MX2008013194A - Composiciones utiles como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje. - Google Patents

Composiciones utiles como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje.

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MX2008013194A
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MX2008013194A
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Jian Wang
Pramod Joshi
Paul Krenitsky
Jesus Gonzalez
Dean Wilson
Andreas Termin
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Vertex Pharma
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de utilidad como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje. La invención también provee composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.

Description

COMPOSICIONES UTILES COMO INHIBIDORES DE CANALES DE SODIO REGULADOS POR VOLTAJE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y los métodos de uso de las composiciones para el tratamiento de diversos trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de Na son centrales para la generación de potenciales de acción en todas las células excitables tales como neuronas y miocitos. Estos cumplen funciones clave en los tejidos excitables que incluyen cerebro, músculo liso del tracto gastrointestinal, músculo esquelético, el sistema nervioso periférico, médula espinal y vías respiratorias. Como tales estos cumplen funciones clave en una variedad de estado de enfermedad tal como epilepsia (Ver, Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1) : 85-91)), dolor (Ver, Waxman, S. G., S. Dib-Hajj, et al. (1999) "Sodium channels and pain" Proc Nati Acad Sci U S A 96(14) : 7635-9 y Waxman, S. G., T. R.
Cummins, et al. (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev Ref..: 197279 37(5) : 517-28), miotonía (Ver, Meóla, G. and V. Sansone (2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5) : S953-61 y Mankodi, A. and C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15 (5) : 545-52) , ataxia (Ver, Meisler, M. H. , J. A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of volt age-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81) , esclerosis múltiple (Ver, Black, J. A. , S. Dib-Hajj, et al. (2000) "Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with múltiple sclerosis" Proc Nati Acad Sci U S A 97 (21) : 11598-602, y Renganathan, . , M. Gelderblom, et al. (2003) "Expression of Na (v) 1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959(2) : 235-42) , colon irritable (Ver, Su, X. , R. E. achtel, et al. (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gat ed sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol 277(6 Pt 1) : G1180-8, y Laird, J. M . , V. Souslova, et al. (2002) "Déficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Na vi .8 (SNS/PN3) - nuil mice" J Neurosci 22 (19) : 8352-6) , incontinencia urinaria y dolor visceral (Ver, Yoshimura, N., S. Seki, et al. (2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" J Neurosci 21(21) : 8690-6), además de un conjunto de disfunciones psiquiátricas tales como ansiedad y depresión (Ver, Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann Pharmacother 36(5) : 860-73) . Los canales de NA regulados por voltaje comprenden una familia génica que consiste en 9 subtipos diferentes ( NaVl .1 -NaVl .9 ) . Como se muestra en la Tabla 1, estos subtipos presentan una localización especifica de tejido y diferencias funcionales (Ver, Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94) . Tres miembros de la familia del gen (NaVl.8, 1.9, 1.5) son resistentes al bloqueo por los bien conocidos bloqueantes del canal de Na TTX, lo que demuestra la especificidad del subtipo dentro de esta familia génica. El análisis de mutaciones ha identificado glutamato 387 como un residuo critico para la unión a TTX (Ver, Noda, M . , H. Suzuki, et al. (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" FEBS Lett 259 ( 1 ) : 213-6) .
Tabla 1 (Abreviaturas: SNC = sistema nervioso central, SNP = sistema nervioso periférico, DRG = ganglio de la raíz dorsal, TG = ganglio del trigémino) : En general, los canales de sodio regulados por voltaje (NaV) son responsables de la iniciación del ascenso rápido de los potenciales de acción en los tejidos excitables del sistema nervioso, que transmite las señales eléctricas que componen y codifican sensaciones dolorosas normales y aberrantes. Los antagonistas de los canales de NaV pueden atenuar estas señales dolorosas y son útiles para tratar una variedad de patologías del dolor, que incluyen pero sin limitación dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático. Los antagonistas de NaV conocidos, tales como TTX, lidocaína (Ver, Mao, J. and L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief" Dolor 87(1) : 7-17.), bupivacaína, fenitoína (Ver, Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A) : 61-8), lamotrigina (Ver, Rozen, T. D. (2001) "Ant iepileptic drugs in the management of cluster headache and neuralgia del trigémino" Headache 41 Suppl 1: S25-32 and Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Dolor 6 (Suppl A) : 61-8.) y carbamazepina (Ver, Backonja, M. M . (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59(5 Suppl 2) : S14-7), han demostrado ser útiles para atenuar el dolor en modelos humanos y animales. La hiperalgesia (sensibilidad extrema a algo doloroso) desarrollada en presencia de lesión o inflamación del tejido refleja, al menos en parte, un aumento de la excitabilidad de las neuronas aferentes primarias de umbral alto que inervan el sitio de la lesión. La activación de los canales de sodio sensibles al voltaje es crítica para la generación y propagación de los potenciales de acción neuronales. Existe una cantidad creciente de evidencia que indica que la modulación de las corrientes de NaV es un mecanismo endógeno usado para controlar la excitabilidad neuronal (Ver, Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94.) · Varios canales de sodio regulados por voltaje diferentes desde el punto de vista cinético y farmacológico se hallan en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DRG) . La corriente resistente a TTX es insensible a las concentraciones micromolares de tetrodotoxina , y exhibe una cinética de activación e inactivación lenta y un umbral de activación más despolarizado cuando se compara con otros canales de sodio regulados por voltaje. Las corrientes de sodio resistentes a TTX están restringidas principalmente a una subpoblación de neuronas sensitivas probablemente involucradas en la nocicepción. En forma especifica, las corrientes de sodio resistentes a TTX se expresan casi exclusivamente en las neuronas que tienen un diámetro cuerpo-célula pequeño y dan origen a axones de conducción lenta de diámetro pequeño y que responden a la capsaicina. Una gran cantidad de evidencia experimental demuestra que los canales de sodio resistentes a TTX se expresan en las fibras C y son importantes en la transmisión de información nociceptiva en la médula espinal. La administración intratecal de oligodesoxinucleótidos antisentido que se dirigen a una región única del canal de sodio resistente a TTX (NaV1.8) produjo una reducción significativa de la hiperalgesia inducida por PGE2 (Ver, Khasar, S. G., M . S. Gold, et al. (1998) "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat" Neurosci Lett 256(1): 17-20). Más recientemente, ood y colegas generaron una linea de ratones knockout, que carecen de NaVl .8 funcional. La mutación tiene un efecto analgésico en los ensayos que evalúan la respuesta del animal al agente inflamatorio carragenano (Ver, Akopian, A. N . , V. Souslova, et al. (1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2(6): 541-8.). Además, se observó el déficit de la recepción mecánica y térmica en estos animales. La analgesia mostrada por las mutantes deficientes en Navl .8 es compatible con las observaciones acerca de la función de las corrientes resistentes a TTX en la nocicepción. Desde el punto de vista inmunohistoquimico, los experimentos de hibridación in situ y de electrofisiologia in-vitro han demostrado que el canal de sodio NaVl .8 está localizado en forma selectiva en las neuronas sensitivas pequeñas del ganglio de la raíz dorsal y ganglio trigeminal (Ver, Akopian, A. N . , L. Sivilotti, et al. (1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons" Nature 379(6562): 257-62.). La función principal de estas neuronas es la detección y transmisión de estímulos nocicept ivos . La evidencia antisentido e inmunohistoquímica también avala una función del NaVl .8 en el dolor neuropático (Ver, Lai, J. , M. S. Gold, et al. (2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaVl.8" Pain 95(1-2) : 143-52, y Lai, J. , J. C. Hunter, et al. (2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons" Methods Enzymol 314: 201-13.) . La proteína de NaVl .8 está regulada por aumento a lo largo de las fibras C no lesionadas adyacentes a la lesión nerviosa. El tratamiento antisentido impide la redistribución del NaVl .8 a lo largo del nervio y revierte el dolor neuropático. Tomados en conjunto, los datos del déficit del gen y de antisentido avalan un papel para NaVl .8 en la detección y transmisión del dolor inflamatorio y neuropático.
En los estados de dolor neuropático, existe una remodelación de la distribución y subtipos de canales de sodio. En el nervio lesionado, la expresión de NaVl .8 y NaVl .9 se reduce mucho mientras que la expresión de la subunidad NaVl .3 sensible a TTX está regulada por aumento 5-10 veces (Ver, Dib-Hajj, S. D., J. Fjell, et al. (1999) "Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in the chronic constriction injury model of neuropathic pain." Pain 83(3) : 591-600.) La duración del aumento de NaVl .3 es paralela a la aparición de alodinia en modelos animales después de la lesión nerviosa. La biofísica del canal NaVl .3 es distintiva en el sentido que muestra una represión muy rápida después de la inactivación posterior a un potencial de acción. Esto permite altas velocidades de activación sostenida como las que se observan con frecuencia en el nervio lesionado (Ver, Cummins, T. R., F. Aglieco, et al. (2001) "Navl .3 sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons" J Neurosci 21(16) : 5952-61.) . NaVl .3 se expresa en los sistemas nerviosos central y periférico del hombre. NaVl .9 es similar a NaVl .8 que se localiza selectivamente en las neuronas sensitivas pequeñas del ganglio de la raíz dorsal y ganglio trigeminal ( Ver , Fang, X., L. Djouhri, et al. (2002) . "The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1.9 (NaN) in nociceptive primary afferent neurons." J Neurosci 22(17) : 7425-33.) . Esta tiene una velocidad de inactivación lenta y dependencia del voltaje para la activación desviada a la izquierda (Ver, Dib-Hajj, S., J. A. Black, et al. (2002) "NaN/Navl.9: a sodium channel with unique properties" Trends Neurosci 25(5) : 253-9.) . Estas dos propiedades biofísicas permiten que NaVl .9 cumpla una función en el establecimiento del potencial de membrana de reposo de las neuronas nociceptivas . El potencial de membrana de reposo de las células que expresan NaVl .9 está en el rango de -55 a -50mV en comparación con -65mV de la mayoría de las otras neuronas periféricas y centrales. Esta despolarización persistente se debe en gran parte al bajo nivel de activación sostenida de los canales NaVI .9. Esta despolarización permite que las neuronas alcancen más fácilmente el umbral para activar los potenciales de acción en respuesta a los estímulos nociceptivos . Los compuestos que bloquean el canal NaVl .9 pueden cumplir un papel importante para establecer el punto de ajuste para la detección de estímulos dolorosos. En estados de dolor crónico, los nervios y terminaciones nerviosas están inflamados e hipersensibles y exhiben alta frecuencia de activación del potencial de acción con estimulación leve o aún sin ella. Estas inflamaciones nerviosas patológicas se denominan neuromas y los principales canales de Na expresados en ellas son NaVl .8 y NaVl .7 (Ver, Kretschmer, T., L. T. Happel, et al. (2002) "Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma-evidence from immunocytochemistry" Acta Neurochir (Wien) 144(8): 803-10; discussion 810.) . NaVl .6 y NaVl .7 también se expresan en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal y contribuyen al pequeño componente sensible a TTX observado en estas células. NaVl .7 en particular, en consecuencia puede ser un potencial objetivo del dolor, sumado a su papel en la excitabilidad neuroendocrina (Ver, Klugbauer, N., L. Lacinova, et al. (1995) "Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-act ivated sodium channel family from human neuroendocrine cells" Embo J 14(6) : 1084-90) . NaVl .1 (Ver, Sugawara, T., E. Mazaki-Miyazaki , et al. (2001) "Navl .1 mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures". Neurology 57(4) : 703-5.) y NaVl.2 (Ver, Sugawara, T., Y. Tsurubuchi, et al. (2001) "A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na (v) 1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction" Proc Nati Acad Sci U S A 98(11) : 6384-9) han sido vinculados a las condiciones patológicas de epilepsia que incluyen las convulsiones febriles. Existen más de 9 mutaciones genéticas en NaVl .1 asociadas con las convulsiones febriles (Ver, Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81) . Se han desarrollado antagonistas de NaVl .5 y se usan para tratar arritmias cardiacas. Un defecto del gen de NaVl .5 que produce un componente más grande no inactivante de la corriente se ha ligado a un QT largo en el hombre y se ha usado la mexilitina, un anestésico local disponible para uso oral para tratar esta patología (Ver, Wang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) " Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels." J Clin Invest 99(7) : 1714-20) . Varios bloqueantes de canales de Na se usan actualmente o se están ensayando en la clínica para tratar la epilepsia (Ver, Moulard, B. y D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91.); dolor agudo (Ver, Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Datábase Syst Rev 3), crónico (Ver, Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Datábase Syst Rev 3, and Guay, D. R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronic pain" Pharmacotherapy 21(9): 1070-81), inflamatorio (Ver, Gold, M. S. (1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia." Proc Nati Acad Sci U S A 96(14): 7645-9), y neuropático (Ver, Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic dolor" Novartis Found Symp 241: 189-201, and Sandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger, et al. (2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section" Acta Anaesthesiol Scand 46(10): 1261-4); arritmias cardíacas (Ver, An, R. H., R. Bangalore, et al. (1996) "Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels" Circ Res 79(1) : 103-8, and Wang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) " Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels" J Clin Invest 99(7): 1714-20); neuroprotección (Ver, Taylor, C. P. and L. S. Narasimhan (1997) "Sodium channels and therapy of central nervous system diseases" Adv Pharmacol 39: 47-98) y como anestésicos (Ver, Strichartz, G. R. , Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain." Novartis Found Symp 241: 189-201). Se han desarrollado diversos modelos animales con significación clínica para el estudio de los moduladores del canal de sodio para numerosas indicaciones de diferentes dolores, por ejemplo, dolor crónico maligno, Ver, Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3; dolor del cáncer de fémur (Ver, Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48 ( 3 ) : 382-3 ) ; dolor óseo crónico no maligno (Ver, Ciocon, J. O. et al., J Am Geriatr Soc. 1994; 42 ( 6) : 593-6) ; artritis reumatoide (Ver, Calvino, B. et al., Behav Brain Res. 1987; 24 ( 1 ): 11-29 ) ; osteoartritis (Ver, Guzman, R. E., et al., Toxicol Pathol. 2003; 31 (6) : 619-24) ; estenosis espinal (Ver, Takenobu, Y. et al., J Neurosci Methods. 2001; 104 (2) : 191-8 ) ; dolor lumbar neuropático (Ver, Hiñes, R. , et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; assie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137 (2) : 283-9) ; síndrome de dolor miofacial (Ver, Dalpiaz & Dodds, J Pain Palliat Care Pharmacother . 2002; 16 ( 1 ) : 99-104 ; Sluka KA et al., Muscle Nerve. 2001; 24 (1) : 37-46) ; fibromialgia (Ver, Bennet & Tai, Int J Clin Pharmacol Res. 1995; 15 (3) : 115-9) ; dolor articular temporomandibular (Ver, Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999; 67 (1) : 87-97) ; dolor visceral crónico, que incluye dolor abdominal (Ver, Al-Chaer, E. D., et al., Gastroenterology . 2000; 119 (5) : 1276-85) ; pélvico/perineal , (Ver, esselmann et al., Neurosci Lett . 1998; 246 (2) : 73-6) ; pancreático (Ver, Vera-Portocarrero, L. B., et al., Anesthesiology . 2003; 98 (2 ) : 474-8 ) ; dolor de IBS (Ver, Verne, G. . , et al., Pain. 2003; 105 ( 1-2 ) : 223-30 ; La JH et al., World Gastroenterol . 2003; 9 ( 12 ) : 2791-5) ; dolor de cefalea crónica (Ver, Willimas & Stark, Cephalalgia. 2003; 23 (10) : 963-71) ; migraña (Ver, Yamamura, H., et al., J Neurophysiol. 1999; 81 ( 2 ) : 79-93 ) ; cefalea tensional, que incluye cefaleas en racimo (Ver, Costa, A., et al., Cephalalgia. 2000; 20 (2 ) : 85-91 ) ; dolor neuropático crónico, que incluye neuralgia posherpética (Ver, Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62 (2 ) : 218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355) ; neuropatía diabética (Ver, Beidoun A et al., Clin J Pain. 2004; 20(3) :174-8; Courteix, C, et al., Dolor. 1993; 53(1) : 81-8); neuropatía asociada a VIH (Ver, Portegies & Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145 ( 15) : 731-5; Joseph EK et al., Pain, 2004; 107 (1-2) : 147-58; Oh, S. B., et al., J Neurosci. 2001; 21 ( 1 ) : 5027-35 ) ; neuralgia trigeminal (Ver, Sato, J., et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004; 97(1) : 18-22; Imamura Y et al., Exp Brain Res. 1997; 116 (1) : 97-103) ; neuropatía de Charcot-Marie Tooth (Ver, Sereda, M . , et al., Neuron. 1996; 16 (5) : 1049-60) ; neuropatías sensitivas hereditarias (Ver, Lee, M. J. , et al., Hum Mol Genet. 2003; 12 ( 15) : 1917-25 ) ; lesión nerviosa periférica (Ver, Attal, . , et al., Neurology. 2004; 62 ( 2 ) : 218-25 ; Kim & Chung 1992, Pain 50:355; Bennett & Xie, 1988, Pain 33:87; Decostered, I. & Woolf, C. J. , 2000, Pain 87:149; Shir, Y. & Seltzer, Z. 1990; Neurosci Lett 115:62) ; neuromas dolorosos (Ver, Nahabedian & Johnson, Ann Plast Surg. 2001; 46 ( 1 ) : 15-22 ; Devor & Raber, Behav Neural Biol. 1983; 37 ( 2 ) : 276-83 ) ; descargas ectópicas proximales y distales (Ver, Liu, X. et al., Brain Res. 2001; 900 (1) : 119-27) ; radiculopat ia (Ver, Devers & Galer, (Ver, Clin J Dolor. 2000; 16(3) :205-8; Hayashi N et al., Spine. 1998; 23 ( 8 ) : 877-85 ) ; dolor neuropático inducido por quimioterapia (Ver, Aley, K. O., et al., Neuroscience . 1996; 73 ( 1 ) : 259-65 ) ; dolor neuropático inducido por radioterapia; dolor posmastectomia (Ver, Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16 (3) : 205-8 ) ; dolor central (Cahana, A., et al., Anesth Analg. 2004 ; 98 ( 6 ) : 1581-4 ) , dolor de lesión de la médula espinal (Ver, Hains, B. C, et al., Exp Neurol. 2000; 164 (2 ) : 426-37 ) ; dolor posaccidente cerebrovascular, dolor talámico (Ver, LaBuda, C. J. , et al., Neurosci Lett. 2000; 290 (1) : 79-83) ; síndrome del dolor regional complejo (Ver, Wallace, M. S., et al., Anesthesiology . 2000; 92(l) :75-83; Xantos D et al., J Pain. 2004; 5(3 Suppl 2) :S1) ; dolor fantasma (Ver, Weber, W. E., Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145 (17) : 813-7; Levitt & Heyback, Dolor. 1981; 10 ( 1 ) : 67-73 ) ; dolor intratable (Ver, Yokoyama, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49 (8) : 810-3) ; dolor agudo, dolor posoperatorio agudo (Ver, Koppert, W., et al., Anesth Analg. 2004; 98 ( 4 ) : 1050-5 ; Brennan, T. J. , et al., Pain. 1996; 64 ( 3 ) : 493-501 ) ; dolor musculoesquelético agudo; dolor articular (Ver, Gotoh, S., et al., Ann Rheum Dis. 1993; 52 (11) : 817-22) ; dolor lumbar mecánico (Ver, Kehl, L. J., et al., Pain. 2000; 85 ( 3 ) : 333-43 ) ; dolor de cuello; tendinitis; dolor de lesión/ejercicio (Ver, Sesay, M . , et al., Can J Anaesth. 2002; 49 ( 2 ) : 137-43 ) ; dolor visceral agudo, que incluye dolor abdominal; pielonefritis ; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; etc. (Ver, Giambernardino, M. A., et al., Pain. 1995; 61 ( 3 ) : 459-69 ) ; dolor de pecho, que incluye dolor cardiaco (Ver, Vergoña, R. A., et al., Life Sci. 1984; 35 ( 18 ) : 1877-84 ) ; dolor pélvico, dolor del cólico renal, dolor obstétrico agudo, que incluye dolor de parto (Ver, Segal, S., et al., Anesth Analg. 1998; 87 ( ) : 864-9) ; dolor de cesárea; inflamatorio agudo, dolor de quemadura y trauma; dolor intermitente agudo, que incluye endometriosis (Ver, Cason, A. M. , et al., Horm Behav. 2003; 44 (2 ) : 123-31 ) ; dolor de herpes zoster agudo; anemia falciforme; pancreatitis aguda (Ver, Toma, H; Gastroenterology. 2000; 119 (5) : 1373-81) ; dolor irruptivo; dolor orofacial, que incluye dolor por sinusitis, dolor dental (Ver, Nusstein, J. , et al., J Endod. 1998; 24 ( 7 ) : 487-91 ; Chidiac, J. J., et al., Eur J Pain. 2002; 6(l) :55-67) ; dolor de esclerosis múltiple (MS) (Ver, Sakurai & Kanazawa, J Neurol Sci. 1999; 162 ( 2 ) : 162-8 ) ; dolor en la depresión (Ver, Greene B, Curr ed Res Opin. 2003; 19 ( ) : 272-7 ) ; dolor de la lepra; dolor de la enfermedad de Behcet; adiposis dolorosa (Ver, Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999; 24 ( 3 ) : 24 0 - 1 ) ; dolor flebítico; dolor de Guillain-Barre ; piernas dolorosas y pies en movimiento; síndrome de Haglund, dolor de eritromelalgia (Ver, Legroux-Crespel , E., et al., Ann Dermatol Venereol. 2003; 130 (4 ): 429-33) ; dolor de enfermedad de Fabry (Ver, Germain, D. P . , J Soc Biol. 2002 ; 196 ( 2 ): 183-90 ) ; enfermedad de la vesical y urogenital, que incluye incontinencia urinaria (Ver, Berggren, T., et al., J Urol . 1993; 150(5 Pt 1): 1540-3); vejiga hiperactiva (Ver, Chuang, Y.
C. , et al., Urology. 2003; 61 ( 3 ) : 664-70 ) ; síndrome de vejiga dolorosa (Ver, Yoshimura, N., et al., J Neurosci. 2001; 21 (21) : 8690-6) ; cistitis intersticial (IC) (Ver, Giannakopoulos& Campilomatos , Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992; 64(4):337-9; Boucher, M . , et al., J Urol. 2000; 164 (1) :203-8) y prostatitis (Ver, Mayersak, J. S., Int Surg. 1998; 83(4):347-9; Keith, I. M . , et al., J Urol. 2001 ; 166(1): 323-8) . Desafortunadamente, como se describió anteriormente, la eficacia de los bloqueantes de canales de sodio usados actualmente para los estados de enfermedad descriptos anteriormente ha estado limitada en gran medida por numerosos efectos secundarios. Estos efectos secundarios incluyen varias alteraciones del SNC tales como visión borrosa, mareos, náuseas y sedación, además, arritmias cardiacas e insuficiencia cardiaca potencialmente mortales. Estos efectos colaterales no deseables se pueden evitar usando un bloqueador del canal de Na que exhiba un grado de selectividad en su actividad contra un subtipo de canal de Na. Sin embargo, los bloqueadores del canal de Na actualmente en el mercado carecen de tal selectividad. Quizá debido a esta falta de selectividad molecular, los fármacos actualmente en el mercado exhiben un bloqueo dependiente del uso y, en general, muestran una mayor afinidad en potenciales despolarizados, dando como resultado el blanco preferencial a neuronas activadorsa, consideradas un factor clave en la ventana terapéutica de fármacos bloqueantes del canal de Na existentes. Como cualquier fármaco tiene su exclusivo perfil terapéutico, los bloqueadores actuales del canal de Na se asocian, en general, con los efectos colaterales del sistema nervioso central (CNS) y cardiovasculares (CV) , incluyendo cambios de la presión sanguínea que a menudo limitan la dosis. La somnolencia, sedación, náusea, ataxia y confusión son algunos de los efectos colaterales específicos observados para Phenitoin™, Mexiletine™ y Lidocaine™. Por consiguiente, aún es necesario desarrollar antagonistas del canal de Na adicionales, con preferencia con mayor potencia y menos efectos secundarios.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha hallado en la actualidad que los compuestos de esta invención y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles como inhibidores de los canales de sodio regulados por voltaje. Estos compuestos tienen la fórmula general I: una de sus derivados farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o reducir la gravedad de una variedad de enfermedades, trastornos o patologías, que incluyen pero sin limitación, dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o patologías de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable e incontinencia.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION I. Descripción general de compuestos de la invención: La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I: I una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es O, S, NR, C(O) o C(R)2; el Anillo A es fenilo o un anillo heteroarilo de 5-7 miembros, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con hasta y apariciones de R5; R1 y R2 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alifático Ci- 6 , en donde hasta dos átomos de carbono distintos del átomo unido al átomo de nitrógeno está opcionalmente reemplazado por O, S, NR o C(O); x es 0-4; y es 0-4; z es O - 4 ; cada aparición de R3, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-Rx; Q es un enlace o es una cadena de alifático Ci_6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR' C (O) N (R' ) 2, NR'C02R', C(0)R', C02R' , OC(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR', S02R' , S02N(R')2, NR' S02R' , NR' S02N (R' ) 2, C(0)C(0)R' o C (O) CH2C (O) R' ; cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático Ci_6 opcionalmente. sustituido; y cada aparición de R' está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-s, arilo C6-io/ un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo o en donde R y R' tomados juntos con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R' tomadas juntas con los átomos a los que están unidas, forman un cicloalquilo de 5-8 miembros, heterociclilo, anillo arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. En una forma de realización, los siguientes compuestos están excluidos de los compuestos de la fórmula I: cuando R2 es hidrógeno, X es 0, y es 1 y R5 es OMe, entonces R3 no es N02; y cuando R2 es hidrógeno o etilo, X es C(0), x es 0, entonces R5 no es NO2. En otra forma de realización, los siguientes compuestos están excluidos de los compuestos de la fórmula I: cuando R2 es hidrógeno, X es 0, y es 1 y R5 es OMe, entonces R3 no es N02; cuando R2 es hidrógeno o etilo, X es C(0), x es 0, entonces R5 no es N02; cuando R2 es hidrógeno, X es C(0), x es 0 e y es 0, entonces el Anillo A no es fenilo; y N- [3- [ (ciclopropilamino) sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida; N- [3- [ [ (3, 4 -dihidro-2H-pirrol-5-il) amino] sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida ; N- [3- [ (dimetilamino) sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida ; N-[5- [ (dimetilamino) sulfonil] -2-metoxifenil ] -2-fenoxi-benzamida ; N- [3- (aminosulfonil) fenil] -2- ( 4-metoxifenoxi ) -5-nitro-benzamida ; N- [3- [ (ciclopropilamino) sulfonil] fenil] -2- (fenilmetil) -benzamida; 2- [ ( 2-cianofenil ) tio] -N- [5- [ (dimetilamino) sulfonil] -2, 3-dimet ilfenil ] -benzamida; 2- [ (2-cianofenil) tio] -N- [5- [ (dietilamino ) sulfonil] -2, 3-dimetilfenil ] -benzamida ; N- [5- [ (dimetilamino ) sulfonil] -2-metilfenil ] -2- (fenilmetil) -benzamida; 2- [ ( 2-cianofenil ) tio] -N-[5- [ (dietilamino) sulfonil] -2-metilfenil ] -benzamida; N- [5-[ (dimetilamino) sulfonil] -2-metilfenil ] -2- [ [2-nitro-4- (trifluorometil) fenil] tio] -benzamida; 2- [ ( 2-cianofenil ) tio] -N-[5- [ (dietilamino) sulfonil] -2-metoxifenil] -benzamida; N- [3- (aminosulfonil ) - -metoxifenil ] -2-[4- (metiltio) -3-nitrobenzoil ] -benzamida ; 2- ( 4 -cloro-3-nitrobenzoil ) -N- [ 5- [ (etilamino) sulfonil] -2-metoxifenil ] -benzamida ; y 2-[[4- [ (difluorometil) tio] fenil] amino] -N- [3- [ [ (2-furanilmetil ) amino] sulfonil] fenil] -benzamida . 2. Compuestos y definiciones : Los compuestos de esta invención incluyen aquellos que se describen en general con anterioridad y también se ilustran por medio de clases, subclases y especies reveladas en la presente. Tal como se usan en la presente, se pueden aplicar las siguientes definiciones, salvo que se indique otra cosa. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, se describen los principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March' s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed. : Smith, M.B. y March, J. , John Wiley & Sons, New York: 2001, cuyos contenidos completos están incorporados por la presente como referencia. Como se describe en la presente memoria, los compuestos de la invención opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más sust ituyentes , tal como se ilustraron en forma general anteriormente o ejemplificados por las clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa en forma indistinta con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", si está precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de los radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique de otro modo, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cuando más de una posición en una estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especifico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de los sust ituyentes previstas para esta invención son con preferencia las que producen la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable" como se usa en la presente memoria, se refiere a los compuestos que no están sustancialmente alterados cuando se someten a las condiciones que permiten su producción, detección y con preferencia su recuperación, purificación y uso de En algunas formas de realización, un compuesto estable o químicamente factible es uno que no está sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana . El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en la presente memoria, significa una cadena lineal (es decir, no ramificado) o ramificado, cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación o un hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático (también mencionado en la presente como "carbociclo" , "cicloalifático" o "cicloalquilo" ) , que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. A menos que se especifique de otro modo, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos y en aún otras formas de realización los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo" ) se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monociclico o C8-Ci2 biciclico que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula, en donde cualquier anillo individual en el sistema de anillos biciclicos tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos apropiados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos y sus híbridos, tales como (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil ) alquilo o (cicloalquil ) alquenilo. El término "heteroalifático" , tal como se usa en la presente, significa grupos alifáticos en donde uno o dos átomos de carbono están reemplazados, de modo independiente, por uno o varios de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos e incluyen grupos "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico". El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tal como se usa en la presente significa sistemas de anillos no aromáticos monocíclicos , biciclicos o tricíclicos, en donde uno o varios miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado de modo independiente. En algunas formas de realización, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tiene 3 a 14 miembros del anillo, en donde uno o varios miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado, de modo independiente, de oxigeno, azufre, nitrógeno o fósforo y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo . El término "heteroátomo" significa uno o varios de oxigeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (que incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterociclico, por ejemplo N (como en 3, 4-dihidro-2íí-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) . El término "insaturado", como se usa en la presente memoria, significa que un residuo tiene una o más unidades de insaturación . El término "alcoxi" o "tioalquilo" , como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, como se definió previamente, unido a la cadena carbonada principal a través de un átomo de oxigeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo") . Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significa alquilo, alquenilo o alcoxi, según el caso, sustituido con uno o varios átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I . El término "arilo" usado solo o como parte de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" , se refiere a sistemas de anillos monociclicos , biciclicos y triciclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo" se puede usar, de modo indistinto, con el término "anillo arilo". El término "arilo" también se refiere a sistemas de anillos heteroarilo tal como se definen más abajo en la presente. El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un residuo más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas anulares monociclicos, biciclicos y triciclicos que tienen un total de cinco a catorce átomos de carbono, donde al menos un anillo del sistema es aromático, al menos un anillo del sistema contiene uno o más heteroátomos y donde cada anillo del sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" se puede usar en forma indistinta con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromát ico" . Un grupo arilo (que incluye aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (que incluye heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o varios sustituyentes . Los sustituyentes apropiados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo están seleccionados de halógeno; -R°; -0R°; -SR°; 1,2-metilendioxi ; 1,2-etilendioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; - (CH2) i-2 ( Ph) , opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -N02; -CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C (0) N (R°) 2; -NR°C (S) N (R°) 2; -NR°C02R°; NR°NR°C (0) R°; -NR°NR°C (0) N (R°) 2; -NR°NR°C02R°; -C (0) C (0) R°; C (O) CH2C (0) R°; -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2; C(S)N(R°)2; -0C (0) N (R°) 2; -0C(0)R°; -C(0)N(0R°) R°; -C (N0R°) R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NR°S02N (R°) 2; -NR°S02R°; -N(0R°)R°; -C (=NH) -N (R°) 2; o - (CH2) 0-2NHC (0) R°; en donde cada aparición independiente de R° está seleccionada de hidrógeno, alifático Ci-6 opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterociclico no sustituido de 5-6 miembros, fenilo, -0(Ph) o -CH2(Ph), o, sin tener en cuenta la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con los átomos a los que cada grupo R° está unido, forman un cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo, anillo arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R° están seleccionados de NH2, NH(alifático Ci_4), N (alifático Ci_ )2, halógeno, alifático Ci_4, OH, O(alifático Ci-4), N02, CN, C02H, C02 (alifático Ci_4) , O (haloalifático Ci-4), o halo (alifático Ci_4), en donde cada uno de los grupos alifáticos Ci_4 anteriores de R° no está sustituido . Un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterociclico no aromático puede contener uno o varios sustituyentes. Sustituyentes apropiados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan de aquellos que se enumeraron con anterioridad para un carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC (0) R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 ( alquilo ) o =NR*, donde cada R está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o un alifático Ci-6 opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* están seleccionados de NH2, NH(alifático Ci_4), N(alifático Ci_4)2, halógeno, alifático Ci-4, OH, 0 (alifático Ci_4), N02, CN, C02H, C02 (alifático Ci_4) , 0 (haloalifático Ci-4) o halo ( alifático Ci_4), en donde cada uno de los grupos alifáticos Ci_4 anteriores de R* no está sustituido . Los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático están seleccionados de -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C (0) CH2C (0) R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C (=S) N (R+) 2, -C (=NH) -N (R+) 2 o -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un alifático Ci-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, CH2(Ph) opcionalmente sustituido, - (CH2) i-2 ( Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo no sustituido de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno o azufre o, sin tener en cuenta la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomados juntos con el o los átomos a los que está unido cada grupo R+, forman un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo, anillo arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el grupo fenilo de R+ están seleccionados de NH2, NH (alifático Ci_4), N (alifático Ci_4)2, halógeno, alifático Ci-4, OH, 0 (alifático Ci_ 4), N02, CN, C02H, C02 (alifático Ci-4), 0(halo alifático Ci_4) , o halo (alifático Ci_4) , en donde cada uno de los grupos alifáticos Ci-4 de R+ no está sustituido. Como se detalló con anterioridad, en algunas formas de realización, dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en la presente), se pueden tomar junto con los átomos a los que cada variable está unida para formar un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo, anillo arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los anillos de ejemplo que se forman cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) se toman juntos con el o los átomos a los que está unido cada grupo variable incluyen, pero sin limitación, los siguientes: a) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) que están unidas al mismo átomo y se toman juntas con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, donde ambas apariciones de R° se toman juntas con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-l-ilo, piperazin-1-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) que están unidas a diferentes átomos y se toman juntas con ambos átomos para formar un anillo, por ejemplo, donde un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de OR° estas dos apariciones de R° se toman juntas con los átomos de oxigeno a los que están unidas para formar un anillo fusionado con oxigeno de 6 miembros: . Se apreciará que una variedad de otros anillos se pueda formar cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) se tomen juntas con los átomos a los que cada variable está unida y que los ejemplos detallados con anterioridad no pretendan ser limitativos. Salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas y geométricas (o conformacionales ) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros (Z) y (E) de enlace doble e isómeros conformacionales (Z) y (E) . En consecuencia, los isómeros estereoquimicos individuales asi como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales ) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Salvo que se establezca otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente , salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también incluyen compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o varios átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto en el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono 13C- o 14C-enriquecido están dentro del alcance de la invención. Tales compuestos son de utilidad, por ejemplo, como herramientas de análisis, sondas en ensayos biológicos o bloqueantes de canales de sodio con un perfil terapéutico mejorado. 3. Descripción de los compuestos de ejemplo: En una forma de realización, la presente invención provee un método de modulación de un canal de sodio que comprende la etapa de poner en contacto el canal con un compuesto de la fórmula I ' : i' ; una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde: uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 seleccionado de hidrógeno, alifático Ci-8, arilo C6-io anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo, en donde hasta dos unidades de carbono en el alifático están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; x es 0-4; z es 0 -5 ; cada aparición de R3 y R4 es, de modo independiente, Q-R ; Q es un enlace o es una cadena de alifático Ci_6 en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR' C (O) N (R' ) 2, NR'C02R', C(0)R', C02R' , OC(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR', S02R' , S02N(R')2, NR' S02R' , NR' S02N (R' ) 2, C(0)C(0)R' o C (O) CH2C (O) R' ; cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático Ci-6 opcionalmente sustituido; y cada aparición de R' está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci_8, arilo C6-io, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo o en donde R y R' tomados juntos con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R' tomadas juntas con los átomos a los que están unidas, forman un cicloalquilo de 5-8 miembros, heterociclilo, anillo arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. En una forma de realización para los compuestos de la fórmula I', x es al menos 2 y cuando R3 en la posición 3 es 1-piperidilmetilo, entonces el R3 en la posición 4 no es fenilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I', se excluyen los siguientes compuestos: cuando R2 es hidrógeno, X es O, y es 1 y R5 es OMe, entonces R3 no es N02; cuando R2 es hidrógeno o etilo, X es C(O), x es 0, entonces R5 no es N02; cuando R2 es hidrógeno, X es C(O) , x es 0 e y es 0, entonces el Anillo A no es fenilo; y N- [3- [ (ciclopropilamino) sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida; N- [3- [ [ (3, 4-dihidro-2H-pirrol-5-il) amino] sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida ; N- [3- [ (dimet ilamino ) sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida ; N- [5- [ (dimetilamino) sulfonil] -2-metoxifenil ] -2-fenoxi-benzamida ; N- [3- (aminosulfonil ) fenil] -2- ( -metoxifenoxi ) -5-nitro-benzamida ; N- [3- [ (ciclopropilamino) sulfonil] fenil] -2- (fenilmetil) -benzamida; 2- [ (2-cianofenil) tio] -N- [5- [ (dimet i lamino) sulfonil] -2, 3-dimetilfenil] -benzamida; 2- [ (2-cianofenil) tio] -N- [5- [ (dieti lamino) sulfonil] -2,3-dimetilfenil ] -benzamida ; N- [5- [ (dimetilamino) sulfonil] -2-metilfenil] -2- (fenilmetil) -benzamida; 2- [ (2-cianofenil) tio] -N-[5- [ (dietilamino) sulfonil] -2-metilfenil] -benzamida; N- [5- [ (dimetilamino) sulfonil] -2-metilfenil ] -2- [ [2-nitro-4-( trifluorometil ) fenil] tio] -benzamida; 2- [ (2-cianofenil) tio] -N-[5- [ (dietilamino) sulfonil] -2-metoxifenil] -benzamida; N- [3- (aminosulfonil ) -4-metoxifenil] -2-[4- (metiltio) -3-nitrobenzoil ] -benzamida; 2- ( 4-cloro-3-nitrobenzoil ) -N- [5- [ (etilamino) sulfonil] -2-metoxifenil] -benzamida; y 2-[[4- [ (difluorometil ) tio] fenil] amino] -N- [3- [ [ (2-furanilmet il ) amino] sulfonil] fenil] -benzamida . En una forma de realización para los compuestos de la fórmula I', X es O. En otra forma de realización, X es S. En otra forma de realización más, X es NR, en donde R es hidrógeno o alquilo Ci-C6. En una forma de realización, X es NH . En una forma de realización, X es C (O) . En otra forma de realización más, X es C(R)2, en donde cada R es, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-C6. En una forma de realización, X es CH2.
En una forma de realización para los compuestos de la fórmula I', x es 0-3. O bien, x es 0-2. En otra forma de realización, x es 1. O bien, x es 2. En una forma de realización para los compuestos de la fórmula I', R3 está seleccionado de halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci_6, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)R', -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2 o -S ( O ) 2N ( R' ) 2. Los grupos R3 de ejemplo incluyen Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 2OCH3, -CONH2, -COO(alquilo Ci_6) , -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, opcionalmente sustituido pirrolilo,- tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo , morfolinilo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C1- , fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I1, R3 es un grupo alquilo Ci-C6. Los grupos de ejemplo incluyen metilo, etilo, isopropilo, t-butilo o sec-butilo. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I', R3 es un pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula ?', R3 es un fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi opcionalmente sustituido. En una forma de realización para los compuestos de la fórmula I', z es 0-3. O bien, z es 0-2. En otra forma de realización, z es 0. En una forma de realización para los compuestos de la fórmula I', z es 1-3 y cada R4 está seleccionado de halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci- 6 , arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)R', -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2 o -S (O) 2N (R' ) 2 ¦ Los grupos R4 de ejemplo incluyen Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O ( CH2 ) 2OCH3 , -CONH2, -COO (alquilo Ci_6) , -OH, -OMe, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo opcionalmente sustituido o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi Ci_4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I', R4 es un grupo alquilo Ci-C6. Los grupos de ejemplo incluyen metilo, etilo, isopropilo, t-butilo o sec-butilo. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I', R4 es un pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I', R4 es un fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi opcionalmente sustituido. En una forma de realización para los compuestos de la fórmula I', los grupos R5, cuando están presentes, son halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci_4, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2 o -S (O) 2N (R' ) 2 · Los grupos R5 de ejemplo incluyen Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 2OCH3 , -CONH2 , -COOCH3 , -OH, -CH2OH, -NHCOCH3 , -S02NH2, metilendioxi , etilendioxi, piperidinilo, piperizinilo, morfolino o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C1- 4 , fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. En una forma de realización para los compuestos de la fórmula I', los grupos R3 incluyen halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci_6, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 o -S (O) 2N ( R' ) 2. Los grupos R3 de ejemplo incluyen Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 2OCH3, -C0NH2, -C00(alquilo Ci_6) , -0H, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperizinilo, morfolino o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi . En una forma de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula I: I una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es 0, S, NR, C(0) o C(R)2; el Anillo A es fenilo o un anillo heteroarilo de 5-7 miembros, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con hasta y apariciones de R5; R1 y R2 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alifático C1-6, en donde hasta dos átomos de carbono distintos del átomo unido al átomo de nitrógeno está opcionalmente reemplazado por 0, S, NR o C(0); x es 0-4; y es 0-4; z es 0-4; cada aparición de R3, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-R ; Q es un enlace o es una cadena de alifático Ci-6 en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR' C (O) N ( ' ) 2, NR' C02R' , C(0)R', C02R' , OC(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR', S02R' , S02N(R')2, NR' S02R' , NR' S02N (R' ) 2, C(0)C(0)R' o C (O) CH2C (O) R' ; cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático Ci-6 opcionalmente sustituido; y cada aparición de 'R' está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci_8, arilo C6-i0, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo o en donde R y R' tomados juntos con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R' tomadas juntas con los átomos a los que están unidas, forman un cicloalquilo de 5-8 miembros, heterociclilo, anillo arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. En otra forma de realización, los siguientes compuestos están excluidos de los compuestos de la fórmula I: cuando R2 es hidrógeno, X es O, y es 1 y R5 es OMe, entonces R3 no es N02; y cuando R2 es hidrógeno o etilo, X es C(O), x es 0, entonces R5 no es N02. En otra forma de realización, los siguientes compuestos están excluidos de los compuestos de la fórmula I: cuando R2 es hidrógeno, X es O, y es 1 y R5 es OMe, entonces R3 no es N02; cuando R2 es hidrógeno o etilo, X es C(O), x es 0, entonces R5 no es N02; cuando R2 es hidrógeno, X es C(O), x es 0 e y es 0, entonces el Anillo A no es fenilo; cuando R2 es hidrógeno, X es C(O), x es 0 e y es 0, entonces el Anillo A no es fenilo; y siempre que se excluyan los siguientes compuestos N- [3- [ ( ciclopropilamino ) sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida; N- [3- [ [ (3, 4 -dihidro-2H-pirrol-5-il) amino] sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida ; N- [3-[ (dimetilamino) sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida; N-[5- [ (dimetilamino) sulfonil] -2-metoxifenil ] -2-fenoxi-benzamida ; N- [3- (aminosulfonil ) fenil] -2- ( 4 -metoxifenoxi ) -5-nitro-benzamida ; N- [3- [ (ciclopropilamino) sulfonil] fenil] -2- ( fenilmetil ) -benzamida; 2- [ ( 2-cianofenil ) tio] -N- [5-[ (dimetilamino) sulfonil] -2, 3-dimetilfenil ] -benzamida; 2-[(2-cianofenil)tio]-N-[5-[ (dietilamino) sulfonil ] -2,3-dimetilfenil ] -benzamida; N- [5- [ (dimetilamino) sulfonil] -2-metilfenil] -2- (fenilmetil) -benzamida; 2- [ ( 2-cianofenil ) tio] -N- [5- [ (dietilamino) sulfonil] -2-metilfenil] -benzamida; N-[5-[ (dimetilamino) sulfonil] -2-metilfenil ] -2- [ [2-nitro-4- ( trifluorometil ) fenil] tio] -benzamida; 2- [ ( 2-cianofenil ) tio] -N- [5- [ (dietilamino) sulfonil] -2-metoxifenil] -benzamida; N- [3- ( aminosulfonil ) -4-metoxifenil ] -2- [4- (metiltio) -3-nitrobenzoil ] -benzamida ; 2- ( 4-cloro-3-nitrobenzoil ) -N- [ 5- [ (etilamino) sulfonil] -2-metoxifenil ] -benzamida ; y 2-[[4- [ (difluorometil ) tio] fenil] amino] -N- [3- [ [ (2-furanilmetil ) amino] sulfonil] fenil] -benzamida . En una forma de realización para los compuestos de la fórmula I, el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I, el anillo A es un anillo heteroarilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido. Los anillos de ejemplo son como se indican más abajo: m n q r. En una forma de realización para los compuestos de la fórmula I, X es O, S, NH, C(O) o CH2. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I, X es 0. En otra forma de realización, X es S. En otra forma de realización más, X es NR, en donde R es hidrógeno o alquilo C1-C6. En una forma de realización, X es NH. En otra forma de realización, X es NR y R es alquilo ??-C6. En una forma de realización, X es C(0) . En otra forma de realización más, X es C(R)2, en donde cada R es, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-C6. En una forma de realización, X es CH2. En una forma de realización para los compuestos de la fórmula I, x es 0-3. 0 bien, x es 0-2. En otra forma de realización, x es 1. O bien, x es 2. En una forma de realización para los compuestos de la fórmula I, x es 1-3 y cada R3 está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci_6, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, N(R')2, -CH2N(R' )2, -0R' , -CH20R' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)R', -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2 o -S ( O ) 2N ( R' ) 2 · Los grupos R3 de ejemplo incluyen Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO (alquilo Ci_6) , -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo opcionalmente sustituido o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi Ci_4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I, x es 1-3 y cada R3 está seleccionado, de modo independiente, de Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CN, NO2, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -C0NH2, -C00 ( alquilo Ci-6) , -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH20H, -NHCOCH3, -S02NH2, -S02CH3, metilendioxi , etilendioxi o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 2-oxo-imidazolidilo, alcoxi C1- 4 , fenilo, feniletilo, feniloxi, feniloximetilo, fenilformilo, bencilo, bencilamino o benciloxi. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I, R3 es un grupo alquilo Ci-C^. Los grupos de ejemplo incluyen metilo, etilo, isopropilo, t-butilo y sec-butilo. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I, R3 es un pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I, R3 es un fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi opcionalmente sustituido. En una forma de realización para los compuestos de la fórmula I, z es 0-3. O bien, z es 0-2. En otra forma de realización, z es 0. En otra forma de realización, z es 1-3. En una forma de realización para los compuestos de la fórmula I, z es 1-3 y cada R4 está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-6, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R' )2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)R', -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2 o -S (O) 2 (R' ) 2. Los grupos R4 de ejemplo incluyen Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO (alquilo Ci_6) , -OH, -OMe, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo opcionalmente sustituido o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I, R4 es un grupo alquilo C1-C6. En otra forma de realización, z es 1-3 y cada R4 está seleccionada, de modo independiente, de metilo, etilo, isopropilo, t-butilo o sec-butilo. Los grupos de ejemplo incluyen metilo, etilo, isopropilo, t-butilo y sec-butilo.
En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I, z es 1-3 y cada R4 está seleccionada, de modo independiente, de pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I, z es 1-3 y cada R4 está seleccionado, de modo independiente, de fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi opcionalmente sustituido. En una forma de realización para los compuestos de la fórmula I, los grupos R5, de estar presentes, son halógeno, CN, O2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-4, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CHN(R')2/ -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2 o -S(0)2N(R')2. Los grupos R5 de ejemplo incluyen Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, 0(CH2 ) 2OCH3 , -CONH2, -COOCH3 , -OH, -CH2OH, -NHCOCH3 , -S02NH2, metilendioxi , etilendioxi, piperidinilo, piperizinilo, morfolino o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi Ci-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I, y es 1-3 y cada R5 está seleccionada, de modo independiente, de halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci_4, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2 o -S ( O ) 2N ( R' ) 2 · En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I, y es 1-3 y cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O ( CH2 ) 2OCH3 , -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, metilendioxi, etilendioxi, piperidinilo, piperizinilo, morfolino o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C1-4 , fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. En otra forma de realización, los compuestos tienen la estructura de la fórmula I-A: En ciertas formas de realización para los compuestos de la fórmula general I-A, R2 es hidrógeno. En otras formas de realización, R2 es alifático Ci-z, en donde hasta dos átomos de carbono distintos del átomo unido al átomo de nitrógeno están opcionalraente reemplazados por 0, S, NR o C(0) . En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I-A, X es 0, S, NH, C(0) o CH2. En otra forma de realización, X es NR y R es alquilo C1-C6. En otra forma de realización más, X es NR y R es hidrógeno. En otra forma de realización, X es C(R)2, en donde cada R es, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C1-C6. En otra forma de realización, X es 0. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I-A, x es 0-3. 0 bien, x es 0-2. En otra forma de realización, x es 1. 0 bien, x es 2. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I-A, x es 1-3 y cada R3 está seleccionada, de modo independiente, de halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci_6, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R' )2, -CH2N(R')2, -0R' , -CH20R' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)R', -COOR' , -NRCOR' , -C0N(R')2 o -S (0) 2N (R' ) 2 · En otra forma de realización, los grupos R3 incluyen Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, CN, -C00H, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -C0NH2, -C00(alquilo Ci_6) , -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH20H, -NHCOCH3, -S02NH2, pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo opcionalmente sustituido o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi Ci_4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I-A, x es 1-3 y cada R3 está seleccionado, de modo independiente, de Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CN, N02, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 ( CH2 ) 2OCH3 , -C0NH2, -C00(alquilo Ci_6) , -OH, -0CF3, -SCF3, -0CH3, -CH20H, -NHC0CH3, -S02NH2, -S02CH3, metilendioxi , etilendioxi o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 2-oxo-imidazolidilo, alcoxi Ci-4, fenilo, feniletilo, feniloxi, feniloximetilo, fenilformilo, bencilo, bencilamino o benciloxi. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I-A, R3 es un grupo alquilo Ci-C6. Los grupos de ejemplo incluyen metilo, etilo, isopropilo, t-butilo y sec-butilo . En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I-A, R3 está seleccionado de un pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I-A, R3 está seleccionado de un fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi opcionalmente sustituido.
En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I-A, los grupos R5, de estar presentes, son halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-4, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2, -0R' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -C0N(R' )2 o -S (0) 2N (R' ) 2 · En otra forma de realización, los grupos R5 incluyen Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, CN, -C00H, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -C0NH2, -COOCH3, -OH, -CH20H, -NHCOCH3, -S02NH2, metilendioxi, etilendioxi, piperidinilo, piperizinilo, morfolino o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi Ci-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi . En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I-A, y es 1-3 y cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-4, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2, -0R' , -CH20R' , -SR' , -CH2SR' , -COOR', -NRCOR', -C0N(R')2 o -S (0) 2N (R' ) 2. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I-A, y es 1-3 y cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, CN, -C00H, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 ( CH2 ) 2OCH3 , -C0NH2, -C00CH3, -OH, -CH20H, -NHC0CH3, -S02NH2, metilendioxi, etilendioxi, piperidinilo, piperizinilo, morfolino o un grupo opcionalraente sustituido seleccionado de alcoxi Ci_4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I-A, X es 0 o S, R2 es hidrógeno; x es 1 y R3 está seleccionado de alifático Ci_6 opcionalmente sustituido o CF3; e y es 1-3 y cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de CN, CF3, -C(0)R', -0R' , halógeno, alifático Ci_4 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I-A, X es O o S, R2 es hidrógeno; x es 1 y R3 está seleccionado de CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo o sec-butilo; e y es 1 y R5 está seleccionado de CN, CF3, -C(0)R', -COOR' , -OR' , halógeno, alifático Ci-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 4-7 miembros. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I-A, X es O o S, R2 es hidrógeno; x es 1 y R3 está seleccionado de CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo o sec-butilo; e y es 1 y R5 está seleccionado de CN, CF3, -C(0)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o azetidinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I-A, X es 0, R2 es hidrógeno; x es 1 y R3 está seleccionado de CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo o sec-butilo; e y es 1 y R5 está seleccionado de CN, CF3, -C(0)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo , pirazinilo, piperidinilo , morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o azetidinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula I-A, X es 0, R2 es hidrógeno; x es 1 y R3 está seleccionado de CF3 o t-butilo; e y es 1 y R5 está seleccionado de CN, CF3, -C(0)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, piridilo, piperidinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, los compuestos tienen la estructura de la fórmula II-A: II-A En ciertas formas de realización para los compuestos de la fórmula II-A, R3 está seleccionado de halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, -N(R' )2, -CH2N(R')2, -0R' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)R', -COOR' , -NRCOR' , -C0N(R' ) 2 o -S(0)2N(R' ) 2- Los grupos R3 de ejemplo incluyen Cl, Br, F, CF3, Me, Et, isopropilo, t-butilo, isobutilo, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -C0NH2, -C00(alquilo Ci_6) , -OH, -0CF3, -SCF3, -OCH3, -CH20H, -NHC0CH3, -S02NH2, pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo , piperazinilo, morfolinilo opcionalmente sustituido o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula II-A, R3 es un grupo alquilo Ci-C6. Los grupos de ejemplo incluyen metilo, etilo, isopropilo, t-butilo o sec-butilo. En otra forma de realización, R3 está seleccionado de isopropilo, t-butilo o sec-butilo. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula II-A, R3 está seleccionado de un pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, R3 está seleccionado de un piridilo, pirazolilo, piperidinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido.
En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula II-A, R3 está seleccionado de un fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi opcionalmente sustituido. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula II-A, R5 está seleccionado de halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci_4, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2, -0R' , -CH2OR' , -SR' , -C(0)R', -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2 o -S (0) 2N (R' ) 2. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula II-A, R5 está seleccionado de Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O ( CH2 ) 2OCH3 , -C(0)Me, -C0NH2, -COOCH3, -OH, -OMe, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, metilendioxi , etilendioxi, piperidinilo, piperizinilo, morfolino o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula II-A, X es 0 o S; R3 está seleccionado de alifático Ci_ 6 opcionalmente sustituido o CF3; y R5 está seleccionado de CN, CF3, -C(0)R', -COOR', -OR' , halógeno, alifático Ci_4 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula II-A, X es 0 o S; R3 está seleccionado de CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo o sec-butilo; y R5 está seleccionado de CN, CF3, -C(0)R', -COOR' , -OR' , -CON(R' )2r halógeno, alifático Ci-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 4-7 miembros. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula II-A, X es 0 o S; R3 está seleccionado de CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo o sec-butilo; y R5 está seleccionado de CN, CF3, -C(0) (alquilo Ci-4) , C00 (alquilo Ci_4), -0 (alquilo Ci_4) , -C0NH2, F, Cl, Br, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, piridilo, pirimidinilo , pirazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o azetidinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula II-A, X es 0; R3 está seleccionado de CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo o sec-butilo; y R5 está seleccionado de CN, CF3, -C(0)Me, -COOMe, -O e, F, Cl, Br, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o azetidinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula II-A, X es 0; R3 está seleccionado de CF3 o t-butilo; y R5 está seleccionado de CN, CF3, -C(0)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, piridilo, piperidinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido.
En otra forma de realización, los compuestos de presente invención tienen la estructura de la fórmula III-A III-A una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: R3 y cada aparición de R5 es, de modo independiente, Q-Rx; y es 0-4; Q es un enlace o es una cadena de alifático Ci-6 en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, SO2NR, NRSO2NR, O, S o NR; cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R' )2, NR'C(0)R' , NR' C (O) N (R' ) 2, NR'C02R', C(0)R', C02R', OC(0)R', C(0)N(R' )2, OC(0)N(R' )2, SOR', S02R' , S02N(R')2, NR'S02R', NR' S02N (R' ) 2, C(0)C(0)R' o C (O) CH2C (O) R' ; cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; cada aparición de R' está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-8, arilo C6-io, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo o en donde R y R' tomados juntos con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R' tomadas juntas con los átomos a los que están unidas, forman un cicloalquilo de 5-8 miembros, heterociclilo, anillo arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre; y siempre que se excluyan los siguientes compuestos: N- [3- (aminosulfonil) fenil] -2- (4-metoxifenoxi) -5-nitro-benzamida, N- [3- [ (ciclopropilamino) sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida; N- [3- [ [ (3, 4-dihidro-2H-pirrol-5-il) amino] sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida; N- [3-[ (dimetilamino) sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida; N- [ 5- [ (dimetilamino) sulfonil] -2-metoxif enil ] -2-fenoxi-benzamida; y N- [3- (aminosulfonil) fenil] -2- (4-metoxifenoxi) -5-nitro-benzamida . En ciertas formas de realización para compuestos de la fórmula III-A, R3 está seleccionado de halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, -N(R' )2, -CH2N(R' ) 2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)R', -COOR' , -NRCOR' , -CON(R' )2 o -S(0)2N(R' ) 2 - Los grupos R3 de ejemplo incluyen Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -CONH2, -C00(alquilo Ci_6) , -OH, -OCF3, -SCF3, -0CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo opcionalmente sustituido o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi Ci-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula III-A, R3 es un grupo alquilo Ci-C6. Los grupos de ejemplo incluyen metilo, etilo, isopropilo, t-butilo o sec-butilo. En otra forma de realización, R3 es isopropilo, t-butilo o sec-butilo. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula III-A, R3 está seleccionado de un pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, R3 es un piridilo, pirazolilo, piperidinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula III-A, R3 está seleccionado de un fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi opcionalmente sustituido. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula III-A, los grupos R5, de estar presentes, son halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-4, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, ~ CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -C(0)R', -NRCOR' , -CON(R')2 o -S (O) 2N (R' ) 2 · En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula III-A, y es 1-3 y cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de CN, CF3, -C(0)R', -COOR' , -OR' , -CON(R')2, halógeno, alifático C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 4-7 miembros. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula III-A, y es 1-3 y cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de CN, CF3, -C (0) (alquilo C1-4) , -C00 (alquilo Ci_ 4), -0 (alquilo C1-4) , -C0N(R')2, F, Cl, Br, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o azetidinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula III-A, y es 1-3 y cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de CN, CF3, -C(0)Me, -COOMe, -OMe, -C0NH2, F, Cl, Br, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o azetidinilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización para los compuestos de la fórmula III-A, y es 1-3 y cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de CN, CF3, -C(0)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, piridilo, piperidinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. Las formas de realización de ejemplo de los compuestos de la presente invención se indican en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1: 64 65 ?? ?? 71 20 25 ?? ?? 141 142 143 144 Los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente usando métodos conocidos en el arte. Las rutas de síntesis de ejemplo de los compuestos de la presente invención se indican más abajo. En cada caso, los compuestos de partida y los reactivos se adquieren en comercios o se preparan de acuerdo con métodos conocidos por un especialista en el arte . El esquema de reacción IA y el esquema de reacción IB siguientes ilustran procesos de ejemplo para preparar compuestos de la fórmula I1 . El esquema de reacción IA o el esquema de reacción IB se usaron para preparar los números de compuesto 2-5, 7-16, 18-25, 28-35, 37-44, 46-47, 49-54, 56-60, 62-75, 77, 79-81, 83-87, 89, 91-96, 100, 103, 106, 117, 120, 122-123, 126-127, 131, 133, 137 y 140-142 de la presente invención . Esquema de reacción IA: Condiciones: (a) i. SOCI2, CH2CI2; ii . piridina; (b) HATU , Et3N , DMF Esquema de reacción IB: El siguiente esquema de reacción II ilustra un proceso de ejemplo para preparar los compuestos de la fórmula I. El esquema de reacción II se usó para preparar los números de compuesto 1, 6, 17, 26-27, 36, 48 , 55 , 61 , 78 , 82 , 88 , 97-99 , 101-102 , 104-105 , 107-109, 111, 13-116, 118-119, 121, 124-125, 128-130, 132, 134-136, 139 y 143-144 de la presente invención.
Esquema de reacción II Condiciones: (a) AICI3, AcCI, CH2CI2; (b) NaOH , H20, Br2, dioxano, (c) (CuOTf)2 PhH, Cs2C03, ácido 1-naftoico, 4A MS, tolueno, EtOAc,Anillo A-XH; (d) i . SOCI2, CH2CI2; ii. piridina ; (e) HATU , Et3N , DMF; (f) Cul , K3PO4, DMF, H20.Anillo AXH El esquema de reacción III siguiente ilustra un proceso de ejemplo para preparar compuestos de la fórmula I', en donde x es 1 y R3 es un heterociclo que contiene al menos un átomo del anillo nitrógeno (representado como anillo B en el esquema de reacción III siguiente) . El esquema de reacción III se usó para preparar los números de compuesto 45 y 76 de la presente invención Esquema de reacción III: Condiciones: Cul, K3PO4, DMF, H20, Anillo B-NH El siguiente esquema de reacción IV ilustra otro método de ejemplo más para preparar compuestos de la fórmula I' . El esquema de reacción IV se usó para preparar los números de compuesto 90 y 112 de la presente invención. Esquema de reacción IV: Condiciones: (a) piridina: (b) NaH, RX.THF, (c)¡. cloruro cianúrico, Et3N, acetona; ii.HNR R2 El siguiente esquema de reacción V ilustra un proceso de ejemplo para preparar compuestos de la fórmula I. El esquema de reacción V se usó para preparar el número de compuesto 138 de la presente invención. Esquema de reacción V: Condiciones: (a) Cs2C03, DMF, AnilloA-XH; (b) NaOH , H20, EtOH; (c) i . SOCI2, CH2CI2; ii. piridina ; (d) HATU, Et3N, DMF El esquema de reacción VI siguiente ilustra un proceso de ejemplo para preparar compuestos de la fórmula I', en donde uno de R3 es -SOPh o -S02Ph y el otro R3, de estar presente, está seleccionado de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente. El esquema de reacción VI se usó para preparar los compuestos 110 y 112 de la presente invención .
Esquema de reacción VI Condiciones: (a) H2<¾ acuoso al 30% , hexafluonopropan-2-ol; (b) mCPBA, CH2Cl2 Determinadas formas de realización adicionales de los compuestos descritos en general con anterioridad se describen más abajo con mayor detalle. 5. Usos, formulaciones y administración Composiciones farmacéuticamente aceptables Como se describió anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de los canales iónicos de sodio regulados por voltaje y, de este modo, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y patologías que incluyen, pero sin limitación, dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o patologías de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable e incontinencia. Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, donde estás composiciones comprenden alguno de los compuestos que se describen en la presente y opcionalmente comprenden un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables. En determinadas formas de realización, estas composiciones opcionalmente comprenden uno o varios agentes terapéuticos adicionales . También se apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento o cuando sea apropiado, como uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero sin limitación, sales, ésteres farmacéuticamente aceptables, sales de los ésteres o cualquier otro aducto o derivado que después de la administración a un sujeto que lo necesita es capaz de proporcionar en forma directa o indirecta, un compuesto como se describió de otro modo en la presente memoria o un metabolito o residuo de este. Como se usa en la presente memoria, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son, dentro del alcance del sólido criterio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad excesiva, irritación, respuestas alérgicas y similares y poseen una relación riesgo/beneficio razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, después de la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, en forma directa o indirecta, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitorio activo o residuo de este. Como se usa en la presente memoria, la expresión "metabolito inhibitorio activo o residuo de este" significa que un metabolito o residuo de este también es un inhibidor de un canal iónico de sodio regulado por voltaje. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences , 1977, 66, 1-19, incorporada en la presente memoria como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de bases y ácidos inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, las sales de adición de ácidos no tóxicas son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o por el uso de otros métodos usados en el arte tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato oleato oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato , fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+ (alquilo Ci-4)4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquiera de los grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descriptos en la presente. Los productos dispersables hidrosolubles o liposolubles se pueden obtener por la cuaternización. Las sales de metal alcalino o alcalinotérreos representativos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es apropiado, cationes no tóxicos amonio, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, que, como se usa en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioact ivos , agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, adecuados para la forma de dosis particular deseada. Remington' s Pharmaceut ical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co . , Easton, Pa . , 1980) describe varios vehículos usados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación. Excepto en la medida que algún medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por la producción de algún efecto biológico indeseable o por interacción de otro modo en una forma perjudicial con alguno de los otro (s) componente ( s ) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso está contemplado dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden actuar como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicérido de ácidos grasos vegetales, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato hidrógeno disódico, fosfato hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona , poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio, aceites tales como aceite de maní, aceite de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol o poliet ilenglicol ; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico, agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tampón de fosfato, además de otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de cubierta, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables En otro aspecto más, se proporciona un método de tratar o reducir la gravedad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o patologías de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable o incontinencia que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o un composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto a un sujeto que lo necesita. En ciertas formas de realización preferidas, se provee un método de tratamiento o reducción de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto a un sujeto que lo necesita. En ciertas formas de realización de la presente invención, una "cantidad efectiva" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad efectiva para tratar o reducir al gravedad de una o más de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, epilepsia o patologías de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable o incontinencia. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o reducir la gravedad de una o más de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, epilepsia o patologías de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable o incontinencia. La cantidad necesaria exacta variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención con preferencia se formulan en una forma de dosis unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La expresión "forma de dosis unitaria" como se usa en la presente memoria se refiere a una unidad físicamente discreta del agente apropiado para el sujeto por tratar. Se entenderá, no obstante, que el uso de la dosis diaria total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico asistente dentro del alcance del criterio médico sólido. El nivel específico de dosis efectiva para un sujeto u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; el tiempo de administración, vía de administración y tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o en forma coincidente con el compuesto específico empleado y factores similares conocidos en las artes médicas. El término "sujeto", como se usa en la presente memoria, significa un animal, por ejemplo, un mamífero y más específicamente un ser humano . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal , intravaginal , intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos o gotas), bucal, como un pulverizador oral o nasal o similares, de acuerdo con la gravedad de la infección tratada.
En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y con preferencia de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o dos veces por día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosificación liquidas para la administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación liquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en el arte tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropí lico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1,3-but ilenglicol , dimet ilformamida , aceites (en particular, aceites de algodón, maní, maíz, germen oliva, ricino y sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurí lico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables u oleaginosas estériles se pueden formular de acuerdo con el arte conocido usando agentes de dispersión y humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente para uso parenteral no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana o por incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólida estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable antes de usar . Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es deseable lentificar la absorción del compuesto en la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr por el uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto entonces depende de su tasa de disolución, la que a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de un compuesto administrado por vía parenteral se obtiene por la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo oleoso. Las formas inyectables en depósito se preparan por la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido . De acuerdo con la relación del compuesto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos ) . Las formulaciones inyectables en depósito también se preparan por la captura del compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales . Las composiciones para administración rectal o vaginal con preferencia son supositorios que se pueden preparar por la mezcla de los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y en consecuencia se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos . En las formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o mandioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, poliet ilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pastillas, la forma de dosis también puede comprender agentes amortiguadores . Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina blanda y duras mediante excipientes tales como lactosa o leche azucarada además de poliet ilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos se pueden preparar con cubiertas y cáscaras tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en el arte de formulación farmacéutica. Estas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que permita liberar solo el/los componente ( s ) activo (s) o con preferencia, en una determinada parte del tracto intestinal, en forma opcional, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que se pueden usar incluyen sustancias y ceras poliméricas. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras mediante excipientes tales como lactosa o leche azucarada además de de poliet ilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes indicados anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos se pueden preparar con cubiertas y cáscaras tales como cubiertas entéricas, cubiertas de liberación controlada y otras cubiertas bien conocidas en el arte de formulación farmacéutica. En las formas de dosificación sólida el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Las formas de dosificación también pueden comprender, en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros auxiliares para la formación de comprimidos tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de las cápsulas, comprimidos y pastillas, las formas de dosis también pueden comprender agentes amortiguadores. Estas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que permita liberar solo el/los componente ( s ) activo (s) o con preferencia, en una determinada parte del tracto intestinal, en forma opcional, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluye ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y también se puede requerir conservantes o soluciones tampón necesarias. También están contempladas las formulaciones oftálmicas, gotas óticas y gotas oculares dentro del alcance de esta invención. En forma adicional, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos , que tienen la ventaja agregada de proporcionar la liberación controlada de un compuesto al cuerpo. Las formas de dosificación se preparan por la disolución o dispensa del compuesto en el medio apropiado. Los mejoradores de la absorción también se pueden usar par aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa se puede controlar por la provisión de una membrana que controla la tasa o por la dispersión del compuesto en una matriz polimérica o gel. Como se describió en forma general anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de los canales iónicos de sodio regulados por voltaje. En una forma de realización, los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de uno o más de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaVl .8 o NaVl .9 y de este modo, sin estar ligado a ninguna teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, patología o trastorno donde la hiperactividad o inactividad de uno o más de NaVl.l, NaVl.2, NaVl.3, NaVl.4, NaVl.5, NaVl.6, NaVl.7, NaVl .8 o NaVl .9 está implicada en la enfermedad, patología o trastorno. Cuando la activación o hiperactividad de NaVl.l, NaVl.2, NaVl.3, NaVl .4 , NaVl.5, NaVl.6, NaVl.7, NaVl .8 o NaVl.9, está implicada en una enfermedad, patología o trastorno particular, la enfermedad, patología o trastorno también se puede denominar como "enfermedad, patología o trastorno mediado por NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaVl.6, NaV1.7, NaVl .8 o NaV1.9". Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, patología o trastorno donde la activación o la hiperact ividad de uno o más de NaVl.l, NaVl.2, NaVl.3, NaVl. , NaVl.5, NaVl.6, NaVl.7, NaVl.8 o NaVl .9 está implicada en el estado de enfermedad. La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como inhibidor de NaVl.l, NaVl.2, NaVl.3, NaVl.4, NaVl.5, NaVl.6, NaVl.7, NaVl .8 o NaVl .9 se puede examinar de acuerdo con los métodos generalmente en los ejemplos de la presente memoria o de acuerdo con los métodos disponibles para los expertos en el arte. En ciertas formas de realización de ejemplo, los compuestos de la invención son de utilidad como inhibidores de NaVl .8. También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar en forma concurrente, previa o posterior, a uno o más procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación de terapias particular (terapias o procedimientos) que se emplea en un régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de las terapias y/o procedimientos y el efecto terapéutico que se desea obtener. También se apreciará que las terapias empleadas pueden obtener un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar en forma concurrente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) o pueden obtener efectos diferentes (por ejemplo, control de algunos efectos adversos). Como se usa en la presente memoria, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o patología particular, se conocen como "apropiados para la enfermedad, el trastorno o la patología tratados". Por ejemplo, los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero sin limitación: analgésicos no opioides (índoles tales como etodolac, indometacina , sulindac, tolmetina; naftilalcanonas tales como nabumetona; oxicam tales como piroxicam; derivados de paraaminofenol , tales como acetaminofeno ; ácidos propiónicos tales como fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, naproxeno sódico oxaprozino; salicilatos tales como aspirina, trisalicilato de colina magnesio, diflunisal; fenamatos tales como ácido meclofenámico, ácido mefenámico y pirazoles tales como Fenilbutazona) ; u opioides (narcótico) agonistas (tales como codeína, fentanilo, hidromorfona , levorfanol, meperidina, metanona, morfina oxicodona oximorfona, propoxifeno, buprenorfina , butorfanol, decozina, nalbufina y pentazocina) . Adicionalmente, se pueden utilizar métodos analgésicos sin fármaco en conjunto con la administración de uno o más de los compuestos de la invención. Por ejemplo, también se pueden utilizar métodos anestesiológicos (infusión intraespinal , bloqueo neural), neuroquirúrgicos (neurólisis de vías del SNC) , neuroestimulatorios (estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, estimulación de la columna dorsal), fisiátrico (terapia física, dispositivos ortóticos, diatermia) o psicológicos (métodos cognitivos-hipnosis , métodos de biofeedback ( retroalimentación biológica) o de comportamiento) . Se describen agentes o métodos terapéuticos adicionales en The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers y Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999 y el sitio de la red Food y Drug Administration, www . fda . gov, cuyos contenidos completos están incorporados por la presente como referencia. La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más que la cantidad que se debería administrar normalmente en una composición que comprende este agente terapéutico como agente activo único. Con preferencia, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descriptas actualmente variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad presente normalmente en una composición que comprende este agente como agente terapéuticamente activo. Los compuestos de esta invención o sus composiciones farmacéuticamente aceptables también se pueden incorporar en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, trasplantes vasculares, stent y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención descripto en forma general anteriormente y en las clases y subclases de la presente memoria y un vehículo adecuado para recubrir el dispositivo implantable. En aún otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención descripto en forma general anteriormente y en las clases y subclases de la presente memoria y un vehículo adecuado para recubrir el dispositivo implantable. Las cubiertas adecuadas y la preparación general de los dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes US 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Las cubiertas son normalmente materiales poliméricos biocompat ibles tales como un polímero hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, poliet ilenglicol , ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo y sus mezclas. Las cubiertas opcionalmente también se pueden cubrir con una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos , poliet ilenglicol , fosfolipidos o sus combinaciones para impartir características de liberación controlada en la composición. Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir una o más de la actividad de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaVl .8 o NaVl .9 en una muestra biológica o un sujeto, el método comprende administrar al sujeto o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende el compuesto. La expresión "muestra biológica", como se usa en la presente memoria, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de este; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos de este y sangre, saliva orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de estos. La inhibición de una o más actividad de NaVl.l, NaVl.2, NaVl.3, NaVl. , NaVl.5, NaVl.6, NaVl.7, NaVl .8 o NaVl .9 en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por los expertos en el arte. Los ejemplos de los propósitos incluyen, pero sin limitación, el estudio de los canales de iónicos de sodio en fenómenos biológicos y patológicos, y la evaluación comparativa de los nuevos inhibidores de canales iónicos de sodio. A fin de comprender más integralmente la invención descrita en la presente, se establecen los siguientes ejemplos. Se ha de entender que estos ejemplos figuran sólo para fines ilustrativos y no se deben construir como limitativos de esta invención de modo alguno.
EJEMPLOS Métodos generales Los espectros de XH RMN (400 MHz) y 13C RMN (100 MHz) se obtuvieron como soluciones en deuteriocloroformo (CDCI3) o dimetilsulfóxido-D6 (DMSO) . Los espectros de masa (MS) se obtuvieron usando un sistema de LC/MS PESciex API-150-EX, bombas Shimadzu LC-8A, automuest reador Gilson 215, módulo de inyección Gilson 819, tasa de flujo 3,0 mL/min, gradiente de 10-99% de CH3CN (0,035% de TFA) / H20 (0,05% de TFA) , columna Phenomenex Luna 5u C18 (50 x 4, 60 mm) , detector Shimadzu SPD-10A UV/Vis, detector Cedex 75 ELSD. La cromatografía en gel de sílice se realizó usando gel de sílice 60 con un tamaño de partícula de malla 230-400. La piridina, dicloromet ano (CH2C12) , tetrahidrofurano (THF) eran de botellas Aldrich Sure-Seal mantenidas bajo nitrógeno líquido. Todas las reacciones se agitaron magnéticamente, salvo que se indique de otra manera. A menos que se especifique otra cosa, todas las temperaturas se refieren a temperaturas de reacción internas. 1- (4-ter-Butil-2-bromofenil) etanona El cloruro de aluminio (8,0 g, 60 mmol) se agitó en CH2C12 (200 mL) y se añadió lentamente cloruro de acetilo (8,5 mL, 120 mmol), produciendo una solución homogénea. Una solución de 3-bromo- ter-butilbenceno (11 g, 50 mmol) en CH C12 (20 mL) lentamente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de diluir con CH2C12, la reacción se lavó con agua, NaHC03 acuoso saturado y agua. La solución orgánica se secó sobre a2SÜ y se concentró al vacio. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0%-50% de CH2C12 - hexanos) dio como resultado 1- (4- ter-butil-2-bromofenil ) etanona (3,1 g, 24% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H) , 2,63 (s, 3H) , 1,32 (s, 9H) ppm. Ácido 4- ter-23util-2-bromobenzoico Una solución de NaOH (7,8 g, 190 mmol) en agua (60 mL) se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente bromo (2,51 mL, 49 mmol). Una solución de 1- (4- er-butil-2-bromofenil ) etanona (3,1 g, 12 mmol) en dioxano (60 mL) se añadió lentamente y el baño de enfriamiento se retiró. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la reacción se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar ácido 4- ter-butil-2-bromobenzoico (3,1 g, 100% de rendimiento) en forma de un sólido tostado. 2H R N (400 MHz, CDC13) d 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H) , 1,34 (s, 9H) ppm. Ácido 2- (4-fluorofenoxi) -4- ez—butilbenzoico Una suspensión agitada de ácido 4- ter-butil-2-bromobenzoico (0,26 g, 1,0 mmol), 4-fluorofenol (0,22 g, 2,0 mmol), carbonato de cesio (0,65 g, 2,0 mmol), complejo de trifluorometansulfonato de cobre-benceno (13 mg, 25 pmol), ácido 1-naftoico (0,34 g, 2,0 mmol) y tamices moleculares 4 Á (0,25 g) en tolueno (10 mL) y EtOAc (5 L) se calentó a 110 °C durante 16 h. La reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0%-5% de MeOH-CH2C12) para obtener ácido 2- ( -fluorofenoxi ) -4 - ter-butilbenzoico (0,11 g, 39% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS: m/z 289,0 (M+H)+ a 3,58 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,14-7,05 (m, 4H) , 6,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 1,23 (s, 9H) ppm. 2- (4-Fluorofenoxi) -4- ter-butil-N- (3-(aminosulfonil) fenil)benzamida (compuesto 78) Una solución de ácido 2- ( -fluorofenoxi ) -4- ter-butilbenzoico (0,11 g, 0,39 mmol) y cloruro de tionilo (0,28 mL, 3,9 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se evaporó a presión reducida y al aceite resultante se añadió una solución de 3-amino-bencensulfonamida (73 mg, 0,42 mmol) en piridina (4 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0%-50% de EtOAc-hexanos) para obtener un sólido blanco que se recristalizó en EtOAc y hexanos. Se obtuvo 2- (4-fluorofenoxi) -4-ter-butil-N-(3- (aminosulfonil) fenil) benzamida (85 mg, 50% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS: m/z 443,3 (M+H)+ a 3,49 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de FA) ) . N- (3- (Aminosulfonil) fenil) -4- (trifluorometoxi) benzamida (compuesto 34) A una solución de 3-amino-bencensulfonamida (17 mg, 0,10 mmol) en piridina (1 mL) se añadió cloruro de 4-trifluorometoxibenzoilo (16 µ?,, 0,10 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa usando 10%-99% de CH3CN (0, 035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) para dar ¿V-(3- (aminosulfonil ) fenil ) -4- (trifluorometoxi ) benzamida . LC/MS: m/z 360,9 (M+H)+ a 3,02 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . 2-Ciclohexil-N- (3- (aminosulfonil) fenil) benzamida (compuesto 83) Una solución de ácido 2-ciclohexilbenzoico (20 mg, 0,10 mmol) y HATU (38 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 min. A esta solución se añadió 3-amino-bencensulfonamida (17 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (14 µ?,, 0,10 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa usando 10%-99* de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) para ¦ dar 2-ciclohexil-N- ( 3- (aminosulfonil) fenil) benzamida. LC/MS: m/z 359,1 (M+H)+ a 385 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)). 2- (2- (Piperidin-l-il) fenoxi) -N- (3- (aminosulfonil) fenil) benzamida (compuesto 53) Una suspensión de 2-bromo-N- (3- (aminosulfonil) fenil) benzamida (0,10 g, 0,28 mmol), 2- (piperidin-l-il) fenol (74 mg, 0,28 mmol), K3P04 (0,12 g, 0,56 mmol) y Cul (53 mg, 0,28 mmol) en DMF (1 mL) y agua (20 L) se selló en un tubo de vidrio y se calentó en un horno de microondas a 150 °C durante 15 min. La reacción se filtró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa usando 10%-99t de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) para dar 2-(2- (piperidin-l-il) fenoxi) -N- (3- ( aminosulfonil ) fenil ) benzamida .
LC/MS: m/z 452, 0 (M+H)+ a 2,31 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . Ácido 3- (4- er-butilbenzamido) bencensulfónico A una solución de ácido 3-aminobencensulfónico (1,7 g, 10 mmol) en piridina (100 mL) se añadió cloruro de 4-ter-butilbenzoílo (2,0 mL, 10 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 . Los lavados acuosos se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10%-20% de MeOH-CH2Cl2) para obtener ácido 3- ( 4 - ter-butilbenzamido ) bencensulfónico (2,1 g, 63% de rendimiento). LC/MS: m/z 334,3 (M+H)+ a 2,79 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)). Ácido 3- (4- ter-Butil-N-metilbenzamido) bencensulfónico Se agregó hidruro de sodio (26 mg, 0,66 mmol) una solución agitada de ácido 3-(4-ter butilbenzamido)bencensulfónico (0,10 g, 0,30 mmol) en THF (5 mL) y después de 30 min se añadió yodometano (37 pL, 0,60 mmol) . La reacción se agitó durante 17 h y se agregó ácido clorhídrico acuoso 1 M (1 mL) . El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa usando 10 % - 99 % de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0,05% de TFA) para dar 3-(4-t er-bu t i 1 - N-me t i lben z ami do ) bence n s u 1 f ón i co (24 mg, 23% de rendimiento) . LC/ S: m/z 348 , 3 (M + H)+ a 3,82 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0,05% de TFA) ) . 4- ter-Butil-N-metil-N- (3-(aminosulfonil) fenil) benzamida (compuesto 90) Una solución de ácido 3- (4 ter-but i 1-N-metilbenzamido) bencensulfónico (12 mg , 35 pmo 1 ) , cloruro cianúrico (7,0 mg, 40 pmol) y trietilamina (6,0 pL, 40 pmol) en acetona (0,5 mL) se selló en un tubo de vidrio y se calentó en un horno de microondas a 120 °C durante 10 min. Se añadió hidróxido de amonio concentrado (150 pL) y la reacción se agitó durante 6 h. La reacción se filtró y el filtrado se purificó por HPLC preparativa en fase inversa usando 10%-99? de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) para dar 4-ter-butil-N-metil-N- ( 3- (aminosulfonil ) fenil ) benzamida . LC/ S: m/z 347,3 (M+H)+ a 2,86 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . 2- (2-Metilpiridin-3-iloxi) -4- (trifluorometil) benzonitrilo Una mezcla de 2-fluoro-4- ( t r i f luorome t i 1 ) ben zoni t r i lo (0, 19 g, 1, 0 mmol) , 2-metilpiridin-3-ol (0, 11 g, 1, 0 mmol) y carbonato de cesio (0,33 g, 1,0 mmol) en DMF anhidra (5 mL) se calentó a 50 °C durante 16 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0%-30% de EtOAc-hexano s ) para obtener 2 - ( 2 -me t i lp i r i d i n - 3 -i 1 ox i ) - - ( t r i f luor orne t i 1 ) ben zoni t r i lo (0,26 g, 94% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8, 50 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7, 44 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J = 8, 1, 1,4 Hz, 1H) , 7,28-7,25 (m, 1H) , 6, 87 (s, 1H) , 2,50 (s, 3H) ppm . Ácido 2- ( 2 -me ilpiridin- 3 -iloxi ) -4- ( trifluorometil ) benzoico Una me z c 1 a de 2 - (2-metilpiridin-3-iloxi) - 4 - (trifluorometil) benzonitrilo (56 mg, 0,20 mmo 1 ) , solución 1 M de hidróxido de sodio (1 mL, 1 mmol) y EtOH (1 mL) se calentó a reflujo durante 17 h. El solvente se eliminó al vacio y el residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa usando 10%-99% de CH3CN (0, 035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) para dar ácido 2- (2-metilpiridin-3-iloxi) - 4 - (trifluorometil) benzoico en forma de sal TFA. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8,36 (d, J = 5, 6 Hz, 1H) , 8,32 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,51-7,47 (m, 2H) , 7, 30 (d, J = 8, 3 Hz, 1H) , 2, 81 (s, 3H) ppm. 2- (2 -Metilpiridin-3-iloxi) -N- ( 3 - sulfamoi lfenil ) -( trifluorometil) benzamida (compuesto 138) Una solución de sal TFA de ácido 2- (2-metilpiridin-3-iloxi) - 4 - (trif luorome t i 1) benzoico (54 mg, 0, 13 mmol) y HATU (50 rag, 0, 13 mmol) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 min . A esta solución, se añadió 3 - ami no -bencen s u 1 f onami da (23 mg, 0, 13 mmol) y trietilamina (46 µ?, 0,33 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa usando 10 % - 99 ? de CH3CN (0, 035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) para dar 2 - ( 2 -me t i lp i r i di n- 3 - i 1 ox i ) - N- ( 3 -sulfamoilfenil) -4- (trifluorometil) benzamida. LC/MS: m/z 452, 3 (M+H)+ a 1, 07 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) ) . 4- er-Butil-2- (fenilsulfinil ) -N- (3-sulfamoilfenil ) benzamida (compuesto 110) A una solución de - t er -bu t i 1 - 2 - ( f en i 11 i o ) -N- ( 3 -sulfamoilf enil ) benzamida (15,4 mg, 0,035 mmol) en 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexaf 1 uor opr opan - 2 - o 1 (0, 3 mL ) se añadió H202 (30 % en peso en agua, 0,01 mL, 0, 07 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min y se añadieron NaHC03(aC) saturado y CH2C12 (1 mL cada uno) . La capa orgánica se filtró a través de un taco de Na2S04 y se concentró. El producto se purificó por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0 , 05% de T FA ) ) para dar 4 - ter-but i 1 -2 -(fenilsulfinil) -N- ( 3-sulf amoilfenil ) benzamida . LC/MS: m/z 457,4 (M+H)+ a 1,54 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . 4- ter-Butil-2- ( fenil sulfonil ) -N- (3-sulfamoilfenil) benzamida (compuesto 112) A una solución de 4 - t er-bu t i 1 - 2 - ( f en i 11 i o ) - N- ( 3 -s u 1 f amo i 1 f en i 1 ) ben z ami da (15,4 mg , 0,035 mmol) en CH2C12 (0,5 mL) se añadió mCPBA (12 mg , 0,053 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min y se añadió NaHC03(aC) saturado (0,5 mL) . La capa orgánica se filtró a través de un taco de Na2S04 y se concentró. El producto se purificó por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0,05% de TFA) ) para dar - t er-bu t i 1 - 2 - ( f en i 1 s u 1 f on i 1 ) - N- ( 3 -sulfamoilfenil) benzamida. LC/MS: m/z 473,2 (M+H)+ a 1,70 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)). Los datos analíticos para los compuestos de la Tabla 1 se muestran a continuación en la Tabla 2: Tabla 2: Comp . LC-MS LC-RT Comp . LC-MS LC-RT Comp . LC-MS LC-RT N. ° M+l min N. ° M+l min N. ° M+l min 1 425,3 3,45 25 361, 3 3, 13 50 399, 3 2,85 2 369, 1 2, 68 26 424,3 3, 55 51 383 3, 16 3 344, 9 3, 03 27 369 1,76 52 302, 3 2, 27 4 342, 3 2, 57 28 305, 4 2,58 53 452 2,31 5 367 2, 97 29 325, 3 2, 62 54 334 1,76 6 386 3, 18 30 360, 9 2,54 55 439, 3 3, 58 7 367 3, 07 31 311,1 2, 78 56 355 1,87 8 345, 2 2, 66 32 321, 1 2,46 57 349, 1 3, 18 9 337, 1 2,4 33 320, 3 2,41 58 353, 2 2, 89 10 319, 2 2,76 34 360, 9 3, 02 59 383, 1 3, 03 11 354, 3 1, 32 35 345 2,79 60 377, 1 3, 15 12 383, 1 3, 72 36 410,1 2,78 61 425, 9 2, 37 13 354, 9 2,83 37 335 2, 23 62 327, 3 2, 92 14 347, 2 3,18 38 291, 2 2, 33 63 369, 1 3, 05 15 369, 1 2, 93 39 321, 3 2, 59 64 321, 2 2,43 16 437, 3 3, 06 40 354, 8 2,79 65 381, 2 3,26 17 460, 3 3, 63 42 375, 1 2, 97 66 319, 2 2, 81 18 381, 3 2,73 43 377, 5 3, 32 67 333, 2 3, 35 19 343, 2 2,59 44 320, 3 1,7 68 382, 2 3, 19 20 397 2, 67 45 461, 2 3, 22 69 291, 1 2,26 21 403, 3 2, 91 46 381, 1 3,29 70 389, 1 2, 63 22 307, 1 2,5 47 344 , 9 2,42 71 381, 1 3, 82 23 399, 1 2,87 48 459, 3 3, 52 72 360, 9 3, 58 24 381, 3 3, 42 49 361, 1 2, 38 73 343, 2 2, 28 Com . LC-MS LC-RT Comp . LC-MS LC-RT N. ° M+l min N. ° M+l min 74 360, 9 3, 02 99 454,2 1, 28 75 367, 1 3,7 100 361, 1 1,5 76 475,2 2, 9 101 477,2 2,06 77 321 2,78 102 467, 4 1,73 78 443,3 3,49 103 377, 5 1,77 79 367, 3 3,2 104 493, 2 2,09 80 333, 3 3, 15 105 441,4 1, 97 81 413, 3 2, 9 106 363, 5 1, 65 82 436, 2 2,71 107 461, 4 1, 98 83 359, 1 3, 85 108 457, 4 2,09 84 399,3 2, 83 109 453,2 2,21 85 307, 1 2,36 110 457, 4 1, 54 86 361, 4 1, 86 111 450,2 1, 66 87 367, 1 3,25 112 473,2 1,7 88 455,3 3,48 113 493, 2 2, 18 89 454,2 2, 91 114 440,3 1,28 90 347, 3 2,86 115 494 , 3 1, 92 91 383, 3 2, 98 116 527, 2 2, 05 92 362, 1 2,44 117 365, 1 2,86 93 411,1 3, 03 118 468, 5 1,51 94 353, 1 3, 96 119 439, 4 2,11 95 387,1 2,85 120 345, 1 2, 6 96 333, 2 3, 06 121 505, 2 2, 37 97 508,5 1,54 122 319, 1 3, 09 98 510, 4 1, 91 123 337, 1 2,46 ENSAYOS PARA DETECTAR Y MEDIR LAS PROPIEDADES DE INHIBICIÓN DE NaV DEL COMPUESTO A) Métodos ópticos para analizar las propiedades de inhibición de NaV de los compuestos: Los compuestos de la invención son útiles como antagonistas de canales iónicos de sodio regulados por voltaje. Las propiedades antagonistas de los compuestos de ensayo se evaluaron de la siguiente manera. Las células que expresan el NaV de interés se colocaron en placas de microtitulación . Después de un periodo de incubación, las células se tiñeron con colorantes fluorescentes sensibles al potencial de transmembrana. Se agregaron los compuestos de ensayo a la placa de microtitulación. Las células se estimularon con medios químicos o eléctricos para producir un cambio de potencial de membrana dependiente de NaV de los canales no bloqueados, que fue detectado y medido con colorantes sensibles al potencial de transmembrana. Se detectaron antagonistas como una respuesta del potencial de membrana disminuida al estímulo. El ensayo óptico de potencial de membrana utiliza sensores FRET sensibles al voltaje descriptos por González y Tsien (Ver, González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80 y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir cambios de fluorescencia tales como el lector voltaje/sonda iónica (VIPR) (Ver, González, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439) . B) Método de ensayo óptico del potencial de membrana VIPR® con estimulación química Manipulación celular y carga de colorantes 24 horas antes del ensayo en VIPR, las células CHO que expresan en forma endógena un NaV regulado por voltaje tipo NaVl .2 se siembran en placas recubiertas de polilisina de 96 pocilios a razón de 60.000 células por pocilio. El día del ensayo, se aspira el medio y las células se lavan dos veces con 225 µ? de solución de baño #2 (BS#2) . Una solución de 15 µ? de CC2-DMPE se prepara por el mezclado de una solución patrón de 5 mM de cumarina con 10% de Pluronic 127 1:1 y luego se disuelve la mezcla en el volumen apropiado deBS#2. Después de retirar la solución del baño de las placas de 96 pocilios, las células se cargan con 80 µ? de la solución CC2-DMPE. Las placas se incuban en la oscuridad durante 30 minutos a temperatura ambiente. Mientras que las células están tiñendo con cumarina, se prepara una solución de 15 µ? de oxonol en BS#2. Además de DiSBAC2(3), esta solución debería contener 0,75 mM de ABSCi y 30 µ? de veratridina (preparada a partir de un patrón de 10 mM de EtOH, Sigma #V-5754). Después de 30 minutos, se retira CC2-DMPE y las células se lavan dos veces con 225 µ? de BS#2. Como antes, el volumen residual debería ser 40 µ?. Después de retirar el baño, las células se cargan con 80 µ? de la solución de DiSBAC2(3), después de lo cual se agrega el compuesto de ensayo disuelto en DMSO, para obtener la concentración de ensayo deseada en cada pocilio a partir de la placa de adición del fármaco y se mezcla completamente. El volumen en el pocilio debería ser de aproximadamente 121 µ?. Luego se incuban las células durante 20-30 minutos. Una vez terminada la incubación, las células están listas para el ensayo de VIPR® con un protocolo de adición de sodio. Se agregan 120 µ? de solución de baño #1 para estimular la despolarización dependiente de NaV. Se usaron 200 µ? de tetracaína como control positivo del antagonista para bloquear el canal de NaV. Análisis de los datos de VIPR : Ventana de análisis de nueva adición de Na+: línea de base 2-7 s, final 15-24 s. señal + (ensayo) - señal + (tetracaína) % de actividad = - - *100% señal „ + (DMSO) - señal Ha+ (tetracaína) Soluciones [mM] Solución de baño #1: 160 de NaCl, 4,5 de KC1,2 de CaCl2, 1 de MgCl2, 10 de HEPES, pH 7,4 con NaOH Solución de baño #2: 160 de TMA-C1, 0,1 de CaCl2, 1 de MgCl2, 10 de HEPES, pH 7,4 con KOH (concentración final de K ~ 5 mM) CC2-DMPE: preparada como una solución patrón de 5 mM en DMSO y conservado a -20 °C DiSBAC2(3) : preparada como una solución patrón de 12 mM en DMSO y conservado a -20 °C ABSC1: preparado como un patrón 200 mM en H20 destilada y conservado a temperatura ambiente Cultivo celular Las células CHO se cultivan en DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco; GibcoBRL #10569-010) suplementado con 0% de FBS (suero fetal bovino, calificado; GibcoBRL #16140-071) y 1% de Pen-estrep (Penicilina-estreptomicina; GibcoBRL #15140-122) . Las células se cultivan en matraces con ventilación en el extremo, en 90% de humedad y 10% de C02, a 100% de confluencia. Usualmente se dividen por tripsinación 1: 10 o 1:20, que depende la necesidad de planificación y se cultivan durante 2-3 días antes de la nueva división.
C) Método de ensayo óptico del potencial de membrana VIPR® con estimulación eléctrica El siguiente es un ejemplo de cómo se mide la actividad de inhibición de NaVl .3 mediante el método óptico de potencial de membrana #2. Otros subtipos se analizan de modo análogo en una linea celular que expresa el NaV de interés. Las células HEK293 que expresan en forma estable NaVl .3 se siembran en placas de microtitulación de 96 pocilios. Después de un periodo de incubación apropiado, las células se tiñen con los colorantes sensibles al voltaje CC2-DMPE/DiSBAC2 (3) de la siguiente manera. .Reactivos : 100 mg/mL de Pluronic F-127 (Sigma #P2443), en DMSO seco 10 mM de DiSBAC2(3) (Aurora #00-100-010) en DMSO seco 10 mM de CC2-DMPE (Aurora #00-100-008) en DMSO seco 200 mM de ABSC1 en H20 Solución salina equilibrada de Hank (Hyclone #SH30268.02) suplementada con 10 mM de HEPES (Gibco #15630-080) Protocolo de carga: 2X CC2-DMPE = 20 µ? de CC2-DMPE: 10 mM de CC2-DMPE se agitan en vortex con un volumen equivalente de 10% de Pluronic, seguido por agitación en vortex en la cantidad necesaria de HBSS que contiene 10 mM de HEPES. Cada placa de células requerirá 5 mi de 2X CC2-DMPE. Se agregan 50 µ? de 2X CC2-DMPE a los pocilios que contienen células lavadas, lo que da como resultado una concentración de tinción final de 10 µ?. Las células se tiñeron durante 30 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente. 2X DISBAC2(3) con ABSC1 = 6 µ? de DISBAC2(3) y 1 mM de ABSC1 : Se agrega cantidad necesaria de DISBAC2(3) 10 mM a un tubo cónico de 50 mi y se mezcla con 1 µ? de Pluronic 10% por cada mi de solución preparada y se agitan en vórtex juntos. Luego se agrega HBSS/HEPES para preparar una solución 2X. Finalmente, se agrega ABSC1. La solución de 2X DiSBAC2(3) se puede usar para las placas del compuesto solvato. Se advierte que las placas de compuesto se preparan con una concentración de fármaco 2X. Se la va nuevamente la placa teñida, dejando un volumen residual de 50 µ?. Se agregan 50 ul/pocillo de 2X DiSBAC2(3) p/ABSCi. Se tiñen durante 30 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente . Los instrumentos y métodos de uso de estimulación eléctrica se describen en métodos de ensayo del canal ION PCT/US01/21652, incorporados en la presente memoria como referencia. El instrumento comprende un dispensador de la placa de microtitulación, un sistema óptico para excitar el colorante cumarina mientras que se registran simultáneamente las emisiones de cumarina y oxonol, un generador de onda, un amplificador controlado por corriente o voltaje y un dispositivo para insertar electrodos en el pocilio, bajo el control computado integrado, este instrumento pasa protocolos de estímulos eléctricos programados por el usuario a las células dentro de los pocilios de la placa de microtitulación .
Reactivos Buffer de ensayo #1 140 mM de NaCl, 4,5 mM de KC1, 2 mM de CaCl2, 1 mM de gCl2, 10 mM de HEPES, 10 mM de glucosa, pH 7,40, 330 mOsm Solución madre de Pluronic (1000X): 100 mg/mL de Pluronic 127 en DMSO seco Solución madre de Oxonol (3333X): 10 mM de DiSBAC2(3) en DMSO seco Solución madre de cumarina (1000X) : 10 mM de CC2-DMPE en DMSO seco Solución madre de ABSC1 (400X) : 200 mM de ABSC1 en agua Protocolo de ensayo Se insertan o usan electrodos en cada pocilio ensayado. Se usa el amplificador controlado por corriente para aplicar los pulsos de la onda de estimulación durante 3 s. Se llevan a cabo dos segundos de registro de preestímulo para obtener las intensidades no estimuladas. Se llevan a cabo cinco segundos de registro de posestímulo para examinar la relajación al estado de reposo. Análisis de los datos Los datos se analizan e informan como relaciones normalizadas de las intensidades de emisión menos el fondo medidas en los canales de 460 nm y 580 nm. Luego se sustraen las intensidades del fondo de cada canal del ensayo. Las intensidades del fondo se obtienen por la medición de las intensidades de emisión durante los mismos periodos de tiempo de los pocilios del ensayo tratados en forma idéntica en los que no hay células. Luego se informa la respuesta en función del tiempo como las relaciones obtenidas usando la siguiente fórmula : (intensidad 60 nm - fondo 46o nm ) R(t) = (intensidad 580 nm - fondo 58o nm) Luego los datos se reducen por el cálculo de las relaciones iniciales (Ry) y finales (Rf) . Estos son valores de relación promedio durante parte o el total del periodo de preest imulación y durante los puntos muestra durante el periodo de estimulación. Luego se calcula la respuesta al estimulo R . = Rf/Ry. Las respuestas control se obtienen por la realización de ensayos en presencia del compuesto con las propiedades deseadas (control positivo) , tal como tetracaina y en ausencia de agentes farmacológicos (control negativo) . Las respuestas a los controles negativo (N) y positivo ( P) se calculan como antes. La actividad antagonista del compuesto A se define como : t N-R A = . N-P ENSAYOS ELECTROFISIOLÓGICOS PARA ACTIVIDAD E INHIBICIÓN DE NaV DE LOS COMPUESTOS DE ENSAYO La electrofisiología de pinzamiento zonal se usó para evaluar la eficacia y selectividad de los bloqueantes del canal de sodio en neuronas del ganglio de la raíz dorsal. Se aislaron neuronas de rata de los ganglios de la raíz dorsal y se mantuvieron en cultivo durante 2 a 10 días en presencia de NGF (50 ng/ml) (medio de cultivo consistía en NeurobasalA suplementado con B27, glutamina y antibióticos) . Se han identificado en forma visual neuronas de diámetro pequeño (nociceptoras , 8-12 µp\ de diámetro) y se ensayaron con electrodos de vidrio de punta fina conectados a un amplificador (Axon Instruments) . Se usó el modo "pinzamiento de voltaje" par evaluar las IC5O de los compuestos manteniendo las células a - 60 mV. Además, se usó el modo "pinzamiento de corriente" para examinar la eficacia de los compuestos para generar el potencial de acción bloqueante como respuesta a las inyecciones de corriente. Los resultados de estos experimentos han contribuido a la definición del perfil de eficacia de los compuestos . Ensayo de pinzamiento de voltaje en neuronas DRG Las corrientes de sodio resistentes a TTX se registraron en somata de DRG usando la técnica de variación de pinzamiento zonal en célula completa. Los registros se realizaron a temperatura ambiente (-22 °C) con electrodos de borosilicato de pared gruesa ( PI; resistencia 3-4 ?O usando un amplificador de Axopatch 200B (Axon Instruments) . Después de establecer la configuración de la célula completa, se dejaron aproximadamente 15 minutos para equilibrar la solución de pipeteo en la célula antes del registro. Las corrientes se filtraron a paso bajo entre 2-5 kHz y se muestrearon en forma digital a 10 kHz. La resistencia en serie de compensó 60-70% y se controló continuamente en todo el experimento. El potencial de unión liquida (-7 mV) entre la solución de pipeteo intracelular y la solución de registro externo no tenido en cuenta para el análisis de datos. Las soluciones de ensayo se aplicaron a las células con un sistema de perfusión rápida accionada a gravedad (SF-77; Warner Instruments). Las relaciones dosis-respuesta se determinaron en modo de pinzamiento de voltaje por la despolarización repetida de la célula del potencial de mantenimiento especifico experimental a un potencial de ensayo de +10mV una vez cada 60 segundos. Los efectos de bloqueo se dejaron alcanzar la meseta antes de proseguir con la concentración de ensayo siguiente. Soluciones Solución intracelular (en mM) : Cs-F (130), NaCl (10), MgCl2 (1), EGTA (1,5), CaCl2 (0,1), HEPES (10), glucosa (2), pH = 7,42, 290 mOsm.
Solución extracelular (en mM) : NaCl (138), CaCl2 (1,26), KC1 (5,33), KH2P04 (0,44), MgCl2 (0,5), MgS04 (0,41), NaHC03 (4), Na2HP04 (0,3), glucosa (5,6), HEPES (10), CdC12 (0,4 ), NÍC12 (0,1), TTX (0,25 x 10"3) . Ensayo de pinzamiento de corriente para la actividad de inhibición del canal NaV de los compuestos Las células se pinzaron con corriente en la configuración de célula completa con un amplificador MultiClamp 700A (Axon Inst) . Las pipetas de borosilicato (4-5 MOhm) se cargaron con (en mM):150 de K-gluconato, 10 de NaCl, 0,1 de EGTA, 10 de HEPES, 2 de MgCl2, (tamponado a pH 7,34 con KOH) . Las células se colocaron en un baño de (en mM) : 140 de NaCl, 3 de KC1, 1 de MgCl, 1 de CaCl y 10 de HEPES) . El potencial de pipeta se llevó a cero antes de la formación del sello; los potenciales de unión liquida no se corrigieron durante la obtención. Los registros se realizaron a temperatura ambiente. Los ejemplos de compuestos de la Tabla 1 de la presente son activos contra uno o más canales de sodio, medidos mediante los ensayos descritos con anterioridad en la presente. Los compuestos de la presente invención exhibieron actividad contra el canal de NaV 1.8. La actividad de los compuestos seleccionados de la presente invención contra el canal de NaV 1.8 se muestra más abajo en la Tabla 3. En la Tabla 3, las designaciones de las letras tienen el siguiente significado: "A" significa <2 µ?; "B" significa entre 2 µ? y 10 µ?; "C" significa >10 µ?. Tabla 3 Com . IC50 Comp . IC50 Comp . IC50 N.0 N. ° N. ° 1 A 19 C 37 C 2 C 20 c 38 c 3 C 21 A 40 c 4 C 22 C 41 c 5 C 23 A 42 c 6 C 24 C 43 c 7 A 25 C 44 c 8 C 26 C 45 c 9 C 27 B 46 c 10 B 28 C 47 c 11 C 29 C 48 A 12 B 30 C 49 C 13 C 31 C 50 B 14 B 32 C 51 C 15 B 33 C 52 C 16 A 34 C 53 A 17 C 35 C 54 C 18 C 36 C 55 A Com . ic50 Comp . IC50 Comp . IC50 N.0 N. ° N. ° 56 c 78 A 101 A 57 c 80 A 102 B 58 c 81 C 103 A 59 B 82 C 104 A 60 C 83 A 105 A 61 A 84 B 106 A 62 C 85 C 107 A 63 B 86 C 108 A 64 C 87 C 109 A 65 C 88 A 110 B 66 C 89 C 111 B 67 A 90 C 112 B 68 C 91 A 113 A 69 C 92 C 114 A 70 C 93 A 115 A 71 B 94 C 116 B 72 C 95 A 117 C 73 C 96 C 118 C 74 C 97 A 119 A 75 B 98 A 120 C 76 C 99 A 121 A 77 C 100 C 122 C Comp . IC50 Comp . IC50 N. ° N.0 123 C 134 A 124 c 135 A 125 A 136 C 126 B 137 C 127 C 138 A 128 A 139 B 129 C 140 C 130 A 141 C 131 C 142 C 132 A 143 A 133 C 144 A Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I: I una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: X es 0, S, NR, C(0) o C(R)2; el Anillo A es fenilo o un anillo heteroarilo de 5-7 miembros, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con hasta y apariciones de R5; R1 y R2 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alifático Ci- 6 , en donde hasta dos átomos de carbono distintos del átomo unido al átomo de nitrógeno está opcionalmente reemplazado por 0, S, NR o C(0); x es 0-4; y es 0-4; z es 0-4; cada aparición de R3, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-R ; Q es un enlace o es una cadena de alifático Ci_6 en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N (R' ) 2, NR' C(0) R' , NR' C (O) N (R' ) 2, NR'C02R' , C(0) R' , C02R' , OC(0) R' , C(0) N (R' ) 2, OC(0) N (R' ) 2, SOR' , S02R' , S02N (R' ) 2, NR' S02R' , NR' S02N (R' ) 2, C(0) C(0) R' o C (O) CH2C (O) R' ; cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; y cada aparición de R' está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-s, arilo Cg-ior un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo o en donde R y R' tomados juntos con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R' tomadas juntas con los átomos a los que están unidas, forman un cicloalquilo de 5-8 miembros, heterociclilo, anillo arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre; siempre que: cuando R2 es hidrógeno, X es 0, y es 1 y R5 es OMe, entonces R3 no sea N02; cuando R2 es hidrógeno o etilo, X es C(0), x es 0, entonces R5 no sea N02; cuando R2 es hidrógeno, X es C(0), x es 0 e y es 0, entonces el Anillo A no sea fenilo; y siempre que se excluyan los siguientes compuestos N- [3- [ (ciclopropilamino) sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida; N- [3- [ [ (3, 4-dihidro-2H-pirrol-5-il) amino] sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida ; N- [3- [ (dimetilamino) sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida ; N- [5-[ (dimetilamino) sulfonil] -2-metoxifenil ] -2-fenoxi-benzamida ; N-[3- ( aminosulfonil ) fenil] -2- ( 4 -metoxifenoxi ) -5-nitro-benzamida ; N- [ 3- [ ( ciclopropilamino ) sulfonil] fenil] -2- ( fenilmet il ) -benzamida; 2- [ ( 2-cianofenil ) tio] -N- [5- [ (dimetilamino) sulfonil] -2, 3-dimet ilfenil ] -benzamida; 2- [ (2-cianofenil) tio] -N- [5- [ (diet i lamino) sulfonil] -2,3-dimetilfenil ] -benzamida; N- [5- [ (dimetilamino) sulfonil] -2-metilfenil] -2- (fenilmetil) -benzamida; 2- [ (2-cianofenil) tio] -N-[5- [ (dietilamino) sulfonil] -2-metilfenil ] -benzamida; N- [5- [ (dimetilamino) sulfonil] -2-metilfenil ] -2- [ [2-nitro-4-(trifluorometil) fenil] tio] -benzamida; 2- [ (2-cianofenil) tio] -N- [5- [ (dietilamino) sulfonil] -2-metoxifenil] -benzamida ; N- [3- (aminosulfonil ) -4-metoxifenil] -2-[4- (metiltio) -3-nitrobenzoil ] -benzamida; 2- ( 4-cloro-3-nitrobenzoil ) -N- [5- [ (etilamino) sulfonil] -2-metoxifenil] -benzamida; y 2-[ [4- [ (difluorometil ) tio] fenil] amino] -N- [3- [ [ (2-furanilmetil ) amino] sulfonil ] fenil ] -benzamida . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es un anillo heteroarilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el anillo A está seleccionado de: )y a b c d (R5)y m n q r . 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque X es O, S, NH, C(O) o CH2. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque X es NR y R es alquilo Ci-C6. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque X es C(R)2, en donde cada R es, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-C6. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque X es 0. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque x es 0-3. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque x es 0-2. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque x es 2. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque x es 1. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque x es 1-3 y cada R3 está seleccionada, de modo independiente, de halógeno, CN, CF3, O2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1- 6 , cicloalifático Ci_6, arilo C6-io, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)R', -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -S (O) 2R' o -S (O) 2 (R' ) 2. 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque x es 1-3 y cada R3 está seleccionada, de modo independiente, de Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CN, N02, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O ( CH2 ) 2OCH3 , -CONH2, -COO (alquilo Ci_6) , -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2CH3, metilendioxi , etilendioxi o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 2-oxo-imidazolidilo, alcoxi C1-4, fenilo, feniletilo, feniloxi, feniloximetilo, fenilformilo, bencilo, bencilamino o benciloxi. 15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque x es 1 y R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo o sec-butilo. 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque z es 0. 17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque z es 1-3 y cada R4 está seleccionada, de modo independiente, de halógeno, CN, O2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-6, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)R', -C00R' , -NRCOR' , -C0N(R' )2 o -S (O) 2N (R' ) 2 · 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque z es 1-3 y cada R4 está seleccionado, de modo independiente, de Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 2OCH3, -CONH2, -COO(alquilo Ci-6) , -OH, -OMe, -OC F3 , -SCF3, -OCH3 , -CH2OH, -NHCOCH3 , -S02NH2, pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo opcionalmente sustituido o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque z es 1-3 y cada R4 está seleccionado, de modo independiente, de metilo, etilo, isopropilo, t-butilo o sec-butilo . 20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque y es 1-3 y cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-4, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2, -0R' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2 o -S (O) 2N (R' ) 2. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque y es 1-3 y cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2 ) 2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, met ilendioxi , etilendioxi, piperidinilo, piperazinilo, morfolino o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura de la fórmula I-A: I-A; una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2, R3, R5, X, x e y son de conformidad con la reivindicación 1. compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R2 es hidrógeno. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R2 es alifático Ci_6, en donde hasta dos átomos de carbono distintos del átomo unido al átomo de nitrógeno está opcionalmente reemplazado por 0, S, NR o C(0) . 25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-24, caracterizado porque X es 0. 26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-25, caracterizado porque x es 0-3. 27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-25, caracterizado porque x es 0-2. 28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-25, caracterizado porque x es 2. 29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-25, caracterizado porque x es 1. 30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-25, caracterizado porque x es 1-3 y cada R3 está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, CN, CF3, ?02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, cicloalifático C1-6, arilo C6_io, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, N(R' )2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)R', -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -S(0)2R' o -S (O) 2N (R' ) 2 · 31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-25, caracterizado porque x es 1-3 y cada R3 está seleccionado, de modo independiente, de Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopent ilo, ciclohexilo, CN, N02, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 2OCH3, -CONH2, -COO (alquilo Ci_6) , -OH, -OCF3, -SCF3, -0CH3, --CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, -S02CH3, met ilendioxi , etilendioxi o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 2-oxo-imidazolidilo, alcoxi Ci-4, fenilo, feniletilo, feniloxi, feniloximetilo, fenilformilo, bencilo, bencilamino o benciloxi. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque x es 1 y R3 está seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo o sec-butilo. 33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-32, caracterizado porque z es 0. 34. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-32, caracterizado porque z es 1-3 y cada R4 está seleccionada, de modo independiente, de halógeno, CN, NO2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1- 6 , arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)R', -COOR' , -NRCOR' , -CON (R' ) 2 o -S (O) 2N (R' ) 2- 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque z es 1-3 y cada R4 está seleccionado, de modo independiente, de Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O ( CH2 ) 2OCH3 , -CONH2, -COO (alquilo Ci-6) , -OH, -OMe, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo , piperazinilo , morfolinilo opcionalmente sustituido o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi Ci-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque z es 1-3 y cada R4 está seleccionada, de modo independiente, de metilo, etilo, isopropilo, t-butilo o sec-butilo. 37. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-36, caracterizado porque y es 1-3 y cada R5 está seleccionada, de modo independiente, de halógeno, CN, NO2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1- 4 , arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2í -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2 o -S(0)2N(R' )2. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque y es 1-3 y cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de Cl, Br, F , CF3, metilo, etilo, CN, COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 2OCH3, -CONH2, - COOCH3 , -OH, -CH2OH, -NHCOCH3 , -S02NH2, metilendioxi, etilendioxi, piperidinilo , piperazinilo, morfolino o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C1- 4 , fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura de la fórmula II-A: II-A; una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R3, R5 y X se definen en la reivindicación 1. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R3 está seleccionado de halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-6, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)R', -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2 o -S (O) 2N ( R' ) 2. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque R3 está seleccionado de Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 2OCH3, -CONH2, -COO (alquilo Ci-6) , "OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo opcionalmente sustituido o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi Ci-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R3 es un grupo alquilo C1-C6. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R3 está seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, t-butilo o sec-butilo. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R3 está seleccionado de un pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R3 está seleccionado de un fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi opcionalmente sustituido. 46. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-45, caracterizado porque R5 está seleccionado de halógeno, CN, NO2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-4, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R' )2f -OR' , -CH2OR' , -SR' , -C(0)R', -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2 o -S (O) 2 (R' ) 2 · 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R5 está seleccionado de Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 2OCH3, -C(0)Me, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OMe, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, metilendioxi , etilendioxi, piperidinilo, piperizinilo, morfolino o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi Ci_4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi . 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque X es O o S; R3 está seleccionado de alifático C1-6 opcionalmente sustituido o CF3; y R5 está seleccionado de CN, CF3, -C(0)R' , -COOR', -OR' , halógeno, alifático C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 4-7 miembros. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque X es 0 o S; R3 está seleccionado de CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo o sec-butilo; y R5 está seleccionado de CN, CF3, -C(0)R', -COOR' , -OR' , -C0N(R' )2 halógeno, opcionalmente sustituido alifático Ci_4, heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 4-7 miembros . 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque X es O o S; R3 está seleccionado de CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo o sec-butilo; y R5 está seleccionado de CN, CF3, -C(O) (alquilo Ci-4), -COO(alquilo Ci-4), -O(alquilo Ci_4), -CONH2, F, Cl, Br, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, opcionalmente sustituido piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piperidinilo , morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o azetidinilo. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque X es O; R3 está seleccionado de CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo o sec-butilo; y R5 está seleccionado de CN, CF3, -C(0)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o azetidinilo opcionalmente sustituido. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque X es 0; R3 está seleccionado de CF3 o t-butilo; y R5 está seleccionado de CN, CF3, -C(0)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, piridilo, piperidinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. 53. Un compuesto de la fórmula III-A: III-A una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: R3 y cada aparición de R5 es, de modo independiente, Q-Rx; y es 0-4; Q es un enlace o es una cadena de alifático Ci-6 en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR' C (0) N (R' ) 2, NR'C02R', C(0)R', C02R' , OC(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR', S02R' , S02N(R')2, NR' S02R' , NR' S02N (R' 2 , C(0)C(0)R' o C (0) CH2C (0) R' ; cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático Ci_ 6 opcionalmente sustituido; cada aparición de R' está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-8, arilo C6-io, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo o en donde R y R' tomados juntos con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R' tomadas juntas con los átomos a los que están unidas, forman un cicloalquilo de 5-8 miembros, heterociclilo, anillo arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre; y siempre que se excluyan los siguientes compuestos: N- [3- ( aminosulfonil ) fenil] -2- (4-metoxifenoxi) -5-nitro-benzamida, N- [3- [ (ciclopropilamino) sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida; N- [ 3- [ [ ( 3 , 4 -dihidro-2H-pirrol-5-il ) amino] sulfonil] fenil] -2 -fenoxi-benzamida ; N- [ 3- [ (dimetilamino) sulfonil] fenil] -2-fenoxi-benzamida ; N- [5- [ (dimetilamino) sulfonil] -2-metoxifenil ] -2-fenoxi-benzamida ; y N- [3- ( aminosulfonil ) fenil] -2- ( 4-metoxifenoxi ) -5-nitro-benzamida. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R3 está seleccionado de halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-6, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2, -0R' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)R', -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2 o -S (0) 2N (R' ) 2· 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque R3 está seleccionado de Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, CN, -C00H, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 2OCH3, -CONH2, -C00(alquilo d-6) , -OH, -0CF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo , piperazinilo, morfolinilo opcionalmente sustituido o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R3 es un grupo alquilo C1-C6. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque R3 está seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, t-butilo o sec-butilo. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque R3 está seleccionado de un pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque R3 está seleccionado de un fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi opcionalraente sustituido. 60. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53-59, caracterizado porque y es 0-4 y cada grupo R5, de estar presente, está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, CN, NO2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci_4, arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -C(0)R', -NRCOR' , -CON(R' )2 o -S (O) 2N ( R' ) 2 · 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque y es 1-3 y cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de CN, CF3, -C(0)R', -COOR', -OR' , CON(R')2, halógeno, alifático Ci_4 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 4-7 miembros. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque y es 1-3 y cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de CN, CF3, -C(O) (alquilo Cx-4) , COO (alquilo C1- 4 ) , -O (alquilo C1-4 ) , -CON(R')2, F, Cl, Br, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, opcionalmente sustituido piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piperidinilo , morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o azetidinilo. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque y es 1-3 y cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de CN, CF3, -C(0)Me, -COOMe, -OMe, -CONH2, F, Cl, Br, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o azetidinilo opcionalmente sustituido. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque y es 1-3 y cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de CN, CF3, -C(0)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, opcionalmente sustituido piridilo, piperidinilo o morfolinilo. 65. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de la tabla 1. 66. Un método de modulación de un canal de sodio caracterizado porque comprende la etapa de poner en contacto el canal con un compuesto de la fórmula I' : i' ; una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 está seleccionado de hidrógeno, alifático Ci_8 , arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo, en donde hasta dos unidades de carbono en el alifático están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; x es 0-4; z es 0-5 ; cada aparición de R3 y R4 es, de modo independiente, Q-R ; Q es un enlace o es una cadena de alifático Ci_6 en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR' C (O) N (R' ) 2, NR' C02R' , C (O) R' , C02R' , OC(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR', S02R' , S02N(R')2, NR' S02R' , NR' S02N (R' ) 2, C(0)C(0)R' o C (O) CH2C (O) R' ; cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático Ci_6 opcionalmente sustituido; y cada aparición de R' está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci_8, arilo C6-IÜÍ un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo o en donde R y R' tomados juntos con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R' tomadas juntas con los átomos a los que están unidas, forman un cicloalquilo de 5-8 miembros, heterociclilo, anillo arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. 67. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque Q está seleccionado de O, S, N (alquilo Ci-C6) , NH, C(O), C (alquilo Ci-C6)2, CH (alquilo Ci-C6) o CH2. 68. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque x es 0-3. 69. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 66, caracterizado porque x es 0-2. 70. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 66, caracterizado porque x es 2. 71. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 66, caracterizado porque x es 1. 72. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 66-68, caracterizado porque x es 1-3 y cada R3 está seleccionada, de modo independiente, de halógeno, CN, CF3, NO2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1- 6 , cicloalifático Ci_6, arilo C^-io, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)R', -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -S (O) 2R' 0 -S (0) 2N (R' ) 2. 73. El método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque x es 1-3 y cada R3 está seleccionado, de modo independiente, de Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CN, N02, -C00H, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -C0NH2, -C00(alquilo Ci-6) , -OH, -0CF3, -SCF3, -0CH3, -CH20H, -NHC0CH3, -S02NH2, -S02CH3< metilendioxi , etilendioxi o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 2-oxo-imidazolidilo, alcoxi Ci-4, fenilo, feniletilo, feniloxi, feniloximetilo, fenilformilo, bencilo, bencilamino o benciloxi. 74. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 66-73, caracterizado porque z es 0. 75. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 66-73, caracterizado porque z es 1-3 y cada R4 está seleccionadp, de modo independiente, de halógeno, CN, N02 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci- 6 , arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH20R' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)R', -COOR', -NRCOR', -CON (R' ) 2 o -S (0) 2N (R' ) 2. 76. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque z es 1-3 y cada R4 está seleccionado, de modo independiente, de Cl, Br, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -C0NH2, -C00(alquilo Ci_6) , -OH, -OMe, -0CF3, -SCF3, -0CH3, -CH20H, -NHC0CH3, -S02NH2, pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo , morfolinilo opcionalmente sustituido o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C1- 4 , fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. 77. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque z es 1-3 y cada R4 está seleccionada, de modo independiente, de metilo, etilo, isopropilo, t-butilo o sec-butilo . 78. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque z es 1-3 y cada R4 está seleccionado, de modo independiente, de un pirrolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. 79. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque z es 1-3 y cada R4 está seleccionado, de modo independiente, de un fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi opcionalmente sustituido. 80. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-65 y un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable . 81. La composición de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque comprende un agente terapéutico adicional. 82. Un método de tratamiento o reducción de la gravedad en un sujeto de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o patologías epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, trastorno bipolar, miotonía, arritmia, trastornos motores, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor por osteoartrit is , neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor grave o intratable, dolor nociceptivo, dolor generalizado, dolor posquirúrgico, dolor por cáncer, ataque apopléjico, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, esclerosis lateral amiotrófica, angina inducida por estrés o ejercicio, palpitaciones, hipertensión, migraña o motilidad gastrointestinal anormal, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende la administración de un compuesto al sujeto que lo necesita. 83. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque se usa para tratar o reducir la gravedad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio. 84. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque se usa para tratar o reducir la gravedad de dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor intratable, dolor agudo, dolor posquirúrgico, dolor de espalda, tinitis o dolor por cáncer. 85. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque se usa para tratar o reducir la gravedad de dolor por cáncer de fémur; dolor óseo crónico no maligne-artritis reumatoidea ; osteoartritis ; estenosis espinal; dolor lumbar neuropático; dolor lumbar neuropático; síndrome de color miofascial; fibromialgia ; dolor articular temporomandibular ; dolor visceral crónico que incluye dolor abdominal; dolor pancreático, dolor por IBS, dolor de cabeza crónico y agudo; migraña; cefalea tensional que incluye cefaleas en racimo; dolor neuropático crónico y agudo, que incluye neuralgia posherpética ; neuropatía diabética; neuropatía asociada a HIV; neuralgia del trigémino; neuropatía de Charcot-Marie Tooth; neuropatías sensoriales hereditarias; lesión nerviosa periférica; neuromas dolorosos; descargas ectópicas proximales y distales; radiculopatia ; dolor neuropático inducido por quimioterapia; dolor neuropático inducido por radioterapia; dolor posmastectomia; dolor central; dolor por lesión de la médula espinal; dolor posataque apopléjico; dolor talámico; síndrome de dolor regional complejo; dolor fantasma; dolor intratable; dolor agudo, dolor posoperatorio agudo; dolor musculoesquelético agudo; dolor articular; dolor lumbar mecánico; dolor de cuello; tendinitis; dolor por lesión/ejercicio; dolor visceral agudo que incluye dolor abdominal; pielonefritis; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; etc.; dolor de pecho que incluye dolor cardiaco; dolor pélvico, dolor por cólico renal, dolor obstétrico agudo que incluye dolor de parto; dolor por cesárea; dolor inflamatorio agudo, por quemadura y por trauma; dolor intermitente agudo, que incluye endometriosis; dolor agudo por herpes zoster; anemia drepanocitica; pancreatitis aguda; dolor generalizado; dolor orofacial que incluye dolor por sinusitis, dolor dental; dolor por esclerosis múltiple (MS) ; dolor en depresión; dolor por lepra; dolor por enfermedad de Behcet; adiposis dolorosa; dolor flebítico; dolor de Guillain-Barre; piernas dolorosas y dientes móviles; síndrome de Haglund; dolor por eritromelalgia; dolor por enfermedad de Fabri; enfermedad vesical y urogenital, que incluye incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva; síndrome de vejiga dolorosa; cistitis intersticial (IC) ; o prostatitis; síndrome de dolor regional complejo (CRPS), de tipo I y de tipo II; o dolor inducido por angina.
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