0 g)로 수득하였다.
Figure pct00195
B. 메탄올 (50 mL) 중 트랜스-4'-플루오로-1,2,3,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산 (4.50 g, 20.4 mmol)의 용액에 활성탄 상 5% w/w 팔라듐 (0.50 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 기체 (1 atm)의 분위기 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 트랜스-2-(4-플루오로페닐)-시클로헥산카르복실산을 무색 오일로서 97% 수율 (4.40 g)로 수득하였다.
Figure pct00196
C. 아세톤 (20 mL) 중 트랜스-2-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르복실산 (4.40 g, 19.8 mmol), 탄산세슘 (6.52 g, 20.0 mmol) 및 디메틸 술페이트 (2.53 g, 20.0 mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 수소화붕소리튬 (테트라히드로푸란 중 4 M 용액, 20.0 mL, 80.0 mmol) 중에 용해시키고, 메탄올 (0.8 mL, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 포화 수성 염화암모늄 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (트랜스-2-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메탄올을 무색 오일로서 73% 수율 (3.01 g)로 수득하였다.
Figure pct00197
실시예 39
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00198
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄올로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 35% 수율 (0.34 g)로 수득하였다.
Figure pct00199
실시예 40
트랜스-tert-부틸 3-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00200
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 트랜스-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 1.0 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 0.05 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.45 g, 1.0 mmol, PCT 공개 특허 출원 번호 WO 2010/079443에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 56시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 트랜스-tert-부틸 3-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 37% 수율 (0.27 g)로 수득하였다.
Figure pct00201
실시예 41
트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00202
실시예 16에 상기 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 18% 수율 (0.17 g)로 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 42
(R)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00204
실시예 16에 상기 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (R)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, (R)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 22% 수율 (0.21 g)로 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 43
(S)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00206
실시예 16에 상기 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, (S)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 61% 수율 (0.76 g)로 수득하였다.
Figure pct00207
실시예 44
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00208
메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.70 g, 4.9 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 약 10 mL의 부피로 농축시키고, 메탄올 (50 mL)을 첨가하여, 침전물이 침착되도록 하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (20 mL) 중 연화처리에 이어서 에틸 아세테이트 (20 mL) 중 적정에 의해 정제하여, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 64% 수율 (1.96 g)로 수득하였다.
Figure pct00209
실시예 45
2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00210
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 90% 수율 (0.50 g)로 수득하였다.
Figure pct00211
실시예 46
2,5-디플루오로-4-(((3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00212
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (3S,4R)-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 2,5-디플루오로-4-(((3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 78% 수율 (0.50 g)로 수득하였다.
Figure pct00213
실시예 47
2,5-디플루오로-4-((3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00214
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 2,5-디플루오로-4-((3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 28% 수율 (0.04 g)로 수득하였다.
Figure pct00215
실시예 48
4-((트랜스-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00216
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(3,4-디플루오로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 73% 수율 (0.52 g)로 수득하였다.
Figure pct00217
실시예 49
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00218
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리미딘-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)-메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 28% 수율 (0.09 g)로 수득하였다.
Figure pct00219
실시예 50
2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00220
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리미딘-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 33% 수율 (0.09 g)로 수득하였다.
Figure pct00221
실시예 51
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00222
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 50% 수율 (0.05 g)로 수득하였다.
Figure pct00223
실시예 52
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00224
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 44% 수율 (0.057 g)로 수득하였다.
Figure pct00225
실시예 53
4-((트랜스-1-벤질-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00226
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-4-((-1-벤질-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일)메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-1-벤질-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 39% 수율 (0.36 g)로 수득하였다.
Figure pct00227
실시예 54
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00228
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3-(4-클로로페닐)-4-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하고 트리플루오로아세트산을 아세트산 중 30% w/v 브로민화수소로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 히드로브로마이드 염으로서 71% 수율 (0.057 g)로 수득하였다.
Figure pct00229
실시예 55
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00230
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 71% 수율 (0.13 g)로 수득하였다.
Figure pct00231
실시예 56
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(5-메틸이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00232
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(5-메틸이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 80% 수율 (0.18 g)로 수득하였다.
Figure pct00233
실시예 57
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00234
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(5-메틸티아졸-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 71% 수율 (0.14 g)로 수득하였다.
Figure pct00235
실시예 58
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-시아노-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00236
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((2-시아노-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-시아노-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 47% 수율 (0.016 g)로 수득하였다.
Figure pct00237
실시예 59
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00238
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 31% 수율 (0.051 g)로 수득하였다.
Figure pct00239
실시예 60
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00240
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리미딘-4-일)술파모일)-2,5-디플루오로페네틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 68% 수율 (0.12 g)로 수득하였다.
Figure pct00241
실시예 61
N-(5-클로로티아졸-2-일)-4-(트랜스-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00242
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(5-클로로티아졸-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(5-클로로티아졸-2-일)-4-((트랜스-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 40% 수율 (0.17 g)로 수득하였다.
Figure pct00243
실시예 62
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(5-클로로티아졸-2-일)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00244
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(5-클로로티아졸-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스 4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(5-클로로티아졸-2-일)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 46% 수율 (0.095 g)로 수득하였다.
Figure pct00245
실시예 63
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00246
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-(N-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)-페녹시)메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 49% 수율 (0.03 g)로 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 64
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00248
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 39% 수율 (0.065 g)로 수득하였다.
Figure pct00249
실시예 65
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리다진-3-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00250
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리다진-3-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)-메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리다진-3-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 65% 수율 (0.09 g)로 수득하였다.
Figure pct00251
실시예 66
4-((시스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00252
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 시스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((시스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 78% 수율 (0.13 g)로 수득하였다.
Figure pct00253
실시예 67
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리딘-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00254
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리딘-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)-메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리딘-2-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 17% 수율 (0.033 g)로 수득하였다.
Figure pct00255
실시예 68
2,5-디플루오로-4-((트랜스-2-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00256
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (트랜스-2-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메탄올 (0.113 g, 0.50 mmol)의 용액에 0℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 0.6 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.233 g, 0.50 mmol, PCT 공개 특허 출원 번호 WO 2010/079443에 따라 제조됨)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 (2 mL)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 2,5-디플루오로-4-((트랜스-2-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 회백색 고체로서 17% 수율 (0.041 g)로 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 69
트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00258
주위 온도에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.085 g, 0.17 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸아민 (24 μL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (2 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.037 g 0.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 물 (40 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올의 0에서 10% 구배로 용리시키면서 정제하여 무색 고체를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 7% w/v 수성 시트르산 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체 (0.020 g, 20%)로서 수득하였다.
Figure pct00259
실시예 70
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00260
디클로로메탄 (7 mL) 및 메탄올 (4 mL) 중 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.11 g, 0.22 mmol)의 교반 현탁액에 37% w/v 수성 포름알데히드 (0.09 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.24 g, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x 40 mL) 및 염수 (2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 상응하는 무색 트리플루오로아세트산 염 (0.009 g, 8%)으로서 수득하였다.
Figure pct00261
실시예 71
2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00262
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 32% 수율 (0.084 g)로 수득하였다.
Figure pct00263
실시예 72
2,5-디플루오로-4-((트랜스-2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시시클로헥실)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00264
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 트랜스-2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시시클로헥실)메탄올 (0.48 g, 2.0 mmol)의 용액을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 2.0 mL, 2.0 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.89 g, 2.0 mmol, PCT 공개 특허 출원 번호 WO 2010/079443에 따라 제조됨)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (2 mL)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 (10 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 2,5-디플루오로-4-((트랜스-2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시시클로헥실)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 회백색 고체로서 17% 수율 (0.17 g)로 수득하였다.
Figure pct00265
실시예 73
2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)옥시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00266
트리플루오로아세트산 (2 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.27 g, 0.38 mmol)의 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)옥시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 28% 수율 (0.047 g)로 수득하였다.
Figure pct00267
실시예 74
2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-페닐피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00268
실시예 44에 상기 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-페닐피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 34% 수율 (0.03 g)로 수득하였다.
Figure pct00269
실시예 75
(R)-4-((1-(4-클로로페닐)-6-옥소피페라진-2-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00270
실시예 44에 상기 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리미딘-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 정제용 HPLC에 의해 정제한 후에 (R)-4-((1-(4-클로로페닐)-6-옥소피페라진-2-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 48% 수율 (0.08 g)로 수득하였다.
Figure pct00271
실시예 76
(S)-4-((1-(4-클로로페닐)-6-옥소피페라진-2-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00272
실시예 44에 상기 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, (S)-4-((1-(4-클로로페닐)-6-옥소피페라진-2-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 99% 수율 (0.61 g)로 수득하였다.
Figure pct00273
실시예 77.1
(3R,4S)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00274
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (3R,4S)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, (3R,4S)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 65% 수율 (0.90 g)로 수득하였다.
Figure pct00275
실시예 77
4-(((3R,4S)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00276
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (3R,4S)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-(((3R,4S)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 25% 수율 (0.14 g)로 수득하였다.
Figure pct00277
실시예 78.1
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-(N-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-((E)-N-(4-메틸-1,2,4-티아디아졸-5(4H)-일리덴)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00278
Figure pct00279
단계 A: 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 4-(트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 트리플루오로아세트산 염 (0.3 g, 0.49 mmol)의 교반 혼합물에 트리에틸아민 (0.14 mL, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.11 g, 0.49 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 물 (25 mL)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 메탄올의 2%에서 10% 구배)에 의해 정제하여 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 92% 수율 (0.27 g)로 수득하였다.
Figure pct00280
단계 B: 주위 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.27 g, 0.45 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (0.146 g, 0.45 mmol)에 이어서 아이오도메탄 (0.042 mL, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 추가의 아이오도메탄 (0.028 mL, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 64시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 30%에서 50% 구배)에 의해 정제하여 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-(N-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 22% 수율 (0.06 g)로, 그리고 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-((E)-N-(4-메틸-1,2,4-티아디아졸-5(4H)-일리덴)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 65% 수율 (0.18 g)로 수득하였다. 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-(N-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에 대한 분석 데이터:
Figure pct00281
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-(N-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에 대한 분석 데이터:
Figure pct00282
실시예 78
(E)-4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(4-메틸-1,2,4-티아디아졸-5(4H)-일리덴)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00283
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-((E)-N-(4-메틸-1,2,4-티아디아졸-5(4H)-일리덴)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, (E)-4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(4-메틸-1,2,4-티아디아졸-5(4H)-일리덴)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 79% 수율 (0.11 g)로 수득하였다.
Figure pct00284
실시예 79
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00285
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-(N-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 57% 수율 (0.026 g)로 수득하였다.
Figure pct00286
실시예 80.1
트랜스-메틸 4-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00287
테트라히드로푸란 (24 mL) 중 트랜스-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-카르복실레이트 (0.61 g, 2.38 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.83 mL, 4.77 mmol)에 이어서 1-아이오도-2-플루오로에탄 (0.38 mL, 4.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55-60℃에서 16시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 1-아이오도-2-플루오로에탄 (0.19 mL, 2.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55-60℃에서 72시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 (80 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 절차를 1.18 mmol 규모로 1회 반복하였다. 잔류물을 합하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 30%에서 50% 구배)에 의해 정제하여 트랜스-메틸 4-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-카르복실레이트를 무색 오일로서 80% 수율 (0.85 g)로 수득하였다.
Figure pct00288
실시예 80.2
(트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)메탄올의 합성
Figure pct00289
실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 트랜스-메틸 4-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, (트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)메탄올을 무색 오일로서 35% 수율 (0.27 g)로 수득하였다.
Figure pct00290
실시예 80.3
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00291
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)메탄올로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 33% 수율 (0.23 g)로 수득하였다.
Figure pct00292
실시예 80
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00293
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 62% 수율 (0.11 g)로 수득하였다.
Figure pct00294
실시예 81.1
N-(2,4-디메톡시벤질)-3,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00295
실시예 8의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 2,4,5-트리플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 3,4,5-트리플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드로 대체하고 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민을 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (PCT 공개 특허 출원 번호 WO 2010/079443에 따라 제조됨)으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(2,4-디메톡시벤질)-3,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 53% 수율 (3.10 g)로 수득하였다.
Figure pct00296
실시예 81.2
트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,6-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00297
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-3,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,6-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 연황색 고체로서 33% 수율 (0.20 g)로 수득하였다.
Figure pct00298
실시예 81
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00299
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,6-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 88% 수율 (0.15 g)로 수득하였다
Figure pct00300
실시예 82.1
1-tert-부틸 4-에틸 3-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1,4(2H)-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00301
실시예 5.2에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 메틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로-2H-피란-3-카르복실레이트를 1-tert-부틸 4-에틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1,4(2H)-디카르복실레이트 (PCT 공개 특허 출원 번호 WO 2007/015162에 개시된 방법에 따라 제조됨)로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 1-tert-부틸 4-에틸 3-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1,4(2H)-디카르복실레이트를 연황색 오일로서 정량적 수율 (1.05 g)로 수득하였다.
Figure pct00302
실시예 82.2
시스-1-tert-부틸 4-에틸 3-(4-플루오로페닐)피페리딘-1,4-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00303
실시예 5.3에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 메틸 4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-2H-피란-3-카르복실레이트를 1-tert-부틸 4-에틸 3-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1,4(2H)-디카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 시스-1-tert-부틸 4-에틸 3-(4-플루오로페닐)피페리딘-1,4-디카르복실레이트를 연황색 오일로서 87% 수율 (0.9 g)로 수득하였다.
Figure pct00304
실시예 82.3
트랜스-1-tert-부틸 4-에틸 3-(4-플루오로페닐)피페리딘-1,4-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00305
실시예 5.4에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 시스-메틸 4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실레이트를 시스-1-tert-부틸 4-에틸 3-(4-플루오로페닐)피페리딘-1,4-디카르복실레이트로 대체하고 메탄올 중 소듐 메톡시드를 에탄올 중 소듐 에톡시드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-1-tert-부틸 4-에틸 3-(4-플루오로페닐)피페리딘-1,4-디카르복실레이트를 연황색 오일로서 51% 수율 (0.46 g)로 수득하였다.
Figure pct00306
실시예 82.4
트랜스-tert-부틸 3-(4-플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00307
실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 트랜스-1-tert-부틸 4-에틸 3-(4-플루오로페닐)피페리딘-1,4-디카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 3-(4-플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 72% 수율 (0.29 g)로 수득하였다.
Figure pct00308
실시예 82.5
트랜스-tert-부틸 4-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-3-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00309
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3-(4-플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-3-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 33% 수율 (0.19 g)로 수득하였다.
Figure pct00310
실시예 82
2,5-디플루오로-4-((트랜스-3-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00311
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-3-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 2,5-디플루오로-4-((트랜스-3-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 52% 수율 (0.066 g)로 수득하였다.
Figure pct00312
화학식 I의 화합물이 아니더라도, 실시예 82.1 내지 82.5에서 확인된 실시예 82의 화합물 및 중간체 화합물, 및 그의 염은 본 발명의 화합물을 나타낸다.
실시예 83.1
(트랜스-메틸 4-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00313
실시예 80.1에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 1-아이오도-2-플루오로에탄을 1-아이오도-2,2-디플루오로에탄으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, (트랜스-메틸 4-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-카르복실레이트를 무색 오일로서 57% 수율 (0.71 g)로 수득하였다.
Figure pct00314
실시예 83.2
(트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-일)메탄올의 합성
Figure pct00315
실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 (트랜스-메틸 4-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, (트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-일)메탄올을 무색 오일로서 80% 수율 (0.51 g)로 수득하였다.
Figure pct00316
실시예 83.3
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00317
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-일)메탄올로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 20% 수율 (0.25 g)로 수득하였다.
Figure pct00318
실시예 83
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00319
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 7% 수율 (0.02 g)로 수득하였다.
Figure pct00320
실시예 84.1
(3S,4R)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00321
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (3S,4R)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, (3S,4R)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 43% 수율 (0.45 g)로 수득하였다.
Figure pct00322
실시예 84
4-(((3S,4R)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00323
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (3S,4R)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-(((3S,4R)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 92% 수율 (0.29 g)로 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 85
4-(((3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00325
실시예 70에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 4-(((3R,4S)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-(((3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 56% 수율 (0.03 g)로 수득하였다.
Figure pct00326
실시예 86
4-(((3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00327
실시예 70에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 4-(((3S,4R)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-(((3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 57% 수율 (0.04 g)로 수득하였다.
Figure pct00328
실시예 87.1
메틸 트랜스-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00329
무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 메틸 트랜스-4-(4-플루오로페닐)-6-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 (1.00 g, 4.0 mmol, 유럽 특허 출원 1384720 (Sugi, Kiyoshi et al., 2004년 1월 28일)에 따라 제조됨)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.21 g, 5.2 mmol, 광유 중 60% w/w 분산액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. p-메톡시벤질브로마이드 (0.7 mL, 4.8 mmol)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40%-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 트랜스-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-카르복실레이트를 투명한 오일로서 60% 수율 (0.9 g)로 수득하였다.
Figure pct00330
실시예 87.2
트랜스-4-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온의 합성
Figure pct00331
실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 1-tert-부틸 트랜스-3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 메틸 트랜스-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-4-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온을 무색 고체로서 63% 수율 (0.35 g)로 수득하였다.
Figure pct00332
실시예 87.3
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00333
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-4-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 회백색 고체로서 60% 수율 (0.35 g)로 수득하였다.
Figure pct00334
실시예 87
2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)-6-옥소피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00335
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.16 g, 0.21 mmol), 아니솔 (1.0 mL) 및 트리플루오로아세트산 (15 mL)의 혼합물을 환류 하에 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 메탄올 및 물로 세척하여 2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)-6-옥소피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 48% 수율 (0.05 g)로 수득하였다.
Figure pct00336
실시예 88.1
트랜스-에틸 4-(4-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00337
단계 A: 메틸렌 클로라이드 (90 mL) 중 트랜스-1-tert-부틸 3-에틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (1.49 g, 4.05 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 트랜스-에틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-카르복실레이트를 연황색 오일로서 정량적 수율 (1.08 g)로 수득하였다.
Figure pct00338
단계 B: 아세톤 (20 mL) 중 트랜스-에틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-카르복실레이트 (1.08 g, 4.05 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (2.8 mL, 20.3 mmol)에 이어서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.7 mL, 4.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (70 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 트랜스-에틸 4-(4-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-카르복실레이트를 무색 오일로서 정량적 수율 (1.42 g)로 수득하였다.
Figure pct00339
실시예 88.2
(트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)메탄올의 합성
Figure pct00340
실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 트랜스-에틸 4-(4-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, (트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)메탄올을 무색 오일로서 73% 수율 (0.91 g)로 수득하였다.
Figure pct00341
실시예 88.3
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-((트랜스-3-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00342
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)메탄올로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-((트랜스-3-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 20% 수율 (0.22 g)로 수득하였다.
Figure pct00343
실시예 88
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00344
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 14% 수율 (0.011 g)로 수득하였다.
Figure pct00345
실시예 89
트랜스-3-((4-(N-(5-클로로티아졸-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00346
디클로로메탄 (50 mL) 중 N-(5-클로로티아졸-2-일)-4-(트랜스-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드 (0.47 g, 0.72 mmol)의 교반 용액에 주위 온도에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.87 mmol) 및 트리에틸실릴이소시아네이트 (0.2 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 5% 염산 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1% 메탄올)에 의해 정제하여 트랜스-3-((4-(N-(5-클로로티아졸-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-카르복스아미드를 무색 고체로서 40% 수율 (0.17 g)로 수득하였다.
Figure pct00347
실시예 90.1
tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2-시아노-4-아이오도페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00348
무수 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.20 g, 6.75 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.35 g, 8.8 mmol, 광유 중 60% w/w 분산액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 2-플루오로-5-아이오도벤조니트릴 (1.83 g, 7.40 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 (50 mL)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 5%-50% 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2-시아노-4-아이오도페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 88% 수율 (3.30 g)로 수득하였다.
Figure pct00349
실시예 90.2
tert-부틸 트랜스-3-((4-(벤질티오)-2-시아노페녹시)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00350
2-프로판올 (5 mL) 중 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2-시아노-4-아이오도페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.66 g, 3.00 mmol), 벤질메르캅탄 (0.37 g, 3.00 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.03 g, 0.15 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.37 g, 6.00 mmol) 및 탄산칼륨 (0.83 g, 6.00 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 25% 수성 염화암모늄 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 5%에서 50% 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 트랜스-3-((4-(벤질티오)-2-시아노페녹시)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 42% 수율 (0.70 g)로 수득하였다.
Figure pct00351
실시예 90.3
tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((4-(클로로술포닐)-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00352
아세토니트릴 (25 mL), 아세트산 (1 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 tert-부틸 트랜스-3-((4-(벤질티오)-2-시아노페녹시)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.70 g, 1.27 mmol)의 혼합물에 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (1.00 g, 5.10 mmol)을 0-5℃에서 천천히 첨가하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 빙냉수를 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중에서 연화처리하여 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((4-(클로로술포닐)-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 점착성 고체로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 90.4
tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2-시아노-4-(N-이소프로필술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00353
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((4-(클로로술포닐)-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.36 g, 0.69 mmol), 피리딘 (0.22 mL, 2.74 mmol)의 용액에 이소프로필아민 (0.50 g, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 1 N 염산, 25% 수성 염화암모늄 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 5%에서 60% 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((4-(클로로술포닐)-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 19% 수율 (0.07 g)로 수득하였다.
Figure pct00354
실시예 90
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-시아노-N-이소프로필벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00355
메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(클로로술포닐)-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.07 g, 0.14 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 메탄올의 0%에서 15% 구배)에 의해 정제하여 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-시아노-N-이소프로필벤젠술폰아미드를 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 61% 수율 (0.04 g)로 수득하였다.
Figure pct00356
실시예 91.1
tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2-시아노-4-(N-(1-시아노시클로프로필)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00357
실시예 90.4에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 이소프로필아민을 1-아미노시클로프로판카르보니트릴로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2-시아노-4-(N-(1-시아노시클로프로필)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 투명한 오일로서 18% 수율 (0.08 g)로 수득하였다.
Figure pct00358
실시예 91
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-시아노-N-(1-시아노시클로프로필)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00359
실시예 90에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(클로로술포닐)-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2-시아노-4-(N-(1-시아노시클로프로필)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-시아노-N-(1-시아노시클로프로필)벤젠술폰아미드를 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 38% 수율 (0.03 g)로 수득하였다.
Figure pct00360
실시예 92.1
tert-부틸 트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00361
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 3,4-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 3,4-디클로로페닐마그네슘 브로마이드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, tert-부틸 트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 3 단계에 걸쳐 2% 수율 (0.35 g)로 수득하였다.
Figure pct00362
실시예 92.1
tert-부틸 트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)-3-((4-(N-(3,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00363
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, tert-부틸 트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)-3-((4-(N-(3,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 76% 수율 (0.58 g)로 수득하였다.
Figure pct00364
실시예 92
4-((트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00365
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)-3-((4-(N-(3,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 2% 수율 (0.01 g)로 수득하였다.
Figure pct00366
실시예 93.1
tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2-시아노-4-(N-(2,2,2-트리플루오로에틸)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00367
실시예 90.4에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 이소프로필 아민을 2,2,2-트리플루오로에탄아민으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2-시아노-4-(N-(2,2,2-트리플루오로에틸)술파모일)-페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 투명한 오일로서 21% 수율 (0.12 g)로 수득하였다.
Figure pct00368
실시예 93
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-시아노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00369
실시예 90에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(클로로술포닐)-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((2-시아노-4-(N-(2,2,2-트리플루오로에틸)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-시아노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 73% 수율 (0.07 g)로 수득하였다.
Figure pct00370
실시예 94.1
1-tert-부틸 3-에틸 4-(4-메톡시페닐)-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00371
디메톡시에탄 (360 mL) 중 1-tert-부틸 3-에틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트 (14.9 g, 36.9 mmol), (4-메톡시페닐)보론산 (6.7 g, 44.3 mmol) 및 2.0 M 수성 탄산나트륨 (73.8 mL, 147.6 mmol)의 탈기된 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.71 g, 2.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (4 x 200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 1-tert-부틸 3-에틸 4-(4-메톡시페닐)-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트를 무색 오일로서 67% 수율 (8.9 g)로 수득하였다.
Figure pct00372
실시예 94.2
트랜스-1-tert-부틸 3-에틸 4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00373
무수 메탄올 (200 mL) 중 1-tert-부틸 3-에틸 4-(4-메톡시페닐)-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트 (8.9 g, 24.6 mmol)의 용액을 마그네슘 터닝 (2.4 g, 98.3 mmol)으로 조금씩 처리하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 ~50 mL의 부피로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하고, 1.0 M 염산 (2 x 200 mL) 및 염수 (2 x 150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 무수 에탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 무수 에탄올 (50 mL) 중 나트륨 (1.1 g, 46.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 포화 수성 염화암모늄 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 부피를 절반까지 농축시키고, 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고; 유기 층을 포화 수성 염화암모늄 (100 mL) 및 염수 (2 x 150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 트랜스-1-tert-부틸 3-에틸 4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 무색 오일로서 58% 수율 (4.9 g)로 수득하였다.
실시예 94.3
트랜스-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00375
실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 트랜스-1-tert-부틸 3-에틸 4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 99% 수율 (4.30 g)로 수득하였다.
Figure pct00376
실시예 94.4
트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00377
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 19% 수율 (0.2 g)로 수득하였다.
Figure pct00378
실시예 94
2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00379
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 66% 수율 (0.11 g)로 수득하였다.
Figure pct00380
실시예 95.1
tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-술파모일페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00381
실시예 90.1에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 2-플루오로-5-아이오도벤조니트릴을 2,4,5-트리플루오로벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-술파모일페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 27% 수율 (0.19 g)로 수득하였다.
Figure pct00382
실시예 95
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00383
실시예 44에 상기 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-술파모일페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 79% 수율 (0.03 g)로 수득하였다.
Figure pct00384
실시예 96.1
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00385
디클로로메탄 (100 mL) 중 2,4,5-트리플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (5.00 g, 21.7 mmol), 2,4-디메톡시벤질아민 (3.63 g, 21.7 mmol), 디에틸프로필에틸아민 (3.36 g, 26.0 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 1N 염산, 25% 수성 염화암모늄 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로부터 결정화하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로벤젠술폰아미드를 크림색 고체로서 95% 수율 (7.5 g)로 수득하였다.
Figure pct00386
실시예 96.2
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-이소부틸벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00387
아세토니트릴 (7 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로벤젠술폰아미드 (0.50 g, 1.38 mmol), 1-아이오도-2-메틸프로판 (0.38 g, 2.08 mmol), 탄산칼륨 (0.38 g, 2.77 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드 (0.01 g)의 혼합물을 78℃에서 16시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 1 N 염산, 25% 수성 염화암모늄 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 0%에서 55% 구배)에 의해 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-이소부틸벤젠술폰아미드를 투명한 오일로서 95% 수율 (0.45 g)로 수득하였다.
Figure pct00388
실시예 96.3
tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-이소부틸술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00389
실시예 90.1에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 2-플루오로-5-아이오도벤조니트릴을 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-이소부틸벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-이소부틸술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 74% 수율 (0.55 g)로 수득하였다.
Figure pct00390
실시예 96
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-이소부틸벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00391
실시예 44에 상기 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-이소부틸술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-이소부틸벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 56% 수율 (0.20 g)로 수득하였다.
Figure pct00392
실시예 97.1
tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00393
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 3,4-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 4-클로로-3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 3 단계에 걸쳐 4% 수율 (0.85 g)로 수득하였다.
Figure pct00394
실시예 97.2
tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-((4-(N-(3,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00395
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-((4-(N-(3,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 64% 수율 (0.43 g)로 수득하였다.
Figure pct00396
실시예 97
4-((트랜스-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00397
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-((4-(N-(3,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 36% 수율 (0.10 g)로 수득하였다.
Figure pct00398
실시예 98.1
1-((2,4,5-트리플루오로페닐)술포닐)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00399
실시예 7의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 1H-피라졸로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 1-((2,4,5-트리플루오로페닐)술포닐)-1H-피라졸을 무색 고체로서 89% 수율 (1.06 g)로 수득하였다.
Figure pct00400
실시예 98.2
트랜스-tert-부틸 3-((4-((1H-피라졸-1-일)술포닐)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00401
실시예 40에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 1-((2,4,5-트리플루오로페닐)술포닐)-1H-피라졸로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 3-((4-((1H-피라졸-1-일)술포닐)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 발포성 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00402
실시예 98
트랜스-3-((4-((1H-피라졸-1-일)술포닐)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘의 합성
Figure pct00403
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3-((4-((1H-피라졸-1-일)술포닐)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-3-((4-((1H-피라졸-1-일)술포닐)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘을 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 14% 수율 (0.013 g)로 수득하였다.
Figure pct00404
실시예 99.1
tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-(N-피콜리노일술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00405
아세토니트릴 (15 mL) 중 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-술파모일페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.65 g, 1.3 mmol) 및 트리에틸아민 (1.04 g, 10.0 mmol)의 혼합물에 피콜리노일 클로라이드 히드로클로라이드 (0.34 g, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 메탄올의 0%에서 15% 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-(N-피콜리노일술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 고체로서 89% 수율 (0.70 g)로 수득하였다.
Figure pct00406
실시예 99
N-((4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)피콜린아미드의 합성
Figure pct00407
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-(N-피콜리노일술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-((4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)피콜린아미드를 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 32% 수율 (0.17 g)로 수득하였다.
Figure pct00408
실시예 100.1
1-tert-부틸 3-에틸 4-(p-톨릴)-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00409
실시예 94.1에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 (4-메톡시페닐)보론산을 p-톨릴보론산로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 1-tert-부틸 3-에틸 4-(p-톨릴)-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트를 무색 오일로서 정량적 수율 (4.4 g)로 수득하였다.
Figure pct00410
실시예 100.2
트랜스-1-tert-부틸-3-메틸-4-(p-톨릴)피페리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00411
실시예 94.2에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 1-tert-부틸 3-에틸 4-(4-메톡시페닐)-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트를 1-tert-부틸 3-에틸 4-(p-톨릴)-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-1-tert-부틸-3-메틸-4-(p-톨릴)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 무색 오일로서 59% 수율 (0.8 g)로 수득하였다.
Figure pct00412
실시예 100.3
트랜스-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-(p-톨릴)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00413
실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(p-톨릴)피페리딘-1,3-디카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-(p-톨릴)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 86% 수율 (0.6 g)로 수득하였다.
Figure pct00414
실시예 100.4
트랜스-tert-부틸-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(p-톨릴)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00415
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-(p-톨릴)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(p-톨릴)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 36% 수율 (0.52 g)로 수득하였다.
Figure pct00416
실시예 100
2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-((트랜스-4-(p-톨릴)피페리딘-3-일)메톡시)-벤젠술폰아미드
Figure pct00417
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(p-톨릴)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-((트랜스-4-(p-톨릴)피페리딘-3-일)메톡시)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 96% 수율 (0.40 g)로 수득하였다.
Figure pct00418
실시예 101.1
트랜스-메틸 1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00419
실시예 87.1에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 메틸 트랜스-4-(4-플루오로페닐)-6-옥소피페리딘-3-카르복실레이트를 메틸 트랜스-6-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-카르복실레이트 (문헌 [Cox, J.M. et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 4579]에 따라 제조됨)로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 메틸 트랜스-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-카르복실레이트를 무색 오일로서 66% 수율 (3.30 g)로 수득하였다.
Figure pct00420
실시예 101.2
트랜스-5-(히드록시메틸)-1-(4-메톡시벤질)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-2-온의 합성
Figure pct00421
실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 1-tert-부틸 트랜스-3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 메틸 트랜스-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-5-(히드록시메틸)-1-(4-메톡시벤질)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-2-온을 무색 고체로서 60% 수율 (1.80 g)로 수득하였다.
Figure pct00422
실시예 101.3
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-(((3S,4R)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00423
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-5-(히드록시메틸)-1-(4-메톡시벤질)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-2-온으로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-((트랜스-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 45% 수율 (0.90 g)로 수득하였다.
Figure pct00424
실시예 101
2,5-디플루오로-4-((트랜스-6-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00425
실시예 87에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-4-((트랜스-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 2,5-디플루오로-4-((트랜스-6-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 18% 수율 (0.11 g)로 수득하였다.
Figure pct00426
실시예 102.1
tert-부틸 트랜스-3-((4-(N-아세틸술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00427
실시예 99.1에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 피콜리노일 클로라이드 히드로클로라이드를 아세틸 클로라이드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, tert-부틸 트랜스-3-((4-(N-아세틸술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 81% 수율 (0.35 g)로 수득하였다.
Figure pct00428
실시예 102
N-((4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)아세트아미드의 합성
Figure pct00429
실시예 44에 상기 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 트랜스-3-((4-(N-아세틸술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-((4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)아세트아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 66% 수율 (0.17 g)로 수득하였다.
Figure pct00430
실시예 103.1
tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-(N-니코티노일술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00431
실시예 99.1에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 피콜리노일 클로라이드 히드로클로라이드를 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-(N-니코티노일술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 77% 수율 (0.48 g)로 수득하였다.
Figure pct00432
실시예 103
N-((4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)니코틴아미드의 합성
Figure pct00433
실시예 44에 상기 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-(N-니코티노일술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-((4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)니코틴아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 35% 수율 (0.14 g)로 수득하였다.
Figure pct00434
실시예 104.1
tert-부틸 트랜스-3-((4-(N-벤조일술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00435
실시예 99.1에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 피콜리노일 클로라이드 히드로클로라이드를 벤조일 클로라이드로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, tert-부틸 트랜스-3-((4-(N-벤조일술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 64% 수율 (0.40 g)로 수득하였다.
Figure pct00436
실시예 104
N-((4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)벤즈아미드의 합성
Figure pct00437
실시예 44에 상기 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 트랜스-3-((4-(N-벤조일술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, N-((4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)벤즈아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 15% 수율 (0.05 g)로 수득하였다.
Figure pct00438
실시예 105.1
tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-(N-(이소프로필카르바모일)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-술파모일페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.40 g, 0.77 mmol), 염화구리(I) (0.01 g, 0.1 mmol) 및 2-이소시아네이토프로판 (0.070 g, 0.81 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 25% 수성 염화암모늄 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 10%에서 100% 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-(N-(이소프로필카르바모일)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 투명한 오일로서 58% 수율 (0.35 g)로 수득하였다.
Figure pct00440
실시예 105
4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(이소프로필카르바모일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00441
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 트랜스-4-(4-클로로페닐)-3-((2,5-디플루오로-4-(N-(이소프로필카르바모일)술파모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(이소프로필카르바모일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 43% 수율 (0.12 g)로 수득하였다.
Figure pct00442
실시예 106.1
(트랜스-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)메탄올의 합성
Figure pct00443
테트라히드로푸란 (80 mL) 중 수소화알루미늄리튬 (0.90 g, 22.5 mmol)의 현탁액에 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 트랜스-메틸 6-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-카르복실레이트 (2.28 g, 7.93 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 5% 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (트랜스-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)메탄올을 무색 고체로서 정량적 수율 (2.00 g)로 수득하였다.
Figure pct00444
실시예 106.2
트랜스-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00445
실시예 3에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 ((3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메탄올을 (트랜스-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)메탄올로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 35% 수율 (0.94 g)로 수득하였다.
Figure pct00446
실시예 106.3
트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00447
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 49% 수율 (0.38 g)로 수득하였다.
Figure pct00448
실시예 106
2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-((트랜스-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00449
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-((트랜스-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)벤젠술폰아미드를 회백색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 33% 수율 (0.10 g)로 수득하였다.
Figure pct00450
실시예 107.1
(E)-에틸 3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴레이트의 합성
Figure pct00451
테트라히드로푸란 (200 mL) 중 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (25 g, 130 mmol) 및 트리에틸 포스포노아세테이트 (30 mL, 159 mmol)의 용액에 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (22.4 mL, 150 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트 (10:1 v/v, 1 L) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 10% 염산, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수 (각각 300 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 (E)-에틸 3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴레이트를 무색 고체로서 85% 수율 (29.1 g)로 수득하였다.
Figure pct00452
실시예 107.2
디메틸 2-시아노-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄디오에이트의 합성
Figure pct00453
메탄올 (300 mL) 중 칼륨 메톡시드 (8.93 g, 121 mmol)의 용액에 메틸 시아노아세테이트 (13.0 mL, 121 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 메탄올 (100 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴레이트 (29.1 g, 110 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5% 염산 (200 mL)을 조금씩 첨가하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수 (각각 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 10%에서 40% 구배로 용리시키면서 정제하여 디메틸 2-시아노-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄디오에이트의 부분입체이성질체의 혼합물을 연황색 오일로서 46% 수율 (17.8 g)로 수득하였다.
Figure pct00454
실시예 107.3
트랜스-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-옥소피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00455
0℃에서 메탄올 (150 mL)에 아세틸 클로라이드 (30 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 이 용액을 디메틸 2-시아노-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-펜탄디오에이트 (17.8 g, 51.3 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 산화백금 (IV) (0.5 g)과 함께 50 psi의 수소 하에 20 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 진공 하에 농축시키고, 메탄올/톨루엔 (1:1 v/v, 300 mL)에 녹였다. 탄산칼륨 (50 g, 662 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 36 시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시키고, pH를 5% 염산의 조심스러운 첨가에 의해 ~3으로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물 및 헥산으로 세척하여 트랜스-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-옥소피페리딘-3-카르복실산을 무색 고체로서 47% 수율 (7.4 g)로 수득하였다.
Figure pct00456
실시예 107.4
트랜스-메틸 4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-옥소피페리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00457
-78℃에서 디에틸 에테르/메탄올 (1:1 v/v, 200 mL) 중 트랜스-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-옥소피페리딘-3-카르복실산 (7.4 g, 24 mmol)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중 2 M 용액, 50 mL, 100 mmol)을 황색이 지속될 때까지 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 0℃로 가온한 후, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 연화처리하여 트랜스-메틸 4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-옥소피페리딘-3-카르복실레이트를 무색 고체로서 73% 수율 (5.7 g)로 수득하였다.
Figure pct00458
실시예 107.5
트랜스-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)메탄올의 합성
Figure pct00459
실시예 106.1에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-메틸 6-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-카르복실레이트를 트랜스-메틸 4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-옥소피페리딘-3-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)메탄올을 무색 고체로서 97% 수율 (1.70 g)로 수득하였다.
Figure pct00460
실시예 107.6
트랜스-tert-부틸 4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00461
실시예 3에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 ((3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메탄올을 트랜스-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)메탄올로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 63% 수율 (1.46 g)로 수득하였다.
Figure pct00462
실시예 107 및 108
2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00463
및 4-((트랜스-4-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00464
단계 A: 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00465
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 수득하였고 (0.69 g), 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 및 4-((트랜스-4-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시키고 후속으로 정제용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여, 2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 2 단계에 걸쳐 29% 수율 (0.20 g)로 수득하였다.
Figure pct00466
4-((트랜스-4-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 또한 상기 언급된 정제용 HPLC 정제로부터 무색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염 (0.07 g)으로서 수득하였다.
Figure pct00467
실시예 109.1
메틸 8-(4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-7-카르복실레이트의 합성
Figure pct00468
실시예 5.6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 (4-플루오로페닐)보론산을 (4-클로로페닐)보론산로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 메틸 8-(4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-7-카르복실레이트를 황색 시럽으로서 98% 수율 (13.5 g)로 수득하였다.
Figure pct00469
실시예 109.2
트랜스-메틸 8-(4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트의 합성
Figure pct00470
무수 메탄올 (200 mL) 중 메틸 8-(4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-7-카르복실레이트 (6.8 g, 22 mmol)의 혼합물에 마그네슘 터닝 (2.12 g, 87.2 mmol)을 3 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 (400 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 1 N 염산 (400 mL)으로 세척하고, 수성 층을 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0-25% 구배로 용리시키면서 정제하여 트랜스-메틸 8-(4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트를 무색 고체로서 65% 수율 (4.47 g)로 수득하였다.
Figure pct00471
실시예 109.3
(트랜스-8-(4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)메탄올의 합성
Figure pct00472
실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 트랜스-메틸 8-(4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, (트랜스-8-(4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)메탄올을 무색 고체로서 73% 수율 (0.794 g)로 수득하였다.
Figure pct00473
실시예 109.4
4-((트랜스-8-(4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00474
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (트랜스-8-(4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)메탄올로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((트랜스-8-(4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 발포성 고체로서 51% 수율 (0.984 g)로 수득하였다.
Figure pct00475
실시예 109
4-((트랜스-2-(4-클로로페닐)-5-옥소시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00476
아세톤 (50 mL) 중 4-((트랜스-8-(4-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일)메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.984 g, 1.38 mmol)의 용액에 2 N 염산 (5 mL)을 첨가하였다. 용액을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 무색 고체를 메탄올 (20 mL) 중에서 20 분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 황갈색 발포성 고체로 농축시키고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올의 구배로 용리시키면서 부분적으로 정제하여 4-((트랜스-2-(4-클로로페닐)-5-옥소시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 불순한 무색 고체로서 91% 조 수율 (0.641 g)로 수득하였다. 이 물질의 일부를 역상 HPLC에 의해 정제하여 4-((트랜스-2-(4-클로로페닐)-5-옥소시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 2% 수율 (0.011 g)로 수득하였다.
Figure pct00477
실시예 110 및 111
4-(((트랜스-5S)-2-(4-클로로페닐)-5-히드록시시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00478
및 4-(((트랜스-5R)-2-(4-클로로페닐)-5-히드록시시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00479
무수 메탄올 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-((트랜스-2-(4-클로로페닐)-5-옥소시클로헥실)-메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.112 g, 0.218 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 수소화붕소나트륨 (0.010 g, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가 분량의 수소화붕소나트륨 (0.008 g, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 교반을 28시간 동안 계속하고, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (50 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2개의 순수한 이성질체를 수득하였다.
제1 용리 화합물, 4-(((트랜스-5S)-2-(4-클로로페닐)-5-히드록시시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 6% 수율 (0.007 g)로 수득하였다.
Figure pct00480
제2 용리 화합물, 4-(((트랜스-5R)-2-(4-클로로페닐)-5-히드록시시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 12% 수율 (0.013 g)로 수득하였다.
Figure pct00481
실시예 112.1
1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페라진-1,3-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00482
메틸-4-Boc-피페라진-2-카르복실레이트 (2.2 g, 9.0 mmol), 분자체 (4 Å, 2.2 g), 피리딘 (1.46 mL, 18.0 mmol) 및 (4-클로로페닐)보론산 (2.81 g, 18.0 mmol)의 혼합물에 아세트산구리(II) (1.63 g, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 건조 공기의 분위기 하에 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)에 녹이고, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 0-30% 구배)에 의해 정제하여 1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페라진-1,3-디카르복실레이트를 무색 고체로서 36% 수율 (1.16 g)로 수득하였다.
Figure pct00483
실시예 112.2
tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00484
실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 1-tert-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페라진-1,3-디카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 99% 수율 (0.54 g)로 수득하였다.
Figure pct00485
실시예 112.3
tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00486
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 89% 수율 (0.28 g)로 수득하였다.
Figure pct00487
실시예 112
4-((1-(4-클로로페닐)피페라진-2-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00488
실시예 44에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서 트랜스-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트로 대체하기 위해 비결정적으로 변형시켜, 4-((1-(4-클로로페닐)피페라진-2-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 회백색 고체로서의 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 53% 수율 (0.12 g)로 수득하였다.
Figure pct00489
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 활성을 시험하거나, 또는 공지된 제약상 허용되는 부형제에서의 이들의 가용성을 측정하기 위한 다양한 기술이 당업계에 공지되어 있다. 본원에 기재된 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 생물학적 분석법을 기재하였다. 이들 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이고 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
생물학적 실시예 1
전기생리학적 검정 (시험관내 검정)
패치 전압 클램프 전기생리학은 전압-게이팅 나트륨 채널 (NaV)의 차단의 직접적인 측정 및 정량화를 가능하게 하고, 나트륨 채널의 휴지, 개방 및 불활성화 상태에 대한 차별적 결합으로 해석되는 차단의 시간- 및 전압-의존성의 결정을 가능하게 한다 (문헌 [Hille, B., Journal of General Physiology (1977), 69: 497-515]).
하기 패치 전압 클램프 전기생리학 연구를, 5% CO2 하에 37℃에서 10% FBS, 1% PSG 및 0.5 mg/ml G418을 함유하는 배양 배지 중에서 성장된, 바람직한 인간 나트륨 채널 α-서브유닛을 코딩하는 전장 cDNA를 함유하는 발현 벡터로 영구적으로 형질감염된 인간 배아 신장 세포 (HEK)를 사용하여 본 발명의 대표적인 화합물에 대해 수행하였다. 전기생리학 (EP) 기록에 사용된 HEK 세포는 모든 연구에 대해 40 미만의 계대 수를 가졌고, 플레이팅 시간으로부터 3일 내에 사용되었다. NaV1.7 및 NaV1.5 cDNA (각각 NM_002977 및 AC137587; SCN5A)를 HEK-293 세포에서 안정하게 발현시켰다. β1 서브유닛을 NaV1.7 세포주에서만 공발현시켰다.
패치엑스프레스 자동화 전압 클램프를 이용하거나 또는 액소패치(Axopatch) 200B (액손 인스트루먼츠) 또는 모델 2400 (A-M 시스템스(A-M systems)) 증폭기를 수동으로 이용하여 전세포 구성에서 패치 클램프 기술을 이용함으로써 나트륨 전류를 측정하였다. 수동 전압 클램프 프로토콜은 다음과 같았다: 보로실리케이트 유리 마이크로피펫을 팁 직경에 대해 화염-연마하여 작업 용액 중 2-4 Mohm의 저항을 생성하였다. 피펫을 5 mM NaCl, 10 mM CsCl, 120 mM CsF, 0.1 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM EGTA로 구성된 용액으로 채우고; CsOH를 사용하여 pH 7.2로 조정하였다. 외부 용액은 하기 조성: 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES를 가졌고; NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조정하였다. 일부 연구에서, 외부 나트륨을 콜린으로의 등몰 대체만큼 감소시켰다. CsF 내부 및 NaCl 외부 용액의 오스몰농도를 글루코스를 사용하여 각각 300 mOsm/kg 및 310 mOsm/kg으로 조정하였다. 모든 기록은 150 μL 부피의 배스 챔버 내에서 주위 온도에서 수행하였다. 대조군 나트륨 전류는 0.5% DMSO 중에서 측정하였다. 대조군 및 본 발명의 대표적인 화합물을 ALA 사이언티픽 인스트루먼츠(ALA Scientific Instruments)에 의해 제조된 4-핀치 또는 8-핀치 밸브 배스 관류 시스템을 통해 기록 챔버에 적용하였다.
전류를 40 kHz 샘플링 주파수에서 기록하고, 5 Hz에서 필터링하고, 피클램프(pClamp) 소프트웨어 (액손 인스트루먼츠)를 갖는 디지데이터(Digidata)-1322A 아날로그/디지털 인터페이스를 이용하여 저장하였다. 직렬 저항 보상을 적용하였다 (60-80%). 전류가 부적절한 전압 제어를 나타낸 경우에 세포를 배제하였다 (단계적 활성화 동안의 IV 관계에 의해 판단). 상기 연구의 모든 통계를 평균 ±SD로서 제시하였다.
막 전위를 채널의 불활성화가 완료된 전압 (이는 NaV1.7 및 NaV1.5 둘 다에 대해 -60 mV였음)에서 유지하였다. 이어서, 전압을 20 ms 동안 매우 음의 (Vhold = -150mV) 전압으로 후퇴시키고, 이어서 시험 펄스를 적용하여 화합물 차단을 정량화하였다. 20 ms 단기 재분극은 화합물-부재 채널의 경우에 빠른 불활성화로부터 완전하게 회복되기에 충분히 길었지만, 화합물-결합 채널은 미미한 회복이 상기 간격 동안 발생할 수 있도록 보다 천천히 회복시켰다. 화합물의 세척 후 나트륨 전류에서의 퍼센트 감소를 나트륨 채널의 퍼센트 차단으로 받아들였다.
상기 모델에서 실험한 경우에, 본 발명의 대표적인 화합물은 각각 표 1 및 표 2에 하기 기재된 바와 같이 NaV1.7 및 NaV1.5의 불활성화 상태에 대한 친화도를 입증하였고, 여기서 "A"는 100 nM 이하의 IC50을 지칭하고, "B"는 100 nM 초과 및 1 μM 이하의 IC50을 지칭하고, "C"는 1 μM 초과 및 10 μM 이하의 IC50을 지칭하고, "D"는 10 μM 초과의 IC50을 지칭한다. 표 1 및 표 2에 제공된 실시예 번호는 본원의 실시예에 상응한다:
<표 1>
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
<표 2>
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
생물학적 실시예 2
나트륨 채널 차단제에 의해 유도된 무통증
열 유도된 꼬리 치기 잠복기 시험
본 시험에서, 본 발명의 화합물을 투여하여 생성된 진통 효과를 마우스에서의 열-유도된 꼬리-치기를 통해 관찰할 수 있었다. 시험은 시험된 마우스의 꼬리 상의 한 지점을 향해 초점이 맞추어진 광 빔을 사용하는 프로젝터 램프로 구성된 열 공급원을 포함하였다. 꼬리-치기 잠복기 (약물 처리 전에 유해한 열 자극에 대한 반응으로 평가됨, 즉 꼬리의 배측 표면 상에 방사열을 적용한 시점으로부터 꼬리-치기가 발행하는 시점까지의 반응 시간)를 40, 80, 120 및 160분에 측정하여 기록하였다.
본 연구의 제1 파트에 대해, 65 마리의 동물에서 연속 2일에 걸쳐 하루에 한 번 꼬리 치기 잠복기 기준선을 평가하였다. 이어서, 비히클 대조군, 모르핀 대조군 및 9종의 화합물 (30 mg/Kg)을 근육내로 투여하는 군을 포함하는 11개의 상이한 처리군 중 하나에 이들 동물을 무작위적으로 배정하였다. 용량 투여 후, 동물을 진전 또는 발작, 과잉행동, 얕은 호흡, 빠른 호흡 또는 저하된 호흡, 및 그루밍 실패를 비롯한 독성의 징후에 대해 면밀히 모니터링하였다. 각각의 화합물에 대한 최적의 인큐베이션 시간을 회귀 분석을 통해 결정하였다. 시험 화합물의 진통 활성을 최대 가능한 효과의 백분율 (%MPE)로 표시하고, 하기 식을 이용하여 계산하였다:
Figure pct00499
상기 식에서,
약물투여후 잠복기 = 약물을 투여한 후에 열을 공급한 시점부터 꼬리가 움직이기 (꼬리를 치기) 전까지 소요되는 각각의 개별 동물에 대한 잠복 시간.
약물투여전 잠복기 = 약물을 투여하기 전에 열을 공급한 시점부터 꼬리를 치기 전까지 소요되는 각각의 개별 동물에 대한 잠복 시간.
컷-오프 시간 (10초) = 열 공급원에 대한 최대 노출시간.
급성 통증 (포르말린 시험)
포르말린 시험을 급성 통증의 동물 모델로 이용하였다. 포르말린 시험에서, 동물을 실험 당일 하루 전에 20분 동안 잠시 플렉시글라스 시험 챔버에 익숙해지게 하였다. 시험 당일, 동물에게 시험 물질을 무작위로 주사하였다. 약물 투여 30분 후에, 10% 포르말린 50 μL를 래트의 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 피하 주사하였다. 비디오 데이터는 포르말린 투여 후에 즉시 획득하기 시작하여 90분의 지속기간 동안 획득하였다.
*.llii 확장자 하에 파일을 저장하는 악티메트릭스 라임라이트 소프트웨어(Actimetrix Limelight Software)를 이용하여 영상을 캡쳐하고, 이어서 이를 MPEG-4 코딩으로 전환시켰다. 이어서, 비디오를 행동 분석 소프트웨어 "더 옵저버 5.1(The Observer 5.1)" (버전 5.0, 놀두스 인포메이션 테크놀로지(Noldus Information Technology), 네덜란드 와게닝겐)을 이용하여 분석하였다. 동물 행동을 지켜보고 각각 유형에 따라 스코어링하여 행동 기간을 한정함으로써 비디오 분석을 수행하였다 (문헌 [Dubuisson and Dennis, 1977] 참조). 스코어링된 행동은 (1) 정상 행동, (2) 발에 체중을 가하지 않는 행동, (3) 발을 올리는 행동, (4) 발을 핥고/물거나 스크래칭하는 행동을 포함한다. 주사한 발을 올리거나, 감싸거나, 또는 과도하게 핥고, 물고, 스크래칭하는 행동은 통증 반응을 나타낸다. 화합물로부터의 진통 반응 또는 보호는 두 발을 모두 바닥에 올려 놓았을 때 명백하게 주사한 발을 감싸거나, 과도하게 핥거나, 물거나 또는 스크래칭하지 않는 경우를 나타낸다.
포르말린 시험 데이터를 하기 2가지 요소에 따라 분석하였다: (1) 최대 잠재 억제 효과의 백분율 (%MPIE) 및 (2) 통증 스코어. %MPIE를, 제1 단계가 각각의 동물의 비-정상적 행동 (행동 1, 2, 3)의 기간을 합하는 것인 일련의 단계에 의해 계산하였다. 비히클 처리군에서의 모든 스코어의 평균을 구하여 비히클 군에 대한 단일 값을 수득하였다. 하기 계산으로 각각의 동물에 대한 MPIE 값을 구하였다:
Figure pct00500
통증 스코어를 상기 기재된 바와 같은 가중 스케일로부터 계산하였다. 행동 지속시간에 가중치를 곱하고 (반응의 중증도를 등급화시킴), 관찰된 전체 기간으로 나누어 각각의 동물에 대한 통증 등급을 결정하였다. 상기 계산을 하기 식으로 나타내었다:
Figure pct00501
CFA-유도된 만성 염증성 통증
본 시험에서는, 보정된 폰 프라이(von Frey) 필라멘트로 촉각 이질통을 평가하였다. 동물 사육장에 1주일 동안 순응시킨 후에, "완전 프로인트 아주반트" (CFA) 에멀젼 (오일/염수(1:1) 에멀젼 중에 0.5 mg/mL의 농도로 현탁된 CFA) 150 μL를 경미한 이소플루란 마취 하에 래트의 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 피하 주사하였다. 동물을 마취에서 회복시키고, CFA 투여 1주일 후에 모든 동물의 열적 및 기계적 침해수용성 역치 기준선을 평가하였다. 모든 동물을 실험 시작 하루 전에 20분 동안 실험 기기에 익숙해지게 하였다. 시험 및 대조군 물질을 동물에게 투여하고, 약물 투여 후 정해진 시점에 침해수용성 역치를 측정하여 각각의 6가지 이용가능한 처리에 대한 진통 반응을 결정하였다. 사용된 시점은 각각의 시험 화합물에 대해 최고의 진통 효과를 나타내도록 미리 결정되었다.
동물의 열적 침해수용성 역치를 하그리브스(Hargreaves) 시험을 이용하여 평가하였다. 동물을 가열 장치로 승온시킨 유리 플랫폼의 상부에 세팅된 플렉시글라스 인클로저에 넣었다. 유리 플랫폼은 모든 시험 수행 동안 대략 30℃의 온도로 자동 온도 조절에 의해 제어하였다. 동물을 모든 탐색 행동이 중단될 때까지 인클로저에 넣은 후 20분 동안 적응시켰다. 모델 226 발바닥/꼬리 자극물질 무통증 측정기 (IITC, 캘리포니아주 우드랜드 힐스)를 이용하여 유리 플랫폼 하부로부터 뒷발의 발바닥 표면까지 방사열 빔을 적용하였다. 모든 시험을 수행하는 동안, 열 공급원의 활성정지 강도 및 활성 강도를 각각 1 및 45로 세팅하고, 20초 동안 컷 오프 시간을 적용하여 조직 손상을 방지하였다.
모델 2290 일렉트로폰프라이 촉각계 (IITC 라이프 사이언스(IITC Life Science), 캘리포니아주 우드랜드 힐스)에 이어서 하그리브스 시험을 이용하여 촉각 자극에 대한 동물의 반응 역치를 측정하였다. 동물을 와이어 메쉬 표면에 세팅된 승온 플렉시글라스 인클로저에 넣었다. 10분 동안 적응시킨 후, 사전-보정된 폰 프라이 헤어를 0.1 g 헤어로부터 출발하여 오름차순으로, 발에 댄 헤어가 약간 휘어지도록 하는데 충분한 힘으로 동물의 양쪽 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용하였다. 최소의 힘으로 발을 빠르게 구르게 하는 헤어가 결정되거나 또는 대략 20 g의 컷 오프 힘에 도달할 때까지 시험을 계속하였다. 이러한 컷 오프 힘은 동물의 체중의 대략 10%를 나타내기 때문에 사용되며, 이는 자극의 특성을 변화시킬 보다 뻣뻣한 헤어의 사용으로 인해 사지 전체를 들어올리는 것을 방지한다.
수술후 침해수용 모델
본 모델에서는, 동물이 적용된 자극으로부터 그의 발을 피할 때까지 발에 증가된 촉각 자극을 적용함으로써 발의 평면내 절개에 의해 유발된 통각과민을 측정하였다. 노즈 콘을 통해 3.5% 이소플루란을 전달하여 동물을 마취시키고, 10호 스칼펠 블레이드를 이용하여 왼쪽 뒷발의 발바닥 측면에서 피부 및 근막을 통해 뒤꿈치의 근위 가장자리로부터 0.5 cm에서 출발하여 발가락을 향해 연장시키면서 1 cm를 수직 절개하였다. 절개 후, 2 가닥의 3-0 멸균 실크 봉합사를 이용하여 피부를 봉합하였다. 손상된 부위를 폴리스포린 및 베타딘으로 덮었다. 동물을 다시 수용 케이지에 넣고 밤새 회복시켰다.
모델 2290 일렉트로폰프라이 촉각계 (IITC 라이프 사이언스, 캘리포니아주 우드랜드 힐스)를 이용하여 수술한 (동측) 발 및 수술하지 않은 (대측) 발 둘 다에 대한 촉각 자극에 대한 동물의 회피 역치를 측정할 수 있었다. 동물을 와이어 메쉬 표면에 세팅된 승온 플렉시글라스 인클로저에 넣었다. 적어도 10분 동안 순응시킨 후, 사전-보정된 폰 프라이 헤어를 10 g 헤어로부터 출발하여 오름차순으로, 발에 댄 헤어가 약간 휘어지도록 하는데 충분한 힘으로 동물의 양쪽 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용하였다. 최소의 힘으로 발을 빠르게 구르게 하는 헤어가 결정되거나 또는 대략 20 g의 컷 오프 힘에 도달할 때까지 시험을 계속하였다. 이러한 컷 오프 힘은 동물의 체중의 대략 10%를 나타내기 때문에 사용되며, 이는 자극의 특성을 변화시킬 보다 뻣뻣한 헤어의 사용으로 인해 사지 전체를 들어올리는 것을 방지한다.
신경병증성 통증 모델; 만성 압박 손상
간략하게, 10호 스칼펠 블레이드를 이용하여 동물의 왼쪽 뒷다리의 대퇴 중간 수준에서 피부 및 근막을 통해 대략 3 cm를 절개하였다. 출혈이 최소화되도록 주의하면서 대퇴이두근을 통해 비절개 박리하여 좌측 좌골 신경을 노출시켰다. 4-0 비-분해성 멸균 실크 봉합사를 이용하여 좌골 신경을 따라 1 내지 2 mm 간격으로 4회의 느슨한 결찰을 만들었다. 느슨한 결찰의 장력은 해부 현미경에서 4배 배율로 관찰하였을 때 좌골 신경을 약간 수축시키기 충분한 정도로 팽팽하였다. 모의-수술 동물에서, 좌측 좌골 신경을 추가 조작 없이 노출시켰다. 항박테리아 연고를 상처에 직접 도포하고, 멸균 봉합사를 이용하여 근육을 봉합하였다. 베타딘을 근육 및 그의 주변부에 적용한 후, 외과용 클립으로 피부를 봉합하였다.
모델 2290 일렉트로폰프라이 촉각계 (IITC 라이프 사이언스, 캘리포니아주 우드랜드 힐스)를 이용하여 촉각 자극에 대한 동물의 반응 역치를 측정하였다. 동물을 와이어 메쉬 표면에 세팅된 승온 플렉시글라스 인클로저에 넣었다. 10분 동안 적응시킨 후, 사전-보정된 폰 프라이 헤어를 0.1 g 헤어로부터 출발하여 오름차순으로, 발에 댄 헤어가 약간 휘어지도록 하는데 충분한 힘으로 동물의 양쪽 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용하였다. 최소의 힘으로 발을 빠르게 구르게 하는 헤어가 결정되거나 또는 대략 20 g의 컷 오프 힘에 도달할 때까지 시험을 계속하였다. 이러한 컷 오프 힘은 동물의 체중의 대략 10%를 나타내기 때문에 사용되며, 이는 자극의 특성을 변화시킬 보다 뻣뻣한 헤어의 사용으로 인해 사지 전체를 들어올리는 것을 방지한다.
동물의 열적 침해수용성 역치를 하그리브스 시험을 이용하여 평가하였다. 촉각 역치를 측정한 후, 동물을 가열 장치로 승온시킨 유리 플랫폼의 상부에 세팅된 플렉시글라스 인클로저에 넣었다. 유리 플랫폼은 모든 시험 수행 동안 대략 24 내지 26℃의 온도로 자동 온도 조절에 의해 제어하였다. 동물을 모든 탐색 행동이 중단될 때까지 인클로저에 넣은 후 10분 동안 적응시켰다. 모델 226 발바닥/꼬리 자극물질 무통증 측정기 (IITC, 캘리포니아주 우드랜드 힐스)를 이용하여 유리 플랫폼 하부로부터 뒷발의 발바닥 표면까지 방사열 빔을 적용하였다. 모든 시험을 수행하는 동안, 열 공급원의 활성정지 강도 및 활성 강도를 각각 1 및 55로 세팅하고, 20초 동안 컷 오프 시간을 이용하여 조직 손상을 방지하였다.
신경병증성 통증 모델: 척수 신경 라이게이션
척수 신경 라이게이션 (SNL) 신경병증성 통증 모델을 신경병증성 통증의 동물 (즉, 래트) 모델로서 이용하였다. SNL 시험에서, 척수 신경 L5 및 L6의 허리 뿌리를 단단히 라이게이션하여 기계적 통각과민, 기계적 이질통 및 열 과민증의 발병을 초래하는 신경 손상을 유발하였다. 수술은 동물에서 통증 상태가 완전히 발병되도록 하기 위해 시험 당일 2주 전에 수행하였다. 여러 척수 신경 라이게이션 변화가 본 발명의 화합물의 진통 특성을 특성화하는데 사용되었다.
(1) L5 척수 신경의 라이게이션;
(2) L5 및 L6 척수 신경의 라이게이션;
(3) L5 척수 신경의 라이게이션 및 횡절단;
(4) L5 및 L6 척수 신경의 라이게이션 및 횡절단; 또는
(5) 상기 (1)-(4) 중 어느 하나와 조합된 L4 척수 신경의 경미한 자극.
노즈 콘을 통해 전달된 3.5% 이소플루란 하에 동물을 마취시킨 동안, 절개의 중심점으로서 후방 장골능의 수준을 이용하면서 10호 스칼펠 블레이드를 이용하여 배측 중심선 바로 외측의 피부를 대략 2.5 cm 수직 절개하였다. 절개 후, 이소플루란을 유지 수준 (1.5% - 2.5%)으로 재조정하였다. 중간-천골 영역에서, 스칼펠 블레이드를 사용하여 블레이드가 천골에 닿을 때까지 척주의 측면을 따라 (시상면에서) 블레이드를 슬라이딩시켜 절개를 수행하였다. 가위 팁을 절개부를 통해 도입시키고, 근육 및 인대를 척추로부터 제거하여 2-3 cm의 척주를 노출시켰다. 신경이 추골로부터 빠져나오는 지점을 찾기 위해 척추 추골로부터 근육 및 근막을 제거하였다. 소형 유리 후크를 척수 신경 중앙에 위치시키고, 척수 신경을 부드럽게 주위 조직으로부터 들어올렸다. 일단 척수 신경이 분리되었으면, 짧은 비-분해성 6-0 멸균 실크사를 유리 후크의 팁에 있는 볼 주위에 2회 감고, 신경 아래로 다시 통과시켰다. 이어서, 척수 신경을 매듭을 지어 확실하게 라이게이션시켜, 신경이 결찰의 양측에서 팽창되는 것을 확실하게 하였다. 상기 절차는 필요에 따라 반복될 수 있다. 일부 동물에서, L4 척수 신경을 소형 유리 후크로 가볍게 마찰 (20회까지)시켜 신경병증성 통증의 발병을 최대화시킬 수 있었다. 항박테리아 연고를 절개부 내에 직접 도포하고, 멸균 봉합사를 이용하여 근육을 봉합하였다. 베타딘을 근육 및 그의 주변부에 적용한 후, 외과용 스테이플 또는 멸균 비-흡수성 단일섬유 5-0 나일론 봉합사로 피부를 봉합하였다.
이어서, 본 발명의 화합물을 동물에게 국소 투여하여 생성된 진통 효과를, 기계적 촉각 자극에 대한 동물의 발 회피 역치를 측정함으로써 관찰할 수 있었다. 이들은 하기 기재된 바와 같은 기계적 이질통 절차 또는 기계적 통각과민 절차를 이용하여 측정할 수 있었다. 어느 하나의 방법에 의해 적절한 기준선 측정을 확립한 후, 본 발명의 화합물의 국소 제제를 동측 발목 및 발에 도포하였다. 이어서, 동물을 15분 동안 플라스틱 터널에 넣어 동물이 처리 영역을 핥아 화합물을 제거하는 것을 방지하였다. 하기 기재된 방법 중 어느 하나에 의해 동측 발을 시험하기 전에 동물을 15분 동안 아크릴 인클로저에 넣고, 처리 후 0.5, 1.0 및 2.0시간에 반응을 기록하였다.
A. 기계적 이질통 방법
수술받은 동물 및 대조군 동물 둘 다에 대해, 기계적 이질통에 대한 동물의 통증 역치를 하기와 같이 수동 보정된 폰 프라이 섬유를 사용하여 수술-후 대략 14일 동안 측정할 수 있었다. 동물을 와이어 메쉬 표면에 세팅된 승온 플렉시글라스 인클로저에 넣었다. 동물을 20-30분 동안 순응시켰다. 기준선 측정을 확립하기 위해, 사전-보정된 폰 프라이 헤어를 2.0 g 헤어로부터 출발하여 발에 대한 헤어의 약간의 조임을 유발하는데 충분한 힘으로 동물의 동측 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용하였다. 자극은 반응에서의 첫 번째 변화가 기록될 때까지 오름차순 또는 내림차순으로 연속적인 방식으로 제공하였고, 그 후에 총 6회의 반응을 위해 4회의 추가 반응을 기록하였다. 그램으로 측정된 6회의 반응을 문헌 [Chaplan, S.R. et al., J. Neurosci. Methods, 1994 Jul;53(1):55-63]에 의해 기재된 식에 대입하여, 50% 회피 역치를 계산하였다. 상기 값이 기계적 이질통 값을 구성하였다.
B. 기계적 통각과민 방법
모델 2290 일렉트로폰프라이 촉각계 (IITC 라이프 사이언스, 캘리포니아주 우드랜드 힐스)를 이용하여 촉각 자극에 대한 동물의 반응 역치를 측정하였다. 동물을 와이어 메쉬 표면에 세팅된 승온 플렉시글라스 인클로저에 넣었다. 상기 인클로저에서 15분 동안 적응시킨 후, 폰 프라이 헤어를 발의 분명한 반응을 유도하는데 충분한 힘 (그램으로 측정됨)으로 동물의 동측 뒷발의 발바닥 표면에 수직으로 적용하였다. 반응은 통증 자극의 회피로 나타났고, 이는 효능의 종점을 구성하였다. 데이터를 역치 기준선 (그램으로 측정됨)으로부터의 퍼센트 변화로 표현하였다.
생물학적 실시예 3
소양증의 치료를 위한 생체내 검정
본 발명의 화합물은 설치류 모델을 사용한 생체내 시험에 의해 항소양증제로서의 그의 활성에 대해 평가될 수 있었다. 말초 유도된 소양증에 대한 한 확립된 모델은 털이 없는 래트에서 입쪽 이면 영역 (목) 내로의 세로토닌 주사를 통한 것이다. 세로토닌 주사 (예를 들어, 2 mg/mL, 50 μL) 전에, 본 발명의 화합물의 용량을 경구, 정맥내 또는 복강내 경로를 통해 전신 적용하거나, 또는 고정된 직경 (예를 들어, 18 mm)의 원형 영역에 국소로 적용할 수 있었다. 투여 후, 국소 투여 영역에 세로토닌을 주사하였다. 세로토닌 주사 후, 동물 행동을 20분-1.5시간 동안 비디오 기록에 의해 모니터링하고, 상기 시간에 스크래칭 횟수를 비히클 처리된 동물과 비교하였다. 이에 따라, 본 발명의 화합물의 적용은 래트에서 세로토닌-유도된 스크래칭을 억제할 수 있었다.
* * * * *
본 명세서에서 언급된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 해외 특허, 해외 특허 출원 및 비-특허 간행물은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상기 본 발명이 이해를 돕기 위해 일부 상세히 기재되어 있음에도, 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서 특정 변화 및 변형이 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 기재된 실시양태는 제한적이 아닌 예시적인 것으로서 고려되어야 하며, 본 발명은 본원에 주어진 상세한 설명에 제한되는 것이 아니라, 첨부된 특허청구범위의 범주 및 그의 등가물 내에서 변형될 수 있다.

Claims (76)

  1. 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 하기 화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure pct00502

    상기 식에서,
    k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    A는 -O- 또는 -S-이고;
    Figure pct00503
    는 아릴 또는 N-헤테로아릴이고;
    R1은 -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고;
    R2는 C(R9) 또는 N이고;
    R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나;
    또는 R3은 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 할로알킬, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나;
    또는 R3 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
    또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7은 옥소를 형성할 수 있고, 다른 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
    또는 상이한 탄소 상의 임의의 2개의 R7은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    R8은 직접 결합 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 R11은 독립적으로 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    k가 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m이 0, 1 또는 2이고;
    n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    q가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    A가 -O- 또는 -S-이고;
    Figure pct00504
    가 아릴 또는 N-헤테로아릴이고;
    R1이 -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고;
    R2가 C(R9) 또는 N이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나;
    또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4가 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
    또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성할 수 있고, 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
    또는 상이한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    R8이 직접 결합 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 R11이 독립적으로 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    k가 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m이 0, 1 또는 2이고;
    n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    q가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    A가 -O- 또는 -S-이고;
    Figure pct00505
    가 아릴이고;
    R1이 -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고;
    R2가 C(R9) 또는 N이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나;
    또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4가 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
    또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
    또는 상이한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    R8이 직접 결합 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 R11이 독립적으로 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인
    화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    k가 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m이 0, 1 또는 2이고;
    n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    q가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    A가 -O-이고;
    Figure pct00506
    가 아릴이고;
    R1이 -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고;
    R2가 C(R9) 또는 N이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나;
    또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4가 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
    또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
    또는 상이한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    R8이 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 R11이 독립적으로 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인
    화합물.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00507

    상기 식에서,
    k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R1은 -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고;
    R2는 C(R9) 또는 N이고;
    R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나;
    또는 R3은 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4는 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나;
    또는 R3 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
    또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7은 옥소를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
    또는 상이한 탄소 상의 임의의 2개의 R7은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 R11은 독립적으로 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)이다.
  6. 제5항에 있어서,
    k가 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m이 0 또는 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나;
    또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4가 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 R11이 독립적으로 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인
    화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 0 또는 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -N(R10)- 또는 -N(R11)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나;
    또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R11이 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인
    화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 0 또는 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나;
    또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR10이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인
    화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나;
    또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4가 N-헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로시클릴, N-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR10이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인
    화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나;
    또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR10이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인
    화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소 또는 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소 또는 알킬인
    화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소 또는 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4가 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐로부터 선택된 임의로 치환된 N-헤테로아릴이거나;
    또는 R4가 임의로 치환된 1,2,4-티아디아졸-5(4H)-일리덴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소 또는 알킬인
    화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-시아노-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(5-메틸이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(5-클로로티아졸-2-일)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리다진-3-일)벤젠술폰아미드;
    2,5-디플루오로-4-(((3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((시스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드;
    2,5-디플루오로-4-((3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    N-(5-클로로티아졸-2-일)-4-(트랜스-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
    2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-페닐피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-(((3R,4S)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(4-메틸-1,2,4-티아디아졸-5(4H)-일리덴)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    2,5-디플루오로-4-((트랜스-3-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-(((3S,4R)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-(((3R,4S)-4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-(((3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)-6-옥소피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    트랜스-3-((4-(N-(5-클로로티아졸-2-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-카르복스아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-시아노-N-이소프로필벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-시아노-N-(1-시아노시클로프로필)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-3-시아노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드;
    2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-이소부틸벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    트랜스-3-((4-((1H-피라졸-1-일)술포닐)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘;
    N-((4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)피콜린아미드;
    2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-((트랜스-4-(p-톨릴)피페리딘-3-일)메톡시)벤젠술폰아미드;
    2,5-디플루오로-4-((트랜스-6-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    N-((4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)아세트아미드;
    N-((4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)니코틴아미드;
    N-((4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)벤즈아미드;
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(이소프로필카르바모일)벤젠술폰아미드;
    2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-((트랜스-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)벤젠술폰아미드;
    2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-4-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((2-(4-클로로페닐)-5-옥소시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-(((트랜스-5S)-2-(4-클로로페닐)-5-히드록시시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-(((트랜스-5R)-2-(4-클로로페닐)-5-히드록시시클로헥실)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드; 및
    4-((1-(4-클로로페닐)피페라진-2-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
    로부터 선택된 화합물.
  14. 제7항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 0 또는 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -N(R11)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나;
    또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R11이 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인
    화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -N(R11)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이거나;
    또는 R3이 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4가 N-헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로시클릴, N-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R11이 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인
    화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -N(R11)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소, 임의로 치환된 아르알킬 또는 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R11이 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인
    화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -N(R11)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소 또는 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R11이 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인
    화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -N(R11)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소 또는 R4에 대한 직접 결합이고;
    R4가 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐이거나;
    또는 R4가 임의로 치환된 1,2,4-티아디아졸-5(4H)-일리덴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R11이 -C(O)OR10
    화합물.
  19. 제12항에 있어서, 트랜스-tert-부틸 3-((4-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2,5-디플루오로페녹시)메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물.
  20. 제5항에 있어서,
    k가 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m이 0 또는 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1이 -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고;
    R2가 N이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
    또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 R11이 독립적으로 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인
    화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 0 또는 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1이 -N(R10)- 또는 -N(R11)-이고;
    R2가 N이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
    또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R11이 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인
    화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 0 또는 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 N이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
    또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인
    화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 N이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 N-헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로시클릴, N-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
    또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인
    화합물.
  24. 제23항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 N이고;
    R3이 수소 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고;
    동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성하고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인
    화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 N이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고;
    동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성하고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    R10이 독립적으로 수소 또는 알킬인
    화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 N이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐로부터 선택된 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고;
    동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성하고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    R10이 독립적으로 수소 또는 알킬인
    화합물.
  27. 제26항에 있어서,
    (R)-4-((1-(4-클로로페닐)-6-옥소피페라진-2-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드; 및
    (S)-4-((1-(4-클로로페닐)-6-옥소피페라진-2-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
    로부터 선택된 화합물.
  28. 제8항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 0이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 N-헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로시클릴, N-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인
    화합물.
  29. 제28항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 0이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인
    화합물.
  30. 제29항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 0이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아르알킬인
    화합물.
  31. 제30항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 0이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐로부터 선택된 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아르알킬인
    화합물.
  32. 제31항에 있어서,
    4-((트랜스-1-벤질-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드; 및
    4-((트랜스-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일)메톡시)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
    로부터 선택된 화합물.
  33. 제6항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 0 또는 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -C(R9)2-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR10이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인
    화합물.
  34. 제33항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -C(R9)2-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 N-헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로시클릴, N-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR10이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인
    화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -C(R9)2-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR10이고;
    R10이 수소 또는 알킬인
    화합물.
  36. 제35항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -C(R9)2-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R9가 수소 또는 -OR10이고;
    R10이 수소 또는 알킬인
    화합물.
  37. 제36항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -C(R9)2-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐로부터 선택된 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R9가 수소 또는 -OR10이고;
    R10이 수소 또는 알킬인
    화합물.
  38. 제37항에 있어서,
    2,5-디플루오로-4-((트랜스-2-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드; 및
    2,5-디플루오로-4-((트랜스-2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시시클로헥실)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
    로부터 선택된 화합물.
  39. 제6항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 0 또는 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -O-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인
    화합물.
  40. 제39항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -O-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 N-헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로시클릴, N-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인
    화합물.
  41. 제40항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -O-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬인
    화합물.
  42. 제41항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R1이 -O-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐로부터 선택된 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    R9가 독립적으로 수소인
    화합물.
  43. 제42항에 있어서, 2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일)메톡시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드인 화합물.
  44. 제4항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 0 또는 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    A가 -O-이고;
    Figure pct00508
    가 아릴이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    R8이 직접 결합이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인
    화합물.
  45. 제44항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    A가 -O-이고;
    Figure pct00509
    가 페닐이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N-헤테로시클릴이고 헤테로아릴이 N-헤테로아릴이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    R8이 직접 결합이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인
    화합물.
  46. 제45항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    A가 -O-이고;
    Figure pct00510
    가 페닐이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬 또는 시아노이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    R8이 직접 결합이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인
    화합물.
  47. 제46항에 있어서,
    k가 0, 1 또는 2이고;
    m이 1이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    A가 -O-이고;
    Figure pct00511
    가 페닐이고;
    R1이 -N(R10)-이고;
    R2가 C(R9)이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐로부터 선택된 임의로 치환된 N-헤테로아릴이고;
    각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로 또는 할로알킬 또는 시아노이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 할로알킬이고;
    R8이 직접 결합이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소 또는 알킬인
    화합물.
  48. 제47항에 있어서, 2,5-디플루오로-4-((트랜스-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)옥시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드인 화합물.
  49. 제1항에 있어서,
    k가 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m이 0, 1 또는 2이고;
    n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    q가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    A가 -O- 또는 -S-이고;
    Figure pct00512
    가 헤테로아릴이고;
    R1이 -O-, -C(R9)2-, -C(OR10)-, -C(R9)[N(R10)2]-, -C(R9)[N(R10)2]-, -N(R10)-, -N(R11)- 또는 -S(O)t (여기서, t는 0, 1 또는 2임)이고;
    R2가 C(R9) 또는 N이고;
    R3이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R4가 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)N(R10)2 또는 -C(=NCN)N(R10)2이거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R5 및 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
    또는 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 옥소를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이거나;
    또는 상이한 탄소 상의 임의의 2개의 R7이 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 형성할 수 있고, 존재하는 경우에 다른 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    R8이 직접 결합 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), -C(O)OR10, -C(O)R10 또는 -C(O)N(R10)2이고;
    각각의 R10이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 R11이 독립적으로 -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (여기서, p는 1 또는 2임) 또는 -S(O)pN(R10)2 (여기서, p는 1 또는 2임)인
    화합물.
  50. 제1항에 있어서,
    Figure pct00513
    및 R8이 상대 트랜스 배위에 있는 것인 화합물.
  51. 제5항에 있어서, 하기 상대 트랜스 배위를 갖는 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00514

    상기 식에서, k, m, n, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제4항에 상기 기재된 바와 같다.
  52. 제약상 허용되는 부형제, 및 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물.
  53. 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환 및 정신 질환, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 외과적 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만 통증, 신경성 방광, 궤양성 결장염, 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통성 두통, 동성 두통, 긴장성 두통, 환상지통, 치통, 말초 신경 손상 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 HIV와 연관된 통증, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차 신경통, 포진후 신경통, 급성통, 열 과민증, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증 (MS)과 연관된 통증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염성, 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성동맥경화증, 발작성 이상긴장증, 근무력증 증후군, 근긴장증, 악성 고열, 낭성 섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해증, 갑상선기능저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열증, 나트륨 채널 독소 관련 병, 가족성 지단홍통증, 원발성 지단홍통증, 가족성 직장통, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장성 발작, 하지 불안 증후군, 부정맥, 섬유근육통, 졸중 또는 신경 외상에 의해 유발된 허혈성 상태 하에서의 신경보호, 부정빈맥, 심방 세동 및 심실 세동으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  56. 통증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 전압-의존성 나트륨 채널을 통한 이온 플럭스의 억제에 의해 상기 포유동물에서 통증을 치료하는 방법.
  57. 세포를 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물에서 세포 내의 전압-의존성 나트륨 채널을 통해 이온 플럭스를 감소시키는 방법.
  58. 소양증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법.
  59. 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
  60. 통증의 예방이 아닌 치료 또는 개선을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 통증을 예방하는 것이 아닌, 치료 또는 개선하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 통증이 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 외과적 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만 통증, 치통, 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통성 두통, 동성 두통, 긴장성 두통, 환상지통, 말초 신경 손상, 삼차 신경통, 포진후 신경통, 급성통, 가족성 지단홍통증, 원발성 지단홍통증, 가족성 직장통 또는 섬유근육통 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  62. 제60항에 있어서, 통증이 HIV, HIV 치료 유발 신경병증, 열 과민증, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성동맥경화증, 발작성 이상긴장증, 근무력증 증후군, 근긴장증, 악성 고열, 낭성 섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해증, 갑상선기능저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열증, 나트륨 채널 독소 관련 병, 신경성 방광, 궤양성 결장염, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장성 발작, 하지 불안 증후군, 부정맥, 졸중 또는 신경 외상에 의해 유발된 허혈성 상태, 부정빈맥, 심방 세동 및 심실 세동으로부터 선택된 질환 또는 상태와 연관된 것인 방법.
  63. 포유동물에게 조절량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 제2 전압-게이팅 나트륨 채널에 비해 제1 전압-게이팅 나트륨 채널을 선택적으로 조절하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 포유동물에게 억제량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 제2 전압-게이팅 나트륨 채널에 비해 제1 전압-게이팅 나트륨 채널을 선택적으로 억제하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 제1 전압-게이팅 나트륨 채널이 NaV1.7인 방법.
  66. 제64항에 있어서, 제2 전압-게이팅 나트륨 채널이 NaV1.5인 방법.
  67. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 의료 요법에 사용하기 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  68. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서의 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환 및 정신 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태의 예방적 또는 치유적 치료를 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  69. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 전압-의존성 나트륨 채널을 통한 이온 플럭스의 억제에 의한 통증의 예방적 또는 치유적 치료를 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  70. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 내의 전압-의존성 나트륨 채널을 통해 이온 플럭스를 감소시키기 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  71. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 소양증의 예방적 또는 치유적 치료를 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  72. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 예방적 또는 치유적 치료를 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  73. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 통증의 예방이 아닌, 치료 또는 개선을 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  74. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 전압-게이팅 나트륨 채널에 비해 제1 전압-게이팅 나트륨 채널을 선택적으로 조절하기 위한, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  75. 제74항에 있어서, 제1 전압-게이팅 나트륨 채널이 NaV1.7인 화합물.
  76. 제75항에 있어서, 제2 전압-게이팅 나트륨 채널이 NaV1.5인 화합물.
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