CN117586180A - 用作电压-门控钠通道抑制剂的化合物 - Google Patents
用作电压-门控钠通道抑制剂的化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117586180A CN117586180A CN202311015650.9A CN202311015650A CN117586180A CN 117586180 A CN117586180 A CN 117586180A CN 202311015650 A CN202311015650 A CN 202311015650A CN 117586180 A CN117586180 A CN 117586180A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- deuterium
- haloalkyl
- optionally substituted
- until fully
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 227
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 13
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 title description 6
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 title description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- -1 azecyclohexyl Chemical group 0.000 claims description 321
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 293
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 222
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 185
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 165
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 163
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 132
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 131
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 117
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 67
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 59
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 59
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims description 55
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 claims description 11
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 239000000664 voltage gated sodium channel blocking agent Substances 0.000 claims description 10
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004404 Intractable Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010059604 Radicular pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015706 neuroendocrine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 229940126121 sodium channel inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 417
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 159
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 81
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 71
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 56
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 55
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 55
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 53
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 50
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 50
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 45
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 41
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 41
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 40
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 38
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 26
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 25
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 21
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 20
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 18
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 12
- 101000654356 Homo sapiens Sodium channel protein type 10 subunit alpha Proteins 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 102100031374 Sodium channel protein type 10 subunit alpha Human genes 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- GKQDDKKGDIVDAG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1O GKQDDKKGDIVDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KQKOUBKHCIQIHI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(C(=O)O)C=1)F)C(F)(F)F KQKOUBKHCIQIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1 LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTCXSNIRIUQZLY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-sulfanylacetate Chemical compound SCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XTCXSNIRIUQZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 6
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 6
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- INIMNLBMYHJDGE-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoroazepan-1-ium;chloride Chemical compound Cl.FC1(F)CCCNCC1 INIMNLBMYHJDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- DORMTBIPKNPJPY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;iodobenzene Chemical compound CC(O)=O.IC1=CC=CC=C1 DORMTBIPKNPJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 4
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 4
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 4
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101000631760 Homo sapiens Sodium channel protein type 1 subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101000654386 Homo sapiens Sodium channel protein type 9 subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 102100028910 Sodium channel protein type 1 subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 102100027198 Sodium channel protein type 5 subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 102100031367 Sodium channel protein type 9 subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- VDNXSLMZLQNXAC-KNCHESJLSA-N (3aR,6aS)-5,5-difluoro-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole hydrochloride Chemical compound Cl.FC1(F)C[C@@H]2CNC[C@@H]2C1 VDNXSLMZLQNXAC-KNCHESJLSA-N 0.000 description 2
- MHVUUSQGWMQSMH-UHFFFAOYSA-N (4-bromopyridin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=N1 MHVUUSQGWMQSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWJPZMYNUBAUGA-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4-diazepan-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCCNCC1 TWJPZMYNUBAUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- FZTDIEPJQYJKDF-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylpyridin-4-amine Chemical class NC1=CC=NC(SCC=2C=CC=CC=2)=C1 FZTDIEPJQYJKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZSQIZRESVBKIM-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyridin-4-amine Chemical compound CSC1=CC(N)=CC=N1 MZSQIZRESVBKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTOQZAHQZOCKN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC(Br)=CC=N1 JJTOQZAHQZOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRUZPIIRRIDUQX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(methylsulfanylmethyl)pyridine Chemical compound CSCC1=CC(Br)=CC=N1 FRUZPIIRRIDUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- SZJWLWFDUVDRJE-UHFFFAOYSA-N CSC1=CC(N)=CN=N1 Chemical compound CSC1=CC(N)=CN=N1 SZJWLWFDUVDRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101000640020 Homo sapiens Sodium channel protein type 11 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000684820 Homo sapiens Sodium channel protein type 3 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000654381 Homo sapiens Sodium channel protein type 8 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- QELLPRMWNPHKPK-UHFFFAOYSA-N IC1=CC=CC=C1.C(C(=O)O)(=O)O Chemical compound IC1=CC=CC=C1.C(C(=O)O)(=O)O QELLPRMWNPHKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100033974 Sodium channel protein type 11 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100023720 Sodium channel protein type 3 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100031371 Sodium channel protein type 8 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BSASGANESDGUBT-UHFFFAOYSA-N (oxo-$l^{3}-sulfanyl)methane Chemical compound C[S]=O BSASGANESDGUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical group CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-iodoethane Chemical compound FCCI LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTACMHXTXYQJFE-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroazetidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1(F)CCN1 KTACMHXTXYQJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKULBUOBGILEAR-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F NKULBUOBGILEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KTWZSAVOPIKEIS-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-4-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC(SCC=2C=CC=CC=2)=C1 KTWZSAVOPIKEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LIEPVGBDUYKPLC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 LIEPVGBDUYKPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 2-methylthioethanol Chemical compound CSCCO WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- KDCJIHNQDVKCTE-UHFFFAOYSA-N 3-(morpholin-4-ylmethyl)-1,1-dioxo-2-prop-2-enylthieno[3,2-e]thiazine-6-sulfonamide Chemical compound C=CCN1S(=O)(=O)C=2SC(S(=O)(=O)N)=CC=2C=C1CN1CCOCC1 KDCJIHNQDVKCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BLBDTBCGPHPIJK-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-2-chloropyridine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=C1 BLBDTBCGPHPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=N1 PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORISGXUZQKJNOS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-phenylmethoxyphenol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)F)O ORISGXUZQKJNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPMXMNGPUEPAS-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridazin-4-amine Chemical compound NC1=CN=NC(Cl)=C1 VZPMXMNGPUEPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000684826 Homo sapiens Sodium channel protein type 2 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000693993 Homo sapiens Sodium channel protein type 4 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001093925 Rattus norvegicus SEC14-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710188106 SEC14-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 102100023150 Sodium channel protein type 2 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100027195 Sodium channel protein type 4 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical group CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N dihydro-benzofuran Natural products C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MPNFTLVUPHPSOV-UHFFFAOYSA-N imino(dimethyl)-$l^{4}-sulfane Chemical compound CS(C)=N MPNFTLVUPHPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical class I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JZFLATQBIPILFS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=N1 JZFLATQBIPILFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UVEWQKMPXAHFST-UHFFFAOYSA-N n,1-diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=NC1=CC=CC=C1 UVEWQKMPXAHFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000005693 optoelectronics Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- CMIBWIAICVBURI-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (3r)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](N)C1 CMIBWIAICVBURI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CMIBWIAICVBURI-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3s)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](N)C1 CMIBWIAICVBURI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCNCC1 WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CN)CC1 KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARECJRHDKQDFNO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2-benzylsulfanylpyridin-4-yl)carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)SC1=NC=CC(=C1)NC(OC(C)(C)C)=O ARECJRHDKQDFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYJVBVKFXDHFPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound NCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C QYJVBVKFXDHFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHFOKTFQEYFBLC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminopiperidin-1-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN1CCC(N)CC1 PHFOKTFQEYFBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLVEBNWCCKSGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC(C)(C)C JHLVEBNWCCKSGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N trimethoxyalumane Chemical compound [Al+3].[O-]C.[O-]C.[O-]C UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
- C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用作电压‑门控钠通道抑制剂的化合物及其制备方法、药物组合物和应用。所述化合物具有式(I)结构特征。
Description
技术领域
本发明涉及一种用作电压-门控钠通道抑制剂的化合物及其制备方法、药物组合物和应用。所述化合物具有式(I)结构特征。
背景技术
人类Nav主要有9种亚型,分别为Nav1.1-Nav1.9,根据能否被纳摩尔河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)有效抑制,Nav被分为TTX敏感型(TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-R),且不同亚型的组织表达极其不同。
Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3为、Nav1.4、Nav1.6和Nav1.7为TTX-S型,其中Nav1.1、Nav1.2和Nav1.3在中枢神经系统(CNS)中大量表达,Nav1.4在骨骼肌中大量存在,Nav1.6和Nav1.7主要在中枢神经系统中大量存在。
Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9为TTX-R型,其中Nav1.5主要存在于心肌细胞中,Nav1.8、Nav1.9存在于外周神经系统背根神经节(PNS-DRG)。
表1 Nav各亚型信息
通路 | 编码基因 | TTX IC50(nm) | 表达组织 |
Nav1.1 | SCN1A | 6 | 中枢神经系统 |
Nav1.2 | SCN2A | 13 | 中枢神经系统 |
Nav1.3 | SCN3A | 4 | 中枢神经系统 |
Nav1.4 | SCN4A | 5 | 骨骼肌 |
Nav1.5 | SCN5A | 2000 | 心肌细胞 |
Nav1.6 | SCN8A | 3 | 中枢神经系统、神经胶质、背根神经节 |
Nav1.7 | SCN9A | 4 | 中枢神经系统、背根神经节 |
Nav1.8 | SCN10A | 31000 | 背根神经节 |
Nav1.9 | SCN11A | 1500 | 背根神经节 |
研究表明,离子通道改变是炎症或神经病理损伤后外周敏化、中枢敏化及脱抑制作用的分子基础,也是疼痛发生的重要分子机制。目前Nav抑制剂已被证明有效,如局部麻醉药利多卡因通过抑制Nav来止痛,非选择性的Nav抑制剂例如拉莫三嗪、拉科酰胺、美西律已经成功地用于治疗慢性疼痛。但现有临床中使用的Nav抑制剂由于缺乏亚型选择性,能够抑制表达在心脏和中枢神经系统中的钠离子通道,治疗窗口较窄,应用范围受到限制。
高选择性Nav抑制剂为电压门控钠离子通道研发重点方向之一,Nav1.8因主要分布在外周神经系统、局限于感受疼痛的神经元,是疼痛治疗的高选择性作用靶点,所以选择性地抑制Nav1.8对降低潜在毒副作用上具有较好的前景。
Nav1.8是电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels,VGSC/Nav)的一种亚型。
NaV1.8参与伤害感受动作电位的传导和传递过程,NaV1.8因其对去极化电压依赖性,是动作电位上升阶段的主要介质,同时NaV1.8因能迅速从失活中恢复,也有助于重复的高频发射。通过抑制NaV1.8的活性,能够阻断痛觉的传播,且因NaV1.8主要表达在外周神经系统背根神经节(DRG)中传递痛觉信号的神经元中,选择性地抑制Nav1.8也可以有效地减少潜在毒副作用。
目前需要活性更优的作为电压-门控钠通道抑制剂尤其是选择性地抑制Nav1.8的药物,从而在疾病的治疗中提供治疗益处。
发明内容
基于此,本发明提供了一种用作电压-门控钠通道抑制剂的化合物。其具有选择性抑制Nav1.8的活性,并因此用于治疗多种由其介导的疾病,尤其是各种疼痛。
本发明提供通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体:
其中,各取代基如本发明中所定义。
在一个实施方案中,本发明提供药物组合物,其包含如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,和药学上可接受的赋形剂;优选地,其还含有其它治疗剂。
在一个实施方案中,本发明提供如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,或包含其的药物组合物在制备用作电压-门控钠通道抑制剂的药物中的用途。
在一个实施方案中,本发明提供如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,或包含其的药物组合物在制备用作钠离子通道1.8(NaV1.8)抑制剂的药物中的用途。
在一个实施方案中,本发明提供如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,或包含其的药物组合物,其用作电压-门控钠通道抑制剂。
在一个实施方案中,本发明提供如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,或包含其的药物组合物,其用作钠离子通道1.8(NaV1.8)抑制剂。
在一个实施方案中,本发明提供一种在受试者中抑制电压-门控钠通道的方法,包括向所述受试者给药如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,或包含其的药物组合物。
在一个实施方案中,本发明提供一种在受试者中抑制钠离子通道1.8(NaV1.8)的方法,包括向所述受试者给药如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,或包含其的药物组合物。
如本发明所述的电压-门控钠通道抑制剂用于治疗选自以下的疾病:急性、慢性、神经性、或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性疾病、精神障碍如焦虑和抑郁、双相性精神障碍、肌強直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎痛、疱瘆后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、严重或顽固性疼痛、伤害性疼痛、贯穿性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、应激或运动诱发的心绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常的胃肠活动。
在一些实施方案中,本方法涉及的疾病选自神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、顽固性疼痛、急性疼痛、手术后疼痛、背痛、耳鸣或癌症疼痛。
具体实施方式
定义
以下结合具体实施例对本发明的化合物及其制备方法、药物组合物和应用作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现,并不限于本文所描述的实施方式。相反地,提供这些实施方式的目的是使人们对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义,本文使用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员通常理解的含义。本文在说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方案的目的,不旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”意指一个或多个相关的所列项目中的任意一种和所有项目的组合。
除非有相反的陈述,在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素包括碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况。进一步,本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代,其中碳的同位素包括12C、13C和14C,氢的同位素包括氕(H)、氘(D,又叫重氢)、氚(T,又叫超重氢),氧的同位素包括16O、17O和18O,硫的同位素包括32S、33S、34S和36S,氮的同位素包括14N和15N,氟的同位素包括19F,氯的同位素包括35Cl、36Cl和37Cl,溴的同位素包括79Br和81Br。
术语“烷基”是指饱和的直链或支链脂肪族烃基团,具体为包含伯(正)碳原子、仲碳原子、叔碳原子、季碳原子或其组合的饱和烃。包含该术语的短语,例如,“C1-6烷基”是指包含1至6个碳原子的烷基,每次出现时,可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基。在其中一个实施方案中,可以包括含有1至20个碳原子的烷基,优选含有1至10个碳原子的烷基,更优选的是含有1至6个碳原子或1至4个碳原子的低级烷基。烷基的非限制性实例包括:甲基、乙基、1-丙基、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-丙-1-基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-丙-2-基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-丁-2-基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-丁-2-基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-丁-1-基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-丁-1-基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、己-2-基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、己-3-基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-戊-2-基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-戊-2-基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-戊-2-基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-戊-3-基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-戊-3-基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-丁-2-基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-丁-2-基(-CH(CH3)C(CH3)3、辛基(-(CH2)7CH3)和正壬基,及其各种支链异构体。所述烷基可以是取代的或未取代的,当烷基被取代时,除非另有定义,取代基优选为1至5个,并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“烯基”是本发明定义的烷基中包含至少一个碳-碳双键。在其中一个实例中,所述烯基含有2至20个碳原子,优选2至12个碳原子,进一步优选2至8个碳原子,更进一步优选为2至6个碳原子。烯基的非限定实例包括取代或未取代的乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基或4-癸烯基等。当烯基被取代时,除非另有定义,取代基优选为1至5个,并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“炔基”是本发明定义的烷基中包含至少一个碳-碳叁键。在其中一个实例中,所述炔基含有2至20个碳原子,优选2至12个碳原子,进一步优选2至8个碳原子,更进一步优选2-6个碳原子。炔基的非限定实例包括取代或未取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基或4-癸炔基等,当炔基被取代时,除非另有定义,取代基优选为1至5个,并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“环烷基”是指饱和或者部分不饱和的单环或多环环状含碳基团。在其中一个实施方案中,环烷基是3至6元(C3-6)的单环、3至8元(C3-8)的单环、3至10元(C3-10)的单环、4至12元双环(C4-12)或者10至15元(C10-15)三环系统。碳环包括桥环或者螺环。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环戊烯基、环己二烯基、环庚三烯基等。环烷基可以任选被取代。当环烷基被取代时,除非另有定义,取代基优选为1至5个,并且所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或者部分不饱和的含杂原子的单环或多环环状基团,所述杂原子选自N、O和S。在其中一个实施方案中,所述杂环基可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环系统。优选为3至10元的单环或双环杂环基,更优选为5至8元的单环或双环杂环基,且包含至少一个,优选1至4个、1至3个或1至2个选自N、O或S的杂原子。如果存在,杂环中的杂原子N或S可被氧化成各种氧化态形成例如N-氧化物。杂环可以通过杂原子或者碳原子与分子的其它部分相连。杂环包括桥环或者螺环。单环杂环的非限制性实例包括,环氧乙烷、氮杂环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1,3-二氧戊环基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、二硫杂戊环基、氧杂环己基、硫杂环己基、氮杂环己基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、吗啉基、硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基等。双环杂环基的非限制性实例包括苯并二氢呋喃、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基、八氢环戊二烯并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、八氢并环戊二烯基等。当杂环基被取代时,除非另有定义,取代基优选为1至5个并且独立地选自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“芳基”是指取代的或未取代全碳单环或稠和多环不饱和基团,具有共轭的π电子体系。在其中一个实施方案中,芳基为6至14元芳香环,优选6至10元芳香环。其非限定性实例包括苯基或萘基;所述芳基可以与杂芳基、杂环基或环烷基稠和,且与分子其与部分连接的部位在芳基上。芳基的非限定性实例包括苯。当芳基被取代时,除非另有定义,取代基优选为1至5个,并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“杂芳基”是指取代或未取代的且含有至少一个选自N、O和S杂原子的单环或稠和多环不饱和基团。在其中一个实施方案中,杂芳基为5至15元杂芳环、5至14元杂芳基,或优选5至10元杂芳环,或更优选为5至6元杂芳基,其中杂原子的数量为1至4个,优选为1至3个,更优选为1至2个。杂芳基的非限制性实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶或吡咯并吡啶等。当杂芳基被取代时,除非另有定义,取代基优选为1至5个,并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。“卤代”是指用选自F、Cl、Br或I的卤素替换分子或基团中的一个或多个氢原子。
在本发明的各部分,描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时,针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如,如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”,则应该理解,该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。在一些具体的结构中,当烷基基团清楚地表示为连接基团时,则该烷基基团代表连接的亚烷基基团,例如,基团“-C1-C3卤代烷基”中的烷基应当理解为亚烷基。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐,包括与无机酸或无机碱形成的盐或与有机酸和有机碱形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于与Al、Ca、Li、Mg、K、Na和Zn形成的金属盐;衍生自有机碱的盐包括但不限于与伯胺、仲胺或叔胺形成的盐。所述伯胺、仲胺或叔胺包括天然存在的取代或未取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂,例如氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶或聚胺树脂;衍生自无机酸和有机酸的盐包括但不限于与以下酸形成的盐:硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸等。
术语“溶剂合物”也可以称为“溶剂化合物”、“溶剂化物”,指的是含有溶剂分子的化合物,其中溶剂分子可以以包括配位键、共价键、范德华力、离子键、氢键等方式与化合物分子相结合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成,例如,结晶形式,且可被溶剂化。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在一些情况下,所述溶剂化物将能够分离,例如,当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液状态的溶剂化物和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常,包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此,化合物的水合物可用例如通式R·xH2O代表,其中R是该化合物,和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型,包括,例如,单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数,例如,半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数,例如,二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
术语“前药”是指当被施用至生物体时由于自发化学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物,即活性成分的任何化合物。前药因此是治疗活性化合物的共价改性的类似物或潜在形式。合适的实例包括但不限于:化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
本发明还包括同位素标记的化合物(同位素变体),它们等同于本申请所述的那些通式或具体化合物,但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素,分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl,优选为2H(即氘,D)。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的,因为它们容易制备和检测。另外,被较重的同位素例如氘(即2H)取代,由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处,例如延长体内半衰期或减少剂量需求,因而在有些情况下是优选的。同位素标记的本发明化合物及其前体药物一般可以这样制备,在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时,用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
本发明化合物包括一个或多个不对称中心,且因此可以存在多种立体异构体形式,例如,对映异构体和/或非对映异构体形式。例如,本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体),或者可为立体异构体的混合物的形式,包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离,所述方法包括:手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶;或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
"任选的"或"任选地"意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生,包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如,“芳基任选被烷基取代”意味着烷基可以但不必须存在,该术语包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“药学上可接受的赋形剂”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂,例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用,术语“药学上可接受的赋形剂”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上,每种赋形剂必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于:(1)糖,例如乳糖、葡萄糖及蔗糖;(2)淀粉,例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精;(3)纤维素及其衍生物,例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素;(4)粉状黄蓍胶;(5)麦芽;(6)明胶;(7)滑石;(8)赋形剂,例如可可脂及栓剂蜡;(9)油类,例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油;(10)二醇,例如丙二醇;(11)多元醇,例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇;(12)酯类,例如油酸乙酯及月桂酸乙酯;(13)琼脂;(14)缓冲剂,例如氢氧化镁及氢氧化铝;(15)海藻酸;(16)无热原水;(17)等渗盐水;(18)林格氏溶液;(19)乙醇;(20)磷酸盐缓冲液;及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。
术语“多晶型”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂化物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
除非另有规定,本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义,则以本文定义为准。应该理解,在本发明中使用的单数形式,如“一种”,包括复数指代,除非另有规定。
此外,术语“包括”、“包含”是开放性限定并非封闭式,即包括本发明所指明的内容,但并不排除其他方面的内容。
除非另有说明,本发明采用质谱、核磁等传统方法鉴定化合物,各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明,本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下,标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。
另外,需要说明的是,除非以其他方式明确指出,在本发明中所采用的描述方式“…分别独立地”应做广义理解,是指所描述的各个个体之间是相互独立的,可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地,描述方式“…分别独立地”既可以是指在不同基团中,相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响;也可以表示在相同的基团中,相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本发明的化合物或其组合物的剂型和施用方式没有特别限制。
代表性的施用方式包括但并不限于:口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、腹膜内、肌内或皮下)注射和/或局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合,如柠檬酸钠或磷酸二钙,或与下述成分混合:(a)填料或增容剂,例如,淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸;(b)粘合剂,例如,羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;(c)保湿剂,例如,甘油;(d)崩解剂,例如,琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、复合硅酸盐和碳酸钠;(e)溶剂,例如石蜡;(f)吸收加速剂,例如,季胺化合物;(g)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;(h)吸附剂,例如,高岭土;和(i)润滑剂,例如,滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠,或其混合物。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酊剂。除了活性化合物外,液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂(如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂。具体实例为例如,乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类,特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物。除了惰性稀释剂外,组合物也可包含助剂,如润湿剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。例如,悬浮液可包含悬浮剂。具体实例为例如,乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或它们的混合物。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散剂、悬浮液或乳液,以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散剂的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂选自水、乙醇和多元醇,或者它们适宜的混合物。
用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。由活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体及防腐剂、缓冲剂和/或必要时可能需要的推进剂一起混合而成。
本发明涉及如下实施方案。
在一个实施方案中,本发明涉及通式(I’)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体:
其中:
X为N或CRx;
Y为N或CRy;
Z为N或CRz;
W为N或CRw;
G为N或CRg;
条件是X、Y和Z中至多两者同时为N;
Rx、Ry和Rz各自独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1和-L1-R1,其中Rx、Ry和Rz中至少一者为-L1-R1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rw和Rg各自独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和-ORs1,
所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
-L1-为-(CRaRb)m-,在化合价允许的情况下,-(CRaRb)m-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-NR’-、-O-、-S-和-C(O)-替代和/或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-10元杂环基;
R1为-S(O)qNR’R”、-S(O)(=NR’)R4或-N=S(O)R4R4’;
A选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,其任选经s个R2取代基取代;
-L2-选自键、-O-、-NR’-、-S-、-C(O)-和-(CRcRd)n-,在化合价允许的情况下,-(CRcRd)n-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-NR’-、-O-、-S-和-C(O)-替代和/或Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-10元杂环基;
R’选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R”为-L3-B;
B选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,其任选经t个R5取代基取代;
-L3-为-(CReRf)p-,在化合价允许的情况下,-(CReRf)p-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-NR’-、-O-、-S-和-C(O)-替代和/或Re和Rf与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-10元杂环基;
R2、R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1、-SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R4和R4’各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R5各自独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1、-SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R6选自选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1和Rs2独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
m为0、1、2、3、4、5或6;
n为0、1、2、3、4、5或6;
p为0、1、2、3、4、5或6;
t为1、2、3、4或5;
s为1、2、3、4、5、6、7或8;
q为1或2。
在一个实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体:
其中:
X为N或CRx;
Y为N或CRy;
Z为N或CRz;
W为N或CRw;
G为N或CRg;
条件是X、Y和Z中至多两者同时为N;
Rx、Ry和Rz各自独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1和-L1-R1,其中Rx、Ry和Rz中至少一者为-L1-R1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rw和Rg各自独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和-ORs1,
所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
-L1-为-(CRaRb)m-,在化合价允许的情况下,-(CRaRb)m-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-NR’-、-O-、-S-和-C(O)-替代和/或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-10元杂环基;
R1为-S(O)qNR’R”或-S(O)(=NR’)R4;
A选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,其任选经s个R2取代基取代;
-L2-选自键、-O-、-NR’-、-S-、-C(O)-和-(CRcRd)n-,在化合价允许的情况下,-(CRcRd)n-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-NR’-、-O-、-S-和-C(O)-替代和/或Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-10元杂环基;
R’选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R”为-L3-B;
B选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,其任选经t个R5取代基取代;
-L3-为-(CReRf)p-,在化合价允许的情况下,-(CReRf)p-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-NR’-、-O-、-S-和-C(O)-替代和/或Re和Rf与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-10元杂环基;
R2、R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1、-SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R4选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R5各自独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1、-SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R6选自选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1和Rs2独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
m为0、1、2、3、4、5或6;
n为0、1、2、3、4、5或6;
p为0、1、2、3、4、5或6;
t为1、2、3、4或5;
s为1、2、3、4、5、6、7或8;
q为1或2。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(I)或(I’)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其为式(II),
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(I)或式(II)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中-L2-为-O-。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(I)或式(II)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中-L2-为键。
在一个实施方案中,本发明涉及上述化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中A选自苯基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基和5-10元杂环基。
在一个实施方案中,本发明涉及上述化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中A选自环戊基、环己基、氮杂环己基、氧杂环己基、硫杂环己基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、八氢环戊二烯并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、八氢并环戊二烯基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基。
在一个实施方案中,本发明涉及上述化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中m为0。
在一个实施方案中,本发明涉及上述化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中:
m为1、2、3、4或5,
-(CRaRb)m-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-和-C(O)-替代;和/或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基和3-5元杂环基;
Ra选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;
Rb选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其为式(III),
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其为式(IV)
其中:
X为N或CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry各自独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R’选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R”为-L3-B;
B为5-7元杂环基,其任选经t个R5取代基取代;
-L3-为-(CReRf)p-,在化合价允许的情况下,-(CReRf)p-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-和-C(O)-替代;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1、-SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R5各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Re和Rf独立地选自H、D、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1和Rs2独立地选H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
p为0、1、2或3;
t为1、2或3。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(IV)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中:
X为CRx;
Y为N;
Rx选自H、D、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R’选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R”为-L3-B;
B为5-6元杂环基,其任选经t个R5取代基取代;
-L3-为-(CReRf)p-;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R5各自独立地选自H、D、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Re和Rf独立地选自H、D、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
p为0、1、2或3;
t为1、2或3;
优选地,-L3-B选自/>
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(IV)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中:
X为CRx;
Y为N;
Rx为H或D;
R’为H;
R”为-L3-B;
B为5-6元杂环基,优选为氮杂环戊基或氮杂环己基;
-L3-为-(CReRf)p-,p为0或1;
R2a为C1-6烷基优选为甲基;
R2b为H或D;
R2c为卤素优选为F;
R2d为H或D;
R2e为H或D;
R3a为H或D;
R3b为C1-6卤代烷基优选为-CF3;
R3c为卤素优选为了Cl;
R3d为H或D;
Re选自H、D和C1-6烷基;
Rf选自H、D和C1-6烷基;
优选地,-L3-B选自
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其为式(V)
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(V)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中:
X为N或CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry各自独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和-ORs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
-L2-为键、-O-、-S-或-NH-;
A选自苯基、C3-8环烷基、5-6元杂芳基和5-10元杂环基,其任选经s个R2取代基取代;
在化合价允许的情况下,-(CRaRb)m-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-和-C(O)-替代;
R’选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2、R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1、-SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R4选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Ra和Rb选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基和3-5元杂环基;
Rs1和Rs2独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
m为0、1、2、3或4;
s为1、2、3、4、5、6、7或8。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(IV)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中:
X为CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry各自独立地选自H、D、卤素和C1-6烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
A选自和5-8元杂环基,其任选经s个R2取代基取代;
在化合价允许的情况下,-(CRaRb)m-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-O-替代;
-L2-为键或-O-;
R’选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2各自独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-ORs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2a选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORs1a和-SRs1a,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2b为H或D;
R2c为H、D、卤素、-ORs1c或-SRs1c;
R2d为H或D;
R2e为H或D;
R3a为H或D;
R3b为C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R3c为卤素;
R3d为H或D;
R4选自C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Ra和Rb选自H、D、卤素和C1-6烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基;
Rs1各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1a选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1c选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
m为1、2或3;
s为1或2。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(IV)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中:
X为CRx;
Y为N或CRy;
Rx为H;
Ry为卤素;
A选自和氮杂环庚烷基,其经s个R2取代;
-(CRaRb)m-选自-CH2-、-O-CH2-CH2-、
-L2-为键或-O-;
R’为H;
R2各自独立地选自H和卤素优选为F,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2a为H或C1-6烷基优选为甲基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2b为H;
R2c为卤素或-ORs1c;
R2d为H;
R2e为H;
R3a为H;
R3b为C1-6卤代烷基优选为-CF3;
R3c为卤素优选为Cl;
R3d为H;
R4为C1-6烷基优选为甲基;
Rs1c为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,优选为-CF3;
s为1或2。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其为式(VI):
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(VI)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中:
X为N或CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry各自独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和-ORs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
-L2-为键、-O-、-S-或-NH-;
A选自苯基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基,其任选经s个R2取代基取代;
R’选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2、R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、ORs1、SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R4选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1和Rs2独立地选H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
s为1、2、3、4、5、6、7或8。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(VI)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中:
A选自环戊基、环己基、氮杂环己基、氧杂环己基、硫杂环己基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、八氢环戊二烯并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、八氢并环戊二烯基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基,优选地,A与其上的取代基选自以下:
其中,R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1、-SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(VI)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中:
-L2-为-O-;
A选自环戊基和环己基,优选为环己基。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(VI)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中:
-L2-为键;
A选自氮杂环庚基、二氮杂环庚基、八氢环戊二烯并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基和八氢并环戊二烯基,优选地,在A为含氮杂环的情况下通过氮原子与苯基相连。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其为式(VII)
其中:
X为N或CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry各自独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R’选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1、-SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R4选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1和Rs2独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(VII)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中:
X为N或CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry各自独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R’选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2a选自H、D、卤素、-ORs1a、-SRs1a、NRs1aRs2a、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2b为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2c选自H、D、卤素、-ORs1c、-SRs1c、NRs1cRs2c、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2d为H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2e为H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R3a为H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R3b选自H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R3c选自H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R3d为H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R4选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1a、Rs2a、Rs1c和Rs2c各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(VII)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中:
X为CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R’为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2a为-ORs1a、-SRs1a、NRs1aRs2a、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,
直至完全氘代;
R2b为H、D或卤素;
R2c为H、D、卤素、-ORs1c、-SRs1c或NRs1cRs2c,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2d为H、D或卤素;
R2e为H、D或卤素;
R3a为H、D或卤素;
R3b为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R3c为H、D或卤素;
R3d为H、D或卤素;
R4为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1a、Rs2a、Rs1c和Rs2c各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
条件是当Y为N时,R2a不为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(VII)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中:
X为CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry独立地选自H、D或卤素;
R’为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基;
R2a为-ORs1a、-SRs1a、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2b为H、D或卤素;
R2c为H、D、卤素、-ORs1c或-SRs1c,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2d为H或D;
R2e为H或D;
R3a为H或D;
R3b为C1-6卤代烷基;
R3c为卤素;
R3d为H或D;
R4为C1-6烷基或C1-6卤代烷基;
Rs1a和Rs1c独立地选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基;
条件是当Y为N时,R2a不为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(VII)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中:
X为CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry独立地选自H、D或卤素;
R’为H;
R2a为-ORs1a、-SRs1a或C1-6烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2b为H或D;
R2c为卤素、-ORs1c或-SRs1c,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2d为H或D;
R2e为H或D;
R3a为H或D;
R3b为C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R3c为卤素;
R3d为H或D;
R4为C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1a和Rs1c各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(VII)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中:
X为CRx;
Y为N或CRy;
Rx为H或D;
Ry为H、D或卤素;
R’为H;
R2a为-ORs1a或-SRs1a,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2b为H或D;
R2c为卤素、-ORs1c或-SRs1c;
R2d为H或D;
R2e为H或D;
R3a为H或D;
R3b为C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R3c为卤素;
R3d为H或D;
R4为C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1a和Rs1c独立地选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代。
在一个实施方案中,本发明涉及上述式(VII)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其中:
X为CRx;
Y为N或CRy;
Rx为H;
Ry为卤素优选为F;
R’为H;
R2a为-ORs1a,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代,优选为-OCD3;
R2b为H;
R2c为卤素或-ORs1c,优选为F或-OCF3;
R2d为H;
R2e为H;
R3a为H;
R3b为C1-6卤代烷基优选为-CF3;
R3c为卤素,优选为Cl;
R3d为H;
R4为C1-6烷基;
Rs1a为C1-6烷基;
Rs1c为C1-6卤代烷基。
在一个具体的实施方案中,所述的化合物选自如下结构:
/>
/>
/>
在一个具体的实施方案中,本发明涉及药物组合物,其包含如本发明所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,和药学上可接受的赋形剂;优选地,其还含有其它治疗剂。
在一个实施方案中,本发明提供药物组合物,其包含如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,和药学上可接受的赋形剂;优选地,其还含有其它治疗剂。
在一个实施方案中,本发明提供如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,或包含其的药物组合物在制备用作电压-门控钠通道抑制剂的药物中的用途。
在一个实施方案中,本发明提供如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,或包含其的药物组合物在制备用作钠离子通道1.8(NaV1.8)抑制剂的药物中的用途。
在一个实施方案中,本发明提供如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,或包含其的药物组合物,其用作电压-门控钠通道抑制剂。
在一个实施方案中,本发明提供如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,或包含其的药物组合物,其用作钠离子通道1.8(NaV1.8)抑制剂。
在一个实施方案中,本发明提供一种在受试者中抑制电压-门控钠通道的方法,包括向所述受试者给药如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,或包含其的药物组合物。
在一个实施方案中,本发明提供一种在受试者中抑制钠离子通道1.8(NaV1.8)的方法,包括向所述受试者给药如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,或包含其的药物组合物。
如本发明所述的电压-门控钠通道抑制剂用于治疗选自以下的疾病:急性、慢性、神经性、或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性疾病、精神障碍如焦虑和抑郁、双相性精神障碍、肌強直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎痛、疱瘆后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、严重或顽固性疼痛、伤害性疼痛、贯穿性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、应激或运动诱发的心绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常的胃肠活动。
在一些实施方案中,本方法涉及的疾病选自神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、顽固性疼痛、急性疼痛、手术后疼痛、背痛、耳鸣或癌症疼痛。
实施例
本文所用的材料或试剂为可购买到的或由本领域通常已知的合成方法制备。
实施例1
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(2-(甲氨基)乙基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物1)
第一步:(2-(苄基硫基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将2-(苄基硫基)-4-溴吡啶(3.7g,13.214mmol)溶解在超干二氧六环(37mL)中,加入氨基甲酸叔丁酯(3.1g,26.429mmol,),碳酸铯(12.9g,39.643mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)(1.2g,1.321mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(XantPhos)(1.5g,2.643mmol),氮气置换,油浴100℃搅拌16小时。停止反应,将反应液真空旋干,加二氯乙烷(40ml)溶解,用装有硅藻土的砂芯漏斗抽滤,滤饼用二氯乙烷(80ml)淋洗,收集滤液旋干拌样,得到粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=10:1)分离纯化得到标题化合物(3.7g,收率:77.6%,无色油状物)。
MS(ESI):m/z 317.2[M+H]+;
第二步:2-(苄基硫基)吡啶-4-胺
将(2-(苄基硫基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1g,3.16mmol)溶解在二氯甲烷溶液(15mL)中,冰浴0℃下滴加三氟乙酸(5mL),室温下搅拌1小时。停止反应,反应液加饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭,水相用乙酸乙酯(15ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(10ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋干得到标题化合物(680mg,无色油状物),直接投下一步反应。
MS(ESI):m/z 217.1[M+H]+;
第三步:N-(2-(苄基硫基)吡啶-4-基)-5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将2-(苄基硫基)吡啶-4-胺(680mg,3.148mmol)溶解在二氯亚砜(1mL)中,氮气置换三次后,80℃下搅拌2小时,旋干备用。将5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(763.6mg,3.148mmol)溶于二氯甲烷(8mL),冰浴0℃下滴加N,N-二异丙基乙胺(1.63g,12.592mmol),将开始时旋干备用的反应液溶于二氯甲烷(1mL),冰浴0℃下滴加到上述反应液中,室温搅拌16小时。停止反应,将反应液旋干拌样,经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=5:1)分离纯化得到标题化合物(370mg,收率:26.7%,无色油状物)。
MS(ESI):m/z 441.1[M+H]+;
第四步:N-(2-(苄基硫基)吡啶-4-基)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将N-(2-(苄基硫基)吡啶-4-基)-5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(330mg,0.749mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3.3mL)中,加入4-氟-2-甲基苯酚(94.3mg,0.749mmol),碳酸铯(487.8mg,1.497mmol),100℃油浴中搅拌反应1小时。停止反应,反应液加水(5ml)淬灭,水相用乙酸乙酯(10ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(5ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋干得粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=5:1)分离纯化得到标题化合物(343mg,收率:83.9%,无色油状物)。
MS(ESI):m/z 547.0[M+H]+;
第五步:4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-2-磺酰氯
将N-(2-(苄基硫基)吡啶-4-基)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg,0.183mmol)置于三口瓶,氮气置换,向瓶内加入(冰乙酸:水:二氯甲烷=7:1:2)(2mL),加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(108mg,0.548mmol),室温下搅拌3小时。停止反应,反应液加水(3ml)淬灭,水相用二氯甲烷(5ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(3ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋干得到标题化合物(80mg,粗品,淡黄色固体)。
MS(ESI):m/z 523.1[M+H]+;
第六步:(2-((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶)-2-磺酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯
将4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-2-磺酰氯(120mg,0.229mmol)溶于二氯甲烷(1ml)后,在0℃下滴加进(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(39.9mg,0.229mmol)的吡啶(1mL)溶液,室温下搅拌2小时。停止反应,反应液加饱和碳酸氢钠溶液(3ml)淬灭,水相用乙酸乙酯(5ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(2ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋干得粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(45mg,收率:29.8%,淡黄色固体)。
MS(ESI):m/z 661.2[M+H]+;
第七步:5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(2-(甲氨基))乙基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物1)
将(2-((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶)-2-磺酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(59mg,0.089mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中,冰浴0℃下加入三氟乙酸(1mL),室温搅拌1小时。停止反应,反应液真空旋除溶剂得到粗品;粗品经反相制备色谱(洗脱体系:氨水,水,乙腈)纯化得到标题化合物(18.7mg,收率:37.5%,棕黄色固体)。
MS(ESI):m/z 561.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),8.62(d,J=5.4Hz,1H),8.26(d,J=1.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.77(d,J=5.3Hz,1H),7.23–7.17(m,1H),7.10(dd,J=7.1,4.6Hz,3H),2.96(t,J=6.5Hz,2H),2.47(t,J=6.5Hz,2H),2.17(s,3H),2.16(s,3H).
实施例2
(R)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(吡咯烷-3-基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物2)
第一步:(R)-3-((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺基)吡啶)-2-磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-2-磺酰氯(300mg,0.57mmol)和(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(107mg,0.57mmol)溶解在吡啶(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合溶液中,在0℃下反应2小时。停止反应,真空旋除溶剂,加水(10mL)稀释,用1N的盐酸溶液调至中性,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压旋干经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(222mg,收率:58%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 673.2[M+H]+;
第二步:(R)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(吡咯烷-3-基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物2)
将(R)-3-((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺基)吡啶)-2-磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(210mg,0.312mmol)用三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(6mL)的混合溶剂溶解,室温下反应2小时。停止反应,真空旋除溶剂,加水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥。过滤后滤液减压旋干,经高效液相色谱制备(洗脱体系:甲酸,水,乙腈)纯化得到标题化合物(122.14mg,收率:68%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 573.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.65(d,J=5.4Hz,1H),8.34(d,J=1.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.80(dd,J=5.4,1.9Hz,1H),7.21(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.15–7.06(m,3H),4.05–3.96(m,1H),3.22(dd,J=11.8,6.6Hz,1H),3.15(dd,J=15.2,7.8Hz,1H),3.10–3.05(m,1H),2.96(dd,J=11.8,5.4Hz,1H),2.17(s,3H),2.00–1.93(m,1H),1.81–1.74(m,1H).
实施例3
(S)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(吡咯烷-3-基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物3)
第一步:(S)-3-((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶)-2-磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-2-磺酰氯(300mg,0.57mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(107mg,0.57mmol)溶解在吡啶(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合溶液中,在0℃下反应2小时。停止反应,真空旋除溶剂,加水(10mL)稀释,用1N的盐酸溶液调至中性,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压旋干,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(210mg,收率:56%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 673.3[M+H]+;
第二步:(S)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(吡咯烷-3-基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物3)
将(S)-3-((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶)-2-磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(210mg,0.312mmol)用三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(6mL)的混合溶剂溶解,室温反应2小时。停止反应,真空旋除溶剂,加水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥。经高效液相色谱制备(洗脱体系:甲酸,水,乙腈)纯化得到标题化合物(71.26mg,收率:40.0%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 572.9[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J=5.4Hz,1H),8.33(s,1H),8.31(d,J=1.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.81(dd,J=5.4,2.0Hz,1H),7.21(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),7.14–7.05(m,3H),3.96–3.86(m,1H),3.07–2.97(m,2H),2.92(d,J=6.6Hz,1H),2.77(dd,J=11.6,4.9Hz,1H),2.17(s,3H),1.92–1.87(m,1H),1.67–1.62(m,1H).
实施例4
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(哌啶-4-基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物4)
第一步:4-((4-(5-氯-2-(4氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶)-2-磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
室温搅拌条件下,将4-氨基哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(76.55mg,0.38mmol)溶解在吡啶(2mL)中,降温至0℃,将4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-2-磺酰氯(200mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(4mL)并滴加至反应液中,反应维持在此温度下搅拌反应2小时。停止反应,将反应液倒入水(10mL)中,并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并萃取液,用1N HCl(5mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品。粗品柱层析(硅胶,乙酸乙酯:石油醚=1:1)分离纯化得到标题化合物(120mg,收率:45.7%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 687.2[M+H]+;
第二步:5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(哌啶-4-基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物4)
室温搅拌条件下,将4-((4-(5-氯-2-(4氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶)-2-磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.17mmol)置入25ml单口瓶中,并溶解在二氯甲烷(3mL)中;加入三氟乙酸(1mL),恢复至室温,反应在室温下继续搅拌1小时。停止反应,将反应液减压浓缩,得到粗品,粗品经高效液相色谱制备(洗脱体系:甲酸,水,乙腈)分离纯化得到标题化合物(87.96mg,收率:85.8%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 587.2[M+H]+;
实施例5
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(哌啶-4-基甲基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物5)
第一步:4-(((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶)-2-磺酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-2-磺酰氯(200mg,0.38mmol)和4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(82mg,0.38mmol)依次加入到吡啶(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合溶液中,反应2小时。停止反应,真空旋除溶剂,加水(10mL)稀释,用1N的盐酸溶液调至中性,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压旋干,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(110mg,收率:41.2%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 701.1[M+H]+;
第二步:5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(哌啶-4-基甲基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物5)
将4-(((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶)-2-磺酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.143mmol)用三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(3mL)的混合溶剂溶解,室温反应2小时。停止反应,真空旋除溶剂,加水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥。过滤后滤液减压旋干,经高效液相色谱制备(洗脱体系:甲酸,水,乙腈)纯化得到标题化合物(40.99mg,收率:48%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 601.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.63(d,J=5.4Hz,1H),8.29(d,J=1.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.77(dd,J=5.4,1.9Hz,1H),7.21(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.14–7.06(m,3H),3.19(d,J=12.0Hz,2H),2.81(d,J=6.6Hz,2H),2.74(t,J=11.8Hz,2H),2.16(s,3H),1.76(d,J=13.3Hz,2H),1.63(brs,1H),1.21(dd,J=23.0,10.9Hz,2H).
实施例6
(R)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(吡咯烷-3-基甲基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物6)
第一步:(R)-3-(((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶)-2-磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-2-磺酰氯(300mg,0.57mmol)和(S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(115mg,0.57mmol)溶解在吡啶(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合溶液中,反应2小时。停止反应,真空旋除溶剂,加水(10mL)稀释,用1N的盐酸溶液调至中性,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压旋干,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(256mg,收率:65.4%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 687.3[M+H]+;
第二步:(R)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(吡咯烷-3-基甲基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物6)
将(R)-3-(((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶)-2-磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(240mg,0.35mmol)用三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(6mL)的混合溶剂溶解,室温下搅拌反应2小时。停止反应,真空旋除溶剂,加水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥。过滤后滤液减压旋干,经高效液相色谱制备(洗脱体系:甲酸,水,乙腈)纯化得到标题化合物(112.26mg,收率:54.6%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 587.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.64(d,J=5.5Hz,1H),8.31(d,J=1.7Hz,1H),8.11(s,1H),7.77(dd,J=5.4,1.9Hz,1H),7.21(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.14–7.06(m,3H),3.23–3.09(m,2H),3.08–3.02(m,1H),2.98(d,J=7.0Hz,2H),2.81(dd,J=11.6,7.7Hz,1H),2.36(dt,J=15.3,7.6Hz,1H),2.16(s,3H),1.97–1.92(m,1H),1.61–1.56(m,1H).
实施例7
(S)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(吡咯烷-3-基甲基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物7)
第一步:(S)-3-(((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶)-2-磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶-2-磺酰氯(300mg,0.57mmol)和(R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(115mg,0.57mmol)溶解在吡啶(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合溶液中,反应2小时。停止反应,真空旋除溶剂,加水(10mL)稀释,用1N的盐酸溶液调至中性,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压旋干,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(256mg,收率:65.4%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 687.2[M+H]+;
第二步:(S)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(吡咯烷-3-基甲基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物7)
将(S)-3-(((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶)-2-磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(240mg,0.35mmol)用三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(6mL)的混合溶剂溶解,室温反应2小时。停止反应,真空旋除溶剂,加水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥。过滤后滤液减压旋干,经高效液相色谱制备(洗脱体系:甲酸,水,乙腈)纯化得到标题化合物(63.06mg,收率:30.7%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 586.9[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J=5.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.29(d,J=1.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.79(dd,J=5.4,1.9Hz,1H),7.21(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.15–7.05(m,3H),3.12(dd,J=11.3,7.8Hz,1H),3.09–3.03(m,1H),2.99(d,J=7.8Hz,1H),2.95(d,J=7.1Hz,2H),2.74(dd,J=11.3,7.3Hz,1H),2.31(dd,J=14.7,7.3Hz,1H),2.16(s,3H),1.88(dt,J=13.0,6.5Hz,1H),1.53(dq,J=15.4,7.8Hz,1H).
实施例8
(S)-5-氯-N-(2-(N-(1-乙基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基))苯甲酰胺(化合物8)
将(S)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(吡咯烷-3-基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(102mg,0.178mmol)用四氢呋喃(1.5mL)溶解,加入三乙胺(54mg,0.535mmol)和碘乙烷(28mg,0.178mmol),密封后油浴70℃反应16小时。停止反应,向反应液加1N的稀盐酸调至偏酸性,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机相经饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压旋干,经柱层析(硅胶,二氯甲烷:甲醇=10:1)分离纯化,而后由高效液相色谱制备(洗脱体系:氨水,水,乙腈)纯化,得到标题化合物(21.24mg,收率:19.9%,白色固体)
MS(ESI):m/z 601.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.63(d,J=5.4Hz,1H),8.27(d,J=1.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.07(d,J=6.8Hz,1H),7.78(dd,J=5.4,1.9Hz,1H),7.20(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),7.14–7.05(m,3H),3.77(brs,1H),2.59(dd,J=9.3,7.3Hz,1H),2.42–2.25(m,4H),2.22–2.14(m,4H),1.94–1.85(m,1H),1.52(dq,J=8.0,5.9Hz,1H),0.93(t,J=7.2Hz,3H).
实施例9
(S)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(1-丙基吡咯烷-3-基)磺酰氨)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物9)
室温条件下,将(S)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(吡咯烷-3-基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(80mg,0.14mmol)和丙醛(24.33mg,0.42mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中,加入醋酸(25.13mg,0.42mmol),反应在室温下搅拌2小时;然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)(88.77mg,0.42mmol),反应继续在室温下搅拌2小时。反应完毕后,将反应液减压浓缩,得到粗品;粗品经高效液相色谱制备(洗脱体系:甲酸,水,乙腈)分离纯化得到标题化合物(27.16mg,收率:28.1%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 615.2[M+H]+;
实施例10
(S)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物10)
将(S)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(吡咯烷-3-基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(70mg,0.12mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中,加入1-氟-2-碘乙烷(21.25mg,0.12mmol),碳酸钾(33.7mg,0.24mmol),油浴50℃反应16小时。停止反应,向反应液中加水(10mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压旋干,经高效液相色谱制备(洗脱体系:氨水,水,乙腈)纯化得到标题化合物(28.51mg,收率:37.7%,白色固体)
MS(ESI):m/z 618.9[M]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.63(d,J=5.4Hz,1H),8.27(s,1H),8.15–8.07(m,2H),7.78(dd,J=5.4,1.7Hz,1H),7.23–7.17(m,1H),7.13–7.09(m,3H),4.44(dt,J=44.0,4.9Hz,2H),3.79(dd,J=14.4,6.6Hz,1H),2.72–2.58(m,5H),2.34–2.26(m,1H),2.16(s,3H),1.98–1.83(m,1H),1.58–1.51(m,1H).
实施例11
(R)-5-氯-N-(2-(N-(1-乙基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基))苯甲酰胺(化合物11)
将(R)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(吡咯烷-3-基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(80mg,0.14mmol)用四氢呋喃(2.0mL)溶解,加入三乙胺(42.38mg,0.42mmol)和碘乙烷(21.78mg,0.14mmol),密封后油浴70℃反应16小时。停止反应,向反应液加1N的稀盐酸调至偏酸性,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机相经饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥。经柱层析(硅胶,二氯甲烷:甲醇=10:1)分离纯化,而后由高效液相色谱制备(洗脱体系:甲酸,水,乙腈)纯化,得到标题化合物(44.72mg,收率:42.6%,白色固体)
MS(ESI):m/z 601.1[M+H]+;
实施例12
(R)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(1-丙基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物12)
室温条件下,将(R)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-(吡咯烷-3-基)氨磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(80mg,0.14mmol)和丙醛(24.32mg,0.42mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中,加入醋酸(25.13mg,0.42mmol),反应在室温下搅拌2小时;然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(88.77mg,0.42mmol),反应继续在室温下搅拌2小时。反应完毕后,将反应液减压浓缩,得到粗品,经高效液相色谱制备(洗脱体系:甲酸,水,乙腈)分离纯化得到标题化合物(27.36mg,收率:25.5%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 615.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.64–8.62(m,1H),8.28–8.27(m,1H),8.15–8.08(m,2H),7.79–7.77(m,1H),7.21–7.19(m,1H),7.13–7.05(m,3H),3.83–3.76(m,1H),2.69–2.64(m,1H),2.46–2.26(m,5H),2.16(s,3H),1.95–1.86(m,1H),1.59–1.50(m,1H),1.40–1.31(m,2H),0.83–0.78(m,3H).
实施例13
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物13)
第一步:2-(甲硫基)吡啶-4-胺
将2-氯吡啶-4-胺(1g,7.8mmol)溶解在NMP(10mL)中,加入甲硫醇钠(1.12g,15.6mmol),微波200摄氏度反应0.5小时。停止反应,将反应液加水(30ml)淬灭,水相用氯仿/异丙醇(v:v=3:1)(40ml×3)萃取,合并有机相,经无水硫酸钠干燥,旋干拌样,经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(900mg,粗品),直接投下一步反应。
MS(ESI):m/z 141.2[M+H]+;
第二步:5-氯-2-氟-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将2-(甲硫基)吡啶-4-胺(400mg,2.85mmol)溶解在吡啶(6mL)中,加入5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(691mg,2.85mmol),0℃下滴加三氯氧磷(1.31g,8.55mmol),继续搅拌反应2小时。停止反应,将反应液缓慢滴加到冰水(30ml)中,用1N盐酸调pH至5~6,水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(5ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋干得到粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=4:1)分离纯化得到标题化合物(720mg,收率:69.2%,无色油状物)。
MS(ESI):m/z 364.9[M+H]+;
第三步:5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-氟-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(200mg,0.55mmol)溶解在DMF(2mL)中,加入4-氟-2-甲基苯酚(138mg,1.097mmol),加入碳酸铯(357mg,1.097mmol),油浴100℃下搅拌反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭,水相用乙酸乙酯(15ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(5ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得到粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=4:1)分离纯化得到标题化合物(273mg,收率:92.5%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 471.1[M+H]+;
第四步:5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物13)
将5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(250mg,0.53mmol)溶解在甲醇(3mL)中,加入碳酸铵(153mg,1.59mmoL)和二乙酸碘苯(683mg,2.12mmoL),室温搅拌1小时。停止反应,反应液旋干拌样,经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离得产物粗品,粗品用DMF溶解送反相制备色谱(洗脱体系:甲酸,水,乙腈)纯化得到标题化合物(75.41mg,收率:28.2%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 502.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J=5.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.38(s,1H),8.10(s,1H),7.77(d,J=5.3Hz,1H),7.20(d,J=10.0Hz,1H),7.14–7.04(m,3H),3.12(s,3H),2.15(s,3H).
实施例14
5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物14)
第一步:1-(苄氧基)-4-氟-2-(甲氧基-d3)苯
将2-(苄氧基)-5-氟苯酚(400mg,1.83mmol)溶解在DMF(4mL)中,加入碳酸钾(506mg,3.66mmol),0℃下加入氘代碘甲烷(319mg,2.20mmol),封管室温搅拌反应16小时。停止反应,将反应液加水(10ml)淬灭,水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合并有机相,经无水硫酸钠干燥,过滤后滤液旋干拌样,经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=30:1)分离纯化得标题化合物(340mg,白色固体,收率:79.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.29(m,5H),6.80(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),6.65(dd,J=10.2,2.9Hz,1H),6.52(td,J=8.5,2.9Hz,1H),5.10(s,2H).
第二步:4-氟-2-(甲氧基-d3)苯酚
将1-(苄氧基)-4-氟-2-(甲氧基-d3)苯(300mg,1.275mmol)溶解在甲醇(9mL)中,加入Pd(OH)2(60mg),室温搅拌16h。停止反应,将反应液过滤,滤饼用甲醇(9mL×3)淋洗,滤液旋干得到标题化合物(136mg,收率:73.5%,褐色油状物)。
第三步:5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将4-氟-2-(甲氧基-d3)苯酚(50mg,0.34mmol)溶解在DMF(1mL)中,加入5-氯-2-氟-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(62.8mg,0.17mmol),加入碳酸钾(47.5mg,0.34mmol),封管100℃搅拌反应2小时。停止反应,反应液加水(10ml)淬灭,水相用乙酸乙酯(15ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(5ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋干得到粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(100mg,收率:97.7%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 490.1[M+H]+;
第四步:5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物14)
将5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(85mg,0.17mmol)溶解在甲醇(1mL)中,加入碳酸铵(50mg,0.52mmoL),加入二乙酸碘苯(224mg,0.70mmoL),室温搅拌0.5小时。反应液旋干拌样,经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离得产物粗品,粗品经反相制备色谱(洗脱体系:甲酸,水,乙腈)纯化得到5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(FZ008-114)(47.93mg,收率:52.9%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 521.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.63(d,J=5.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.07(s,1H),7.82(d,J=3.6Hz,1H),7.29(dd,J=8.8,5.8Hz,1H),7.14(dd,J=10.6,2.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.85(td,J=8.6,2.9Hz,1H),4.37(s,1H),3.14(s,3H).
化合物14手性异构体拆分:
(S)-5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
(R)-5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
化合物14经手性制备分离柱(色谱柱:IC,250*25mm,10μm;流动相:A-Supercritical CO2;B-MEOH(+0.1%7.0mol/l Ammonia in MEOH),50%B比例洗脱,流速:100mL/min,柱温:室温)分离得到单一构型化合物14E1(较短保留时间)和化合物14E2(较长保留时间)。
实施例15
5-氯-2-(2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物15)
第一步:5-氯-2-(2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-氟-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(78mg,0.21mmol)溶解在DMF(1mL)中,加入2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲氧基)苯酚(90mg,0.43mmol),加入碳酸钾(59mg,0.43mmol),油浴100℃下搅拌反应2小时。停止反应,反应液加水(10ml)淬灭,水相用乙酸乙酯(15ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(5ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得到粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=3:1)分离纯化得到标题化合物(100mg,收率:84.7%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 556.1[M+H]+;
第二步:5-氯-2-(2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物15)
将5-氯-2-(2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(88mg,0.16mmol)溶解在甲醇(1mL)中,加入碳酸铵(45.6mg,0.48mmoL),加入二乙酸碘苯(204mg,0.63mmoL),室温搅拌反应0.5小时。停止反应,反应液旋干拌样,经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离得产物粗品,粗品经反相制备色谱(洗脱体系:甲酸,水,乙腈)纯化得到标题化合物(57.30mg,收率:61.3%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 587.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.62(d,J=5.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.09(s,1H),7.80(dd,J=5.4,1.8Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.23–7.12(m,2H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),3.14(s,3H).
实施例16
5-氯-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物16)
第一步:5-氯-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-氟-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(70mg,0.192mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚(68.5mg,0.385mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入碳酸钾(54mg,0.385mmol),油浴70℃反应16小时。停止反应,向反应液中加饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(120mg,收率:93.02%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 523.2[M+H]+;
第二步:5-氯-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物16)
将5-氯-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg,0.192mmol)用甲醇(2mL)溶解,加入碳酸铵(55.3mg,0.575mmol)、二乙酸碘苯(247mg,0.767mmol),室温反应1小时。停止反应,真空旋除溶剂,由柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:9)分离纯化,而后经高效液相色谱制备(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(68.69mg,收率:64.8%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 554.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.60(d,J=5.5Hz,1H),8.34(d,J=1.9Hz,1H),8.15(s,1H),7.76(dd,J=5.4,2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.24–7.20(m,2H),4.36(s,1H),3.13(s,3H).
实施例17
5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚-1-基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物17)
第一步:5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚-1-基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-氟-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg,0.274mmol)和4,4-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(234mg,1.371mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入碳酸铯(625.3mg,1.92mmol),油浴100℃反应16小时。停止反应,向反应液中加饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压旋干经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(125mg,收率:92.6%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 480.1[M+H]+;
第二步:5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚-1-基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物17)
将5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚-1-基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-三氟甲基)苯甲酰胺(65mg,0.136mmol)用甲醇(2mL)溶解,加入碳酸铵(40mg,0.41mmol)、二乙酸碘苯(175mg,0.543mmol),室温反应1小时。停止反应,真空旋除溶剂,由柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:10)分离纯化,而后经高效液相色谱制备(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(35.02mg,收率:50.49%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 511.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),8.63(d,J=5.3Hz,1H),8.41(s,1H),7.84(d,J=4.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.35(s,1H),4.37(s,1H),3.39–3.32(m,4H),3.15(s,3H),2.24(brs,2H),2.07–2.04(m,2H),1.79(brs,2H).
化合物17手性异构体拆分:
(S)-5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚-1-基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
(R)-5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚-1-基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
化合物17经手性制备分离柱(色谱柱:OJ,250*25mm,10μm;流动相:A-Supercritical CO2;B-MEOH(+0.1%7.0mol/l Ammonia in MEOH),25%B比例洗脱,流速:70mL/min,柱温:室温)分离得到单一构型化合物17E1(较短保留时间)和化合物17E2(较长保留时间)。
实施例18
5-氯-2-((3aR,6aS)-5,5-二氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物18)
第一步:5-氯-2-((3aR,6aS)-5,5-二氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-氟-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg,0.27mmol)溶解在DMF(3mL)中,加入(3aR,6aS)-5,5-二氟八氢环戊二烯并[c]吡咯盐酸盐(98.8mg,0.54mmol)和碳酸铯(536mg,1.64mmol),氮气置换,100℃反应12小时。停止反应,反应液加水(15mL),水相用乙酸乙酯(15ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(10ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋干得到粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=9:1)分离纯化得到标题化合物(100mg,收率:74.6%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 492.1[M+H]+;
第二步:5-氯-2-((3aR,6aS)-5,5-二氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物18)
将5-氯-2-((3aR,6aS)-5,5-二氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg,0.20mmol)溶于甲醇(1.5mL)中,加入碳酸铵(58.6mg,0.60mmol)和乙二酸碘苯(261.9mg,0.81mmol),室温搅拌1小时。停止反应,将反应液旋干,加饱和碳酸氢钠溶液水(2ml)淬灭,水相用乙酸乙酯(5ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(3ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋干得到粗品,粗品经反相制备色谱(洗脱体系:氨水,水,乙腈)纯化得到标题化合物(10mg,收率:9.4%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 539.8[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.62(d,J=4.9Hz,1H),8.42(s,1H),7.82(s,1H),7.72(s,1H),7.16(s,1H),4.36(s,1H),3.39(brs,2H),3.19(d,J=9.6Hz,2H),3.14(s,3H),2.85(brs,2H),2.32(brs,2H),1.98(brs,2H).
实施例19
5-氯-2-((4,4-二氟环己基)氧基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物19)
第一步:5-氯-2-((4,4-二氟环己基)氧基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-氟-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg,0.274mmol)和4,4-二氟环己-1-醇(150mg,1.097mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入碳酸铯(268mg,0.823mmol),油浴100℃反应16小时。停止反应,向反应液中加饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(200mg,收率:98.1%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 481.0[M+H]+;
第二步:5-氯-2-((4,4-二氟环己基)氧基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物19)
将5-氯-2-((4,4-二氟环己基)氧基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(190mg,0.4mmol)用甲醇(2mL)溶解,加入碳酸铵(114mg,1.19mmol)、二乙酸碘苯(510mg,1.58mmol),室温反应1小时。停止反应,真空旋除溶剂,由柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:10)分离纯化,而后经高效液相色谱制备(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(81.2mg,收率:39.8%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 512.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.63(d,J=5.4Hz,1H),8.40(s,1H),7.92(s,1H),7.78(d,J=5.2Hz,1H),7.66(s,1H),4.96(brs,1H),4.37(s,1H),3.14(s,3H),2.01–1.83(m,8H).
实施例20
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-(S-甲基亚胺代磺酰基)哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物20)
第一步:6-(甲硫基)哒嗪-4-胺
将6-氯哒嗪-4-胺(1g,7.7mmol)溶解在甲醇(10mL)中,加入甲硫醇钠(2.8g,38.6mmol),封管100℃搅拌反应16小时。停止反应,反应液旋干拌样,经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=1:10)分离纯化得到标题化合物(800mg,白色固体,收率:73.4%)。
MS(ESI):m/z 142.0[M+H]+;
第二步:5-氯-2-氟-N-(6-(甲硫基)哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将6-(甲硫基)哒嗪-4-胺(75mg,0.53mmol)溶解在吡啶(2mL)中,加入5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(129mg,0.53mmol),0℃下滴加三氯氧磷(244mg,1.59mmol),继续搅拌反应2小时。停止反应,将反应液缓慢滴加到冰水(10ml)中,用1N盐酸调pH至5~6,水相用乙酸乙酯(15ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(5ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋干得到粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(90mg,收率:46.6%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 365.0[M+H]+;
第三步:5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-(甲硫基)哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-氟-N-(6-(甲硫基)哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(80mg,0.22mmol)溶解在DMF(1mL)中,加入4-氟-2-甲基苯酚(41.4mg,0.33mmol),加入碳酸铯(142.7mg,0.44mmol),油浴100℃搅拌反应2小时。停止反应,反应液加水(10ml)淬灭,水相用乙酸乙酯(15ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(5ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋干得到粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(69mg,收率:67.0%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 472.0[M+H]+;
第四步:5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-(S-甲基亚胺代磺酰基)哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物20)
将5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-(甲硫基)哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(60mg,0.13mmol)溶解在甲醇(1mL)中,加入碳酸铵(36.6mg,0.39mmoL)和二乙酸碘苯(164mg,0.51mmoL),室温搅拌1小时。停止反应,反应液旋干拌样,经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离得产物粗品,粗品经反相制备色谱(洗脱体系:甲酸,水,乙腈)纯化得到标题化合物(17.45mg,收率:27.3%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 503.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),9.39(s,1H),8.63(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.24–7.17(m,1H),7.11(d,J=5.3Hz,3H),4.86(s,1H),3.31(s,3H),2.16(s,3H).
实施例21
5-氯-N-(6-(S-甲基亚胺代磺酰基)哒嗪-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物21)
第一步:5-氯-N-(6-(甲硫基)哒嗪-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-氟-N-(6-(甲硫基)哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(70mg,0.192mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚(68.3mg,0.384mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入碳酸钾(53mg,0.384mmol),油浴70℃反应16小时。停止反应,向反应液中加饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压旋干,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(70mg,收率:69.72%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 524.0[M+H]+;
第二步:5-氯-N-(6-(S-甲基亚胺代磺酰基)哒嗪-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物21)
将5-氯-N-(6-(甲硫基)哒嗪-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(60mg,0.125mmol)用甲醇(2mL)溶解,加入碳酸铵(36.04mg,0.375mmol)、二乙酸碘苯(161mg,0.5mmol),室温反应1小时。停止反应,真空旋除溶剂,由柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:9)分离纯化,而后经高效液相色谱制备(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(25.42mg,收率:36.7%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 555.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),9.39(d,J=2.4Hz,1H),8.59(d,J=2.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.23(d,J=9.1Hz,2H),4.87(s,1H),3.29(s,3H).
实施例22
5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚-1-基)-N-(6-(S-甲基亚胺代磺酰基)哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物22)
第一步:5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚-1-基)-N-(6-(甲硫基)哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-氟-N-(6-(甲硫基)哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(70mg,0.192mmol)和4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(164mg,0.959mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入碳酸铯(437mg,1.342mmol),油浴100℃反应16小时。停止反应,向反应液中加饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压旋干,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(70mg,收率:75.95%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 481.1[M+H]+;
第二步:5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚-1-基)-N-(6-(S-甲基亚胺代磺酰基)哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物22)
将5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚-1-基)-N-(6-(甲硫基)哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(70mg,0.134mmol)用甲醇(2mL)溶解,加入碳酸铵(39mg,0.402mmol)、二乙酸碘苯(172mg,0.535mmol),室温反应1小时。停止反应,真空旋除溶剂,由柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:10)分离纯化,而后经高效液相色谱制备(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(15.88mg,收率:23.2%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 512.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),9.44(s,1H),8.66(s,1H),7.80(s,1H),7.35(s,1H),4.89(s,1H),3.42–3.40(m,2H),3.38–3.34(m,2H),3.32(s,3H),2.27(brs,2H),2.08–2.00(m,2H),1.80(brs,2H).
实施例23
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物23)
第一步:4-氟-3-(甲硫基)苯胺
将3-溴-4-氟苯胺(1g,5.26mmol)溶解在超干1,4-二氧六环(20mL)中,加入甲硫醇钠(569mg,7.89mmol),Pd2(dba)3(485mg,0.53mmol),XantPhos(609mg,1.05mmol),DIEA(2.04g,15.78mmol),氮气置换,油浴110℃搅拌反应16小时。停止反应,反应液过滤,滤饼用DCM(30ml×3)淋洗,滤液旋干拌样,经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=1:2)分离纯化得到标题化合物(600mg,无色油状物,收率:72.6%)。
MS(ESI):m/z 158.0[M+H]+;
第二步:5-氯-2-氟-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(980mg,4.04mmol)溶解在二氯亚砜(1.5mL)中,氮气置换,80℃下搅拌反应2小时,旋干备用。将4-氟-3-(甲硫基)苯胺(635mg,4.04mmol)溶于超干DCM(10mL),0℃下加入吡啶(1.28g,16.16mmol),然后加入旋干备用物的二氯甲烷溶液(2ml),室温搅拌反应2小时。停止反应,反应液旋干拌样,经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=10:1)分离纯化得到标题化合物(870mg,收率:56.4%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 382.0[M+H]+;
第三步:5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-氟-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(300mg,0.785mmol)溶解在DMF(4mL)中,加入4-氟-2-甲基苯酚(198mg,1.571mmol),加入碳酸铯(512mg,1.571mmol),油浴100℃下搅拌反应2小时。停止反应,反应液加水(20ml)淬灭,水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(5ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋干得到粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=5:1)分离纯化得到标题化合物(290mg,收率:75.7%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 488.1[M+H]+;
第四步:5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物23)
将5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(290mg,0.59mmol)溶解在甲醇(3mL)中,加入碳酸铵(171.3mg,1.78mmoL)和二乙酸碘苯(766mg,2.36mmoL),室温搅拌反应1小时。停止反应,反应液旋干拌样,经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=1:10)分离得产物粗品,粗品经反相制备色谱(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(197mg,收率:64.3%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 519.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.25(dd,J=6.5,2.7Hz,1H),8.06(s,1H),7.92–7.85(m,1H),7.43(t,J=9.3Hz,1H),7.25–7.19(m,1H),7.13–7.06(m,3H),4.68(s,1H),3.18(s,3H),2.17(s,3H).
化合物23手性异构体拆分:
(S)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
(R)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
化合物23经手性制备分离柱(色谱柱:AS,250*25mm,10μm;流动相:A-Supercritical CO2;B-MEOH(+0.1%7.0mol/l Ammonia in MEOH),30%B比例洗脱,流速:70mL/min,柱温:室温)分离得到单一构型化合物23E1(较短保留时间)和化合物23E2(较长保留时间)。
实施例24
5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物24)
第一步:5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将4-氟-2-(甲氧基-d3)苯酚(95mg,0.654mmol)和5-氯-2-氟-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(50mg,0.131mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中,加入碳酸钾(36.2mg,0.262mmol),密封后油浴100℃反应2小时。停止反应,向反应液中加饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=10:1)分离纯化得到标题化合物(80mg,收率:98.2%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 507.1[M+H]+;
第二步:5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物24)
将5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(70mg,0.138mmol)溶于甲醇(2mL),加入碳酸铵(40mg,0.415mmol)、二乙酸碘苯(178mg,0.553mmol),室温反应1小时。停止反应,真空旋除溶剂,由柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化,而后经高效液相色谱制备(洗脱体系:甲酸,水,乙腈)纯化得到标题化合物(39.21mg,收率:52.7%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 538.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.28(dd,J=6.4,2.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.96–7.90(m,1H),7.44(t,J=9.3Hz,1H),7.28(dd,J=8.8,5.9Hz,1H),7.14(dd,J=10.6,2.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.85(td,J=8.5,2.9Hz,1H),4.69(s,1H),3.18(s,3H).
实施例25
5-氯-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-2-(2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物25)
第一步:5-氯-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-2-(2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-氟-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(60mg,0.157mmol)和2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲氧基)苯酚(66.4mg,0.314mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中,加入碳酸钾(43.4mg,0.314mmol),油浴100℃反应2小时。停止反应,向反应液中加饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=10:1)分离纯化得到标题化合物(80mg,收率:89.79%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 572.8[M+H]+;
第二步:5-氯-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-2-(2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物25)
将5-氯-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-2-(2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(60mg,0.105mmol)用甲醇(2mL)溶解,加入碳酸铵(30.3mg,0.315mmol)、二乙酸碘苯(135.15mg,0.42mmol),室温反应1小时。停止反应,真空旋除溶剂,由柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化,而后经高效液相色谱制备(洗脱体系:甲酸,水,乙腈)纯化得到标题化合物(16.02mg,收率:25.4%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 604.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.25(dd,J=6.4,2.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.91(dd,J=8.3,3.6Hz,1H),7.43(t,J=9.3Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),7.20(d,J=2.4Hz,1H),7.13(s,1H),7.00(d,J=8.7Hz,1H),4.68(s,1H),3.18(s,3H).
实施例26
5-氯-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物26)
第一步:5-氯-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-氟-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg,0.26mmol)溶解在DMF(2mL)中,加入4-(三氟甲氧基)苯酚(93.3mg,0.52mmol),加入碳酸铯(170mg,0.52mmol),油浴100℃下搅拌2小时。停止反应,反应液加水(10ml)淬灭,水相用乙酸乙酯(15ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(5ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥,过滤后滤液旋干得到粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=10:1)分离纯化得到标题化合物(100mg,收率:71.4%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 540.0[M+H]+;
第二步:5-氯-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物26)
将5-氯-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(87mg,0.16mmol)溶解在甲醇(1mL)中,加入碳酸铵(46.4mg,0.48mmoL)和二乙酸碘苯(206mg,0.64mmoL),室温搅拌0.5小时。停止反应,反应液旋干拌样,经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离得产物粗品,粗品经反相制备色谱(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(28.96mg,收率:31.5%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 571.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.86(s,1H),7.71(d,J=23.3Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,3H),7.34(s,2H),7.02(s,1H),4.75(s,1H),3.13(s,3H).
实施例27
5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物27)
第一步:5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(80mg,0.58mmol)溶解在DMF(2mL)中,加入5-氯-2-氟-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(80mg,0.20mmol)和碳酸铯(210mg,0.64mmol),100℃油浴中搅拌12小时。停止反应,反应液加水(5mL)淬灭,水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(5mL×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得到得到粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=3:1)分离纯化得到标题化合物(45mg,收率:43.2%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 497.1[M+H]+;
第二步:5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-氟-3-(S-甲亚胺代磺酰基)苯基)-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物27)
将5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(45mg,0.09mmol)溶于甲醇(1.5mL)中,加入碳酸氢铵(27mg,0.28mmol)、二乙酸碘苯(118mg,0.36mmol),室温搅拌反应1小时。停止反应,将反应液旋干,加水(2ml)淬灭,水相用乙酸乙酯(5ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(3ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得到粗品,粗品经反相制备色谱(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(2.85mg,收率:0.59%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 539.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.27(dd,J=6.4,2.5Hz,1H),8.01–7.90(m,1H),7.69(s,1H),7.46(t,J=9.3Hz,1H),7.34(s,1H),4.70(s,1H),3.40(brs,4H),3.20(s,3H),2.25(brs,2H),2.07(brs,2H),1.81(brs,2H).
化合物27手性异构体拆分:
(S)-5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-氟-3-(S-甲亚胺代磺酰基)苯基)-4-三氟甲基苯甲酰胺
(R)-5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-氟-3-(S-甲亚胺代磺酰基)苯基)-4-三氟甲基苯甲酰胺
化合物27经手性制备分离柱(色谱柱:AS,250*25mm,10μm;流动相:A-Supercritical CO2;B-MEOH(+0.1%7.0mol/l Ammonia in MEOH),45%B比例洗脱,流速:70mL/min,柱温:室温)分离得到单一构型化合物27E1(较短保留时间)和化合物27E2(较长保留时间)。
实施例28
5-氯-2-((3aR,6aS)-5,5-二氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物28)
第一步:5-氯-2-((3aR,6aS)-5,5-二氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将(3aR,6aS)-5,5-二氟八氢环戊二烯并[c]吡咯盐酸盐(100mg,0.681mmol)溶解在DMF(1mL)中,加入5-氯-2-氟-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(130mg,0.340mmol)和碳酸铯(322mg,1.021mmol),氮气置换,100℃油浴中搅拌反应16小时。停止反应,反应液加水(5mL)淬灭,水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(5mL×2)洗涤、无水硫酸钠干燥,过滤后真空旋干得到粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=2:1)分离纯化得到标题化合物(100mg,收率:57.8%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 510.1[M+H]+;
第二步:5-氯-2-((3aR,6aS)-5,5-二氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物28)
将5-氯-2-((3aR,6aS)-5,5-二氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg,0.196mmol)溶于甲醇(1.5mL)中,加入碳酸铵(56.6mg,0.589mmol)和乙二酸碘苯(253.1mg,0.785mmol),室温搅拌反应1小时。停止反应,将反应液旋干,加饱和碳酸氢钠溶液水(2ml)淬灭,水相用乙酸乙酯(5ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(3ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋干得到粗品,粗品经反相制备色谱(洗脱体系:氨水,水,乙腈)纯化得到标题化合物(10mg,收率:9.4%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 539.8[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.29(d,J=3.8Hz,1H),8.01–7.85(m,1H),7.65(s,1H),7.45(t,J=9.3Hz,1H),7.14(s,1H),4.68(s,1H),3.39(d,J=7.0Hz,2H),3.23–3.19(m,5H),2.84(brs,2H),2.39–2.25(m,2H),1.96(brs,2H).
实施例29
5-氯-2-((4,4-二氟环己基)氧基)-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物29)
第一步:5-氯-2-((4,4-二氟环己基)氧基)-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-氟-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(80mg,0.21mmol)和4,4-二氟环己-1-醇(114mg,0.84mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入碳酸铯(205mg,0.63mmol),油浴100℃反应1小时。停止反应,向反应液中加饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压旋干,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=10:1)分离纯化得到标题化合物(120mg,收率:92.3%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 498.1[M+H]+;
第二步:5-氯-2-((4,4-二氟环己基)氧基)-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物29)
将5-氯-2-((4,4-二氟环己基)氧基)-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(105mg,0.211mmol)用甲醇(2mL)溶解,加入碳酸铵(61mg,0.634mmol)、二乙酸碘苯(272.2mg,0.845mmol),室温反应1小时。停止反应,真空旋除溶剂,由柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化,而后经高效液相色谱制备(洗脱体系:甲酸,水,乙腈)纯化得到标题化合物(71.14mg,收率:64.1%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 529.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.27(s,1H),7.86(s,2H),7.64(s,1H),7.44(t,J=9.1Hz,1H),4.94(brs,1H),4.68(s,1H),3.18(s,3H),1.88(brs,8H).
实施例30
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(1-(S-甲基亚胺代磺酰基)环丙基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物30)
第一步:(4-溴吡啶-2-基)甲醇
将4-溴吡啶-2-甲酸甲酯(2g,9.258mmol)溶解在乙醇(50mL)中,加入硼氢化钠(771mg,20.381mmol),氮气置换后室温反应16小时。停止反应,真空旋除溶剂,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=2:1)分离纯化得到标题化合物(1.23g,收率:70.7%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 188.0[M+H]+;
第二步:4-溴-2-(氯甲基)吡啶
将(4-溴吡啶-2-基)甲醇(9.7g,51.59mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中,0℃下缓慢滴加二氯亚砜(9.21mg,77.414mmol),室温反应3小时。停止反应,向反应液加饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭,二氯甲烷(100mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋除溶剂,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=9:1)分离纯化得到标题化合物(10g,收率:85.1%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 206.0[M+H]+;
第三步:4-溴-2-((甲硫基)甲基)吡啶
将4-溴-2-(氯甲基)吡啶(10g,48.433mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中,0℃下缓慢加入甲硫醇钠(4.07mg,58.076mmol),0℃下反应2小时。停止反应,将反应液倒入水(100mL)中,乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并有机相经饱和食盐水(50mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋除溶剂,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=5:1)分离纯化得到标题化合物(9.3g,收率:88.1%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 218.1[M+H]+;
第四步:4-溴-2-((甲基亚磺酰基)甲基)吡啶
将4-溴-2-((甲硫基)甲基)吡啶(4g,18.34mmol)溶解在甲醇(50mL)和水(10mL)的混合溶剂中,0℃下缓慢加入高碘酸钠(3.93g,18.34mmol),室温反应5小时。停止反应,真空旋除溶剂,经柱层析(硅胶,二氯甲烷:甲醇=9:1)分离纯化得到标题化合物(4.1g,收率:96.47%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 234.0[M+H]+;
第五步:N-(((4-溴吡啶-2-基)甲基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)-2,2,2-三氟乙酰胺
将4-溴-2-((甲基亚磺酰基)甲基)吡啶(2g,8.584mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中,加入2,2,2-三氟乙酰胺(1.94g,17.17mmol)、氧化镁(1.34g,34.33mmol)、乙酸铑(190g,0.43mmol)和醋酸碘苯(5.53g,17.17mmol),氮气置换后室温反应16小时。停止反应,真空旋除溶剂,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(1.18g,收率:40.2%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 345.0[M+H]+;
第六步:((4-溴吡啶-2-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-亚砜
将N-(((4-溴吡啶-2-基)甲基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.13g,3.285mmol)溶解在甲醇(10mL)中,加入碳酸钾(2.27g,16.424mmol),室温反应1小时。停止反应,真空旋除溶剂,经柱层析(硅胶,二氯甲烷:甲醇=8:1)分离纯化得到标题化合物(660mg,收率:81.08%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 249.0[M+H]+;
第七步:(((4-溴吡啶-2-基)甲基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯
将((4-溴吡啶-2-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-亚砜(660mg,2.66mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中,加入吡啶(632mg,8mmol),降温至0℃后缓慢滴加氯甲酸苄酯(1.09g,6.4mmol),而后室温反应3小时。停止反应,真空旋除溶剂,加水(10mL)稀释,用1N的稀盐酸调至偏酸性,乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(900mg,收率:88.58%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 383.1[M+H]+;
第八步:(1-(4-溴吡啶-2-基)环丙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-亚砜
将(((4-溴吡啶-2-基)甲基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯(680mg,1.78mmol)溶解在四氢呋喃(12.8mL)中,加入四丁基溴化铵(57.4mg,0.178mmol)和1,2-二溴乙烷9(1.34g,7.12mmol),缓慢滴入氢氧化钠溶液(50%,3.2mL),而后升温至60℃反应16小时。停止反应,真空旋除溶剂,加水(10mL)稀释,用1N的稀盐酸调至偏酸性,乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,经柱层析(硅胶,二氯甲烷:甲醇=20:1)分离纯化得到标题化合物(400mg,收率:81.96%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 275.0[M+H]+;
第九步:((1-(4-溴吡啶-2-基)环丙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯
将(1-(4-溴吡啶-2-基)环丙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-亚砜(400mg,1.46mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中,加入吡啶(346mg,4.38mmol),降温至0℃后缓慢滴加氯甲酸苄酯(623g,3.65mmol),而后室温反应3小时。停止反应,真空旋除溶剂,加水(10mL)稀释,用1N的稀盐酸调至偏酸性,乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(400mg,收率:67.11%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 409.0[M+H]+;
第十步:((1-(4-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯
将((1-(4-溴吡啶-2-基)环丙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯(330mg,0.81mmol)和二苯甲亚胺(220mg,1.21mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)中,加入三(二亚苄基丙酮)二钯(18.2mg,0.08mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(94mg,0.162mmol)和碳酸铯(790mg,2.43mmol),氮气置换后,100℃油浴下反应2小时。停止反应,向反应液中加饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:2)分离纯化得到标题化合物(400mg,收率:97.08%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 510.5[M+H]+;
第十一步:((1-(4-氨基吡啶-2-基)环丙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯
将((1-(4-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯(420mg,0.825mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)中,缓慢滴入1N的稀盐酸(4mL),室温反应1小时。停止反应,真空旋除溶剂,用1N的氢氧化钠溶液调至偏碱性,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤后滤液真空旋除溶剂得到标题化合物(270mg,收率:68.4%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 346.1[M+H]+;
第十二步:((1-(4-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶-2-基)环丙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯
将((1-(4-氨基吡啶-2-基)环丙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯(205mg,0.594mmol)和5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(144.1mg,0.594mmol)溶解在吡啶(4mL)中,氮气置换后用冰盐浴降温至-10℃,缓慢滴加三氯氧磷(274mg,1.783mmol),室温反应2小时。将反应液倒入冰水(30mL)中,用1N的稀盐酸调至偏酸性,乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:4)分离纯化得到标题化合物(300mg,收率:88.76%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 570.0[M+H]+;
第十三步:((1-(4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶-2-基)环丙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯
将((1-(4-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶-2-基)环丙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯(75mg,0.132mmol)和4-氟-2-甲基苯酚(20mg,0.158mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解,加入碳酸铯(86mg,0.264mmol),升温至100℃反应2小时。停止反应,向反应液中加饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤,收集有机相无水硫酸钠干燥,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:3)分离纯化得到标题化合物(110mg,收率:93.2%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 676.1[M+H]+;
第十四步:5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(1-(S-甲基亚胺代磺酰基)环丙基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物30)
将((1-(4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶-2-基)环丙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯(70mg,0.103mmol)用三氟乙酸(1.5mL)溶解,升温至60℃反应3小时。停止反应,真空旋除溶剂,用1N的氢氧化钠溶液调至偏碱性,乙酸乙酯(2mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(5mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,真空旋除溶剂。经高效液相色谱制备(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(32mg,收率:57.14%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 542.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.46(d,J=5.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.87(d,J=1.4Hz,1H),7.60(dd,J=5.5,1.9Hz,1H),7.24–7.18(m,1H),7.11–7.08(m,3H),3.71(s,1H),2.91(s,3H),2.16(s,3H),1.81–1.73(m,1H),1.48–1.41(m,1H),1.31–1.20(m,2H).
实施例31
5-氯-N-(2-(1-(S-甲基亚胺代磺酰基)环丙基)吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物31)
第一步:((1-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶-2-基)环丙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯
将((1-(4-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶-2-基)环丙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯(75mg,0.132mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚2(47mg,0.264mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解,加入碳酸钾(37mg,0.264mmol),升温至70℃反应16小时。停止反应,向反应液中加饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:3)分离纯化得到标题化合物(80mg,收率:83%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 728.0[M+H]+;
第二步:5-氯-N-(2-(1-(S-甲基亚胺代磺酰基)环丙基)吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物31)
将((1-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶-2-基)环丙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯(70mg,0.102mmol)用三氟乙酸(1.5mL)溶解,升温至60℃反应3小时。停止反应,真空旋除溶剂,用1N的氢氧化钠溶液调至偏碱性,乙酸乙酯(2mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(5mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,真空旋除溶剂。经高效液相色谱制备(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(39.27mg,收率:68.42%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 594.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.44(d,J=5.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.83(d,J=1.5Hz,1H),7.57(dd,J=5.5,1.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.24–7.19(m,2H),3.71(s,1H),2.90(s,3H),1.76(brs,1H),1.44(brs,1H),1.30–1.19(m,2H).
实施例32
5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚-1-基)-N-(2-(1-(S-甲基亚胺代磺酰基)环丙基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物32)
第一步:((1-(4-(5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶-2-基)环丙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯
将((1-(4-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶-2-基)环丙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯(75mg,0.132mmol)和4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(113mg,0.66mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解,加入碳酸铯(300mg,0.923mmol),升温至100℃反应16小时。停止反应,向反应液中加饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:3)分离纯化得到标题化合物(80mg,收率:88%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 685.1[M+H]+;
第二步:5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚-1-基)-N-(2-(1-(S-甲基亚胺代磺酰基)环丙基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物32)
将((1-(4-(5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶-2-基)环丙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯(70mg,0.102mmol)用三氟乙酸(1.5mL)溶解,升温至60℃反应3小时。停止反应,真空旋除溶剂,用1N的氢氧化钠溶液调至偏碱性,乙酸乙酯(2mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(5mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,真空旋除溶剂;经高效液相色谱制备(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(19.21mg,收率:34.12%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 551.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.47(d,J=5.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.73–7.67(m,2H),7.36(s,1H),3.69(s,1H),3.42–3.33(m,4H),2.92(s,3H),2.24(brs,2H),2.11–2.00(m,2H),1.79(brs,3H),1.49–1.43(m,1H),1.31–1.21(m,2H).
实施例33
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)乙氧基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物33)
第一步:4-溴-2-(2-(甲硫基)乙氧基)吡啶
/>
将2-(甲硫基)乙烷-1-醇(3.14g,34.10mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中,0℃下加入钠氢(1.70g,42.60mmol),反应0.5小时,氮气下加入4-溴-2-氟吡啶(5.00g,28.40mmol),0℃下继续反应2小时。停止反应,缓慢加水(250mL)淬灭反应,水相用乙酸乙酯(250ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(250ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得到粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=97:3)分离纯化得到标题化合物(5.00g,收率:71.0%,无色油状物)。
MS(ESI):m/z 247.9[M+H]+;
第二步:(2-((4-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-亚砜
将4-溴-2-(2-(甲硫基)乙氧基)吡啶(4.5g,18.13mmol)溶解在甲醇(50mL)中,加入碳酸铵(5.2g,54.40mmol),然后冰浴下加入二乙酸碘苯(23.3g,72.53mmol),氮气置换,室温搅拌反应2小时。停止反应,反应液加水(200ml)淬灭,水相用乙酸乙酯(200ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(200ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得到粗品,粗品反向柱分离(流动相:水:甲醇=85:15)分离纯化得到标题化合物(900mg,收率:17.7%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 279.0[M+H]+;
第三步:((2-((4-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯
将(2-((4-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-亚砜(700mg,2.50mmol)溶解在DCM(10mL)中,加入吡啶(297mg,3.76mmol),氮气置换,冰浴下加CbzCl(513mg,3.00mmol),室温搅拌反应2小时。停止反应,反应液加水(50mL)淬灭,水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(5mL×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得到粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(800mg,收率:77.2%,无色油状物)。
MS(ESI):m/z 415.0[M+H]+;
第四步:((2-((4-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯
将((2-((4-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯(700mg,1.69mmol)溶于二氧六环(10mL)中,加入二苯基亚胺(458mg,2.54mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(154mg,0.16mmol),(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(195mg,0.33mmol)和碳酸铯(1654mg,5.08mmol),氮气置换,100℃搅拌反应1.5小时。停止反应,将反应液冷却加水(100mL),水相用乙酸乙酯(100ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(3ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得到粗品,粗品经薄层层析板分离(展开剂体系:乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(550mg,收率:63.2%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 514.2[M+H]+;
第五步:((2-((4-氨基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯
将((2-((4-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯(500mg,0.97mmol),溶解在四氢呋喃(2mL)中,加水(1mL)和盐酸(1mL),氮气置换,室温下反应1.5小时,真空旋干得到粗品标题化合物(400mg,白色固体),直接投下一步反应。
MS(ESI):m/z 350.1[M+H]+;
第六步:((2-((4-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺)吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯
将((2-((4-氨基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯(450mg,1.16mmol),溶解在吡啶(15mL)中,加5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(283mg,1.16mmol),氮气置换,冰浴下加三氯氧磷(536mg,3.50mmol),室温反应2小时。停止反应,冰浴下反应液加水(100mL),水相用乙酸乙酯(100ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(10ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得到粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(450mg,收率:67.0%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 574.1[M+H]+;
第七步:((2-((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺)吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯
将((2-((4-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺)吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯(80mg,0.13mmol)溶解在DMF(2mL)中,加碳酸钾(90mg,2.70mmol),加4-氟-2-甲基苯酚(35mg,0.27mmol),氮气置换,70℃反应12小时。停止反应,反应液加水(15mL),水相用乙酸乙酯(15ml×3)萃取,合并有机相,经饱和食盐水(10ml×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得到粗品,粗品经硅胶柱层析(流动相:石油醚:乙酸乙酯=2:1)分离纯化得到标题化合物(100mg,收率:86.4%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 680.1[M+H]+;
第八步:5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)乙氧基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物33)
将((2-((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺)吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氨基甲酸苄基酯(80mg,0.118mmol)用三氟乙酸(1.5mL)溶解,升温至60℃反应3小时。停止反应,真空旋除溶剂,用1N的氢氧化钠溶液调至偏碱性,乙酸乙酯(2mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(5mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋除溶剂,经高效液相色谱制备(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(34.87mg,收率:54.22%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 546.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.06(s,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=9.0Hz,1H),7.09(d,J=5.8Hz,3H),6.82(d,J=1.9Hz,1H),6.42(dd,J=7.5,2.2Hz,1H),4.21(t,J=6.8Hz,2H),3.88(s,1H),3.43(td,J=6.8,2.7Hz,2H),2.91(s,3H),2.16(s,3H).
实施例34
2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物34)
第一步:2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-N-(2-甲硫基)吡啶-4-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺
将5-氯-2-氟-N-(2-甲硫基)吡啶-4-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺(120mg,0.33mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解,加入1-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙烷-1-酮(140.8mg,0.99mmol)和碳酸铯(322.7mg,0.99mmol),氮气置换,100℃反应16小时。停止反应,向反应液加水,用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋除溶剂,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:3)分离纯化得到标题化合物(90mg,收率:56.3%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 487.0[M+H]+;
第二步:2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物34)
将2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-N-(2-甲硫基)吡啶-4-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺(90mg,0.18mmol)用甲醇(1mL)溶解,再加入碳酸铵(18mg,0.54mmol)和醋酸碘苯(60.3mg,0.72mmol),室温反应1小时。停止反应,将反应液用真空旋除溶剂,经柱层析(硅胶,二氯甲烷:甲醇=20:1)分离纯化,而后经高效液相色谱制备(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(2mg,收率:2.1%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 518.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.62(d,J=5.4Hz,1H),8.40(d,J=3.2Hz,1H),7.84(d,J=5.5Hz,1H),7.73(d,J=17.0Hz,1H),7.37(d,J=10.9Hz,1H),4.38(s,1H),3.62–3.54(m,2H),3.49–3.34(m,6H),3.15(s,3H),1.89(s,3H),1.74(brs,2H).
实施例35
2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物35)
第一步:2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-氟-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-三氟甲基苯甲酰胺(100mg,0.262mmol)和1-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙烷-1-酮(75mg,0.525mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入碳酸铯(171mg,0.525mmol),油浴100℃反应16小时。停止反应,向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(116mg,收率:88%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 504.1[M+H]+;
第二步:2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-N-(4-氟-3-(S-甲基亚胺代磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物35)
将2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氯-N-(4-氟-3-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(96mg,0.19mmol)用甲醇(2mL)溶解,加入碳酸铵(54.78mg,0.57mmol)、二乙酸碘苯(244.8mg,0.76mmol),室温反应1小时。停止反应,真空旋除溶剂,由柱层析(硅胶,乙酸乙酯)分离纯化,而后经高效液相色谱制备(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(15.76mg,收率:14.85%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 535.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.28(d,J=4.3Hz,1H),8.03–7.91(m,1H),7.67(d,J=16.7Hz,1H),7.45(t,J=9.3Hz,1H),7.35(d,J=9.6Hz,1H),4.70(s,1H),3.62–3.35(m,8H),3.20(s,3H),1.90(s,3H),1.76(brs,2H).
实施例36
5-氯-2-(4-(2,2-二氟乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
第一步:4-(4-氯-2-((2-(甲硫基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
将5-氯-2-氟-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺(200mg,0.55mmol)和1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(220.2mg,1.1mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,加入碳酸铯(358.4mg,1.1mmol),油浴100℃反应16小时。停止反应,向反应液中加饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=7:3)分离纯化得到标题化合物(215mg,收率:72%,黄色油)。
MS(ESI):m/z 545.1[M+H]+;
第二步:5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将4-(4-氯-2-((2-(甲硫基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(205mg,0.377mmol)用二氯甲烷(6mL)溶解,加入三氟乙酸(2ml),室温反应1小时。停止反应,真空旋除溶剂,得到标题化合物(337mg,收率:98%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 445.1[M+H]+;
第三步:5-氯-2-(4-(2,2-二氟乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(337mg)和三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(96.34mg,0.45mmol)用四氢呋喃(1.5mL)溶解,加入三乙胺(91.5μl)油浴50℃反应16小时。停止反应,真空旋除溶剂,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=6.5:3.5)分离纯化得到标题化合物(148mg,收率:44.85%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 509.1[M+H]+;
第四步:5-氯-2-(4-(2,2-二氟乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物36)
/>
5-氯-2-(4-(2,2-二氟乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(114mg,0.212mmol)用甲醇(1mL)溶解,然后加入碳酸铵(11.31mg,0.118mmol)和醋酸碘苯(50.25mg,0.156mmol),室温反应1小时。停止反应,真空旋除溶剂,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=6.5:3.5)分离纯化,而后经高效液相色谱制备(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(91mg,收率:67.4%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 540.1[M+H]+;
实施例37
5-氯-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物37)
第一步:5-氯-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺(100mg,0.23mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(208.89mg,0.9mmol)用四氢呋喃(2.5mL)溶解,加入三乙胺(186.19mg,1.84mmol),油浴50℃反应16小时。停止反应,真空旋除溶剂,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=7:3)分离纯化得到标题化合物(68mg,收率:56.7%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 527.1[M+H]+;
第二步:5-氯-N-(2-(S-甲基亚胺代磺酰基)吡啶-4-基)-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺2,2,2(化合物37)
将5-氯-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(45mg,0.086mmol)用甲醇(1mL)溶解,然后加入碳酸铵(24.7mg,0.257mmol)和醋酸碘苯(110.8mg,0.344mmol),室温反应1小时。停止反应,真空旋除溶剂,经柱层析(硅胶,纯乙酸乙酯)分离纯化,而后经高效液相色谱制备(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(57mg,收率:92.3%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 558.1[M+H]+;
实施例38
5-氯-N-(2-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物38)
第一步:二甲基(4-硝基吡啶-2-基)亚胺基)-λ6-6-硫烷酮
将2-氯-4-硝基吡啶(1000mg,6.31mmol)用无水1,4-二氧六环(20mL)溶解,加入二甲基亚磺酰亚胺(881mg,9.46mmol),碳酸铯(6.2g,18.93mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(730mg,1.26mmol)和三[二亚苄基丙酮]二钯(0)(577mg,0.63mmol)在氮气保护下加热到100℃搅拌反应过夜。停止反应,将反应液旋干,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=10:1)纯化得到标题化合物(1.2g,收率:88%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 216.1[M+H]+;
第二步:((4-氨基吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮
将二甲基(4-硝基吡啶-2-基)亚胺基)-λ6-6-硫烷酮(600mg,2.79mmol)用无水甲醇(10mL)溶解,加入钯碳(180mg),氢气置换后室温反应16小时。停止反应,将反应液过滤,滤液真空旋除溶剂,经柱层析(硅胶,石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离纯化得到标题化合物(460mg,收率:89%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 186.2[M+H]+;
第三步:5-氯-N-(2-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)吡啶-4-基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将((4-氨基吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮(120mg,0.648mmol)和5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(157.17mg,0.648mmol)用吡啶(2mL)溶解,氮气置换后降温至-10℃加入三氯氧磷(248.64mg,1.62mmol),室温反应2小时。停止反应,向反应液中加入冰水(5mL)淬灭,用1N的盐酸将溶液调至酸性,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液真空旋除溶剂,经柱层析(硅胶,二氯甲烷:无水甲醇=9:1)分离纯化得到标题化合物(263.7mg,收率:98%,黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 410.0[M+H]+;
第四步:5-氯-N-(2-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物38)
将5-氯-N-(2-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)吡啶-4-基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(132mg,0.324mmol)和4-氟-2-甲基苯酚(81.64mg,0.65mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解,加入碳酸铯(316.7mg,0.972mmol),油浴100℃反应2小时。停止反应,将反应液过滤,而后经高效液相色谱制备(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(38.25mg,收率:22.9%,白色固体)。
MS(ESI):m/z 516.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.03(s,1H),7.99(d,J=5.7Hz,1H),7.21(d,J=9.0Hz,1H),7.10–7.08(m,4H),7.03(d,J=5.7Hz,1H),6.93(s,1H),3.34(s,3H),3.32(s,3H),2.16(s,3H).
实施例39
5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-((二甲基(氧代)-λ6-磺亚基)氨基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物39)
将5-氯-N-(2-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)吡啶-4-基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(132mg,0.324mmol)和4,4-二氟氮杂环庚烷盐酸盐(322.4mg,1.944mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解,加入碳酸铯(1.056g,3.24mmol),油浴100℃下反应16小时。停止反应,将反应液过滤,滤液而后经高效液相色谱制备(洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化得到标题化合物(39.52mg,收率:23.3%,黄色固体)。
MS(ESI):m/z 525.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),7.99(d,J=5.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.33(s,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),3.41–3.34(m,10H),2.23(brs,2H),2.10–2.01(m,2H),1.80–1.78(m,2H).
生物学测试评价
测试例A、本发明化合物对钠离子通道1.8(NaV1.8)的阻滞活性
实验目的:化合物对CHO细胞稳定表达的人源Nav1.8离子通道抑制率测定
实验方法:
DMSO溶解化合物配制为储备液,用细胞外液(140mM NaCl,3.5mM KCl,1mM MgCl2,2mM CaCl2,10mM D-glucose,10mM HEPES,1.25mM NaH2PO4 2H2O,pH=7.4(NaOH))稀释至特定浓度用于手动膜片钳测试。
用微电极拉制仪将毛细玻璃管拉制成记录电极。在倒置显微镜下操纵微电极操纵仪将记录电极接触到细胞上,给予负压抽吸,形成GΩ封接。形成GΩ封接后进行快速电容补偿,然后继续给予负压,吸破细胞膜,形成全细胞记录模式。然后进行慢速电容的补偿并记录膜电容及串联电阻。不给予漏电补偿。当全细胞记录的Nav1.8电流稳定后开始给药,每个药物浓度作用至5min(或者电流至稳定)后检测下一个浓度,每一个测试化合物检测两个浓度。
全细胞膜片钳记录Nav1.8钠电流的电压刺激方案如下:当形成全细胞封接后细胞电压钳制于-120mV维持30ms。钳制电压除极至0mV维持50ms,然后电压恢复至-50mV(具体电压参考IV测试的半失活电压),维持8s。接着细胞膜电位恢复至-120mV,维持20ms,然后再除极至0mV,维持50ms,最后恢复至钳制电压-120mV,维持30ms。每隔20s重复采集数据。观察药物对钠电流峰值的作用。试验数据由EPC-10放大器(HEKA)进行采集并储存于PatchMaster(HEKA)软件中。
实验结果:
测试例B、大鼠静注或灌胃定量本发明化合物的药代动力学评价
实验目的:该测试例的目的是评价本发明化合物的药代动力学性质
发明人在大鼠体内对本发明的化合物进行了药代动力学评估。其中,动物信息详见表2。
表2:本发明受试动物信息表
种系 | 等级 | 性别 | 体重 | 年龄 | 来源 |
SD大鼠 | SPF | 雄性 | 180-220g | 6-8周 | 上海西普尔-必凯实验动物有限公司 |
实验方法:
将本发明化合物以5%DMSO+5%tween80+90%生理盐水溶液形式,对受试动物进行给药,给药前动物禁食12h,自由饮水。对于静脉注射给药组,给药剂量为1mg/kg;灌胃给药,给药剂量为10mg/kg。动物给药后在以下时间点静脉取血(取血量约0.3mL):0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0和24h,采血管内预先加入EDTA-K2作为抗凝剂,血样在6800g下低温离心6分钟,收集血浆,并于-80℃下保存。
LC-MS/MS测定的样品制备:将20μL血浆样品用400μL含有100ng/mL IS(IS为甲苯磺丁脲)的甲醇进行蛋白质沉淀。将混合物涡旋1分钟,然后以18000g离心7分钟。将400μL上清液转移到96孔板。2μL上清液进行LC-MS/MS分析。分析结果表明,本发明化合物在大鼠内均具有良好的药代动力学性质。
测试例C、小鼠静注或灌胃定量本发明化合物的药代动力学评价
实验目的:该测试例的目的是评价本发明化合物的药代动力学性质
发明人在小鼠体内对本发明的化合物进行了药代动力学评估。其中,动物信息详见表3。
表3:本发明受试动物信息表
种系 | 等级 | 性别 | 体重 | 年龄 | 来源 |
ICR小鼠 | SPF | 雄性 | 26-32g | 6-8周 | 上海西普尔-必凯实验动物有限公司 |
实验方法:
将本发明化合物以5%DMSO+5%tween80+90%生理盐水溶媒形式,对受试动物进行给药,给药前动物禁食12h,自由饮水。对于静脉注射给药组,给药剂量为1mg/kg;灌胃给药,给药剂量为10mg/kg。动物给药后在以下时间点静脉取血(取血量约0.3mL):0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0和24h,采血管内预先加入EDTA-K2作为抗凝剂,血样在6800g下低温离心6分钟,收集血浆,并于-80℃下保存。
LC-MS/MS测定的样品制备:将15μL血浆样品用300μL含有100ng/mL IS(IS为甲苯磺丁脲)的甲醇进行蛋白质沉淀。将混合物涡旋1分钟,然后以18000g离心10分钟。将300μL上清液转移到96孔板。2μL上清液进行LC-MS/MS分析。分析结果表明,本发明化合物在小鼠内均具有良好的药代动力学性质。
/>
Claims (9)
1.通式(I’)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体:
其中:
X为N或CRx;
Y为N或CRy;
Z为N或CRz;
W为N或CRw;
G为N或CRg;
条件是X、Y和Z中至多两者同时为N;
Rx、Ry和Rz各自独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1和-L1-R1,其中Rx、Ry和Rz中至少一者为-L1-R1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rw和Rg各自独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和-ORs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
-L1-为-(CRaRb)m-,在化合价允许的情况下,-(CRaRb)m-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被
-NR’-、-O-、-S-和-C(O)-替代和/或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-10元杂环基;
R1为-S(O)qNR’R”、-S(O)(=NR’)R4或-N=S(O)R4R4’;
A选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,其任选经s个R2取代基取代;
-L2-选自键、-O-、-NR’-、-S-、-C(O)-和-(CRcRd)n-,在化合价允许的情况下,-(CRcRd)n-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-NR’-、-O-、-S-和-C(O)-替代和/或Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-10元杂环基;
R’选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R”为-L3-B;
B选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,其任选经t个R5取代基取代;
-L3-为-(CReRf)p-,在化合价允许的情况下,-(CReRf)p-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被
-NR’-、-O-、-S-和-C(O)-替代和/或Re和Rf与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-10元杂环基;
R2、R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1、-SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R4和R4’各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R5各自独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1、-SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R6选自选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1和Rs2独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
m为0、1、2、3、4、5或6;
n为0、1、2、3、4、5或6;
p为0、1、2、3、4、5或6;
t为1、2、3、4或5;
s为1、2、3、4、5、6、7或8;
q为1或2。
2.通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体:
其中:
X为N或CRx;
Y为N或CRy;
Z为N或CRz;
W为N或CRw;
G为N或CRg;
条件是X、Y和Z中至多两者同时为N;
Rx、Ry和Rz各自独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1和-L1-R1,其中Rx、Ry和Rz中至少一者为-L1-R1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rw和Rg各自独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和-ORs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
-L1-为-(CRaRb)m-,在化合价允许的情况下,-(CRaRb)m-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被
-NR’-、-O-、-S-和-C(O)-替代和/或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-10元杂环基;
R1为-S(O)qNR’R”或-S(O)(=NR’)R4;
A选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,其任选经s个R2取代基取代;
-L2-选自键、-O-、-NR’-、-S-、-C(O)-和-(CRcRd)n-,在化合价允许的情况下,-(CRcRd)n-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-NR’-、-O-、-S-和-C(O)-替代和/或Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-10元杂环基;
R’选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R”为-L3-B;
B选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,其任选经t个R5取代基取代;
-L3-为-(CReRf)p-,在化合价允许的情况下,-(CReRf)p-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被
-NR’-、-O-、-S-和-C(O)-替代和/或Re和Rf与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-10元杂环基;
R2、R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1、-SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R4选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R5各自独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1、-SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R6选自选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1和Rs2独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
m为0、1、2、3、4、5或6;
n为0、1、2、3、4、5或6;
p为0、1、2、3、4、5或6;
t为1、2、3、4或5;
s为1、2、3、4、5、6、7或8;
q为1或2;
优选地,其为式(II),
优选地,其中-L2-为-O-;
优选地,其中-L2-为键;
优选地,其中A选自苯基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基和5-10元杂环基;
优选地,其中A选自环戊基、环己基、氮杂环己基、氧杂环己基、硫杂环己基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、八氢环戊二烯并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、八氢并环戊二烯基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基;
优选地,其中m为0;
优选地,其中:
m为1、2、3、4或5,
-(CRaRb)m-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-和-C(O)-替代;和/或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基和3-5元杂环基;
Ra选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;
Rb选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
3.权利要求2的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其为式(III),
优选地,其为式(IV)
其中:
X为N或CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry各自独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R’选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R”为-L3-B;
B为5-7元杂环基,其任选经t个R5取代基取代;
-L3-为-(CReRf)p-,在化合价允许的情况下,-(CReRf)p-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被
-O-、-S-和-C(O)-替代;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1、-SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R5各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Re和Rf独立地选自H、D、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1和Rs2独立地选H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
p为0、1、2或3;
t为1、2或3;
优选地,其中:
X为CRx;
Y为N;
Rx选自H、D、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R’选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R”为-L3-B;
B为5-6元杂环基,其任选经t个R5取代基取代;
-L3-为-(CReRf)p-;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R5各自独立地选自H、D、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Re和Rf独立地选自H、D、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
p为0、1、2或3;
t为1、2或3;
优选地,-L3-B选自
优选地,其中:
X为CRx;
Y为N;
Rx为H或D;
R’为H;
R”为-L3-B;
B为5-6元杂环基,优选为氮杂环戊基或氮杂环己基;
-L3-为-(CReRf)p-,p为0或1;
R2a为C1-6烷基优选为甲基;
R2b为H或D;
R2c为卤素优选为F;
R2d为H或D;
R2e为H或D;
R3a为H或D;
R3b为C1-6卤代烷基优选为-CF3;
R3c为卤素优选为了Cl;
R3d为H或D;
Re选自H、D和C1-6烷基;
Rf选自H、D和C1-6烷基;
优选地,-L3-B选自
4.权利要求2的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其为式(V)
优选地,其中:
X为N或CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry各自独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和-ORs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
-L2-为键、-O-、-S-或-NH-;
A选自苯基、C3-8环烷基、5-6元杂芳基和5-10元杂环基,其任选经s个R2取代基取代;
在化合价允许的情况下,-(CRaRb)m-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-和-C(O)-替代;
R’选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2、R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1、-SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R4选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Ra和Rb选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基和3-5元杂环基;
Rs1和Rs2独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
m为0、1、2、3或4;
s为1、2、3、4、5、6、7或8;
优选地,其中:
X为CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry各自独立地选自H、D、卤素和C1-6烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
A选自和5-8元杂环基,其任选经s个R2取代基取代;
在化合价允许的情况下,-(CRaRb)m-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-O-替代;
-L2-为键或-O-;
R’选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2各自独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-ORs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2a选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORs1a和-SRs1a,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2b为H或D;
R2c为H、D、卤素、-ORs1c或-SRs1c;
R2d为H或D;
R2e为H或D;
R3a为H或D;
R3b为C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R3c为卤素;
R3d为H或D;
R4选自C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Ra和Rb选自H、D、卤素和C1-6烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基;
Rs1各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1a选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1c选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
m为1、2或3;
s为1或2;
优选地,其中:
X为CRx;
Y为N或CRy;
Rx为H;
Ry为卤素;
A选自和氮杂环庚烷基,其经s个R2取代;
-(CRaRb)m-选自-CH2-、-O-CH2-CH2-、
-L2-为键或-O-;
R’为H;
R2各自独立地选自H和卤素优选为F,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2a为H或C1-6烷基优选为甲基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2b为H;
R2c为卤素或-ORs1c;
R2d为H;
R2e为H;
R3a为H;
R3b为C1-6卤代烷基优选为-CF3;
R3c为卤素优选为Cl;
R3d为H;
R4为C1-6烷基优选为甲基;
Rs1c为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,优选为-CF3;
s为1或2。
5.权利要求2的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其为式(VI):
优选地,其中:
X为N或CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry各自独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和-ORs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
-L2-为键、-O-、-S-或-NH-;
A选自苯基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基,其任选经s个R2取代基取代;
R’选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2、R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、ORs1、SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R4选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1和Rs2独立地选H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
s为1、2、3、4、5、6、7或8;
优选地,其中:
A选自环戊基、环己基、氮杂环己基、氧杂环己基、硫杂环己基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、八氢环戊二烯并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、八氢并环戊二烯基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基,优选地,A与其上的取代基选自以下:
其中,R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1、-SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
优选地,其中:
-L2-为-O-;
A选自环戊基和环己基,优选为环己基;
优选地,其中:
-L2-为键;
A选自氮杂环庚基、二氮杂环庚基、八氢环戊二烯并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基和八氢并环戊二烯基,优选地,在A为含氮杂环的情况下通过氮原子与苯基相连。
6.权利要求2的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,其为式(VII)
其中:
X为N或CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry各自独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R’选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-ORs1、-SRs1、NRs1Rs2、-C(O)Rs1、-C(O)ORs1、-C(O)NRs1Rs2、-SORs1和-SO2Rs1,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R4选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1和Rs2独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
优选地,其中:
X为N或CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry各自独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R’选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2a选自H、D、卤素、-ORs1a、-SRs1a、NRs1aRs2a、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2b为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2c选自H、D、卤素、-ORs1c、-SRs1c、NRs1cRs2c、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2d为H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2e为H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R3a为H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R3b选自H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R3c选自H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R3d为H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R4选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1a、Rs2a、Rs1c和Rs2c各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
优选地,其中:
X为CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R’为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2a为-ORs1a、-SRs1a、NRs1aRs2a、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2b为H、D或卤素;
R2c为H、D、卤素、-ORs1c、-SRs1c或NRs1cRs2c,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2d为H、D或卤素;
R2e为H、D或卤素;
R3a为H、D或卤素;
R3b为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R3c为H、D或卤素;
R3d为H、D或卤素;
R4为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1a、Rs2a、Rs1c和Rs2c各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
条件是当Y为N时,R2a不为C1-6烷基或C1-6卤代烷基;
优选地,其中:
X为CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry独立地选自H、D或卤素;
R’为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基;
R2a为-ORs1a、-SRs1a、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2b为H、D或卤素;
R2c为H、D、卤素、-ORs1c或-SRs1c,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2d为H或D;
R2e为H或D;
R3a为H或D;
R3b为C1-6卤代烷基;
R3c为卤素;
R3d为H或D;
R4为C1-6烷基或C1-6卤代烷基;
Rs1a和Rs1c独立地选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基;
条件是当Y为N时,R2a不为C1-6烷基或C1-6卤代烷基;
优选地,其中:
X为CRx;
Y为N或CRy;
Rx和Ry独立地选自H、D或卤素;
R’为H;
R2a为-ORs1a、-SRs1a或C1-6烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2b为H或D;
R2c为卤素、-ORs1c或-SRs1c,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2d为H或D;
R2e为H或D;
R3a为H或D;
R3b为C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R3c为卤素;
R3d为H或D;
R4为C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1a和Rs1c各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
优选地,其中:
X为CRx;
Y为N或CRy;
Rx为H或D;
Ry为H、D或卤素;
R’为H;
R2a为-ORs1a或-SRs1a,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R2b为H或D;
R2c为卤素、-ORs1c或-SRs1c;
R2d为H或D;
R2e为H或D;
R3a为H或D;
R3b为C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
R3c为卤素;
R3d为H或D;
R4为C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
Rs1a和Rs1c独立地选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代;
优选地,其中:
X为CRx;
Y为N或CRy;
Rx为H;
Ry为卤素优选为F;
R’为H;
R2a为-ORs1a,所述基团任选地被一个或多个氘取代,直至完全氘代,优选为-OCD3;
R2b为H;
R2c为卤素或-ORs1c,优选为F或-OCF3;
R2d为H;
R2e为H;
R3a为H;
R3b为C1-6卤代烷基优选为-CF3;
R3c为卤素,优选为Cl;
R3d为H;
R4为C1-6烷基;
Rs1a为C1-6烷基;
Rs1c为C1-6卤代烷基。
7.权利要求1或2的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,所述化合物选自:
/>
/>
/>
8.药物组合物,其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,和药学上可接受的赋形剂;优选地,其还含有其它治疗剂。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体,以及它们的混合物,或包含其的药物组合物在制备用作电压-门控钠通道抑制剂的药物中的用途;
优选地,所述电压-门控钠通道抑制剂为钠离子通道1.8(NaV1.8)抑制剂;
优选地,其中所述电压-门控钠通道抑制剂用于治疗选自以下的疾病:急性、慢性、神经性、或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性疾病、精神障碍如焦虑和抑郁、双相性精神障碍、肌強直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎痛、疱瘆后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、严重或顽固性疼痛、伤害性疼痛、贯穿性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、应激或运动诱发的心绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常的胃肠活动;
优选地,其中所述疾病选自神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、顽固性疼痛、急性疼痛、手术后疼痛、背痛、耳鸣或癌症疼痛。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210971471 | 2022-08-12 | ||
CN2022109714711 | 2022-08-12 | ||
CN2022111244127 | 2022-09-15 | ||
CN202211124412 | 2022-09-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117586180A true CN117586180A (zh) | 2024-02-23 |
Family
ID=89851022
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311015650.9A Pending CN117586180A (zh) | 2022-08-12 | 2023-08-11 | 用作电压-门控钠通道抑制剂的化合物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN117586180A (zh) |
TW (1) | TW202406894A (zh) |
WO (1) | WO2024032774A1 (zh) |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2008013194A (es) * | 2006-04-11 | 2008-12-01 | Vertex Pharma | Composiciones utiles como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje. |
CA2701766A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels |
HUE037876T2 (hu) * | 2013-07-19 | 2018-09-28 | Vertex Pharma | Szulfonamidok mint nátriumcsatorna-modulátorok |
EP4121029A1 (en) * | 2020-03-20 | 2023-01-25 | Amathus Therapeutics, Inc. | Benzenesulfonamide derivatives as trap1 modulators and uses thereof |
CN114437062B (zh) * | 2020-04-30 | 2024-05-17 | 成都海博为药业有限公司 | 一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途 |
CN114031518B (zh) * | 2020-12-08 | 2023-08-18 | 成都海博为药业有限公司 | 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途 |
CN112457294B (zh) * | 2021-01-27 | 2021-06-04 | 上海济煜医药科技有限公司 | 一种作为NaV1.8阻滞剂的化合物及其制备方法和用途 |
WO2023150201A2 (en) * | 2022-02-04 | 2023-08-10 | Latigo Biotherapeutics, Inc. | Sodium channel blocking compounds, derivatives thereof, and methods of their use |
-
2023
- 2023-08-11 CN CN202311015650.9A patent/CN117586180A/zh active Pending
- 2023-08-11 WO PCT/CN2023/112584 patent/WO2024032774A1/zh unknown
- 2023-08-11 TW TW112130226A patent/TW202406894A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2024032774A1 (zh) | 2024-02-15 |
TW202406894A (zh) | 2024-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113563323B (zh) | 一类苯并噻唑基联芳基类化合物、制备方法和用途 | |
CA2947338C (en) | Multi-fluoro-substituted compound as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitor | |
CN110582491B (zh) | Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 | |
US10167281B2 (en) | Substituted thiazole or oxazole P2X7 receptor antagonists | |
WO2022135572A1 (zh) | 一种五并五元环衍生物及其在医药上的应用 | |
AU2021200974B2 (en) | A solid state form of pladienolide pyridine compounds and methods of use | |
US20180186739A1 (en) | Spiro[cyclobutane-1,3'-indolin]-2'-one derivatives as bromodomain inhibitors | |
CN116354936A (zh) | 用作选择性aurora a抑制剂的新型杂环化合物 | |
CN114430740A (zh) | Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 | |
AU2021389180A9 (en) | Heteroaryl carboxamide compound | |
EP4206194A1 (en) | Salt of rho-associated protein kinase inhibitor, solid form of the salt, preparation method for same, and uses thereof | |
CN117586180A (zh) | 用作电压-门控钠通道抑制剂的化合物 | |
CN109689650B (zh) | 含苯氧基哌啶或苄氧基哌啶及噻唑的苯甲酰胺衍生物p2x7受体拮抗剂 | |
EP3481801B1 (en) | Indoline derivatives and method for using and producing the same | |
EP3290417A1 (en) | 2-chloro-n-[2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-benzamides and their use as p2x7 receptor antagonists | |
AU2012235706A1 (en) | 3-ureidoisoquinolin-8-yl derivatives | |
EP3941472B1 (en) | Crystalline and amorphous forms of-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2 <ns1:i>h</ns1:i>?-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof | |
JP2023526791A (ja) | 縮合環化合物、それらの製造方法、医薬組成物、およびそれらの使用 | |
CN117186074A (zh) | 哒嗪-3-甲酰胺化合物作为tyk2抑制剂 | |
EP4015039A1 (en) | Heterocyclic derivatives as p2x7 receptor antagonists | |
CN116670132A (zh) | 抗流感病毒化合物的晶型及其制备方法和用途 | |
CN117186075A (zh) | 取代的哒嗪-3-甲酰胺化合物作为tyk2抑制剂 | |
AU2021294553A1 (en) | Crystalline form of compound | |
CN117651703A (zh) | 取代的氨基甲酸大环化合物及其相关治疗方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40100972 Country of ref document: HK |