JP5438504B2 - 電位依存性ナトリウムチャンネル阻害剤として有用である組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、電位依存性ナトリウムチャンネル阻害剤として有用である化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容可能な組成物、および様々な障害の処置での該組成物の使用方法も提供する。
Naチャンネルは、神経および筋細胞のような全ての興奮性細胞の活動電位発生の中核を成す。それらは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄、および気道を含む興奮性組織において主要な役割を果たす。そのようにして、それらはてんかん(非特許文献1を見よ)、疼痛(非特許文献2および非特許文献3を見よ)、筋緊張症(非特許文献4および非特許文献5を見よ)、運動失調(非特許文献6を見よ)、多発性硬化症(非特許文献7および非特許文献8を見よ)、過敏性腸(非特許文献9および非特許文献10を見よ)、尿失禁および内臓痛(非特許文献11を見よ)、ならびに不安症およびうつ病のような精神機能障害(非特許文献12を見よ)のような様々な疾患状態において重要な役割を果たす。
pain.” Pain 83(3): 591−600を見よ)。神経傷害を加えた動物モデルでは、NaV1.3の増加の時間的変化は、異痛症の出現と平行した。NaV1.3チャンネルの生物物理学は特徴的であり、それは活動電位に続く不活性化後に、非常に迅速な再プライミングを示す。これは、傷害神経でしばしば見られるような高い発火率の維持を可能とする(Cummins, T. R., F. Aglieco, et al. (2001) “Nav1.3 sodium channels: rapid repriming and slow closed−state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons” J Neurosci 21(16): 5952−61を見よ)。NaV1.3は、ヒトの中枢および末梢系に発現している。NaV1.9はNaV1.8と同様で、背根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在している(Fang, X., L. Djouhri, et al. (2002). “The presence and
role of the tetrodotoxin−resistant sodium channel Na(v)1.9 (NaN) in nociceptive primary afferent neurons.” J Neurosci 22(17): 7425−33を見よ)。それは遅い不活性化速度、および活性化のための電圧依存性の左方向へのシフトを示す(Dib−Hajj, S., J. A. Black, et al. (2002) “NaN/Nav1.9: a sodium channel with unique properties” Trends Neurosci 25(5): 253−9を見よ)。これら二つの生物物理学的特性により、NaV1.9は侵害受容ニューロンの静止膜電位の確立にある役割を果たすことができる。NaV1.9発現細胞の静止膜電位は−55〜−50mVの範囲であるのに対し、大部分の他の末梢および中枢ニューロンは−65mVである。この持続性の脱分極は、NaV1.9チャンネルの持続的な低レベルの活性化に拠るところが大きい。この脱分極によって、ニューロンは、侵害刺激に対する反応において、活動電位の発火閾値により容易に達することが可能となる。NaV1.9チャンネルを遮断する化合物は、疼痛刺激検出の設定値の確立において重要な役割を果たすだろう。慢性の疼痛状態では、神経および神経終末は膨張して過敏となり、弱い刺激によって、または無刺激でも高頻度に活動電位発火を示すようになるだろう。これらの病的な神経膨張は神経腫と呼ばれており、神経腫に発現している主要なNaチャンネルはNaV1.8およびNaV1.7である(Kretschmer, T., L. T. Happel, et al. (2002) “Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma− evidence from immunocytochemistry” Acta Neurochir (Wien) 144(8): 803−10; discussion 810を見よ)。NaV1.6およびNaV1.7は、背根神経節ニューロンにも発現しており、これらの細胞に見られる小型のTTX感受性構成要素に関係している。それゆえに、特にNaV1.7は、神経内分泌興奮性におけるその役割に加えて、潜在的な疼痛標的にすることもできる(Klugbauer, N., L. Lacinova, et al. (1995) “Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin− sensitive voltage−activated sodium channel family from human neuroendocrine cells” Embo J 14(6): 1084−90を見よ)。
et al.,Horm Behav. 2003; 44(2):123−31を見よ);急性帯状ヘルペス疼痛;鎌形赤血球貧血;急性膵炎(Toma, H; Gastroenterology. 2000; 119(5):1373−81を見よ);突出痛;副鼻腔炎痛を含む口腔顔面痛、歯痛(Nusstein, J., et al., J Endod. 1998; 24(7):487−91; Chidiac, J. J., et al., Eur J Pain. 2002; 6(1):55−67を見よ);多発性硬化症(MS)疼痛(Sakurai & Kanazawa, J Neurol Sci. 1999; 162(2):162−8を見よ);うつ病中の疼痛(Greene B, Curr Med Res Opin. 2003; 19(4):272−7を見よ);らい病疼痛;べーチェット病疼痛;有痛脂肪症(Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999; 24(3):240−1を見よ);静脈炎疼痛;ギラン−バレー疼痛;疼痛を伴う脚および足指の運動;ハグルンド症候群;先端紅痛症疼痛(Legroux−Crespel, E., et al., Ann Dermatol Venereol. 2003; 130(4):429−33を見よ);ファブリー病疼痛(Germain, D. P., J Soc Biol. 2002;196(2):183−90を見よ);尿失禁を含む膀胱および泌尿器疾患(Berggren, T., et al., J Urol. 1993; 150(5 Pt 1):1540−3を見よ);過敏性膀胱(Chuang, Y. C., et al., Urology. 2003; 61(3):664−70を見よ);有痛性膀胱症候群(Yoshimura, N., et al., J Neurosci. 2001; 21(21):8690−6を見よ);間質性膀胱炎(IC)(Giannakopoulos& Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992; 64(4):337−9; Boucher, M., et al., J Urol. 2000; 164(1):203−8を見よ);ならびに前立腺炎(Mayersak, J. S., Int Surg. 1998; 83(4):347−9; Keith, I. M., et al., J Urol. 2001; 166(1):323−8を見よ)がある。
Moulard, B. and D.Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1):85−91) Waxman,S.G., S.Dib−Hajj, et al. (1999) "Sodium channels and pain" Proc Natl Acad Sci U S A 96(14):7635−9 Waxman,S.G.,T.R.Cummins, et al. (2000)"Voltage−gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain:a review"J Rehabil Res Dev 37(5):517−28 Meola, G. and V. Sansone (2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5): S953−61 Mankodi, A. and C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15(5): 545−52 Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage−gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72−81 Black, J. A., S. Dib−Hajj, et al. (2000) "Sensory neuron−specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis" Proc Natl Acad Sci U S A 97(21): 11598−602、 Renganathan, M., M. Gelderblom, et al. (2003) "Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959(2): 235−42 Su, X., R. E. Wachtel, et al. (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage−gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol 277(6 Pt 1): G1180−8 Laird, J. M., V. Souslova, et al. (2002) "Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8 (SNS/PN3)− null mice" J Neurosci 22(19): 8352−6 Yoshimura, N., S. Seki, et al. (2001) "The involvement of the tetrodotoxin−resistant sodium channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" J Neurosci 21(21): 8690−6 Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann Pharmacother 36(5): 860−73 Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871−94 Noda, M., H. Suzuki, et al. (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" FEBS Lett 259(1): 213−6
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式中:
XはO、S、NR、C(O)、またはC(R) 2 であり;
環Aはフェニル、または5〜7員ヘテロアリール環であり、このとき環Aはy個まで存在するR 5 で任意に置換でき;
R 1 およびR 2 はそれぞれ独立に、水素またはC 1〜6 脂肪族であり、この時、窒素原子に結合している原子以外の炭素原子は二つまでO、S、NR、またはC(O)で任意に置き換えられ;
xは0〜4であり;
yは0〜4であり;
zは0〜4であり;
存在する各R 3 、R 4 、およびR 5 は独立してQ−R X であり;
Qは結合であるか、またはQの隣接しないメチレン単位は、二つまでCO、CO 2 、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO 2 、NRCONR、SO、SO 2 、NRSO 2 、SO 2 NR、NRSO 2 NR、O、S、またはNRで任意に置き換えられるC 1〜6 脂肪族鎖であり;
存在する各R X は、R’、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、N(R’) 2 、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’) 2 、NR’CO 2 R’、C(O)R’、CO 2 R’、OC(O)R’、C(O)N(R’) 2 、OC(O)N(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’、SO 2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH 2 C(O)R’から独立して選択され;
存在する各Rは、水素、または任意に置換されたC 1〜6 脂肪族基から独立して選択され;かつ
存在する各R’は水素、またはC 1〜8 脂肪族、C 6〜10 アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、あるいはRとR’はそれらが結合する原子と一緒になるか、または二つのR’が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を0〜3個有する、5〜8員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成する、式Iの化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
ただし:
(i)式中のR 2 が水素であり、XがOであり、yが1であり、R 5 がOMeの時は、R 3 はNO 2 でなく;
(ii)式中のR 2 は水素もしくがエチルであり、XがC(O)であり、xが0である時は、R 5 はNO 2 でなく;
(iii)式中のR 2 が水素であり、XがC(O)であり、xが0であり、yが0である時は、環Aはフェニルでなく;かつ次の化合物は除外される、化合物:
N−[3−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[3−[[(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル)アミノ]スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[3−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[3−(アミノスルホニル)フェニル]−2−(4−メトキシフェノキシ)−5−ニトロ−ベンズアミド;N−[3−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−(フェニルメチル)−ベンズアミド;2−[(2−シアノフェニル)チオ]−N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,3−ジメチルフェニル]−ベンズアミド;2−[(2−シアノフェニル)チオ]−N−[5−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−2,3−ジメチルフェニル]−ベンズアミド;N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−メチルフェニル]−2−(フェニルメチル)−ベンズアミド;2−[(2−シアノフェニル)チオ]−N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−メチルフェニル]−ベンズアミド;N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−メチルフェニル]−2−[[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−ベンズアミド;2−[(2−シアノフェニル)チオ]−N−[5−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−ベンズアミド;N−[3−(アミノスルホニル)−4−メトキシフェニル]−2−[4−(メチルチオ)−3−ニトロベンゾイル]−ベンズアミド;2−(4−クロロ−3−ニトロベンゾイル)−N−[5−[(エチルアミノ)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−ベンズアミド;および2−[[4−[(ジフルオロメチル)チオ]フェニル]アミノ]−N−[3−[[(2−フラニルメチル)アミノ]スルホニル]フェニル]−ベンズアミド。
(項目2)
環Aは任意に置換されたフェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
環Aは任意に置換された5〜7員ヘテロアリール環である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
環Aは、以下より選択される、項目3に記載の化合物:
(項目5)
XはO、S、NH、C(O)、またはCH 2 である、項目1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
XはNRであり、RはC1〜C6アルキルである、項目1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
XはC(R) 2 であり、各Rは独立して水素またはC1〜C6アルキルである、項目1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
XはOである、項目1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
xは0〜3である、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
xは0〜2である、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
xは2である、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
xは1である、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
xは1〜3であり、かつ各R 3 はハロゲン、CN、CF 3 、NO 2 、またはC 1〜6 脂肪族、C 1〜6 脂環族、C 6〜10 アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’) 2 、−CH 2 N(R’) 2 、−OR’、−CH 2 OR’、−SR’、−CH 2 SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’) 2 、−S(O) 2 R’、もしくは−S(O) 2 N(R’) 2 から選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
xは1〜3であり、かつ各R 3 はCl、Br、F、CF 3 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CN、NO 2 、−COOH、−N(CH 3 ) 2 、−N(Et) 2 、−N(iPr) 2 、−O(CH 2 ) 2 OCH 3 、−CONH 2 、−COO(C 1〜6 アルキル)、−OH、−OCF 3、 −SCF 3 、−OCH 3 、−CH 2 OH、−NHCOCH 3 、−SO 2 NH 2 、−SO 2 CH 3 、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、2−オキソ−イミダゾリジル、C 1〜4 アルコキシ、フェニル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、ベンジル、ベンジルアミノ、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
xは1であり、かつR 3 はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、またはsec−ブチルである、項目1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
zは0である、項目1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
zは1〜3であり、かつ各R 4 はハロゲン、CN、NO 2 、またはC 1〜6 脂肪族、アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’) 2 、−CH 2 N(R’) 2 、−OR’、−CH 2 OR’、−SR’、−CH 2 SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’) 2 、もしくは−S(O) 2 N(R’) 2 から選択される任意に置換された基から選択される、項目1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
zは1〜3であり、かつ各R 4 はCl、Br、F、CF 3 、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、CN、−COOH、−N(CH 3 ) 2 、−N(Et) 2 、−N(iPr) 2 、−O(CH 2 ) 2 OCH 3 、−CONH 2 、−COO(C 1〜6 アルキル)、−OH、−OMe、−OCF 3、 −SCF 3 、−OCH 3 、−CH 2 OH、−NHCOCH 3 、−SO 2 NH 2 、任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはC 1〜4 アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目17に記載の化合物。
(項目19)
zは1〜3であり、かつ各R 4 はメチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、またはsec−ブチルから独立して選択される、項目18に記載の化合物。
(項目20)
yは1〜3であり、かつ各R 5 基はハロゲン、CN、NO 2 、またはC 1〜4 脂肪族、アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’) 2 、−CH 2 N(R’) 2 、−OR’、−CH 2 OR’、−SR’、−CH 2 SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’) 2 、もしくは−S(O) 2 N(R’) 2 から選択される任意に置換された基である、項目1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
yは1〜3であり、かつ各R 5 はCl、Br、F、CF 3 、メチル、エチル、CN、−COOH、−N(CH 3 ) 2 、−N(Et) 2 、−N(iPr) 2 、−O(CH 2 ) 2 OCH 3 、−CONH 2 、−COOCH 3 、−OH、−CH 2 OH、−NHCOCH 3 、−SO 2 NH 2 、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、またはC 1〜4 アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目20に記載の化合物。
(項目22)
式I−Aまたはその薬学的に許容可能な塩の構造を有する化合物であって、式中のR 2 、R 3 、R 5 、X、x、およびyは項目1に定義されている、項目1に記載の化合物:
(項目23)
R 2 は水素である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
R 2 はC 1〜6 脂肪族であり、窒素原子に結合している原子以外の炭素原子は二つまでO、S、NR、またはC(O)で任意に置き換えられる、項目22に記載の化合物。
(項目25)
XはOである、項目22〜24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
xは0〜3である、項目22〜25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
xは0〜2である、項目22〜25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
xは2である、項目22〜25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
xは1である、項目22〜25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
xは1〜3であり、かつ各R 3 はハロゲン、CN、CF 3 、NO 2 、またはC 1〜6 脂肪族、C 1〜6 脂環族、C 6〜10 アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’) 2 、−CH 2 N(R’) 2 、−OR’、−CH 2 OR’、−SR’、−CH 2 SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’) 2 、−S(O) 2 R’、もしくは−S(O) 2 N(R’) 2 から選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目22〜25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
xは1〜3であり、かつ各R 3 はCl、Br、F、CF 3 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CN、NO 2 、−COOH、−N(CH 3 ) 2 、−N(Et) 2 、−N(iPr) 2 、−O(CH 2 ) 2 OCH 3 、−CONH 2 、−COO(C 1〜6 アルキル)、−OH、−OCF 3、 −SCF 3 、−OCH 3 、−CH 2 OH、−NHCOCH 3 、−SO 2 NH 2 、−SO 2 CH 3 、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはピロリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、2−オキソ−イミダゾリジル、C 1〜4 アルコキシ、フェニル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、ベンジル、ベンジルアミノ、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目22〜25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
xは1であり、かつR 3 はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、またはsec−ブチルから選択される、項目31に記載の化合物。
(項目33)
zは0である、項目22〜32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
zは1〜3であり、かつ各R 4 はハロゲン、CN、NO 2 、またはC 1〜6 脂肪族、アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’) 2 、−CH 2 N(R’) 2 、−OR’、−CH 2 OR’、−SR’、−CH 2 SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’) 2 、もしくは−S(O) 2 N(R’) 2 から選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目22〜32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
zは1〜3であり、かつ各R 4 はCl、Br、F、CF 3 、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、CN、−COOH、−N(CH 3 ) 2 、−N(Et) 2 、−N(iPr) 2 、−O(CH 2 ) 2 OCH 3 、−CONH 2 、−COO(C 1〜6 アルキル)、−OH、−OMe、−OCF 3、 −SCF 3 、−OCH 3 、−CH 2 OH、−NHCOCH 3 、−SO 2 NH 2 、任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはC 1〜4 アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目34に記載の化合物。
(項目36)
zは1〜3であり、かつR 4 はメチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、またはsec−ブチルから独立して選択される、項目35に記載の化合物。
(項目37)
yは1〜3であり、かつ各R 5 はハロゲン、CN、NO 2 、またはC 1〜4 脂肪族、アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’) 2 、−CH 2 N(R’) 2 、−OR’、−CH 2 OR’、−SR’、−CH 2 SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’) 2 、もしくは−S(O) 2 N(R’) 2 から選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目22〜36のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
yは1〜3であり、かつ各R 5 はCl、Br、F、CF 3 、メチル、エチル、CN、−COOH、−N(CH 3 ) 2 、−N(Et) 2 、−N(iPr) 2 、−O(CH 2 ) 2 OCH 3 、−CONH 2 、−COOCH 3 、−OH、−CH 2 OH、−NHCOCH 3 、−SO 2 NH 2 、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、またはC 1〜4 アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目37に記載の化合物。
(項目39)
式II−Aまたはその薬学的に許容可能な塩の構造を有する化合物であって、式中のR 3 、R 5 、およびXは項目1に定義されている、項目22に記載の化合物:
(項目40)
R 3 は、ハロゲン、CN、NO 2 、またはC 1〜6 脂肪族、アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’) 2 、−CH 2 N(R’) 2 、−OR’、−CH 2 OR’、−SR’、−CH 2 SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’) 2 、もしくは−S(O) 2 N(R’) 2 から選択される任意に置換された基から選択される、項目39に記載の化合物。
(項目41)
R 3 は、Cl、Br、F、CF 3 、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、CN、−COOH、−N(CH 3 ) 2 、−N(Et) 2 、−N(iPr) 2 、−O(CH 2 ) 2 OCH 3 、−CONH 2 、−COO(C 1〜6 アルキル)、−OH、−OCF 3、 −SCF 3 、−OCH 3 、−CH 2 OH、−NHCOCH 3 、−SO 2 NH 2 、任意に置換されたピロリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはC 1〜4 アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から選択される、項目40に記載の化合物。
(項目42)
R 3 はC1〜C6アルキル基である、項目39に記載の化合物。
(項目43)
R 3 は、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、またはsec−ブチルから選択される、項目42に記載の化合物。
(項目44)
R 3 は任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから選択される、項目41に記載の化合物。
(項目45)
R 3 は任意に置換されたフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから選択される、項目41に記載の化合物。
(項目46)
R 5 はハロゲン、CN、NO 2 、またはC 1〜4 脂肪族、アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’) 2 、−CH 2 N(R’) 2 、−OR’、−CH 2 OR’、−SR’、−C(O)R’、−CH 2 SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’) 2 、もしくは−S(O) 2 N(R’) 2 から選択される任意に置換された基から選択される、項目39〜45のいずれか一項に記載の化合物。
(項目47)
R 5 はCl、Br、F、CF 3 、メチル、エチル、CN、−COOH、−N(CH 3 ) 2 、−N(Et) 2 、−N(iPr) 2 、−O(CH 2 ) 2 OCH 3 、−C(O)Me、−CONH 2 、−COOCH 3 、−OH、−OMe、−CH 2 OH、−NHCOCH 3 、−SO 2 NH 2 、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、またはC 1〜4 アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から選択される、項目46に記載の化合物。
(項目48)
XはOまたはSであり;R 3 は任意に置換されたC 1〜6 脂肪族またはCF 3 から選択され;かつR 5 はCN、CF 3 、−C(O)R’、−COOR’、−OR’、ハロゲン、任意に置換されたC 1〜4 脂肪族、5〜6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルから選択される、項目39に記載の化合物。
(項目49)
XはOまたはSであり;R 3 は、CF 3 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、またはsec−ブチルから選択され;かつR 5 はCN、CF 3 、−C(O)R’、−COOR’、−OR’、−CON(R’) 2 、ハロゲン、任意に置換されたC 1〜4 脂肪族、5〜6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルから選択される、項目48に記載の化合物。
(項目50)
XはOまたはSであり;R 3 は、CF 3 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、またはsec−ブチルから選択され;かつR 5 はCN、CF 3 、−C(O)(C 1〜4 アルキル)、−COO(C 1〜4 アルキル)、−O(C 1〜4 アルキル)、−CONH 2 、F、Cl、Br、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから選択される、項目49に記載の化合物。
(項目51)
XはOであり;R 3 は、CF 3 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、またはsec−ブチルから選択され;かつR 5 はCN、CF 3 、−C(O)Me、−COOMe、−OMe、F、Cl、Br、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから選択される、項目39に記載の化合物。
(項目52)
XはOであり;R 3 はCF 3 またはt−ブチルから選択され;かつR 5 はCN、CF 3 、−C(O)Me、−COOMe、−OMe、F、Cl、Br、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピペリジニル、またはモルホリニルから選択される、項目51に記載の化合物。
(項目53)
式中のR 3 および存在する各R 5 は独立してQ−R X であり;
yは0〜4であり;
Qは結合、または隣接していないQのメチレン単位は二つまでCO、CO 2 、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO 2 、NRCONR、SO、SO 2 、NRSO 2 、SO 2 NR、NRSO 2 NR、O、S、もしくはNRによって任意に置換されるC 1〜6 脂肪族鎖であり;
存在する各R X は、R’、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、N(R’) 2 、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’) 2 、NR’CO 2 R’、C(O)R’、CO 2 R’、OC(O)R’、C(O)N(R’) 2 、OC(O)N(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’、SO 2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH 2 C(O)R’から独立して選択され;
存在する各Rは、水素または任意に置換されたC 1〜6 脂肪族基から独立して選択され;
存在する各R’は、水素、またはC 1〜8 脂肪族、C 6〜10 アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から任意に選択された基から独立して選択されるか、あるいはRおよびR’は、それらが結合する原子と一緒になって、または存在する二つのR’はそれらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する、式III−Aの化合物:
または薬学的に許容可能なその塩であって、;ただし
以下の化合物は除外される、化合物:
(i)N−[3−(アミノスルホニル)フェニル]−2−(4−メトキシフェノキシ)−5−ニトロ−ベンズアミド、N−[3−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[3−[[(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル)アミノ]スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[3−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;およびN−[3−(アミノスルホニル)フェニル]−2−(4−メトキシフェノキシ)−5−ニトロ−ベンズアミド。
(項目54)
R 3 はハロゲン、CN、NO 2 、またはC 1〜6 脂肪族、アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’) 2 、−CH 2 N(R’) 2 、−OR’、−CH 2 OR’、−SR’、−CH 2 SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’) 2 、もしくは−S(O) 2 N(R’) 2 から選択される任意に置換された基から選択される、項目53に記載の化合物。
(項目55)
R 3 はCl、Br、F、CF 3 、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、CN、−COOH、−N(CH 3 ) 2 、−N(Et) 2 、−N(iPr) 2 、−O(CH 2 ) 2 OCH 3 、−CONH 2 、−COO(C 1〜6 アルキル)、−OH、−OCF 3 、−SCF 3 、−OCH 3 、−CH 2 OH、−NHCOCH 3 、−SO 2 NH 2 、任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはC 1〜4 アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から選択される、項目54に記載の化合物。
(項目56)
R 3 は、C1〜C6アルキル基である、項目53に記載の化合物。
(項目57)
R 3 は、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、またはsec−ブチルから選択される、項目56に記載の化合物。
(項目58)
R 3 は、任意に置換されたプロピル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから選択される、項目55に記載の化合物。
(項目59)
R 3 は、任意に置換されたフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから選択される、項目55に記載の化合物。
(項目60)
yは0〜4であり、かつ各R 5 基は、存在する場合には、ハロゲン、CN、NO 2 、またはC 1〜4 脂肪族、アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’) 2 、−CH 2 N(R’) 2 、−OR’、−CH 2 OR’、−SR’、−CH 2 SR’、−COOR’、−C(O)R’、−NRCOR’、−CON(R’) 2 、もしくは−S(O) 2 N(R’) 2 から選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目53〜59のいずれか一項に記載の化合物。
(項目61)
yは1〜3であり、かつ各R 5 はCN、CF 3 、−C(O)R’、−COOR’、−OR’、−CON(R’) 2 、ハロゲン、任意に置換されたC 1〜4 脂肪族、5〜6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルから独立して選択される、項目60に記載の化合物。
(項目62)
yは1〜3であり、かつ各R 5 はCN、CF 3 、−C(O)(C 1〜4 アルキル)、−COO(C 1〜4 アルキル)、−O(C 1〜4 アルキル)、−CON(R’) 2 、F、Cl、Br、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから独立して選択される、項目61に記載の化合物。
(項目63)
yは1〜3であり、かつ各R 5 はCN、CF 3 、−C(O)Me、−COOMe、−OMe、−CONH 2 、F、Cl、Br、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから独立して選択される、項目63に記載の化合物。
(項目64)
yは1〜3であり、かつ各R 5 はCN、CF 3 、−C(O)Me、−COOMe、−OMe、F、Cl、Br、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピペリジニル、またはモルホリニルから独立して選択される、項目62に記載の化合物。
(項目65)
表1から選択される化合物。
(項目66)
ナトリウムチャンネルを調整する方法であって、
式中:
R 1 およびR 2 の一つは水素であって、かつR 1 およびR 2 のもう一方は水素、C 1〜8 脂肪族、C 6〜10 アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択され、該脂肪族中の炭素単位は二つまでCO、CO 2 、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO 2 、NRCONR、SO、SO 2 、NRSO 2 、SO 2 NR、NRSO 2 NR、O、S、またはNRによって任意に置き換えられ:
xは0〜4であり;
zは0〜5であり;
存在する各R 3 およびR 4 は独立してQ−R x であり;
Qは結合、または隣接していないQのメチレン単位は二つまでCO、CO 2 、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO 2 、NRCONR、SO、SO 2 、NRSO 2 、SO 2 NR、NRSO 2 NR、O、S、もしくはNRによって任意に置き換えられるC 1〜6 脂肪族鎖であり;
存在する各R X は、R’、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、N(R’) 2 、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’) 2 、NR’CO 2 R’、C(O)R’、CO 2 R’、OC(O)R’、C(O)N(R’) 2 、OC(O)N(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’、SO 2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH 2 C(O)R’から独立して選択され;
存在する各Rは、水素または任意に置換されたC 1〜6 脂肪族基から独立して選択され;かつ
存在する各R’は、水素、またはC 1〜8 脂肪族、C 6〜10 アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、あるいはRおよびR’は、それらが結合する原子と一緒になって、または存在する二つのR’はそれらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する、式I’の化合物
または薬学的に許容可能なその塩を、該チャンネルに接触させる段階を含む方法。
(項目67)
Qは、O、S、N(C1〜C6アルキル)、NH、C(O)、C(C1〜C6アルキル) 2 、CH(C1〜C6 アルキル)、またはCH 2 から選択される、項目66に記載の方法。
(項目68)
xは0〜3である、項目66に記載の方法。
(項目69)
xは0〜2である、項目66のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
xは2である、項目66のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
xは1である、項目66のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
xは1〜3であり、かつ各R 3 はハロゲン、CN、CF 3 、NO 2 、またはC 1〜6 脂肪族、C 1〜6 脂環族、C 6〜10 アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’) 2 、−CH 2 N(R’) 2 、−OR’、−CH 2 OR’、−SR’、−CH 2 SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’) 2 、−S(O) 2 R’、もしくは−S(O) 2 N(R’) 2 から選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目66〜68のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
xは1〜3であり、かつ各R 3 はCl、Br、F、CF 3 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CN、NO 2 、−COOH、−N(CH 3 ) 2 、−N(Et) 2 、−N(iPr) 2 、−O(CH 2 ) 2 OCH 3 、−CONH 2 、−COO(C 1〜6 アルキル)、−OH、−OCF 3、 −SCF 3 、−OCH 3 、−CH 2 OH、−NHCOCH 3 、−SO 2 NH 2 、−SO 2 CH 3 、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはピロリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、2−オキソ−イミダゾリジル、C 1〜4 アルコキシ、フェニル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、ベンジル、ベンジルアミノ、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目72に記載の方法。
(項目74)
zは0である、項目66〜73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
zは1〜3であり、かつ各R 4 はハロゲン、CN、NO 2 、またはC 1〜6 脂肪族、アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’) 2 、−CH 2 N(R’) 2 、−OR’、−CH 2 OR’、−SR’、−CH 2 SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’) 2 、もしくは−S(O) 2 N(R’) 2 から選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目66〜73のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
zは1〜3であり、かつ各R 4 はCl、Br、F、CF 3 、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、CN、−COOH、−N(CH 3 ) 2 、−N(Et) 2 、−N(iPr) 2 、−O(CH 2 ) 2 OCH 3 、−CONH 2 、−COO(C 1〜6 アルキル)、−OH、−OMe、−OCF 3、 −SCF 3 、−OCH 3 、−CH 2 OH、−NHCOCH 3 、−SO 2 NH 2 、任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはC 1〜4 アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目75に記載の方法。
(項目77)
zは1〜3であり、かつ各R 4 はメチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、またはsec−ブチルから独立して選択される、項目76に記載の方法。
(項目78)
zは1〜3であり、かつ各R 4 は任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから独立して選択される、項目76に記載の方法。
(項目79)
zは1〜3であり、かつ各R 4 は任意に置換されたフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから独立して選択される、項目76に記載の方法。
(項目80)
項目 1〜6 5のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容可能な担体、補助剤、または賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目81)
追加の治療薬を更に含む、項目80に記載の組成物。
(項目82)
項目1に記載の化合物、または該化合物を含む薬学的に許容可能な組成物を、それを必要とする被験体に有効量投与することを含む、被験体の急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、てんかん、もしくはてんかん状態、神経変性障害、不安症および抑うつ症のような精神医学障害、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、帯状疱疹後痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛または頚部痛、重症または難治性の疼痛、侵害性疼痛、突出痛、手術後疼痛、癌性疼痛、脳卒中、脳虚血、外傷性脳傷害、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性アンギナ、動悸、高血圧症、片頭痛、または胃腸管の異常運動を処置する、またはそれらの重症度を軽減する方法。
(項目83)
方法は急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛の処置または、その重症度を軽減するために用いられる、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記方法は、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛、頚部痛、難治性疼痛、急性疼痛、手術後疼痛、背痛、耳鳴り、または癌性疼痛を処置する、またはその重症度を軽減するために用いられる、項目82に記載の方法。
(項目85)
前記方法は、大腿骨癌疼痛;非悪性慢性骨疼痛;リウマチ関節炎;骨関節炎;脊髄狭窄;神経傷害性腰痛;神経障害性腰痛;筋筋膜性疼痛症候群;繊維筋痛;側頭骨顎関節痛;腹痛を含む慢性内臓痛;膵臓痛;IBS疼痛;慢性および急性頭痛;片頭痛;群発性頭痛を含む緊張性頭痛;疱疹後神経痛を含む慢性および急性の神経障害性疼痛;糖尿病性神経傷害;HIV−関連神経障害;三叉神経痛;シャルコー・マリー・ツース神経障害;遺伝性感覚神経障害;末梢神経傷害;疼痛性神経腫;異所性近位および遠位性放電;神経根障害;化学療法誘発性神経障害疼痛;放射線療法誘発性神経障害疼痛;乳腺切除後疼痛;中心性疼痛;脊髄傷害疼痛;脳卒中後疼痛;視床痛;複合局所痛症候群;幻想痛;難治性疼痛;急性疼痛、急性手術後痛;急性筋骨格痛;関節痛;機械的腰痛;頚部痛;腱炎;傷害/運動痛;腹痛を含む急性内臓痛;腎盂腎炎;虫垂炎;胆嚢炎;腸閉塞;ヘルニア;等;心臓痛を含む胸部疼痛;骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含む急性産科痛;帝王切開痛;急性炎症、火傷および外傷痛;子宮内膜炎を含む急性間歇的疼痛;急性帯状ヘルペス疼痛;鎌形赤血球貧血;急性膵炎;突出痛;副鼻腔炎痛を含む口腔顔面痛、歯痛;多発性硬化症(MS)疼痛;うつ病中の疼痛;らい病疼痛;べーチェット病疼痛;有痛脂肪症;静脈炎疼痛;ギラン−バレー疼痛;疼痛を伴う脚および足指の運動;ハグルンド症候群;先端紅痛症疼痛;ファブリー病疼痛;尿失禁を含む膀胱および泌尿器疾患;過敏性膀胱;有痛性膀胱症候群;間質性膀胱炎(IC);または前立腺炎;複合局所痛症候群(CRPS)、タイプIおよびタイプII;あるいはアンギナ誘発疼痛を処置するため、またはそれらの重症度を軽減するために用いられる、項目82に記載の方法。
今回、本発明の化合物、およびその薬学的に許容可能な組成物は、電位依存的ナトリウムチャンネルの阻害剤として有用であることが見出された。これら化合物は、一般式I:
I.発明の化合物の一般的な記載:
本発明は、
式中:
XはO、S、NR、C(O)、またはC(R)2であり;
環Aはフェニル、または5〜7員ヘテロアリール環であり、このとき環Aはy個まで存在するR5で任意に置換でき;
R1およびR2はそれぞれ独立に、水素またはC1〜6脂肪族であり、この時、窒素原子に結合している原子以外の炭素原子は二つまでO、S、NR、またはC(O)で任意に置き換えられ;
xは0〜4であり;
yは0〜4であり;
zは0〜4であり;
存在する各R3、R4、およびR5は独立してQ−RXであり;
Qは結合であるか、またはQの隣接しないメチレン単位は、二つまでCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRで任意に置き換えられるC1〜6脂肪族鎖であり;
存在する各RXは、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から独立して選択され;
存在する各Rは、水素、または任意に置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択され;かつ
存在する各R’は水素、またはC1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、あるいはRとR’はそれらが結合する原子と一緒になるか、または二つのR’が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を0〜3個有する、5〜8員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成する、式Iの化合物:
(i)式中のR2は水素であり、XはOであり、yは1であり、かつR5はOMeである時は、R3はNO2でない化合物;および
(ii)式中のR2は水素もしくはエチルであり、XはC(O)であり、xは0の時は、R5はNO2でない化合物。
(i)式中のR2は水素であり、XはOであり、yは1であり、かつR5はOMeである時は、R3はNO2でない化合物;
(ii)式中のR2は水素もしくはエチルであり、XはC(O)であり、xは0である時は、R5はNO2でない化合物;
(iii)式中のR2は水素であり、XはC(O)であり、xは0であり、かつyは0である時は、環Aはフェニルでない化合物;ならびに
(iv)N−[3−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[3−[[(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル)アミノ]スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[3−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[3−(アミノスルホニル)フェニル]−2−(4−メトキシフェノキシ)−5−ニトロ−ベンズアミド;N−[3−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−(フェニルメチル)−ベンズアミド;2−[(2−シアノフェニル)チオ]−N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,3−ジメチルフェニル]−ベンズアミド;2−[(2−シアノフェニル)チオ]−N−[5−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−2,3−ジメチルフェニル]−ベンズアミド;N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−メチルフェニル]−2−(フェニルメチル)−ベンズアミド;2−[(2−シアノフェニル)チオ]−N−[5−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−2−メチルフェニル]−ベンズアミド;N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−メチルフェニル]−2−[[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−ベンズアミド;2−[(2−シアノフェニル)チオ]−N−[5−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−ベンズアミド;N−[3−(アミノスルホニル)−4−メトキシフェニル]−2−[4−(メチルチオ)−3−ニトロベンゾイル]−ベンズアミド;2−(4−クロロ−3−ニトロベンゾイル)−N−[5−[(エチルアミノ)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−ベンズアミド;および2−[[4−[(ジフルオロメチル)チオ]フェニル]アミノ]−N−[3−[[(2−フラニルメチル)アミノ]スルホニル]フェニル]−ベンズアミド。
本発明の化合物は、一般的に上記した化合物を含み、本明細書に開示するクラス、サブクラス、および種によって更に例示される。本明細書内で使用される場合、特に指示しない限りは次の定義が適用される。本発明の目的に於いては、化学的要素は元素の周期律表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics,
75th Ed.に従って特定される。これに加え有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および“March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、その内容は参照によって、そっくりそのまま本明細書に組み入れられる。
二つのRO(もしくはR+、または本明細書に同様に定義する任意の他変量)が同一の原子に結合し、かつその原子と一緒になって形成される環、例えば、両Roが窒素原子と一緒になってピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、またはモルホリン−4−イル基を形成するN(RO)2、およびb)
二つのRO(もしくはR+、または本明細書に同様に定義する任意の他変量)が異なる原子に結合し、かつこれら両原子と一緒になって形成される環、例えばフェニル基が二つのOROと置換した場合の
一つの態様では、本発明は;
式中の:
R1およびR2の一つは水素であって、かつR1およびR2のもう一方は水素、C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択され、前記脂肪族中の炭素単位は二つまでCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRによって任意に置換され:
xは0〜4であり;
zは0〜5であり;
存在する各R3およびR4は独立してQ−Rxであり;
Qは結合、または隣接していないQのメチレン単位は二つまでCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、もしくはNRによって任意に置換できるC1〜6脂肪族鎖であり;
存在する各RXは、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から独立して選択され;
存在する各Rは、水素または任意に置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択され;かつ
存在する各R’は、水素、またはC1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から独立して選択されるか、あるいはRおよびR’は、それらが結合する原子と一緒になって、または存在する二つのR’はそれらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する式I’の化合物
(i)R2は水素であり、XはOであり、yは1であり、かつR5はOMeである時、R3はNO2ではない化合物;
(ii)R2は水素またはエチルであり、XはC(O)であり、xは0である時、R5はNO2でない化合物;
(iii)R2は水素であり、XはC(O)であり、xは0であり、かつyは0である時、環Aはフェニルではない化合物;ならびに
(iv)N−[3−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[3−[[(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル)アミノ]スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[3−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[3−(アミノスルホニル)フェニル]−2−(4−メトキシフェノキシ)−5−ニトロ−ベンズアミド;N−[3−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−(フェニルメチル)−ベンズアミド;2−[(2−シアノフェニル)チオ]−N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,3−ジメチルフェニル]−ベンズアミド;2−[(2−シアノフェニル)チオ]−N−[5−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−2,3−ジメチルフェニル]−ベンズアミド;N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−メチルフェニル]−2−(フェニルメチル)−ベンズアミド;2−[(2−シアノフェニル)チオ]−N−[5−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−2−メチルフェニル]−ベンズアミド;N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−メチルフェニル]−2−[[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−ベンズアミド;2−[(2−シアノフェニル)チオ]−N−[5−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−ベンズアミド;N−[3−(アミノスルホニル)−4−メトキシフェニル]−2−[4−(メチルチオ)−3−ニトロベンゾイル]−ベンズアミド;2−(4−クロロ−3−ニトロベンゾイル)−N−[5−[(エチルアミノ)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−ベンズアミド;および2−[[4−[(ジフルオロメチル)チオ]フェニル]アミノ]−N−[3−[[(2−フラニルメチル)アミノ]スルホニル]フェニル]−ベンズアミド。
式中の:
XはO、S、NR、C(O)、またはC(R)2であり;
環Aはフェニルまたは5〜7員ヘテロアリール環であり、このとき環Aはy個まで存在するR5で任意に置換でき;
R1およびR2は、それぞれ独立して水素またはC1〜6脂肪族であり、このとき窒素原子に結合している原子以外の炭素原子は、二つまでO、S、NR、またはC(O)で任意に置き換えることができ;
xは0〜4であり;
yは0〜4であり;
zは0〜4であり;
存在する各R3、R4、およびR5は独立してQ−Rxであり;
Qは結合、または隣接しないQのメチレン単位が二つまでCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、もしくはNRによって任意に置換できるC1〜6脂肪族鎖であり;
存在する各RXは、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から独立して選択され;
存在する各Rは、水素または任意に置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択され;かつ
存在する各R’は、水素、またはC1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から独立して選択されるか、あるいはRおよびR’は、それらが結合する原子と一緒になって、または存在する二つのR’はそれらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成する式Iの化合物
(i)R2は水素であり、XはOであり、yは1であり、かつR5はOMeである時、R3はNO2ではない化合物;および
(ii)R2は水素またはエチルであり、XはC(O)であり、xは0である時、R5はNO2でない化合物;
別の態様では、式Iの化合物から以下の化合物は除外される:
(i)R2は水素であり、XはOであり、yは1であり、かつR5はOMeである時、R3はNO2ではない化合物;および
(ii)R2は水素またはエチルであり、XはC(O)であり、xは0である時、R5はNO2でない化合物;
(iii)R2は水素であり、XはC(O)であり、xは0であり、かつyは0である時、環Aはフェニルではない化合物;
(iii) 以下の化合物除かれる条件での、R2は水素であり、XはC(O)であり、xは0であり、かつyは0である時、環Aはフェニルではない化合物;ならびに以下の化合物は除外されるものとする
N−[3−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[3−[[(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル)アミノ]スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[3−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[3−(アミノスルホニル)フェニル]−2−(4−メトキシフェノキシ)−5−ニトロ−ベンズアミド;N−[3−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−(フェノキシメチル)−ベンズアミド;2−[(2−シアノフェニル)チオ]−N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,3−ジメチルフェニル]−ベンズアミド;2−[(2−シアノフェニル)チオ]−N−[5−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−2,3−ジメチルフェニル]−ベンズアミド;N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−メチルフェニル]−2−(フェニルメチル)−ベンズアミド;2−[(2−シアノフェニル)チオ]−N−[5−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−2−メチルフェニル]−ベンズアミド;N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−メチルフェニル]−2−[[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−ベンズアミド;2−[(2−シアノフェニル)チオ]−N−[5−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−ベンズアミド;N−[3−(アミノスルホニル)−4−メトキシフェニル]−2−[4−(メチルチオ)−3−ニトロベンゾイル]−ベンズアミド;2−(4−クロロ−3−ニトロベンゾイル)−N−[5−[(エチルアミノ)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−ベンズアミド;および2−[[4−[(ジフルオロメチル)チオ]フェニル]アミノ]−N−[3−[[(2−フラニルメチル)アミノ]スルホニル]フェニル]−ベンズアミド。
式中のR3および存在する各R5は独立してQ−RXであり;
yは0〜4であり;
Qは結合、または隣接していないQのメチレン単位は二つまでCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、もしくはNRによって任意に置換できるC1〜6脂肪族鎖であり;
存在する各RXは、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から独立して選択され;
存在する各Rは、水素または任意に置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択され;
存在する各R’は、水素、またはC1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、あるいはRおよびR’は、それらが結合する原子と一緒になって、または存在する二つのR’はそれらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する式III−A:
以下の化合物が除外される化合物である:
(i)N−[3−(アミノスルホニル)フェニル]−2−(4−メトキシフェノキシ)−5−ニトロ−ベンズアミド、N−[3−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[3−[[(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル)アミノ]スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[3−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;N−[5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;およびN−[3−(アミノスルホニル)フェニル]−2−(4−メトキシフェノキシ)−5−ニトロ−ベンズアミド。
薬学的に許容可能な組成物
上記に論じたとおり、本発明は、電位依存性ナトリウムイオンチャンネルの阻害剤である化合物を提供し、従って本化合物は、急性、慢性、神経障害、または炎症性障害、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、てんかん、もしくはてんかん状態、神経変性障害、不安症および抑うつ症のような精神医学障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁を含むが、これらに限定されない疾患、障害、および状態の処置に有用である。よって、本発明の別の局面では、薬学的に許容可能な組成物が提供され、これら組成物は本明細書に記載される化合物のいずれかを含み、かつ任意に薬学的に許容可能な担体、補助剤、または賦形剤を含んでよい。特定の態様では、これら組成物は、更に一つまたは複数の追加の治療薬を任意に含んでよい。
更に別の局面では、有効量の化合物または該化合物を含む薬学的に許容可能な組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、てんかん、もしくはてんかん状態、神経変性障害、不安症および抑うつ症のような精神医学障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、または失禁の処置または重症度を軽減するための方法が提供される。特定の好ましい態様では、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の処置または重症度軽減のための方法は、有効量の化合物または薬学的に許容可能な組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。本発明の特定の態様では、化合物または薬学的に許容可能な組成物の「有効量」は、急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛、てんかん、もしくはてんかん状態、神経変性障害、不安症および抑うつ症のような精神医学障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、または失禁の一つまたは複数を処置する、またはその重症度を軽減するのに有効な量である。
1H NMR(400 MHz)および13C NMR(100 MHz)スペクトルは、重水素クロロホルム(CDCl3)またはジメチルスルホキシド−D6(DMSO)の溶液として得た。LC/MSデータは、PESciex API−150−EX LC/MS、Shimadzu LC−8Aポンプ、Gilson 215オートサンプラー、Gilson 819インェクションモジュール、3.0mL/分の流速、10〜99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)勾配、Phenomenex Luna 5u C18カラム(50×4.60mm)、Shimadzu SPD−10A UV/Vis検出器、Cedex 75 ELSD検出器を用いて取得した。シリカゲルクロマトグラフィーは、パーティクルサイズ230〜400メッシュのシリカゲル−60を用いて実施した。ピリジン、ジクロロメタン(CH2Cl2)、テトラヒドロフラン(THF)は、乾燥窒素下に保たれたAldrich Sure−Sealボトルから得た。全ての反応物は、他に記載が無い限り、マグネットを使って攪拌した。特に指定しない限り、温度は全て内部反応温度を指す。
= 8.3, 1.9 Hz, 1H)、1.34 (s, 9H) ppm。
(m, 4H)、6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、1.23 (s, 9H) ppm。
(M+H)+ (10%〜99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA))。
(d, J = 8.3 Hz, 1H)、2.81 (s, 3H) ppm。
TFA))。
表2:
A)化合物のNaV阻害特性をアッセイするための光学的方法:
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャンネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性は、次のようにして評価した。関心対象のNaVを発現している細胞をマイクロタイタープレート内に置いた。インキュベーション期間後、細胞を膜電位感受性の蛍光色素で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。細胞を化学的または電気的手段で刺激して、遮断されていないチャンネルからNaV依存性膜電位変化を誘発し、これを膜内外電位差−感受性色素を用いて検出および測定した。アンタゴニストは、刺激に対する膜電位反応の低下として検出された。光学的膜電位アッセイは、GonzalezおよびTsienの記載した電位−感受性FRETセンサー(Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272−80,ならびにGonzalez, J. E.およびR. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269−77を見よ)を、Voltage/Ion Probe Reader(VIPR(登録商標)) (Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) “Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets” Drug Discov Today 4(9): 431−439を見よ)のような蛍光の変化を測定するための機器と組み合わせて利用した。
細胞の取り扱いおよび色素の負荷
1)VIPRによるアッセイの24時間前にNaV1.2型の電位依存性NaVを内因性に発現しているCHO細胞をポリ−リジンコーティングした96ウエルプレートに60,000細胞/ウエルで接種する。
2)アッセイ当日、培地を吸引し、細胞を225μLの浴液#2(BS#2)で2回洗浄する。
3)5mMのクマリン保存溶液と10%Pluronic 127を1:1で混合し、混合物を相応容積のBS#2に溶解して15uMのCC2−DMPE溶液を調製する。
4)96ウエルプレートから浴液を取り除いた後、細胞にCC2−DMPE溶液を80μL負荷する。プレートを室温、暗所で30分間インキュベーションする。
5)細胞をクマリンで染色している間に、オキソノールのBS#2溶液15μLを調製する。この溶液は、DiSBAC2(3)以外に、0.75mMのABSC1およびベラトリジン30μL(10mMのEtOH保存液、Sigma #V−5754より調製)を含んでいなければならない。
6)30分後、CC2−DMPEを取り除き、細胞を225μLのBS#2で2回洗浄する。以前と同様、残留物の容積は40μLでなければならない。
7)浴槽を取り除き、細胞にDiSBAC2(3)溶液を80μL負荷し、その後薬物添加プレートから各ウエルにDMSOに溶解した試験化合物を加えて所望の試験濃度にし、よく混合する。ウエル内の容積は、おおよそ121μLとする。次に細胞を20〜30分間インキュベーションする。
8)インキュベーションが完了すれば、細胞はそのままナトリウムアドバックプロトコールを用いて、VIPR(登録商標)でアッセイできる。浴液#1を120μL加えてNaV依存性脱分極を刺激する。テトラカイン200μLを、NaVチャンネルの完全遮断の陽性コントロールとして用いた。
Na+アドバックアッセイウインドウ:ベースライン2〜7秒、最終15〜24秒。
浴液#1:NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHを用いてpH 7.4
浴液#2 TMA−Cl 160、CaCl2 0.1、MgCl2 1、HEPES 10、KOHを用いてpH 7.4(最終K濃度約5mM)
CC2−DMPE:5mMのDMSO保存溶液として調製し、−20℃で保存
DiSBAC2(3):12mMのDMSO保存溶液として調製し、−20℃で保存
ABSC1:200mMの保存蒸留水溶液として調製し、室温で保存。
CHO細胞は10%FBS(ウシ胎児血清、検定済み;GibcoBRL#16140−071)および1%Pen−Strep(ペニシリン−ストレプトマイシン;GibcoBRL#15140−122)を補充したDMEM(ダルベッコ改良イーグル培地;GibcoBRL#10569−010)で増殖させる。細胞は、湿度90%、CO210%で集密度100%まで換気キャップ付きフラスコの中で増殖させる。細胞は、通常は、スケジュール調整の必要性に応じてトリプシン処置して1:10または1:20に分割し、次の分割まで2〜3日間増殖する。
以下は、光学的膜電位法#2を用いて、どのようにしてNaV1.3阻害活性を測定するかの一例である。他のサブタイプは、同様の様式で、関心対象のNaVを発現している細胞株に実施する。
100mg/mL Pluronic F−127(Sigma #P2443)、乾燥DMSO溶液
10mM DiSBAC2(3)(Aurora #00−100−010)乾燥DMSO溶液
10mM CC2−DMPE(Aurora #00−100−008)乾燥DMSO溶液
200mM ABSC1水溶液
10 mM HEPES(Gibco #15630−080)添加ハンクス塩溶液(Hyclone #SH30268.02)。
2X CC2−DMPE=20μM CC2−DMPE:10mMのCC2−DMPEを等容積の10%Pluronicと共にボルテックス処置し、続いて必要量の10mM HEPESを含むHBSS中でボルテックス処置する。細胞プレートはそれぞれ5mLの2X CC2−DMPEが必要となるだろう。洗浄した細胞の入ったウエルに2X CC2−DMPEを50μL加えて、最終染色濃度を10μMとする。細胞を暗所、RTで30分間染色する。
アッセイバッファー#1
140mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mMグルコース、pH7.40、330mOsm
Pluronic保存液(1000X):100mg/mLPluronic127乾燥DMSO溶液
オキソノール保存液(3333X):10mM DiSBAC2(3)乾燥DMSO溶液クマリン保存液(1000X):10mM CC2−DMPE乾燥DMSO溶液
ABSC1保存液(400X):200mM ABSC1水溶液。
1.アッセイ対象となる各ウエルの中に電極を挿入または使用する。
2.電流制御増幅装置を用いて、3秒間刺激波パルスを送る。2秒間、刺激前の記録を取り、未刺激強度を得る。5秒間、刺激後の記録を取り、静止状態に至る緩和を調べる。
データは分析され、460nmおよび580nmのチャンネルで測定し、バックグランドを差し引いた発光強度の正規化比として報告される。次に各アッセイチャンネルからバックグランド強度が差し引かれる。バックグランド強度は、同一処置した、細胞が入っていないウエルからの発光強度を同一時間測定することによって得られる。次に、以下の公式を用いて得た比として、時間関数として反応を報告する:
パッチクランプ電気生理学を用いて、背根神経節ニューロンでのナトリウムチャンネル遮断薬の効果および選択性を評価した。ラットニューロンを、背根神経節から単離し、NGF(50ng/ml)存在下に2〜10日間培養して維持した(培地はB27、グルタミン、および抗生物質を補充したNeurobasal Aから構成された)。小直径ニューロン(侵害受容器、直径8〜12μm)を肉眼で確認し、増幅装置(Axon Instruments)に接続した先端の細いガラス電極で探索した。「電圧固定」モードを用いて細胞を−60mVに保持する化合物のIC50を評価した。これに加えて「電流固定」モードを用いて、電流注入に対する反応での活動電位発生を遮断する化合物の効果を試験した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロフィールを画定するのに役だった。
TTX−耐性ナトリウム電流を、全細胞版のパッチクランプ技術を用いて、DRG細胞体から記録した。記録は、Axopatch 200B増幅装置(Axon Instruments)を用いて、室温(約22℃)で、肉厚ホウケイ酸ガラス電極(WPI;抵抗3〜4MΩ)により行った。全細胞の構成を確立した後、記録を取り始める前に約15分間ピペット溶液を細胞内で平衡化させた。電流は2〜5kHzの間でローパスフィルターを通し、10kHzでデジタルサンプリングした。直列抵抗は60〜70%補正し実験を通して連続的にモニタリングした。データ分析では、細胞内のピペット溶液と外部の記録溶液の間の液間電位(−7mV)は考慮しなかった。試験溶液は、重力式急速灌流システム(SF−77;Warner Instruments)を用いて細胞に作用させた。
細胞内溶液(mM表示):Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290 mOsm。
細胞は、Multiplamp 700A増幅装置(Axon Inst.)を用いて、全細胞の構成で電流固定した。ホウケイ酸ピペット(4〜5Mオーム)を次のもので満たした(mM表示):150 K−グルコナート、10 NaCl、0.1 EGTA、10 Hepes、2 MgCl2、(KOHでpH 7.34に緩衝化)。細胞を次の中に浴した(mM表示):140 NaCl、3 KCl、1 MgCl、1 CaCl、および10 Hepes)。ピペットの電位は、密封する前にゼロにした:データ取得中は、液間電位を補正しなかった。記録は室温で行った。
「A」は<2μMを意味する;「B」は、2μMから10μMの間を意味する;「C」は>10μMを意味する。
Claims (81)
- 式中:
XはO、S、NR、またはC(R)2であり;
環Aはフェニル、または5〜7員ヘテロアリール環であり、このとき環Aはy個まで存在するR5で置換されており;
R1およびR2はそれぞれ、水素であり;
xは0〜4であり;
yは0〜4であり;
zは0〜4であり;
存在する各R3は、ハロゲン、CN、CF3、NO2、C1〜6脂肪族、C3〜6脂環族、C6〜10アリール、5〜6員のヘテロアリール、4〜7員のヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−S(O)2R’、−S(O)2N(R’)2、−OCF3、−SCF3、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ベンジルアミノ、またはベンジルオキシから独立して選択され;
存在する各R4は、ハロゲン、CN、CF3、NO2、C1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜6員のヘテロアリール、4〜7員のヘテロシクリル、アラルキル、N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−S(O)2R’、−S(O)2N(R’)2、−OCF3、−SCF3、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはベンジルオキシから独立して選択され;
存在する各R5は、ハロゲン、CN、CF3、NO2、C1〜4脂肪族、C6〜10アリール、5〜6員のヘテロアリール、4〜7員のヘテロシクリル、アラルキル、N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはベンジルオキシから独立して選択され;
存在する各Rは、水素、またはC1〜6脂肪族基から独立して選択され;かつ
存在する各R’は水素、またはC1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から独立して選択される、式Iの化合物:
ただし:
次の化合物は除外される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
N−[3−(アミノスルホニル)フェニル]−2−(4−メトキシフェノキシ)−5−ニトロ−ベンズアミド。 - R 3 は、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、またはベンジルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R 4 は、フェニルオキシまたはベンジルである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R 5 は、フェニルオキシまたはベンジルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 環Aはフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 環Aは5〜7員ヘテロアリール環である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- XはO、S、NH、またはCH2である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- XはNRであり、RはC1〜C6アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- XはC(R)2であり、各Rは独立して水素またはC1〜C6アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- XはOである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- xは0〜3である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- xは0〜2である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- xは2である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- xは1である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- xは1〜3であり、かつ各R3はCl、Br、F、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CN、NO2、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2 、−CONH2、−COO(C1〜6アルキル)、−OH、−OCF3、−SCF3、−OCH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2CH3、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、2−オキソ−イミダゾリジル、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、ベンジル、ベンジルアミノ、もしくはベンジルオキシから独立して選択される、請求項1、3または4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- xは1であり、かつR3はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、またはsec−ブチルである、請求項1、3または4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- zは0である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- zは1〜3であり、かつ各R4はCl、Br、F、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2 、−CONH2、−COO(C1〜6アルキル)、−OH、−OMe、−OCF3、−SCF3、−OCH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2CH3、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから独立して選択される、請求項1、2または4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- zは1〜3であり、かつ各R4はメチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、またはsec−ブチルから独立して選択される、請求項19に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- yは1〜3であり、かつ各R5はCl、Br、F、CF3、メチル、エチル、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2 、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから独立して選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- XはOである、請求項22に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- xは0〜3である、請求項22に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- xは0〜2である、請求項22に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- xは2である、請求項22に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- xは1である、請求項22に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- xは1〜3であり、かつ各R3はハロゲン、CN、CF3、NO2、C1〜6脂肪族、C 3〜6脂環族、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−S(O)2R’、または−S(O)2N(R’)2から独立して選択される、請求項22に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- xは1〜3であり、かつ各R3はCl、Br、F、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CN、NO2、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2 、−CONH2、−COO(C1〜6アルキル)、−OH、−OCF3、−SCF3、−OCH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2CH3、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、2−オキソ−イミダゾリジル、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、ベンジル、ベンジルアミノ、またはベンジルオキシから独立して選択される、請求項22に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- xは1であり、かつR3はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、またはsec−ブチルから選択される、請求項29に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- yは1〜3であり、かつ各R5はハロゲン、CN、NO2、またはC1〜4脂肪族、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2から選択される基から独立して選択される、請求項22に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- yは1〜3であり、かつ各R5はCl、Br、F、CF3、メチル、エチル、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2 、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから独立して選択される、請求項22に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3は、ハロゲン、CN、NO2、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2から選択される基から選択される、請求項33に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3は、Cl、Br、F、CF3、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2 、−CONH2、−COO(C1〜6アルキル)、−OH、−OCF3、−SCF3、−OCH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、ピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される、請求項33に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3はC1〜C6アルキル基である、請求項33に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3は、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、またはsec−ブチルから選択される、請求項36に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3はピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから選択される、請求項35に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3はフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから選択される、請求項35に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R5はハロゲン、CN、またはC1〜4脂肪族、C6〜10アリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2から選択される基から選択される、請求項33に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R5はCl、Br、F、CF3、メチル、エチル、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2 、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OMe、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、またはC1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される基から選択される、請求項33に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- XはOまたはSであり;R3はC1〜6脂肪族またはCF3から選択され;かつR5はCN、CF3 、−COOR’、−OR’、ハロゲン、C1〜4脂肪族、5〜6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルから選択される、請求項33に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- XはOまたはSであり;R3は、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、またはsec−ブチルから選択され;かつR5はCN、CF3 、−COOR’、−OR’、ハロゲン、C1〜4脂肪族、5〜6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルから選択される、請求項42に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- XはOまたはSであり;R3は、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、またはsec−ブチルから選択され;かつR5はCN、CF3 、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、F、Cl、Br、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから選択される、請求項43に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- XはOであり;R3は、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、またはsec−ブチルから選択され;かつR5はCN、CF3 、−COOMe、−OMe、F、Cl、Br、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから選択される、請求項33に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- XはOであり;R3はCF3またはt−ブチルから選択され;かつR5はCN、CF3 、−COOMe、−OMe、F、Cl、Br、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ピリジル、ピペリジニル、またはモルホリニルから選択される、請求項45に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3はハロゲン、CN、C1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、または−S(O)2N(R’)2から選択される、請求項47に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3はCl、Br、F、CF3、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2 、−CONH2、−COO(C1〜6アルキル)、−OH、−OCF3、−SCF3、−OCH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、ピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される、請求項48に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3は、C1〜C6アルキル基である、請求項47に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3は、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、またはsec−ブチルから選択される、請求項50に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3は、ピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから選択される、請求項49に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3は、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから選択される、請求項49に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- yは0〜4であり、かつ各R5基は、存在する場合には、ハロゲン、CN、CF 3 、NO2、C1〜4脂肪族、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2から独立して選択され、該5〜6員ヘテロアリールにおいて、一つまたは複数の環員が、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択されるヘテロ原子であり、該4〜7員ヘテロシクリルにおいて、一つまたは複数の環員が、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択されるヘテロ原子である、請求項47に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- yは1〜3であり、かつ各R5はCN、CF3 、−COOR’、−OR’、−CON(R’)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、5〜6員ヘテロアリール、または4〜7員ヘテロシクリルから独立して選択される、請求項54に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- yは1〜3であり、かつ各R5はCN、CF3 、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−CON(R’)2、F、Cl、Br、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから独立して選択される、請求項55に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- yは1〜3であり、かつ各R5はCN、CF3 、−COOMe、−OMe、−CONH2、F、Cl、Br、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから独立して選択される、請求項56に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- yは1〜3であり、かつ各R5はCN、CF3 、−COOMe、−OMe、F、Cl、Br、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ピリジル、ピペリジニル、またはモルホリニルから独立して選択される、請求項57に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- ナトリウムチャンネルを調整するための組成物であって、
式中:
XはO、S、NR、またはC(R)2であり;
環Aはフェニル、または5〜7員ヘテロアリール環であり、このとき環Aはy個まで存在するR5で置換されており;
R1およびR2はそれぞれ、水素であり;
xは0〜4であり;
yは0〜4であり;
zは0〜4であり;
存在する各R3は、ハロゲン、CN、CF3、NO2、C1〜6脂肪族、C3〜6脂環族、C6〜10アリール、5〜6員のヘテロアリール、4〜7員のヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−S(O)2R’、−S(O)2N(R’)2 、−OCF 3 、−SCF 3 、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ベンジルアミノ、またはベンジルオキシから独立して選択され;
存在する各R4は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜6員のヘテロアリール、4〜7員のヘテロシクリル、アラルキル、N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−S(O)2R’、−S(O)2N(R’)2 、CF 3 、−OCF 3 、−SCF 3 、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはベンジルオキシから独立して選択され;
存在する各R5は、ハロゲン、CN、NO2、C1〜4脂肪族、C6〜10アリール、5〜6員のヘテロアリール、4〜7員のヘテロシクリル、アラルキル、N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRC(O)R’、−C(O)N(R’)2 、−S(O)2N(R’)2 、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはベンジルオキシから独立して選択され;
存在する各Rは、水素またはC1〜6脂肪族基から独立して選択され;かつ
存在する各R’は、水素、C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から独立して選択される、式Iの化合物
- R 3 は、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、またはベンジルである、請求項60に記載の組成物。
- R 4 は、フェニルオキシまたはベンジルである、請求項60または61に記載の組成物。
- R 5 は、フェニルオキシまたはベンジルである、請求項60〜62のいずれか一項に記載の組成物。
- xは0〜3である、請求項60〜63のいずれか一項に記載の組成物。
- xは0〜2である、請求項60〜63のいずれか一項に記載の組成物。
- xは2である、請求項60〜63のいずれか一項に記載の組成物。
- xは1である、請求項60〜63のいずれか一項に記載の組成物。
- xは1〜3であり、かつ各R3はハロゲン、CN、CF3、NO2、C1〜6脂肪族、C3〜6脂環族、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−S(O)2R’、または−S(O)2N(R’)2から独立して選択される、請求項60、62または63のいずれか一項に記載の組成物。
- xは1〜3であり、かつ各R3はCl、Br、F、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CN、NO2、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2 、−CONH2、−COO(C1〜6アルキル)、−OH、−OCF3、−SCF3、−OCH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2CH3、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、2−オキソ−イミダゾリジル、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、ベンジル、ベンジルアミノ、またはベンジルオキシから独立して選択される、請求項60、62または63のいずれか一項に記載の組成物。
- zは0である、請求項60〜64のいずれか一項に記載の組成物。
- zは1〜3であり、かつ各R4はハロゲン、CN、NO2、C1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2 、−S(O)2N(R’)2 、CF 3 、−OCF 3 、−SCF 3 、またはベンジルオキシから独立して選択される、請求項60、61または63のいずれか一項に記載の組成物。
- zは1〜3であり、かつ各R4はCl、Br、F、CF3、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2 、−CONH2、−COO(C1〜6アルキル)、−OH、−OMe、−OCF3、−SCF3、−OCH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、ピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから独立して選択される、請求項71に記載の組成物。
- zは1〜3であり、かつ各R4はメチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、またはsec−ブチルから独立して選択される、請求項72に記載の組成物。
- zは1〜3であり、かつ各R4はピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから独立して選択される、請求項72に記載の組成物。
- zは1〜3であり、かつ各R4はフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから独立して選択される、請求項72に記載の組成物。
- 請求項1〜59のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、または賦形剤を含む薬学的組成物。
- 追加の治療薬を更に含む、請求項76に記載の組成物。
- 有効量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、被験体の急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、てんかん、神経変性障害、精神医学障害、不安症、抑うつ症、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、腰痛、頭痛、頚部痛、重症疼痛、難治性の疼痛、侵害性疼痛、突出痛、手術後疼痛、癌性疼痛、脳卒中、脳虚血、外傷性脳傷害、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性アンギナ、運動誘発性アンギナ、動悸、高血圧症、片頭痛、または胃腸管の異常運動を処置する、またはそれらの重症度を軽減するための組成物。
- 急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛の処置または、その重症度を軽減するために用いられる、請求項78に記載の組成物。
- 神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛、頚部痛、難治性疼痛、急性疼痛、手術後疼痛、背痛、または癌性疼痛を処置する、またはその重症度を軽減するために用いられる、請求項78に記載の組成物。
- 大腿骨癌疼痛;非悪性慢性骨疼痛;リウマチ関節炎;骨関節炎;脊髄狭窄;神経傷害性腰痛;神経障害性腰痛;筋筋膜性疼痛症候群;繊維筋痛;側頭骨顎関節痛;腹痛を含む慢性内臓痛;膵臓痛;IBS疼痛;慢性および急性頭痛;片頭痛;群発性頭痛を含む緊張性頭痛;疱疹後神経痛を含む慢性および急性の神経障害性疼痛;糖尿病性神経傷害;HIV−関連神経障害;三叉神経痛;シャルコー・マリー・ツース神経障害;遺伝性感覚神経障害;末梢神経傷害;疼痛性神経腫;異所性近位および遠位性放電;神経根障害;化学療法誘発性神経障害疼痛;放射線療法誘発性神経障害疼痛;乳腺切除後疼痛;中心性疼痛;脊髄傷害疼痛;脳卒中後疼痛;視床痛;複合局所痛症候群;幻想痛;難治性疼痛;急性疼痛、急性手術後痛;急性筋骨格痛;関節痛;機械的腰痛;頚部痛;腱炎;傷害/運動痛;腹痛を含む急性内臓痛;腎盂腎炎;虫垂炎;胆嚢炎;腸閉塞;ヘルニア;心臓痛を含む胸部疼痛;骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含む急性産科痛;帝王切開痛;急性炎症、火傷および外傷痛;子宮内膜炎を含む急性間歇的疼痛;急性帯状ヘルペス疼痛;鎌形赤血球貧血;急性膵炎;突出痛;副鼻腔炎痛を含む口腔顔面痛、歯痛;多発性硬化症(MS)疼痛;うつ病中の疼痛;らい病疼痛;ベーチェット病疼痛;有痛脂肪症;静脈炎疼痛;ギラン−バレー疼痛;疼痛を伴う脚および足指の運動;ハグルンド症候群;先端紅痛症疼痛;ファブリー病疼痛;尿失禁を含む膀胱および泌尿器疾患;過敏性膀胱;有痛性膀胱症候群;間質性膀胱炎(IC);または前立腺炎;複合局所痛症候群(CRPS)、タイプIおよびタイプII;あるいはアンギナ誘発疼痛を処置するため、またはそれらの重症度を軽減するために用いられる、請求項78に記載の組成物。
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