JP2023526791A - 縮合環化合物、それらの製造方法、医薬組成物、およびそれらの使用 - Google Patents

縮合環化合物、それらの製造方法、医薬組成物、およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、縮合環化合物、それらの製造方法、医薬組成物、およびそれらの使用に関する。前記の縮合環化合物は、式（Ｉ）で表される構造的特徴を有する。この縮合環化合物は、新規構造、より良好な有効性、高いバイオアベイラビリティ、およびより良好な溶解性を有するソマトスタチン受容体サブタイプ４（ＳＳＴＲ４）アゴニスト系化合物である。［化１］TIFF2023526791000180.tif34156【選択図】なし

Description

本発明は、有機化合物に関し、特に、縮合環化合物、それらの製造方法、医薬組成物、およびそれらの使用に関する。
ソマトスタチン受容体（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＳＳＴＲｓ）は、ソマトスタチンおよびその類縁体を媒介し、さまざまな生物学的効果を持つＧタンパク質共役型受容体のファミリーである。その生理学的機能とメカニズムは長い間注目されてきた。研究によると、細胞膜に存在するこれらの特定の膜受容体には、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、およびＳＳＴＲ５が含まれ、これらは、ｃＡＭＰ、ＰＴＰおよびＭＡＰＫシグナル伝達経路により、成長ホルモン（ＧＨ）分泌の調節、細胞アポトーシスの誘導、腫瘍細胞増殖の阻害、インスリン作用の阻害、細胞増殖の阻害などの生物学的プロセスで重要な役割を果たしながら、他のＧタンパク質共役型受容体の特性と同様の動力学的特徴を示すことができる。
ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ，ＳＳＴ）は、中枢神経系および周辺組織に広く分布する環状ポリペプチドであり、ｉｎ ｖｉｖｏで１４－ペプチド（ＳＳＴ－１４）と２８－ペプチド（ＳＳＴ－２８）の２つの形態で存在する。研究では、シグナル伝達分子としてのＳＳＴは、細胞膜上のＳＳＴ受容体ファミリーによって媒介されることが示される。ＳＳＴは２つの形態でのみ存在する。ＳＳＴの生理学的機能の複雑さは、受容体の複雑さによって反映される。したがって、ＳＳＴＲの生物学的重要性はＳＳＴの生物学的重要性よりもある程度重要である。ＳＳＴＲｓは、他のＧタンパク質共役型受容体と構造的に類似しており、７つの膜貫通（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ，ＴＭ）α－ヘリックス構造を持ち、Ｎ末端領域に、Ｎ－グリコシル化部位およびパルミトイル化部位（ＳＳＴＲ３を除く）を有する。さらに、ＴＭ７には、ＳＳＴＲの固有の高度に保存されたアミノ酸配列も存在する。
ＳＳＴＲｓは、Ｇタンパク質を介してさまざまな細胞エフェクターシステムに結合され、主に次の４つの重要なシグナル伝達経路に関与する。１つ目は環状アデニル酸（ｃＡＭＰ）経路である。２つ目は電位依存性Ｃａ２＋経路である。３つ目はマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫ）経路である。４つ目はプロテインチロシンホスファターゼ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＰＴＰ）経路である。
ＳＳＴＲ１は細胞増殖の阻害に関連する。ＳＳＴＲ３は、アポトーシスの誘導に加えて、ＧＨやインスリンの放出の抑制、感覚シグナルの処理と調節、感覚と内臓の機能、嗅覚とその他の感覚機能の統合にも関与する。また、ＳＳＴＲ４は、ＧＨとインスリンの放出を抑制し、錐体外路系の運動と感覚機能を調和する。ＳＳＴＲ２及びＳＳＴＲ５は、動物の成長の調節において主要な役割を果たし、主にＧＨとインスリンの放出を阻害し、中枢統合に関与し、また、腫瘍に対する抗増殖効果およびアポトーシスの誘導を媒介し、抗腫瘍効果を媒介する主要なサブタイプである。これらの結果は、内分泌と免疫の間の密接な関係を明らかにした。
これらの５つの受容体の中で、ＳＳＴＲ４は中枢神経系の病理、炎症、さらには痛みのメカニズムにおける潜在的なメディエーターとして最前線に立っている。ＳＳＴＲ４を標的とすることは、グルカゴン、成長ホルモン、またはインスリンの分泌を阻害することなく下垂体の分泌を制限するというさらなる優位性がある。中枢神経系では、ＳＳＴＲ４は、海馬と新皮質、記憶と学習の領域、およびアルツハイマー病の病理で比較的高レベルで発現している。最近の研究は、ＳＳＴＲ４アゴニストがアルツハイマー病のげっ歯類動物モデルにおける学習と記憶を改善できることを示す。これは、β－アミロイドのレベルの低下に対応する。また、研究は、ＳＳＴＲ４受容体刺激が用量依存的に手がかり再生を増強することができるため、直接的な認知増強活性を有する可能性があることをさらに発見した。他の研究では、Ｋ＋イオンチャネルへのＳＳＴＲ４の結合が海馬の興奮性を調節できることが示された。これは、ＳＳＴＲ４アゴニストによる特定の癲癇の治療に対して重要な意義がある。さらに、ＳＳＴＲ４アゴニストは、急性および慢性の抗末梢侵害および抗炎症の活性に関連する痛みのげっ歯類動物モデルにおいて有効である。最近の研究データは、カプサイシン感受性受容体ＴＲＰＶ１によって発現される侵害受容器に放出されるＳＲＩＦがＳＳＴＲ４およびＳＳＴＲ２に作用して、抗侵害効果を生み出すことを示す。
痛みは、臨床診療において最も一般的で最も厄介な症状であり、患者が治療を求める主な理由の１つでもある。痛みの持続時間に応じて、痛みは急性の痛みと慢性の痛みに分けることができる。急性の痛みには、組織の損傷や術後の炎症によって引き起こされる痛みが含まれる。慢性の痛みには、侵害受容性の痛み、神経障害性の痛み、内臓の痛み、および混合型の痛みが含まれる。現在、痛み治療の重荷を負っているのは、麻薬性鎮痛薬（リドカインなど）、オピオイド系医薬品、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）を含む、依然としてよく知られている鎮痛薬である。例えば、抗うつ薬や抗けいれん薬のような新しい作用機序を持つ医薬品も鎮痛薬に仲間入りする。多くの患者は既存の鎮痛薬の恩恵を受けるが、これらの鎮痛薬は、４分の１の患者の症状のみを十分に緩和することができる。さらに、既存の医薬品は通常、耐性が低く、毒性・副作用が大きく、長期的な安全性が悪く、薬物乱用の可能性があり、使用が不便であるなどの問題があるため、患者はより安全で効果的な鎮痛薬を切望している。鎮痛のためのＳＳＴＲ４アゴニストの使用はますます注目を集めており、新規のＳＳＴＲ４アゴニストの開発は幅広い応用の見通しがあり、切望されているものである。
ＣＮ１０５４７３５７４Ａは、ＳＳＴＲ４に関連する病症の予防または治療に適用可能なＳＳＴＲ４のアゴニストである以下の式（Ｉ）で表される化合物を開示した。しかしながら、当技術分野では、良好な有効性、高いバイオアベイラビリティ、および良好な溶解性を有するＳＳＴＲ４アゴニストに対する幅広い需要が依然として存在する。
Figure 2023526791000002
これを考慮して、新規構造、より良好な有効性、高いバイオアベイラビリティ、およびより良好な溶解性を有するソマトスタチン受容体サブタイプ４（ＳＳＴＲ４）アゴニスト系化合物を提供する必要がある。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグであって、
Figure 2023526791000003
 ただし、
Ｒ１は、－ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｌ１は、－ＮＨ－および－Ｏ－から選択され；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２とＲ３は、両方とも－Ｈではないか；或いは、Ｒ２とＲ３はともに、－Ｏ－、－ＮＲ９－、－ＳＯ－および－ＳＯ２－から選択される０～１個の基を含む３～６員の飽和環状基を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｍ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（３～１０員ヘテロ環基）、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、且つＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８における前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロ環基は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、メルカプト基、シアノ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ９は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ａは、Ｃ６－１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、５～１４員ヘテロ環基、および５～１４員シクロアルキルからなる群から選択され、且つＡにおける前記のアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環基、シクロアルキルは、１～４個のＲ１０でさらに置換されていてもよく；ここで、前記のヘテロアリールまたはヘテロ環基は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１～４個のへテロ原子を含み；
Ｌ２は、単結合、－（ＣＲａＲｂ）ｎ－および－（ＣＲａＲｂ）ｎＯ－からなる群から選択される場合、Ｒ１０は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１０は－ＳＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、Ｃ６－１０アリール、または５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基およびヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、前記のアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、またはヘテロ環基は、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｌ２は、－（ＣＲａＲｂ）ｎＳ－からなる群から選択される場合、Ｒ１０は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、または－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、Ｃ６－１０アリール、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含み、前記のアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、またはヘテロ環基は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個置換基でさらに置換されていてもよく；
ＲａとＲｂは、それぞれ独立して－ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
ｍがある場合、独立して０、１、２および３から選択され；
ｎがある場合、独立して０、１、２および３から選択される。
本発明は、治療有効量の前記の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、ＳＳＴＲ４の活性化に影響される疾患または症状の治療および／または予防のための医薬品の調製における前記の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ、或いは前記の医薬組成物の使用を提供する。
本発明は、痛みの治療および／または予防のための医薬品の調製における前記の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ、或いは前記の医薬組成物の使用を提供する。
本発明は、従来技術と比較して、以下の有益な効果のうちの１つまたは複数を有する。
本発明によって提供される化合物では、コア構造の特定の部位に硫黄を導入し、それによって得られる新規化合物は、優れたＳＳＴＲ４アゴニスト効果を有し、および／または他のＳＳＴＲよりもＳＳＴＲ４に対してより良好な選択性を有し、ＳＳＴＲ４の活性化に影響される疾患または症状（例えばアルツハイマー病、および癲癇やうつ病などの他のＣＮＳ障害）を予防および／または治療するためのＳＳＴＲ４アゴニストとして使用され、さらに、さまざまな原因の痛みおよび／または炎症を治療するためにも使用することができる。また、実験的研究により、本発明の化合物は、高い代謝安定性、および／または優れた薬物動態、および／または優れた薬力学的作用を有することを示す。
図１は、ラットＣＦＡ疼痛モデルにおける単回投与薬力学的研究の結果を示す。 図２は、ラットＣＦＡ疼痛モデルにおける複数回投与薬力学的研究の結果を示す。
以下、具体的な実施例を参照して、本発明の化合物、それらの製造方法、医薬組成物、およびそれらの使用をさらに詳細に説明する。本発明は、多くの異なる形態で実施することができ、本明細書に記載の実施形態に限定されない。それどころか、これらの実施形態は、本発明を完全に理解するために提供されるものである。
特に明記しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、本発明を限定することを意図するものではない。本明細書で使用される場合、「および／または」という用語は、１つまたは複数の関連する項目のいずれかと全ての項目との組み合わせを意味する。
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される用語は、以下の意味を有する。
本発明に記載の基および化合物に含まれる元素（炭素、水素、酸素、硫黄、窒素、またはハロゲンを含む）は、いずれもそれらの同位体を含む。さらに、本発明に記載の基および化合物に含まれる元素である炭素、水素、酸素、硫黄、または窒素は、それらの対応する同位体の１つまたは複数でさらに置換されていてもよい。ここで、炭素の同位体は、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含み、水素の同位体は、プロチウム（Ｈ）、重水素（Ｄ、重水素とも呼ばれる）、およびトリチウム（Ｔ、超重水素とも呼ばれる）を含み、酸素の同位体は、１６Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏを含み、硫黄の同位体は、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、および３６Ｓを含み、窒素の同位体は、１４Ｎおよび１５Ｎを含み、フッ素の同位体は１９Ｆを含み、塩素の同位体は、３５Ｃｌ、３６Ｃｌ、および３７Ｃｌを含み、臭素の同位体は、７９Ｂｒおよび８１Ｂｒを含む。
「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素基を指し、具体的に、一級（ｎｏｒｍａｌ）炭素原子、二級炭素原子、三級炭素原子、四級炭素原子、またはそれらの組み合わせを含む飽和炭化水素を指す。この用語を含むフレーズ、例えば「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含むアルキルを指し、「Ｃ１－６アルキル」がある場合、それぞれ独立してＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキルであってもよい。一実施形態では、１～２０個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは１～１０個の炭素原子を含むアルキル、より好ましくは１～４個の炭素原子を有するアルキルを含んでもよい。非限定的な例として、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－プロパン－１－イル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓｅｃ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－プロパン－２－イル（ｔ－Ｂｕ、ｔｅｒｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－ブタン－２－イル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－ブタン－２－イル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－ブタン－１－イル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－ブタン－１－イル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ヘキサン－２－イル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ヘキサン－３－イル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－ペンタン－２－イル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－ペンタン－２－イル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－ペンタン－２－イル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－ペンタン－３－イル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－ペンタン－３－イル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－ブタン－２－イル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－ブタン－２－イル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、オクチル（－（ＣＨ２）７ＣＨ３）およびｎ－ノニル、ならびにそれらのさまざまな分岐異性体が挙げられる。前記のアルキルは、置換または非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは１～５個であり、また、置換基は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される。
「アルコキシ」とは、－Ｏ－アルキルを指し、ここで、アルキルは、本明細書の前記定義の通り、好ましくは１～１２個の炭素原子を有するアルキルである。この用語を含むフレーズ、例えば「Ｃ１－４アルコキシ」とは、アルキル部分が１～４個の炭素原子を含む－Ｏ－アルキルを指す。「Ｃ１－４アルコキシ」がある場合、Ｃ１－４アルコキシは、それぞれ独立してＣ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシであってもよい。アルコキシは、置換または非置換のものであってもよく、非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、またはヘキシルオキシが挙げられる。置換された場合、置換基は、好ましくは１～５個であり、また、置換基は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される。
「アルコキシアルキル」とは、前記のアルコキシで置換されたアルキルを指す。この用語を含むフレーズ、例えば「Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル」とは、Ｃ１－４アルコキシで置換されたＣ１－６アルキルを指し、「Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル」がある場合、それぞれ独立してＣ１アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ２アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ３アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ４アルコキシＣ１－６アルキルであってもよい。アルコキシアルキルは、置換または非置換のものであってもよい。アルコキシアルキルの非限定的な例として、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、イソプロポキシメチル、ブトキシエプロピル、ｔｅｒｔ－ブトキシエチル、ペンチルオキシエチル、ヘキシルオキシエチル、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロプロポキシエプロピル、またはシクロヘキシルオキシメチルが挙げられ；置換された場合、置換基は、好ましくは１～５個であり、また、置換基は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、本明細書で定義されるアルキルである。一実施形態では、前記のアルケニルは、２～２０個の炭素原子、好ましくは２～１２個の炭素原子、より好ましくは２～８個の炭素原子、さらにより好ましくは２～６個の炭素原子を含む。アルケニルの非限定的な例として、置換または非置換の、ビニル、２－プロペニル、３－ブテニル、２－ブテニル、４－ペンテニル、３－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、４－ヘプテニル、３－オクテニル、３－ノネニルまたは４－デセニルなどが挙げられる。置換された場合、置換基は、好ましくは１～５個であり、また、置換基は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、本明細書で定義されるアルキルである。一実施形態では、前記のアルキニルは、２～２０個の炭素原子、好ましくは２～１２個の炭素原子、より好ましくは２～８個の炭素原子、さらにより好ましくは２～６個の炭素原子を含む。アルキニルの非限定的な例として、置換または非置換の、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、４－ペンチニル、３－ペンチニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、３－ブチニル、２－ヘプチニル、３－ヘプチニル、４－ヘプチニル、３－オクチニル、３－ノニニル、または４－デシニルなどが挙げられる。置換された場合、置換基は、好ましくは１～５個であり、また、置換基は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される。
「炭素環基」または「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に不飽和の環状炭素含有基を指す。一実施形態では、炭素環基は、３～６員の単環式、３～８員の単環式、３～１０員の単環式、４～１２員の二環式、または１０～１５員の三環式の環系である。炭素環は、架橋環またはスピロ環を含む。炭素環基の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ベンゾシクロペンチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、トリシクロ［５．３．１．１］ドデシル、アダマンチル、またはスピロ［３．３］ヘプチルなどが挙げられる。炭素環基は、置換されていてもよい。置換された場合、置換基は、好ましくは１～５個であり、また、前記の置換基は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される。
「ヘテロ環基」または「複素環」とは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和または部分的に不飽和の環状基を指す。一実施形態では、前記のヘテロ環基は、３～８員の単環式、４～１２員の二環式、または１０～１５員の三環式の環系であってもよく、好ましくは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択された少なくとも１個、好ましくは１～４個のヘテロ原子を含む３～１０員のヘテロ環基である。ヘテロ環におけるヘテロ原子であるＮまたはＳは、様々な酸化状態に酸化されて、例えば、Ｎ－オキシドを形成してもよい。ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子を介して分子の他の部分に結合することができる。ヘテロ環は、架橋環またはスピロ環を含む。ヘテロ環の非限定的な例として、エチレンオキシド、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキサン、１，３－ジオキサン、アゼパニル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３－ジチアン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジチオラニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロピリジル、テトラヒドロチエニル、硫黄酸化テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリルなどが挙げられ；置換された場合、置換基は、好ましくは１～５個であり、また、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される。
「アリール」とは、共役π電子系を有する置換または非置換の全炭素単環式または縮合多環式不飽和基を指す。一実施形態では、アリールは、６～１４員の芳香環、好ましくは６～１０員の芳香環である。その非限定的な例として、フェニルまたはナフチルが挙げられる。前記のアリールは、ヘテロアリール、ヘテロ環基、またはシクロアルキルと縮合することができ、且つ分子の他の部分への結合部位がアリール上にある。アリールの非限定的な例として、ベンゾフラン、ベンゾシクロペンチル、またはベンゾチアゾールなどが挙げられる。アリールが置換された場合、置換基は、好ましくは１～５個であり、また、置換基は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される。
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換または非置換の単環式または縮合多環式不飽和基を指す。一実施形態では、ヘテロアリールは、５～１５員ヘテロアリール、５～１４員ヘテロアリール、または好ましくは５～１０員ヘテロアリール、またはより好ましくは５～６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ原子の数は、１～４個、好ましくは１～３個、より好ましくは１～２個である。ヘテロアリールの非限定的な例として、ピリジル、フラニル、チエニル、Ｎ－アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾピリジン、またはピロロピリジンなどが挙げられる。ヘテロアリールが置換された場合、置換基は、好ましくは１～５個であり、また、置換基は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される。
「ヘテロアルキル」とは、アルキルに基づいて少なくとも１つの炭素原子が非炭素原子に置換された基を指し、ここで、非炭素原子は、Ｎ原子、Ｏ原子、および／またはＳ原子などであってもよい。例えば、コア構造に結合したアルキルの炭素原子が非炭素原子に置換された場合、得られたヘテロアルキルは、それぞれ、アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ３など）、アルキルアミノ（例えば、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはアルキルチオ（例えば、－ＳＣＨ３）である。コア構造に結合したアルキルの炭素原子が非炭素原子に置換されておらず、ヘテロ原子が基の内部に埋め込まれた場合、得られたヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルオキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３など）、アルキルアミノアルキル（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはアルキルチオアルキル（例えば、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３）である。アルキルの末端炭素原子が非炭素原子に置換された場合、得られたヘテロアルキルは、それぞれ、ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、アミノアルキル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２）、またはメルカプトアルキル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－ＳＨ）である。
「アミノ」とは、式－Ｎ（Ｘ）２または式－ＮＲ’Ｒ’’の構造的特徴を有するアンモニアの誘導体を指し、ここで、各「Ｘ」、Ｒ’、およびＲ’’は、独立してＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、或いは置換または非置換のヘテロアリールである。アミノの非限定的な例として、－ＮＨ２、－Ｎ（アルキル）２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（シクロアルキル）２、－ＮＨ（シクロアルキル）、－Ｎ（ヘテロシクリル）２、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（アリール）２、－ＮＨ（アリール）、－Ｎ（アルキル）（アリール）、－Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）、－Ｎ（シクロアルキル）（ヘテロシクリル）、－Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、－Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）などが挙げられる。
「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。「ハロゲン化」とは、分子または基の１つ以上の水素原子を、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されたハロゲンで置換されることを指す。
「薬学的に許容される塩」とは、無機の酸または塩基で形成される塩、または有機の酸および塩基で形成される塩を含む、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基の塩を指す。無機塩基に由来する塩には、Ａｌ、Ｃａ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｋ、Ｎａ、およびＺｎで形成された金属塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、一級アミン、二級アミン、または三級アミンで形成された塩が含まれるが、これらに限定されない。前記の一級アミン、二級アミン、または三級アミンには、天然に存在する置換または非置換のアミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂が含まれ、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、ベネタミンペニシリン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、またはポリアミン樹脂であり；無機酸および有機酸に由来する塩には、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸、塩酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、フェニル酢酸、サリチル酸、アルギン酸、アントラニル酸、樟脳酸、クエン酸、ビニルスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フランカルボン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、粘液酸、パモイン酸、パントテン酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、マロン酸、２－ヒドロキシプロピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、クエン酸、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、桂皮酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、またはトリフルオロメタンスルホン酸などの酸と形成された塩が含まれるが、これらに限定されない。
「立体異性体」とは、シス－トランス異性体、エナンチオマー、および立体配座異性体を含む、分子内の原子の異なる空間配置による異性体を指す。
「医薬組成物」は、本明細書に記載の１つまたは複数の化合物、またはその生理学的／薬学的に許容される塩またはプロドラッグと、他の化学成分との混合物を意味する。他の成分は、例えば、生理学的／薬学的に許容される担体または賦形剤である。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または分解によって本発明の生物学的な活性を有する化合物に変換することができる物質を指す。本発明のプロドラッグは、化合物中の官能基を修飾することによって調製され、この修飾は、通常の手順に従って除去するか、またはインビボで除去して、親化合物を得ることができる。プロドラッグは、本発明の化合物中のヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基が任意の基に結合した化合物を含む。本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物に投与される場合、プロドラッグは切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基を形成する。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のヒドロキシ基またはアミノ基とギ酸、酢酸、または安息香酸とによって形成された化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
「任意的」または「されていてもよい」とは、事項または状況が発生する場合と発生しない場合を含み、説明する事項または状況が後で発生する可能性があるが、必ずしも発生するとは限らないことを意味する。例えば、「アリールは、アルキルで置換されていてもよい」とは、アルキルが存在し得るが、必ずしも存在することではないことを意味し、この用語は、アリールがアルキルで置換されている場合およびアリールがアルキルで置換されていない場合を含む。
「薬学的に許容される担体」は、例えば液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物または媒介を指す。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬品の投与との適合性がある緩衝液、注射用滅菌水、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。各担体は、製剤中の他の成分との適合性があり、且つ患者に無害であるという意味で、「薬学的に許容される」必要がある。適切な例として、（１）乳糖、ブドウ糖およびショ糖などの糖；（２）コーン澱粉、ジャガイモ澱粉、および置換または非置換のβ－シクロデキストリンなどの澱粉；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセロール、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどの多価アルコール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水素などの緩衝液；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エタノール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬品の調製に使用される適合性がある非毒性の他の物質が挙げられるが、これらに限定されない。
「溶媒和物」という用語は、通常、加溶媒分解反応によって形成される溶媒結合化合物またはその塩形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。一般的な溶媒として、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、例えば、結晶体として調製され、溶媒和することができる。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物を含み、さらに、化学量論的および非化学量論的溶媒和物を含む。一部の実施形態では、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、前記の溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」という用語は、溶液状態の溶媒和物および分離可能な溶媒和物を含む。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノラート、およびメタノラートが挙げられる。
「代謝物」という用語は、中間代謝物および最終代謝物を含む、本発明化合物のインビボ代謝の産物を含む物質を指す。
「多形体」という用語は、特定の結晶充填配置の化合物（またはその塩、水和物、または溶媒和物）の結晶形態を指す。すべての多形体は同じ元素組成を持つ。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電子特性、安定性、および溶解性を持つ。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、およびその他の要因により、１つの結晶形態は支配的になる可能性がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製することができる。
本発明の化合物またはその医薬組成物の剤形および投与経路は、特に限定されない。
代表的な投与経路として、経口、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、腹腔内、筋肉内、または皮下）注射および／または局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤が含まれる。これらの固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの通常の不活性賦形剤（または担体）、または以下の成分と混合される。上記の成分は、（ａ）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ケイ酸などの充填剤または相溶化剤；（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアカシアなどの結合剤；（ｃ）グリセロールなどの保湿剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｅ）パラフィンなどの溶媒；（ｆ）四級アミン化合物などの吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリルなどの湿潤剤；（ｈ）カオリンなどの吸着剤；および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物などの潤滑剤である。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、またはチンキ剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で通常使用されている不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤、および乳化剤を含むことができる。具体的な例としては、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、および油類、特に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、またはこれらの物質の混合物が挙げられる。不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤、および香料などの補助剤をさらに含んでもよい。例えば、懸濁液は懸濁剤を含み得る。具体的な例は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天、またはそれらの混合物である。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌の含水溶液または無水溶液、分散液、懸濁液、または乳液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再溶解するための滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性または非水性の担体、希釈剤、溶媒、または賦形剤は、水、エタノールおよびポリオール、あるいはそれらの適切な混合物から選択される。
局所投与用の剤形には、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、スプレー剤、および吸入剤が含まれる。これらは、滅菌条件下で、有効成分を、防腐剤、緩衝剤、および／または必要に応じて推進剤とともに薬学的に許容される担体と混合することによって調製される。
本発明は、以下の実施形態に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグに関する。
Figure 2023526791000004
ただし、
Ｒ１は、－Ｈ、およびＣ１－６直鎖または分岐鎖アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、－ＮＨ－および－Ｏ－から選択され；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２とＲ３は、両方とも－Ｈではないか；或いは、Ｒ２とＲ３はともに、－Ｏ－、－ＮＲ９－、－ＳＯ－および－ＳＯ２－から選択される０～１個の基を含む３～６員の飽和環状基を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｍ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（３～１０員ヘテロ環基）、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、且つＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８における前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロ環基は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、メルカプト基、シアノ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ９は、－Ｈ、Ｃ１－６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ａは、Ｃ６－１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、５～１４員ヘテロ環基、および５～１４員シクロアルキルからなる群から選択され、且つＡにおける前記のアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環基、シクロアルキルは、１～４個のＲ１０でさらに置換されていてもよく；ここで、前記のヘテロアリールまたはヘテロ環基は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１～４個のへテロ原子を含み；
Ｌ２は、単結合、－（ＣＲａＲｂ）ｎ－および－（ＣＲａＲｂ）ｎＯ－からなる群から選択される場合、Ｒ１０は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１０は－ＳＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、Ｃ６－１０アリール、または５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基およびヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、前記のアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、またはヘテロ環基は、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｌ２は、－（ＣＲａＲｂ）ｎＳ－からなる群から選択される場合、Ｒ１０は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、または－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、Ｃ６－１０アリール、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含み、前記のアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、またはヘテロ環基は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個置換基でさらに置換されていてもよく；
ＲａとＲｂは、それぞれ独立して－Ｈ、およびＣ１－６直鎖または分岐鎖アルキルからなる群から選択され；
ｍがある場合、独立して０、１、２および３から選択され；
ｎがある場合、独立して０、１、２および３から選択される。
一実施形態では、本発明によって提供される上記の式（Ｉ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、Ｌ１は－ＮＨ－であり；Ｒ１は－Ｈである。
一実施形態では、本発明によって提供される上記の式（Ｉ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、前記の化合物は、式（ＶＩ）の構造的特徴を有する。
Figure 2023526791000005
ただし、
Ｌ１は、－ＮＨ－および－Ｏ－から選択され；
Ｌ２は、単結合、および－（ＣＲａＲｂ）ｎ－または－（ＣＲａＲｂ）ｎＯ－からなる群から選択され；ここで、Ｒａ、Ｒｂは、独立して－Ｈ、およびＣ１－６直鎖または分岐鎖アルキルからなる群から選択され；
ｎがある場合、独立して０、１、２および３から選択される。
一実施形態では、本発明によって提供される上記の式（Ｉ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、前記の化合物は、式（ＩＩ）の構造的特徴を有する。
Figure 2023526791000006
ただし、
Ｌ１は、－ＮＨ－および－Ｏ－から選択され；
Ｌ２は、単結合、－（ＣＲａＲｂ）ｎ－および－（ＣＲａＲｂ）ｎＯ－からなる群から選択され；ここで、ＲａとＲｂは、それぞれ独立して－Ｈ、およびＣ１－６直鎖または分岐鎖アルキルからなる群から選択され；
ｎがある場合、独立して０、１、２および３から選択される。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ＩＩ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、Ｒ１は－Ｈであり；Ｌ１は－ＮＨ－であり；Ｌ２は、単結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－および－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ＩＩ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立してＣ１－６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ２とＲ３はともに、－Ｏ－、－ＳＯ－および－ＳＯ２－からなる群から選択される０～１個の基を含む３～６員の飽和環状基を形成する。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ＩＩ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、Ｒ１１は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、Ｃ６－１０アリール、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含み、前記のアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、またはヘテロ環基は、それぞれ独立して－Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよい。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ＩＩ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、Ｒ１１は、それぞれ独立してメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、およびピリジルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明によって提供される上記の式（Ｉ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、前記の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造的特徴を有する。
Figure 2023526791000007
Ｒ１０は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、Ｃ６－１０アリール、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含み、前記のアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、またはヘテロ環基は、それぞれ独立して－Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
ＲａとＲｂは、それぞれ独立して－Ｈ、およびＣ１－６直鎖または分岐鎖アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ＩＩＩ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、Ｒ１０は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロブトキシ、テトラヒドロフラニル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立してメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、およびピリジルからなる群から選択され；ＲａとＲｂは、それぞれ独立して－Ｈ，メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明によって提供される上記の式（Ｉ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、前記の化合物は、式（ＩＶ）の構造的特徴を有する。
Figure 2023526791000008
Ｒ４は、Ｃ１－６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｍ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（３～１０員ヘテロ環基）、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、且つＲ４における前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、メルカプト基、シアノ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよく；ｍがある場合、独立して０、１、２および３から選択される。
一実施形態では、本発明によって提供される上記の式（Ｉ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、前記の化合物は、式（Ｖ）の構造的特徴を有する。
Figure 2023526791000009
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立してＣ１－６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２とＲ３は、両方とも－Ｈではないか；或いは、Ｒ２とＲ３はともに３～６員飽和シクロアルキルを形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルからなる群から選択され、且つＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７における前記のアルキル及びアルコキシは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ａは、Ｃ６－１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、５～１４員ヘテロ環基、および５～１４員シクロアルキルからなる群から選択され、且つＡにおける前記のアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環基およびシクロアルキルは、１～４個のＲ１０でさらに置換されていてもよく；ここで、前記のヘテロアリールまたはヘテロ環基は、１～４個のＮ原子を含み；
Ｌ２は単結合から選択される場合、Ｒ１０は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１０は－ＳＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基またはヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含み、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基、またはヘテロ環基は、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｌ２は、－（ＣＲａＲｂ）ｎＳ－から選択される場合、Ｒ１０は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、およびＣ１－４アルコキシＣ１－６アルキルからなる群から選択され、前記のアルキル及びアルコキシは、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個置換基でさらに置換されていてもよく；
ＲａとＲｂは、それぞれ独立して－Ｈ、およびＣ１－６直鎖または分岐鎖アルキルからなる群から選択され；
ｎがある場合、独立して０、１、２および３から選択される。
一実施形態では、本発明によって提供される上記の式（Ｉ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、Ａは、以下の構造からなる群から選択される。
Figure 2023526791000010
一実施形態では、本発明によって提供される上記の式（Ｉ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、Ａは、以下の構造からなる群から選択される１つである。
Figure 2023526791000011
一実施形態では、本発明によって提供される上記の式（Ｉ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、Ａは、以下の構造からなる群から選択される。
Figure 2023526791000012
一実施形態では、本発明は、式（ａ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグを提供する。
Figure 2023526791000013
ただし、
Figure 2023526791000014
 は、単結合または二重結合を表し、ここで、２つの
Figure 2023526791000015
 のうち１つのみが二重結合を表し；
Ｘ１はＣＲ１３またはＮＲ１２であり；
Ｘ２はＣＲ１３またはＮＲ１２であり；
或いは，Ｘ１およびその置換基は、隣接する炭素原子およびその置換基Ｒ１３とともに、ベンゼン環または５～６員のヘテロ芳香環を形成し、前記のベンゼン環または５～６員のヘテロ芳香環は、１～４個のＲ１３で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、それぞれ独立して－Ｈ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲからなる群から選択され；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲからなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３であり；
ここで、少なくとも１つのＲ１３が－ＳＲ１１置換基である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ａ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、
Ｘ２はＣＲ１３であり；
Ｘ１およびその置換基は、隣接する炭素原子およびその置換基Ｒ１３とともに、ベンゼン環または５～６員のヘテロ芳香環を形成し、前記のベンゼン環または５～６員のヘテロ芳香環は、１～４個のＲ１３で置換され；
Ｒ１３は、それぞれ独立して－Ｈ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ１１は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され：
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲからなる群から選択され：
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲからなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３であり；
ここで、少なくとも１つのＲ１３が－ＳＲ１１置換基である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ａ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、
Ｘ２はＮＲ１２であり；
Ｘ１およびその置換基は、隣接する炭素原子およびその置換基Ｒ１３とともに、ベンゼン環または５～６員のヘテロ芳香環を形成し、前記のベンゼン環または５～６員のヘテロ芳香環は、１～４個のＲ１３で置換され；
Ｒ１３は、それぞれ独立して－Ｈ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ１１は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲからなる群から選択され；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲからなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３であり；
ここで、少なくとも１つのＲ１３が－ＳＲ１１である。
一実施形態では、本発明は、式（ｂ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグを提供する。
Figure 2023526791000016
 ただし、
Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは１、２、３または４である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｂ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、
ｐは１、２または３であり；
Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｂ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、
ｐは１または２であり；
Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－４アルキルからなる群から選択され；
ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｂ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、
Ｐは１であり；
Ｒ１３は－ＳＭｅであり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１－４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式（ｂ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグを提供する。
Figure 2023526791000017
 ただし、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｂ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、
Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｂ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、
Ｒ１１は、Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－４アルキルからなる群から選択され；
ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｂ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、
Ｒ１１はメチルであり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１－４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式（ｃ）で表される化合物、或いは式（ｃ－１）または式（ｃ－２）で表されるその立体異性体、それらのＮ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグを提供する。
Figure 2023526791000018
 ただし、
Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲからなる群から選択され；
Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３であり；
ｒは１、２、３、４または５である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｃ）で表される化合物、或いは式（ｃ－１）または式（ｃ－２）で表されるその立体異性体、それらのＮ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、
ｒは１、２または３であり；
Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｃ）で表される化合物、或いは式（ｃ－１）または式（ｃ－２）で表されるその立体異性体、それらのＮ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、
ｒは１または２であり；
Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｃ）で表される化合物、或いは式（ｃ－１）または式（ｃ－２）で表されるその立体異性体、それらのＮ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、ｒは２であり；Ｒ１３の１つは－ＳＭｅであり、もう１つはＨ、およびＣ１－４アルキルからなる群から選択され；Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、およびＣ１－４アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｃ）で表される化合物、或いは式（ｃ－１）または式（ｃ－２）で表されるその立体異性体、それらのＮ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、Ｒは１であり；Ｒ１３は－ＳＭｅであり；Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、およびＣ１－４アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、式（ｄ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグを提供する。
Figure 2023526791000019
 ただし、
Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３であり；
ｒは１、２、３、４または５である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｄ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、ｒは１、２または３であり；Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｄ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、ｒは１または２であり；Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；Ｒ１１は、Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｄ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、ｒは２であり；Ｒ１３の１つは－ＳＭｅであり、もう１つはＨ、およびＣ１－４アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｄ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、ｒは１であり；Ｒ１３は－ＳＭｅである。
一実施形態では、本発明は、式（ｄ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグを提供する。
Figure 2023526791000020
 ただし、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３または４である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｄ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、
ｑは０、１または２であり；
Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；
ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｄ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、ｑは０または１であり；Ｒ１１は、Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－４アルキルからなる群から選択され；ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｄ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、ｑは０であり；Ｒ１１はＣ１－４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式（ｄ－２）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグを提供する。
Figure 2023526791000021
 ただし、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３または４である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｄ－２）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、ｑは０、１または２であり；Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｄ－２）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、ｑは０または１であり；Ｒ１１は、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｄ－２）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、ｑは１であり；Ｒ１１はメチルであり；Ｒ１３は、ＨまたはＣ１－４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式（ｄ－３）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグを提供する。
Figure 2023526791000022
 ただし、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｄ－３）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｄ－３）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、Ｒ１１は、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－４アルキルからなる群から選択され；ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｄ－３）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、Ｒ１１はメチルであり；Ｒ１３は、ＨまたはＣ１－４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式（ｅ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグを提供する。
Figure 2023526791000023
 ただし、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３であり；
ｔは１、２、３、４または５である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｅ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、ｔは１、２または３であり；Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｅ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、ｔは１または２であり；Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；Ｒ１１は、Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｅ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、ｔは１であり；Ｒ１１はＣ１－４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式（ｅ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグを提供する。
Figure 2023526791000024
 ただし、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３であり；
ｓは０、１、２、３または４である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｅ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、ｓは０、１または２であり；Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｅ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、ｓは０または１であり；Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；Ｒ１１は、Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；ｎは０または１である。
一実施形態では、本発明で提供される上記の式（ｅ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグにおいて、ｓは０であり；Ｒ１１はＣ１－４アルキルである。
一つの具体的な実施形態では、前記の化合物は、以下の構造からなる群から選択される。
Figure 2023526791000025
一つの具体的な実施形態では、前記の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、２－ヒドロキシプロピオン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、サリチル酸塩、グルクロン酸塩、ガラクツロン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、およびトリフルオロメタンスルホン酸塩、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
好ましい前記の薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、およびトリフルオロメタンスルホン酸塩、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明の実施形態は、以下の工程を含む前記の化合物の調製方法を提供する。
Figure 2023526791000026
化合物１と化合物２との縮合反応を実施する。ここで、Ｑは窒素保護基を表す。
前記の縮合反応の生成物から窒素保護基Ｑを除去する。
また、本発明の実施形態は、医薬組成物を提供する。ここで、前記の医薬組成物は、治療有効量の前記の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
また、本発明の実施形態は、ＳＳＴＲ４の活性化に影響される疾患または症状の治療および／または予防のための医薬品の調製における、前記の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ、或いは前記の医薬組成物の使用を提供する。
一つの具体的な実施形態では、前記のＳＳＴＲ４の活性化に影響される疾患または症状は疼痛である。
また、本発明の実施形態は、痛みの治療および/または予防のための医薬品の調製における、前記の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ、或いは前記の医薬組成物の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、ＳＳＴＲ４の活性化に影響される疾患または症状の治療および／または予防のための、本発明の前記の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ、若しくは本発明の医薬組成物を提供する。一実施形態では、前記の化合物または組成物は、痛みを治療および／または予防するために使用される。
一実施形態では、本発明は、本発明の前記の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ、若しくは本発明の前記の医薬組成物を投与することを含む、ＳＳＴＲ４の活性化に影響される疾患または症状を治療する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、本発明の前記の化合物または医薬組成物を投与することを含む、痛みを治療する方法を提供する。
一つの具体的な実施形態では、前記の痛みは神経痛である。
一つの具体的な実施形態では、前記の痛みは、背痛、慢性背部痛（ｃｈｒｏｎｉｃ ｂａｃｋ ｐａｉｎ）、三叉神経痛、Ｉ型複合性局所疼痛症候群、ＩＩ型複合性局所疼痛症候群、過敏性腸症候群、糖尿病性神経障害、変形性関節症による疼痛、癌性疼痛、線維筋痛である。
以下、具体的な実施例により本発明の実施プロセスおよび有益な効果を詳細に説明する。前記の実施例は、本発明の本質および特徴をよりよく理解するのを助けることを意図しており、本発明の範囲を制限するものではない。
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲの化学シフト（δ）は１０－６（ｐｐｍ）の単位で示される。ＮＭＲの測定は（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００およびＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００）核磁気装置を使用して行われ、測定用溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
ＭＳの測定は、（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＥＳＩ）およびＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＡＰＣＩ））を使用する。
ＨＰＬＣの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＤＡＤ高速液体クロマトグラフ（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ）を使用する。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートとしては、Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ２５４またはＱｉｎｇｄａｏ ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されるシリカゲルプレートのサイズは０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離と精製に使用されるシリカゲルプレートは、０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。
カラムクロマトグラフィーは、一般的にＹａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ Ｓｉｌｉｃａｇｅｌの２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
本発明の既知の出発物質は、当技術分野で知られている方法を使用するか、あるいはＴｉｔａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ａｎｎａｇｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｄｅｍｏ、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｋｅｌｏｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｈａｏｙｕａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂａｉｌｉｎｇｗｅｉ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、および他の会社から購入することができる。
窒素雰囲気とは、反応フラスコが約１Ｌの窒素バルーンに接続されていることを意味する。
水素雰囲気とは、反応フラスコが約１Ｌの水素バルーンに接続されていることを意味する。
水素化反応では、通常、フラスコを真空にして水素ガスを充填し、この操作を３回繰り返する。
実施例では、特に明記しない限り、反応は窒素雰囲気下で行われる。
実施例において、特に明記しない限り、溶液とは水溶液を指す。
実施例において、特に明記しない限り、反応温度は室温である。
室温が最適な反応温度であり、２０℃～３０℃の範囲である。
化学合成に関連する略語：
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｚ：ベンゾイル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥＡ：酢酸エチル
Ｅｔ：エチル
Ｍｅ：メチル
Ｔｓ：ｐ－トルエンスルホニル
ＨＡＴＵ：２－（７－アザ１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルオロニウムヘキサフルオロリン酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＬｉ：メチルリチウム
ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ：ラネーニッケル
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＢＡＦ：テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＳＥＭＣｌ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
Ｂｕｒｇｅｓｓ’ ｒｅａｇｅｎｔ：バージェス試薬、ＣＡＳ Ｎｏ．：２９６８４－５６－８
ＲＴ：室温
実施例１
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド塩酸塩（化合物１）
Figure 2023526791000027
工程１：２－シアノ－３－メチルチオピリジン（１Ｂ）
Figure 2023526791000028
 ２－シアノ－３－フルオロピリジン（２．０ｇ，１６．３８ｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオラート（１．２ｇ．１８．０２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に加え、この混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル（１２０ｍＬ）を添加し、水および飽和食塩水で洗浄し、有機相を真空中で回転させて溶媒を乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、２－シアノ－３－メチルチオピリジン１Ｂである白色固体を得た（９００ｍｇ，収率：３６．６％）。
工程２：（３－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン二塩酸塩（１Ｃ）
Figure 2023526791000029
 ２－シアノ－３－メチルチオピリジン１Ｂ（８００ｍｇ，５．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％ パラジウム炭素（５２０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および塩酸（６Ｍ，５ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を、水素雰囲気下、室温で２日間撹拌した。濾過し、濾液を真空で回転乾燥させ、（３－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン二塩酸塩１Ｃである白色固体を得た（１．１ｇ，粗生成物、未精製）。
ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（２－メチル－１－（（（３－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｄ）
Figure 2023526791000030
 （３－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン二塩酸塩１Ｃ（１．１ｇ ４．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－メチルアラニン（９８５ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．６ｇ，７．２６ｍｍｏＬ）、トリエチルアミン（１．７ｇ，１６．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、有機相を水、飽和食塩水で順次に洗浄し、真空で回転乾燥させた。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝３／２）により精製して、白色固体（２－メチル－１－（（（３－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１Ｄを得た（８６０ｍｇ，収率：５３．７％）。
ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２－（８－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン二塩酸塩（１Ｅ）
Figure 2023526791000031
 （２－メチル－１－（（（３－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１Ｄ（３６０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびバージェス試薬（Ｂｕｒｇｅｓｓ’ ｒｅａｇｅｎｔ）（３７８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、有機相を水、飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空で回転乾燥させ、淡黄色の油状物を得た。０℃でこの油状物に４Ｍ塩酸メタノール溶液（５ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、２－（８－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン二塩酸塩１Ｅである白色固体を得た（２２０ｍｇ，粗生成物、未精製）。
ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド塩酸塩（化合物１）
Figure 2023526791000032
 ２－（８－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン二塩酸塩１Ｅ（６０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、化合物１Ｆ（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．：９２７６７９－５４－７）（４６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ，０．３０ｍｍｏＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体を得た（２５ｍｇ）。これに塩酸の酢酸エチル溶液（３Ｍ，４ｍＬ）を添加し、２時間撹拌し、濾過し、溶媒を除去し、化合物１である白色固体（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド塩酸塩を得た（１２ｍｇ，収率：１７．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２８（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），３．５２－３．４２（Ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．９２（Ｍ，３Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１ａ）
Figure 2023526791000033
 実施例１の合成方法を参照し、スケールを拡大して化合物１（３０ｇ，８１．７ｍｍｏｌ）を合成した。それをＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）に溶解し、あらかじめ用意したカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０．８ｇ，１８５．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２０ｍＬ）を氷水浴でゆっくりと滴下した。なお、ｐＨ値が９を超えると滴下を停止するように、この過程で反応溶液のｐＨ値をモニターした。さらに１０分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して乾燥させ、粘稠な油状の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）により精製してオフホワイトの固体を得た。この固体をエタノールでさらにスラリー化し、精製し、オフホワイトの固体として純粋な化合物１ａを得た（１５ｇ，収率：５５．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，２Ｈ），２．６７（ｄ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｔ，１Ｈ），１．４７（Ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドギ酸塩（化合物２）
Figure 2023526791000034
工程１：４－トルエンスルホン酸２－メチル－２－ニトロプロピルエステル（２Ｂ）
Figure 2023526791000035
 ２－メチル－２－ニトロプロパン－１－オール２Ａ（１．１９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０２ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）を混合して、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０～５℃に冷却し、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（２．８６ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ検出は、新しいスポットが生成されたことを示した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して４－トルエンスルホン酸２－メチル－２－ニトロプロピルエステル２Ｂをオフホワイトの固体として得た（２．４６ｇ，収率：９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．７７（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．
工程２：（２－メチル－２－ニトロプロピル）（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン（２Ｄ）
Figure 2023526791000036
 ４－トルエンスルホン酸２－メチル－２－ニトロプロピルエステル２Ｂ（５００ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、化合物２－（トリフルオロメチル）チオフェノール２Ｃ（３２６ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７５７ｍｇ，０．４５ｍｍｏＬ）を、Ｎ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、８０℃で撹拌し、１６時間反応させた。反応液に水５０ｍＬを加えた後、酢酸エチル（５０ｘ３）で３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）により精製して、黄色油状物である生成物（２－メチル－２－ニトロプロピル）（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン２Ｄを得た（３５０ｍｇ，収率：６８．６％）。
工程３：２－メチル－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）プロパン－２－アミン（２Ｅ）
Figure 2023526791000037
 （２－メチル－２－ニトロプロピル）（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン２Ｄ（３５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を加えた。水素バルーンを設置し、３回置換し、水素雰囲気下、室温で撹拌し、１６時間反応させた。ラネーニッケルを濾去し、濾液を乾燥させ、黄色油状物である生成物２－メチル－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）プロパン－２－アミン２Ｅを得た（３１２ｍｇ，収率：１００％）。精製せず、そのまま次の工程に供した。
工程４：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－メチル－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２Ｆ）
Figure 2023526791000038
 ２－メチル－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）プロパン－２－アミン２Ｅ（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸１Ｆ（９１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ，０．５ｍｍｏＬ）、トリエチルアミン（１０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（２ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を乾燥し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、白色固体（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－メチル－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）硫代）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル）２Ｆを得た（１１０ｍｇ，収率：６０．１％）。
工程５：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドギ酸塩
Figure 2023526791000039
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－メチル－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル２Ｆ（１１０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応液を乾燥させ、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相として粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドギ酸塩（化合物２）（２５ｍｇ，収率：２２．２％）を得た（２５ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６５－７．５５（Ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２３（Ｍ，４Ｈ），１．８７（Ｍ，２Ｈ），１．５８（Ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（シクロペンチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物３）
Figure 2023526791000040
工程１：３－（シクロペンチルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル（３Ａ）
Figure 2023526791000041
 シクロペンタンチオール（９１８ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％，５４０ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、３０分間反応させた。３－フルオロピリジン－２－カルボニトリル１Ａ（１．１ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりと室温に昇温し、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳモニタリングは、反応が完了したことを示した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、３－（シクロペンチルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル３Ａ（７７０ｍｇ，黄色油状物）を得た。粗生成物をそのまま次の工程に供した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（３－（シクロペンチルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン（３Ｂ）
Figure 2023526791000042
 ３－（シクロペンチルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル３Ａをメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水（６ｍＬ）を添加した後、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ Ｎｉ）（触媒量）を加えた。水素ガスで３回置換し、室温で一晩撹拌した。反応液を吸引濾過した後、（３－（シクロペンチルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン３Ｂ（８００ｍｇ，粗生成物）を得た。そのまま次の工程に供した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（１－（（（３－（シクロペンチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３Ｃ）
Figure 2023526791000043
 ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピオン酸（９３３．８ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間反応させた。その後、（３－（シクロペンチルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン３Ｂ（８００ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、（１－（（（３－（シクロペンチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル３Ｃ（６００ｍｇ，淡黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（２－（８－（シクロペンチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｄ）
Figure 2023526791000044
 （１－（（（３－（シクロペンチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル３Ｃ（６００ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、バージェス試薬（１．４６ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、（２－（８－（シクロペンチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル３Ｄ（２６０ｍｇ，収率：４５％，黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：２－（８－（シクロペンチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩（３Ｅ）
Figure 2023526791000045
 （２－（８－（シクロペンチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル３Ｄ（２６０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、塩酸－メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応液を真空で回転乾燥させて、２－（８－（シクロペンチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン３Ｅ塩酸塩（１８０ｍｇ，粗生成物）を得た。そのまま次の工程に供した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（シクロペンチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３Ｆ）
Figure 2023526791000046
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（１８２ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間反応させた後、２－（８－（シクロペンチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン３Ｅ（１８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（シクロペンチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル３Ｆ（２００ｍｇ，収率：６３．５％，黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（シクロペンチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物３）
Figure 2023526791000047
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（シクロペンチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル３Ｆ（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、塩酸－メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間反応させた。反応液を真空で回転させ、溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として純粋生成物（化合物３）（４７ｍｇ，収率：２９．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ），３．８５（Ｍ，１Ｈ），２．９２（Ｍ，２Ｈ），２．７６（Ｍ，２Ｈ），２．１２（Ｍ，２Ｈ），１．７３（Ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．６２－１．５７（Ｍ，５Ｈ），１．５２（Ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（チアゾール－２－イルスルファニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物４）
Figure 2023526791000048
工程１：３－（チアゾール－２－イルスルファニル）ピリジン－２－カルボニトリル（４Ａ）
Figure 2023526791000049
 チアゾール－２－チオール（１．４４ｇ，１２．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．３９ｇ，２４．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、５ｍｉｎ撹拌した後、３－フルオロピリジン－２－カルボニトリル１Ａ（１ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）を加え、２ｈ反応させた。反応完了後、５０ｍＬ水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、有機相を真空で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、３－（チアゾール－２－イルスルファニル）ピリジン－２－カルボニトリル４Ａを得た（１．６ｇ，収率：８９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（３－（チアゾール－２－イルスルファニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（４Ｂ）
Figure 2023526791000050
 ３－（チアゾール－２－イルスルファニル）ピリジン－２－カルボニトリル４Ａ（１．６ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、一晩反応させた。反応完了後、濾過し、濾液の有機相を乾燥させ、オフホワイトの固体として、（３－（チアゾール－２－イルスルファニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン４Ｂ（１．８ｇ）の粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（２－メチル－１－オキソ－１－（（（３－（チアゾール－２－イルスルファニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｃ）
Figure 2023526791000051
 室温で２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピオン酸（１．７５ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．６０ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した後、（３－（チアゾール－２－イルスルファニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン４Ｂ（１．８ｇ，粗生成物）およびＤＩＥＡ（２．７８ｇ，２１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。１ｈ反応させた後、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、有機相を乾燥させた。得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、白色固体（２－メチル－１－オキソ－１－（（（３－（チアゾール－２－イルスルファニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル４Ｃを得た（１．１ｇ，収率：３７．０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（２－（８－（チアゾール－２－イルスルファニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｄ）
Figure 2023526791000052
 （２－メチル－１－オキソ－１－（（（３－（チアゾール－２－イルスルファニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル４Ｃ（１．１ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を、乾燥したＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、バージェス試薬（３．３０ｇ，１３．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応完了後、水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、有機相を乾燥させた。得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、白色固体（２－（８－（チアゾール－２－イルスルファニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル４Ｄを得た（２００ｍｇ，収率：１９．０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：２－（８－（チアゾール－２－イルスルファニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩（４Ｅ）
Figure 2023526791000053
 （２－（８－（チアゾール－２－イルスルファニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル４Ｄ（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応完了後、真空で回転乾燥させ、油状物として２－（８－（チアゾール－２－イルスルファニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩４Ｅの粗生成物を得た（１２０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（チアゾール－２－イルスルファニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４Ｆ）
Figure 2023526791000054
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（１３９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した後、粗生成物である油状物２－（８－（チアゾール－２－イルスルファニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン ４Ｅ（１２０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１９７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応させた後、水（１０ｍＬ）でクエンチした。次に、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過した。有機相を乾燥させ、得られた残留物を分取プレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、白色固体（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（チアゾール－２－イルスルファニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル４Ｆを得た１１０ｍｇ，収率：４３．２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（チアゾール－２－イルスルファニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物４）
Figure 2023526791000055
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（チアゾール－２－イルスルファニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル４Ｆ（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に、４Ｍ／Ｌ塩酸１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応完了後、真空で回転乾燥させ、Ｐｒｅ－ＨＰＬＣにより精製して（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（チアゾール－２－イルスルファニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物４）を得た（３８ｍｇ，収率：４３．２％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ），２．７０（ｄ，２Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．５７（Ｍ，１Ｈ），１．５０（Ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
１－メチル－Ｎ－（２－（８－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物５－Ｐ１と化合物５－Ｐ２）
Figure 2023526791000056
工程１：１－メチル－６－（（２－（８－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５Ａ）
Figure 2023526791000057
 ３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（ラセミ体、２００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、２－（８－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン１Ｅ、ＤＩＥＡ（３２１ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７３ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間反応させた。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～１／５）により精製して、黄色の固体状化合物１－メチル－６－（（２－（８－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル５Ａを得た（１６２ｍｇ，収率：４３．７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５Ａをキラル分割して、５Ａ－Ｐ１（６５ｍｇ、保持時間が短い化合物）および５Ａ－Ｐ２（６３ｍｇ、保持時間が長い化合物）を得た。キラル分割の条件を以下の表に示す。
Figure 2023526791000058
工程２：１－メチル－Ｎ－（２－（８－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物５）
Figure 2023526791000059
 １－メチル－６－（（２－（８－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル５Ａ－Ｐ１（６５ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を、塩酸－ジオキサン溶液（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間反応させた。反応液を真空で回転乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭで溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性に中和し、さらにＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により生成して、目的化合物１－メチル－Ｎ－（２－（８－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物５－Ｐ１）（１１ｍｇ，収率：２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｔ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），２．９５－２．８０（Ｍ，３Ｈ），２．６７（ｄ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９５（Ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５Ａ－Ｐ２（６３ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を上記と同じ方法に従って塩酸で脱保護して、化合物１－メチル－Ｎ－（２－（８－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物５－Ｐ２）（９ｍｇ，収率：１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），２．９９－２．８７（Ｍ，３Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０１（Ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド塩酸塩（化合物６）
Figure 2023526791000060
工程１：３－メルカプトピリジン－２－カルボニトリル（６Ｂ）
Figure 2023526791000061
 ３－クロロ－２－シアノピリジン６Ａ（２．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）および硫化ナトリウム九水和物（３．８ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳモニタリングは、反応が完了したことを示した。反応液を処理せず、そのまま次の工程に供した。
工程２：３－（エチルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル（６Ｃ）
Figure 2023526791000062
 工程１で得られた反応液に、ヨードエタン（２．７５ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．１ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、３－（エチルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル６Ｃ（１．２ｇ，収率：４９．８％，黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（３－（エチルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン（６Ｄ）
Figure 2023526791000063
 ３－（エチルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル６Ｃ（１．１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（触媒量）を加え、室温で２日間（この間、新しいパラジウム炭素を交換する必要がある）反応させた。反応液を吸引濾過して（３－（エチルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン６Ｄ（１．２ｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（１－（（（３－（エチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（６Ｅ）
Figure 2023526791000064
 ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピオン酸（１．４５ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．９９ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間反応させた。次に、（３－（エチルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン６Ｄ（１．２ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．３７ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、（１－（（（３－（エチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル６Ｅ（１．６ｇ，収率：６３．５％，淡黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（２－（８－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｆ）
Figure 2023526791000065
 （１－（（（３－（エチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル６Ｅ（１．５ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、バージェス試薬（２．０２ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、（２－（８－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル６Ｆ（５７０ｍｇ，収率：４０．１％，淡黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：２－（８－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩（６Ｇ）
Figure 2023526791000066
 （２－（８－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル６Ｆ（５７０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を、塩酸－メタノール溶液（２０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応液を真空で回転乾燥させて、２－（８－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩 ６Ｇ（５１０ｍｇ，粗生成物）を得た。そのまま次の工程に供した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（６Ｈ）
Figure 2023526791000067
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸１Ｆ（３００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５０１ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間反応させた。次に、２－（８－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン ６Ｇ（２６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル６Ｈ（４１０ｍｇ，収率：８３．７％，黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド塩酸塩（化合物６）
Figure 2023526791000068
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル６Ｈ（４１０ｍｇ，０．９２２ｍｍｏｌ）を、塩酸－メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間反応させた。反応液を真空で回転乾燥させ、溶媒を除去した後、凍結乾燥させ、目的化合物（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド塩酸塩（化合物６）（２４０ｍｇ，収率：６８．４％，黄色がかった固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），３．２７（Ｍ，４Ｈ），３．１６（ｑ，２Ｈ），１．９１（Ｍ，１Ｈ），１．８０（Ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（イソプロピルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物７）
Figure 2023526791000069
工程１：３－（イソプロピルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル（７Ａ）
Figure 2023526791000070
 上記のように６Ｂを調製した後、その反応液に、２－ブロモプロパン（０．９７ｇ，７．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８３ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、３－（イソプロピルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル７Ａ（粗生成物）を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、３－（イソプロピルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル７Ａ（６８０ｍｇ，収率：５２．７％，黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（３－（イソプロピルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（７Ｂ）
Figure 2023526791000071
 ３－（イソプロピルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル７Ａ（０．６８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１ｍＬの濃塩酸を加えた後、１０％パラジウム炭素（触媒量）を加え、室温で一晩反応させた。反応液をセライトで吸引濾過して（３－（イソプロピルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩７Ｂ（０．６ｇ，粗生成物）を得た。そのまま次の工程に供した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（１－（（（３－（イソプロピルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｃ）
Figure 2023526791000072
 ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピオン酸（０．８０ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５０ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、室温で２０ｍｉｎ反応させた後、（３－（イソプロピルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン７Ｂ（０．６０ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２７ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物として（１－（（（３－（イソプロピルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル７Ｃを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、（１－（（（３－（イソプロピルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル７Ｃ（７４０ｍｇ，収率：６１．１％，淡黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（２－（８－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｄ）
Figure 2023526791000073
 （１－（（（３－（イソプロピルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル７Ｃ（０．７４ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、バージェス試薬（１．９２ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物として（２－（８－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ７Ｄを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、（２－（８－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ７Ｄ（４００ｍｇ，収率：５６．９％，淡黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：２－（８－（イソプロピルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩（７Ｅ）
Figure 2023526791000074
 （２－（８－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ７Ｄ（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、塩酸－ジオキサン溶液（８ｍＬ）に溶解し、室温で２時間反応させた。反応液を真空で回転乾燥させて、２－（８－（イソプロピルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩 ７Ｅ（７０ｍｇ，粗生成物）を得た。そのまま次の工程に供した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（イソプロピルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［ ３．１．０］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７Ｆ）
Figure 2023526791000075
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸１Ｆ（１０９．４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８３．１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間反応させた。次に、２－（８－（イソプロピルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン ７Ｅ（７０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０８．８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物として（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（イソプロピルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル７Ｆ（１５０ｍｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（イソプロピルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物７）
Figure 2023526791000076
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（イソプロピルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル７Ｆ（１５０ｍｇ）を、塩酸－ジオキサン溶液（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間反応させた。反応液を回転蒸発させて溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（イソプロピルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物７）（６０ｍｇ，収率：７６．９％，白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｔ，１Ｈ），３．６７（Ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，２Ｈ），２．６８（ｄ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｔ，１Ｈ），１．４７（Ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（（シクロプロピルメチル）チオ））チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物８）
Figure 2023526791000077
工程１：３－（（シクロプロピルメチル）チオ）ピリジン－２－カルボニトリル（８Ａ）
Figure 2023526791000078
 上記のように６Ｂを調製した後、その反応液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（９６４ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９８ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、３－（（シクロプロピルメチル）チオ）ピリジン－２－カルボニトリル８Ａ（粗生成物）（１．１ｇ，収率：８０．３％，黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（３－（（シクロプロピルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン（８Ｂ）
Figure 2023526791000079
 ３－（（シクロプロピルメチル）チオ）ピリジン－２－カルボニトリル８Ａ（１．１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した後、ラネーニッケル（触媒量）およびアンモニア水（３ｍＬ）を加え、室温で１８時間反応させた。反応液を吸引濾過した後、（３－（（シクロプロピルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン ８Ｂ（粗生成物）（１．０ｇ，収率：８９．３％，黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（１－（（（３－（（シクロプロピルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８Ｃ）
Figure 2023526791000080
 ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピオン酸（１．０４ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．５４ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間反応させた。次に、（３－（（シクロプロピルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン ８Ｂ（１．０ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５６ｇ，１５．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物である（１－（（（３－（（シクロプロピルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル８Ｃを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、（１－（（（３－（（シクロプロピルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル８Ｃ（９００ｍｇ，収率：４６．１％，淡黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（２－（８－（（シクロプロピルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８Ｄ）
Figure 2023526791000081
 （１－（（（３－（（シクロプロピルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル８Ｃ（９００ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、バージェス試薬（１．５１ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物として（２－（８－（（シクロプロピルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、（２－（８－（（シクロプロピルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル８Ｄ（６００ｍｇ，収率：７０．０％，淡黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：２－（８－（（シクロプロピルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩（８Ｅ）
Figure 2023526791000082
 （２－（８－（（シクロプロピルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル８Ｄ（６００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を、塩酸－メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間反応させた。反応液を真空で回転乾燥させて、２－（８－（（シクロプロピルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩 ８Ｅ（５００ｍｇ，粗生成物）を得た。そのまま次の工程に供した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（（シクロプロピルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８Ｆ）
Figure 2023526791000083
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸１Ｆ（６０．８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間反応させた。次に、２－（８－（（シクロプロピルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン ８Ｅ（７０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８１．８ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物である（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（（シクロプロピルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル８Ｆを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（（シクロプロピルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル８Ｆ（６０ｍｇ，収率：４７．６％，黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（（シクロプロピルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物８）
Figure 2023526791000084
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（（シクロプロピルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル８Ｆ（６０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）を、塩酸－メタノール溶液（５ｍＬ）に溶解し、室温で３時間反応させた。反応液を真空で回転乾燥させて、溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（（シクロプロピルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物８）（２０ｍｇ，収率：４２．５％，白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．２８－３．２５（Ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ），１．９２（Ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．６６（Ｍ，１Ｈ），１．０９（Ｍ，１Ｈ），０．５９（ｄｄ，２Ｈ），０．２９（ｄｄ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（ベンジルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物９）
Figure 2023526791000085
工程１：３－（ベンジルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル（９Ａ）
Figure 2023526791000086
 上記のように６Ｂを調製した後、その反応液に、（ブロモメチル）ベンゼン（１．５ｇ，８．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、３－（ベンジルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル９Ａ（１．３ｇ，黄色油状物）を得た。粗生成物をそのまま次の工程に供した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（３－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（９Ｂ）
Figure 2023526791000087
 ３－（ベンジルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル９Ａ（１．３ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、塩酸（２ｍＬ）を添加し、１０％パラジウム炭素（触媒量）を加え、室温で３日間反応させた（この間、新しいパラジウム炭素を交換する必要がある）。反応液を吸引濾過した後、（３－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩９Ｂ（１．２ｇ，粗生成物）を得た。そのまま次の工程に供した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（１－（（（３－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（９Ｃ）
Figure 2023526791000088
 ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピオン酸（１．０６ｇ，５．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．１５ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間反応させた。次に、（３－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン９Ｂ（１．２０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物９Ｃを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、（１－（（（３－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル９Ｃ（６００ｍｇ，収率：２７．９％，淡黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（２－（８－（ベンジルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９Ｄ）
Figure 2023526791000089
 （１－（（（３－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル９Ｃ（６００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、バージェス試薬（１．３８ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物として（２－（８－（ベンジルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル９Ｄを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、（２－（８－（ベンジルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル９Ｄ（２３０ｍｇ，収率：４０％，淡黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：２－（８－（ベンジルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩（９Ｅ）
Figure 2023526791000090
 （２－（８－（ベンジルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル９Ｄ（２３０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、塩酸－メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応液を真空で回転乾燥させて、２－（８－（ベンジルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩９Ｅ（２００ｍｇ，粗生成物）を得た。そのまま次の工程に供した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（ベンジルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（９Ｆ）
Figure 2023526791000091
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸１Ｆ（１８２ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間反応させた。次に、２－（８－（ベンジルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン９Ｅ（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物９Ｆを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（ベンジルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル９Ｆ（１７０ｍｇ，収率：５０．１％，黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（ベンジルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物９）
Figure 2023526791000092
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（ベンジルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル９Ｆ（１７０ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）を、塩酸－メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間反応させた。反応液を真空で回転乾燥させて、溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として生成物（化合物９）（４３ｍｇ，収率：３１．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ），２．７０（ｄ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｔ，１Ｈ），１．４９（Ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（イソブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１０）
Figure 2023526791000093
工程１：３－（イソブチルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル（１０Ａ）
Figure 2023526791000094
 上記のように６Ｂを調製した後、その反応液に、１－ブロモ－２－メチルプロパン（１．４８ｍｇ，１０．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３ｇ，２１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、黄色油状物として３－（イソブチルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル１０Ａ（８００ｍｇ，収率：５７．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（３－（イソブチルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（１０Ｂ）
Figure 2023526791000095
 ３－（イソブチルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル１０Ａ（８００ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１ｍＬの濃塩酸を加えた後、１０％パラジウム炭素（触媒量）を加え、室温で一晩反応させた。反応液を吸引濾過した後、粗生成物として（３－（イソブチルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩１０Ｂ（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（１－（（（３－（イソブチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１０Ｃ）
Figure 2023526791000096
 ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピオン酸（１．０１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、室温で１５ｍｉｎ反応させた後、（３－（イソブチルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン１０Ｂ（１ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２７ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、淡黄色固体（１－（（（３－（イソブチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１０Ｃ（６８０ｍｇ，収率：６１．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（２－（８－（イソブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０Ｄ）
Figure 2023526791000097
 （１－（（（３－（イソブチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１０Ｃ（６８０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、バージェス試薬（１．６８ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、（２－（８－（イソブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １０Ｄ（２８０ｍｇ，収率：５６．９％，淡黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：２－（８－（イソブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩（１０Ｅ）
Figure 2023526791000098
 （２－（８－（イソブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １０Ｄ（２８０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を、塩酸－ジオキサン溶液（８ｍＬ）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応液を真空で回転乾燥させて、２－（８－（イソブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩 １０Ｅ（２５０ｍｇ，粗生成物）を得た。そのまま次の工程に供した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（イソブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１０Ｆ）
Figure 2023526791000099
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸１Ｆ（２５８ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３３ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間反応させた。次に、２－（８－（イソブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン １０Ｅ（２５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６８ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（イソブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１０Ｆ（３００ｍｇ，収率：７７．７％，黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（イソブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１０）
Figure 2023526791000100
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（イソブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１０Ｆ（３００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、塩酸－ジオキサン溶液（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間反応させた。反応液を真空で回転して乾燥させ、溶媒を除去し、凍結乾燥させ、目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（イソブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１０）（６０ｍｇ，収率：７６．９％，白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ），２．８９（ｄ，２Ｈ），２．７２（ｄ，２Ｈ），１．８８（Ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．５７（Ｍ，１Ｈ），１．５０（Ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（（シクロブチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１１）
Figure 2023526791000101
工程１：３－（（シクロブチルメチル）チオ）ピリジン－２－カルボニトリル（１１Ａ）
Figure 2023526791000102
 上記のように６Ｂを調製した後、その反応液に、シクロブチルブロモメタン（１．３１ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０５ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、３－（（シクロブチルメチル）チオ）ピリジン－２－カルボニトリル１１Ａ（粗生成物）を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、３－（（シクロブチルメチル）チオ）ピリジン－２－カルボニトリル１１Ａ（８４０ｍｇ，収率：５６％，黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（３－（（シクロブチルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（１１Ｂ）
Figure 2023526791000103
 ３－（（シクロブチルメチル）チオ）ピリジン－２－カルボニトリル１１Ａ（８４０ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、塩酸（１ｍＬ）を添加し、１０％パラジウム炭素（触媒量）を加え、室温、水素雰囲気下で３日間反応（この間、新しいパラジウム炭素を交換する必要がある）させた。反応液を吸引濾過した後、（３－（（シクロブチルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩１１Ｂ（１．０７ｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（１－（（（３－（（シクロブチルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１１Ｃ）
Figure 2023526791000104
 ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピオン酸（１．０５ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．１５ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間反応させた後、（３－（（シクロブチルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン１１Ｂ（１．０７ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物である（１－（（（３－（（シクロブチルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１１Ｃを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、（１－（（（３－（（シクロブチルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１１Ｃ（８００ｍｇ，収率：３９．６％，淡黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（２－（８－（（シクロブチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｄ）
Figure 2023526791000105
 （１－（（（３－（（シクロブチルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１１Ｃ（８００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、バージェス試薬（９７１ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物である（２－（８－（（シクロブチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１１Ｄを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、（２－（８－（（シクロブチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１１Ｄ（２９０ｍｇ，収率：３８％，淡黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：２－（８－（（シクロブチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩（１１Ｅ）
Figure 2023526791000106
 （２－（８－（（シクロブチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１１Ｄ（２９０ｍｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）を塩酸－メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応液を真空で回転乾燥させて、２－（８－（（シクロブチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩１１Ｅ（２１５ｍｇ，粗生成物）を得た。そのまま次の工程に供した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（（シクロブチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１１Ｆ）
Figure 2023526791000107
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸 １Ｆ（２１３ｍｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５７ｍｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間反応させた。次に、２－（８－（（シクロブチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン１１Ｅ（２１５ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物として（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（（シクロブチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１１Ｆを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（（シクロブチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１１Ｆ（１８０ｍｇ，収率：４７．６％，黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（（シクロブチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１１）
Figure 2023526791000108
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（（シクロブチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１１Ｆ（１８０ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）を、塩酸－メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間反応させた。反応液を真空で回転乾燥させて、溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（化合物１１）（１２ｍｇ，収率：８３．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ），３．１９（ｄ，２Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ），２．５９－２．５６（Ｍ，３Ｈ），２．１３（Ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７８（Ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），１．６７（Ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（シクロブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１２）
Figure 2023526791000109
工程１：３－（シクロブチルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル（１２Ａ）
Figure 2023526791000110
 上記のように６Ｂを調製した後、その反応液に、ブロモシクロブタン（９６４ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９８ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、３－（シクロブチルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル １２Ａ（粗生成物）（１．１ｇ，収率：８０．３％，黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（３－（シクロブチルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン（１２Ｂ）
Figure 2023526791000111
 ３－（シクロブチルチオ）ピリジン－２－カルボニトリル １２Ａ（１．１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した後、ラネーニッケル（触媒量）およびアンモニア水（３ｍＬ）を加え、室温で１８時間反応させた。反応液を吸引濾過した後、（３－（シクロブチルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン １２Ｂ（粗生成物）（１．０ｇ，収率：８９．３％，黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（１－（（（３－（シクロブチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１２Ｃ）
Figure 2023526791000112
 （３－（シクロブチルチオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン １２Ｂ（４００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を、乾燥したＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した後、ＨＡＴＵ（１．１７５ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。次に、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピオン酸（０．５０２ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６７ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水でクエンチし、有機相を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、油状物として粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、（１－（（（３－（シクロブチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１２Ｃ（３００ｍｇ，収率：３８．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（２－（８－（シクロブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｄ）
Figure 2023526791000113
 （１－（（（３－（シクロブチルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１２Ｃ（３００ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）を、乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した後、バージェス試薬（２８３．１ｍｇ，１．１８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を真空で回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、（２－（８－（シクロブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１２Ｄ（１００ｍｇ，収率：３５．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：２－（８－（シクロブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩（１２Ｅ）
Figure 2023526791000114
 （２－（８－（シクロブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１２Ｄ（１００ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのメタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した後、溶媒を乾燥させ、粗生成物として２－（８－（シクロブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩 １２Ｅ（９０ｍｇ）を得た。そのまま次の工程に供した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（シクロブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１２Ｆ）
Figure 2023526791000115
 ２－（８－（シクロブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン１２Ｅ（９０ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）を、乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した後、ＨＡＴＵ（１９７ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。次に、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸１Ｆ（９５ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７８ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、油状物として粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（シクロブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１２Ｆ（６５ｍｇ，収率：４０．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（シクロブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１２）
Figure 2023526791000116
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（シクロブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１２Ｆ（６５ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を乾燥させ、溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（シクロブチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１２）（１１．７ｍｇ，収率：２２．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｔ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），４．１２－４．０５（Ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，２Ｈ），２．８５（ｄ，２Ｈ），２．５９－２．５１（Ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０１（Ｍ，４Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），１．７０（Ｍ，２Ｈ），１．４８（ｔ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（（シクロペンチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１３）
Figure 2023526791000117
工程１：３－（（シクロペンチルメチル）チオ）ピリジン－２－カルボニトリル（１３Ａ）
Figure 2023526791000118
 上記のように６Ｂを調製した後、その反応液に、シクロペンチルブロモメタン（１ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、３－（（シクロペンチルメチル）チオ）ピリジン－２－カルボニトリル１３Ａ（粗生成物）を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、３－（（シクロペンチルメチル）チオ）ピリジン－２－カルボニトリル１３Ａ（８５０ｍｇ，収率：５６％，黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（３－（（シクロペンチルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン（１３Ｂ）
Figure 2023526791000119
 ３－（（シクロペンチルメチル）チオ）ピリジン－２－カルボニトリル１３Ａ（８５０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、塩酸（２ｍＬ）を添加し、１０％パラジウム炭素（触媒量）を加え、室温、水素雰囲気下で３日間（この間、新しいパラジウム炭素を交換する必要がある）反応させた。反応液を吸引濾過した後、（３－（（シクロペンチルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン１３Ｂ（８００ｍｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（１－（（（３－（（シクロペンチルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１３Ｃ）
Figure 2023526791000120
 ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピオン酸（９００ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間反応させた。次に、（３－（（シクロペンチルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メタンアミン１３Ｂ（８００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物１３Ｃを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、（１－（（（３－（（シクロペンチルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１３Ｃ（５００ｍｇ，収率：３４．２％，淡黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（２－（８－（（シクロペンチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３Ｄ）
Figure 2023526791000121
 （１－（（（３－（（シクロペンチルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１３Ｃ（５００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、バージェス試薬（７３２ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物１３Ｄを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、（２－（８－（（シクロペンチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１３Ｄ（２６０ｍｇ，収率：５４％，淡黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：２－（８－（（シクロペンチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩（１３Ｅ）
Figure 2023526791000122
 （２－（８－（（シクロペンチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１３Ｄ（２６０ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）を、塩酸－メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩反応させた。反応液を真空で回転乾燥させて、２－（８－（（シクロペンチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩１３Ｅ（２００ｍｇ，粗生成物）を得た。そのまま次の工程に供した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（（シクロペンチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１３Ｆ）
Figure 2023526791000123
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸１Ｆ（１７３ｍｇ，０．７６１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８９ｍｇ，０．７６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間反応させた。次に、２－（８－（（シクロペンチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン１３Ｅ（２００ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転乾燥させ、粗生成物１３Ｆを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（（シクロペンチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１３Ｆ（２００ｍｇ，収率：５８％，黄色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－（（シクロペンチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１３）
Figure 2023526791000124
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－（（シクロペンチルメチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１３Ｆ（２００ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）を、塩酸－メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間反応させた。反応液を真空で回転して乾燥させ、溶媒を除去し、粗生成物（化合物１３）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（５０ｍｇ，収率：３１．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ），２．８７（ｄ，２Ｈ），２．６９（ｄ，２Ｈ），２．１７－２．０９（Ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９７（Ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７８（Ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｔ，１Ｈ），１．５３－１．４８（Ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２８（Ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（１－メチル－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６ －カルボキサミド（化合物１４）
Figure 2023526791000125
工程１：７－（（（トリメチルシリル）メチル）チオ）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（１４Ｂ）
Figure 2023526791000126
 窒素保護下、密閉管内で、７－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル １４Ａ（５００ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）および金属パラジウム触媒（ＣＡＳ Ｎｏ．：２２３０７８８－５８－４）（４０ｍｇ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ／Ｌ ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（９ｍＬ，９．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、（トリメチルシリル）メタンチオール（３５３ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩反応させた。反応完了後、水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引濾過し、有機相を乾燥させた。得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、淡黄色固体として７－（（（トリメチルシリル）メチル）チオ）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル １４Ｂ（３９６ｍｇ，収率：６７．１７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：１－メチル－７－（（（トリメチルシリル）メチル）チオ）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（１４Ｃ）
Figure 2023526791000127
 ７－（（（トリメチルシリル）メチル）チオ）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル １４Ｂ（１ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５８ｇ，１１．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した後、ヨードメタン（０．９５ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させた。反応完了後、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、オフホワイトの固体として１－メチル－７－（（（トリメチルシリル）メチル）チオ）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル １４Ｃ（０．６５ｇ，収率：６１．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：１－メチル－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（１４Ｄ）
Figure 2023526791000128
 １－メチル－７－（（（トリメチルシリル）メチル）チオ）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル １４Ｃ（０．６５ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）に、１Ｍ／ＬのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を添加し、２ｈ反応させた。反応完了後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し。有機相を１５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を吸引濾過して乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、淡黄色固体として１－メチル－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル１４Ｄ（０．３８ｇ，収率７９．２０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２－（１－メチル－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－アミン（１４Ｅ）
Figure 2023526791000129
 三塩化セリウム（８６９ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加え、０．５ｈ撹拌した後、－６０℃に冷却し、－４０℃を超えない温度の条件下で、１．３Ｍ／ＬのＭｅＬｉ／ＴＨＦ溶液（２．７３ｍＬ，３．５５ｍｍｏｌ）を加え、０．５ｈ撹拌した。次に、１－メチル－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル１４Ｄ（１８０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりと室温に昇温し、室温で４ｈ反応させた。反応完了後、反応液を飽和ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）を添加し、濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を１００ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、有機相を乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、白色固体として２－（１－メチル－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－アミン １４Ｅ（６５ｍｇ，収率：３１．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（１－メチル－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１４Ｆ）
Figure 2023526791000130
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸１Ｆ（７５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した後、２－（１－メチル－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－アミン １４Ｅ（６５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させた。反応完了後、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、有機相を乾燥させ、得られた残留物を分取プレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、粘稠なオフホワイトの粗生成物の固体として（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（１－メチル－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１４Ｆ（１１０ｍｇ，収率：８８．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（１－メチル－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１４）
Figure 2023526791000131
 粗生成物（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（１－メチル－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルｎ－ヘキサン１４Ｆ（１１０ｍｇ）を、４Ｍ／Ｌ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）に加え、３０ｍｉｎ撹拌した。反応完了後、真空で回転乾燥させ、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（１－メチル－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１４）（２４．７ｍｇ，収率：７８．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），２．６８（ｄ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｔ，１Ｈ），１．４５（Ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１５）
Figure 2023526791000132
工程１：７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（１５Ａ）
Figure 2023526791000133
 ７－（（（トリメチルシリル）メチル）チオ）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル １４Ｂ（０．８５ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）に、１Ｍ／ＬのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を添加し、２４ｈ反応させた。反応完了後、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を吸引濾過して乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、白色の７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル １５Ａ（０．５１ｇ，収率：８２．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：７－（メチルチオ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（１５Ｂ）
Figure 2023526791000134
 ７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル１５Ａ（４９０ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５４ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、０．５ｈ撹拌した。次に、２－（トリシリル）エトキシメチルクロリド（６４９ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させた。反応完了後、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を吸引濾過して乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、オフホワイトの固体として７－（メチルチオ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル １５Ｂ（７５０ｍｇ，収率：９０．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２－（７－（メチルチオ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－アミン（１５Ｃ）
Figure 2023526791000135
 三塩化セリウム（２．３０ｇ，９．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、０．５ｈ撹拌した後、－６０℃に冷却し、－４０℃を超えない温度の条件下で、１．３Ｍ／ＬのＭｅＬｉ／ＴＨＦ溶液（７．２３ｍＬ，９．４０ｍｍｏｌ）を添加し、０．５ｈ撹拌した。次に、７－（メチルチオ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル １５Ｂ（７５０ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりと室温に昇温し、室温で４ｈ反応させた。反応完了後、飽和ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、さらに水（５０ｍＬ）を添加し、濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を吸引濾過して乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、白色固体として２－（７－（メチルチオ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－アミン１５Ｃ（２６０ｍｇ，収率：３１．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（７－（メチルチオ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１５Ｄ）
Figure 2023526791000136
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（２０１ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３３８ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、２－（７－（メチルチオ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－アミン１５Ｃ（２６０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８７ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させた。反応完了後、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を４０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を吸引濾過して乾燥させ、得られた残留物を分取プレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、粘稠なオフホワイトの半固体の粗生成物として（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（７－（メチルチオ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１５Ｄ（２００ｍｇ，収率：４８．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１５）
Figure 2023526791000137
 粗生成物（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（７－（メチルチオ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１５Ｄ（２００ｍｇ）に、ＴＦＡ：ＤＣＭ＝１：３溶液（１０ｍＬ）を添加し、３０ｍｉｎ撹拌した。反応完了後、真空で回転乾燥させ、Ｐｒｅ－ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（７－（メチルチオ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１５）（２０ｍｇ，収率：１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），２．６８（ｄ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｔ，１Ｈ），１．４６（Ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（２－（メチルチオ）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１６）
Figure 2023526791000138
工程１：２－（２－（メチルチオ）フェニル）プロパン－２－アミン（１６Ｂ）
Figure 2023526791000139
 窒素保護下、三塩化セリウム（１．４５ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、撹拌しながら－６０℃に冷却し、－４０℃を超えない温度の条件下でメチルリチウム（４．５４ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ／ｍＬ）をゆっくりと添加した後、０．５ｈ撹拌した。次に、２－（メチルチオ）ベンゾニトリル １６Ａ（２２０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ゆっくりと反応液に加え、さらに４ｈ撹拌した。反応完了後、水酸化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、吸引濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した後、濾液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を乾燥させ、オフホワイトの固体として２－（２－（メチルチオ）フェニル）プロパン－２－アミン １６Ｂ（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）６－（（２－（２－（２－（メチルチオ）フェニル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１６Ｃ）
Figure 2023526791000140
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸 １Ｆ（１８０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した後、２－（２－（メチルチオ）フェニル）プロパン－２－アミン１６Ｂ（１２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５６ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させた。反応完了後、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を乾燥させ、得られた残留物を分取プレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、淡黄色固体として（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）６－（（２－（２－（２－（メチルチオ）フェニル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１６Ｃ（６０ｍｇ，収率：２３．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（２－（メチルチオ）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１６）
Figure 2023526791000141
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）６－（（２－（２－（２－（メチルチオ）フェニル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１６Ｃ（６０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）に、４Ｍ／Ｌ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、３０ｍｉｎ撹拌した。反応完了後、真空で回転乾燥させ、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（２－（メチルチオ）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１６）（３０ｍｇ，収率：６７．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），２．７０（ｄ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．５６－１．５３（Ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－メチル－１－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１７）
Figure 2023526791000142
工程１：（２－（１－ヨード－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７Ｂ）
Figure 2023526791000143
 （２－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７Ａ（２．０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２．４ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳモニタリングは、反応が完了したことを示した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空で回転乾燥させ、サンプルをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、最終的に（２－（１－ヨード－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１７Ｂ（１．６ｇ，収率：５５．８％，緑色の固体）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２－（８－メチル－１－（（（トリメチルシリル）メチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１７Ｃ）
Figure 2023526791000144
 （２－（１－ヨード－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７Ｂ（１．２３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、トリスメチルシリルメタンチオール（４２８ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）および金属パラジウム触媒（ＣＡＳ：２２３０７８８－５８－４）（６１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに溶解し、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ，ＴＨＦ，７．２ｍＬ）をマイクロ波反応管に滴下した。空気を排出し、マイクロ波反応管に密封した。反応温度は１００℃であり、反応時間は１６ｈであった。次に、メタノールで反応液をクエンチし、真空で回転有機相を乾燥させた。サンプルをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、最終的に（２－（８－メチル－１－（（（トリメチルシリル）メチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１７Ｃ（３８０ｍｇ，収率：３１．５％，白色固体）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（２－（８－メチル－１－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７Ｄ）
Figure 2023526791000145
 （２－（８－メチル－１－（（（トリメチルシリル）メチル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１７Ｃ（３８０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦのテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱し、一晩反応させた。反応液を真空で回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、（２－（８－メチル－１－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １７Ｄ（１５３ｍｇ，収率：４８．８％，白色固体）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２－（８－メチル－１－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩（１７Ｅ）
Figure 2023526791000146
 （２－（８－メチル－１－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １７Ｄ（１５３ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、室温で１ｈ反応させた。次に、反応液を真空で回転乾燥させて、粗生成物として２－（８－メチル－１－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン塩酸塩１７Ｅ（１１０ｍｇ，粗生成物、白色固体）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－メチル－１－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１７Ｆ）
Figure 2023526791000147
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸 １Ｆ（１２７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、３０ｍｉｎ撹拌した。上記のように得られた粗生成物である２－（８－メチル－１－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン１７Ｅ（１１０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８１ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、反応液に加え、２時間撹拌した。その後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－メチル－１－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１７Ｆ（１２０ｍｇ，収率：５７．８％，白色固体）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－メチル－１－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１７）
Figure 2023526791000148
 （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－（８－メチル－１－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１７Ｆ（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、室温で１ｈ反応させた。その後、反応液を真空で回転乾燥させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－（８－メチル－１－（メチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン－６－カルボキサミド（化合物１７）（５８ｍｇ，収率：６２．４％，白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），６．５５－６．４８（Ｍ，２Ｈ），２．９１（Ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６７（Ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．５６－１．５１（Ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
試験例：
試験例１．ヒトソマトスタチンＩＶ型受容体ＳＳＴＲ４アゴニスト活性の測定
試験目的：細胞によるヒトＳＳＴＲ４ ｃＡＭＰ測定法を利用して、ＳＳＴＲ４受容体に対する試験化合物のアゴニスト効果を測定する。
細胞培養および試薬調製：細胞株：Ｆｌｐ－Ｉｎ－ＣＨＯ－ＳＳＴＲ４安定発現細胞株（ｓｔａｂｌｅ ｐｏｏｌ）；完全培地：Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２Ｋ＋１０％ ＦＢＳ＋１ｘペニシリン－ストレプトマイシン（ＰＳ）＋６００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ；細胞播種培地：Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２Ｋ＋１０％ ＦＢＳ；実験緩衝液：１Ｘ ＨＢＳＳ＋２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ＋０．１％ＢＳＡ＋５００ｕＭ ＩＢＭＸ。
試験手順：
（１）Ｆｌｐ－Ｉｎ－ＣＨＯ－ＳＳＴＲ４安定発現細胞株を、完全培地を利用して３７℃、５％ＣＯ２で、７０％～９０％コンフルエントになるまで培養した。
（２）ＴｒｙｐＬＥ消化処理後、細胞を播種培地に再懸濁し、３８４ウェル細胞培養プレート（３８４ＰＥ培養プレート）に１ウェルあたり７，０００個の細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。
（３）陽性対照化合物および試験化合物の作業溶液（８Ｘ）を調製した。
（４）細胞培養プレートを取り出し、室温、２００ｇで反転させて５ｓ遠心分離して、培地を除去した後、各実験ウェルに、１５μｌの実験緩衝液を素早く添加し、室温、２００ｇで５ｓ遠心分離した。
（５）ステップ（３）で希釈した８Ｘ化合物の作業溶液２．５μｌを、対応する試験ウェルに加え、室温、２００ｇで５ｓ遠心分離し、３７℃で１０ｍｉｎインキュベートした。
（６）４ｕＭ Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ作業溶液（８Ｘ）を調製した。
（７）細胞プレートを取り出し、室温で平衡化した後、ステップ（６）で調製した８Ｘ Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ作業溶液２．５μｌを、対応する試験ウェルに加え、２００ｇ、ＲＴ、５ｓ、３７℃で３０ｍｉｎ静置した。
（８）Ｅｕ－ｃＡＭＰトレーサーおよびＵｌｉａｇｈｔ－ａｎｔｉ－ｃＡＭＰを凍結融解し、検出緩衝液でＥｕ－ｃＡＭＰトレーサーを５０倍に希釈し、Ｕｌｉａｇｈｔ－ａｎｔｉ－ｃＡＭＰを１５０倍に希釈した。
（９）１０μｌのＥｕ－ｃＡＭＰトレーサーをすべての実験ウェルに加えた後、１０μｌの検出緩衝液をＮＣウェルに加え、１０μｌのＵｌｉａｇｈｔ－ａｎｔｉ－ｃＡＭＰを残りの実験ウェルに加えた。
（１０）反応プレートを室温、２００ｇで３０ｓ遠心分離し、２５℃で１ｈ静置した後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを利用してデータを収集した。
データ分析
Ｚ’係数＝１－３＊（ＳＤＭａｘ＋ＳＤＭｉｎ）／（平均Ｍａｘ－平均Ｍｉｎ）
ＣＶＭａｘ＝（ＳＤＭａｘ／平均Ｍａｘ）＊１００％
ＣＶＭｉｎ＝（ＳＤＭｉｎ／平均Ｍｉｎ）＊１００％
Ｓ／Ｂ＝信号／バックグラウンド
溶媒対照（Ｍｉｎ）：測定緩衝液
陽性対照（Ｍａｘ）：１，０００ｎＭ Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ １４
ＧｒａｐｈＰａｄを利用して非線形フィッティングした式により、化合物ＥＣ５０を算出した。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物濃度ｌｏｇ値； Ｙ：ＨＴＲＦ比率
表１．ヒトソマトスタチンＩＶ型受容体ＳＳＴＲ４アゴニスト活性の測定結果
Figure 2023526791000149
結論：本発明の化合物は、ヒトソマトスタチンＩＶ型受容体ＳＳＴＲ４に対して有意なアゴニスト活性を有する。
試験例２．肝ミクロソームの代謝安定性
収集したヒト肝ミクロソームおよび雄ラット肝ミクロソームをそれぞれ利用して、３７℃で試験化合物の代謝分解を分析した。
最終的なインキュベーション反応システムの溶液には、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、陽性対照化合物（デキストロメトルファン）または試験化合物（２００μＭ，１．５μＬ）、および肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ，２３８．５μＬ）を含む。３７℃で５分間プレインキュベートした後、ＮＡＤＰＨ（５ｍＭ，６０μＬ）を添加して反応を開始させた。一定の時点（０、５、１５、３０、６０ｍｉｎ）で一定量の反応混合物（３０μＬ）をサンプリングして、溶液中で反応をクエンチした。遠心分離（４０００ｒｐＭ，１５ｍｉｎ）後、上澄み（１００μＬ）を蒸留水（１００μＬ）と混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行って化合物の量を測定した。１次反応速度式（Ｃｔ＝Ｃ０×ｅ－ｋｅｔ、Ｔ１／２＝Ｌｎ２／ｋｅ）により、半減期を算出した。
表２．ヒト肝ミクロソームおよび雄ラット肝ミクロソーム分析の測定結果
Figure 2023526791000150
結論：本発明の化合物は、肝ミクロソームにおいて良好な代謝安定性を有する。
試験例３．薬物動態評価
ラットを試験動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、化合物１ａおよび化合物１４をラットに経口および静脈内で投与した後の異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。ラットにおける本発明の化合物の薬物動態学的挙動を調査し、その薬物動態学的特性を評価した。
試験薬剤：
化合物１ａおよび化合物１４。
試験動物：
各化合物について、６匹の健康な成体ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ）ラット（オス）を、経口投与および静脈内投与の群にそれぞれ３匹ずつ分けた。ラットは、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＩＰＰＲ／ＢＫ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ社から購入した。動物生産ライセンス番号：ＳＣＸＫ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）２００８－００１６。
薬剤の準備：
一定量の薬剤を秤量し、５％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）＋５％ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアレート（ｓｏｌｕｔｏｌ）＋９０％生理食塩水に溶解して、０．２ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。
投与：
ＳＤラットを一晩絶食させ、経口および静脈内で投与した。経口投与量は１０．０ｍｇ／ｋｇであり、静脈内投与量は１．０ｍｇ／ｋｇであった。
試験手順：
化合物１ａおよび化合物１４をラットに経口および静脈内で投与した。投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間で、顎下静脈またはその他の適切な血管から０．２ｍＬの血液を採取し、Ｋ２－ＥＤＴＡチューブに入れた後、氷上で保存した。１時間以内に、２～８℃、６８００ｇで血漿を６分間遠心分離し、－８０℃で保存し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に供した。ラットは投与の４時間後に給餌された。
表３．ラットの薬物動態パラメーター
Figure 2023526791000151
結論：本発明の化合物は薬物動態学において吸収が良好である。
試験例４．有効性評価－１
実験の設計
各雄ＳＤラット（７～８週齢）について、左後足の中央に５０μLのＣＦＡを注射した。モデリングの２４時間後にＰＷＴ基礎値の測定を実施し、ランダムで群わけした後に薬剤を投与した。
試験薬剤
化合物１ａ、化合物１４、インドメタシン、および以下の構造の対照化合物Ａ（対照化合物Ａの合成方法は特許ＷＯ２０１４１８４２７５を参照する）
Figure 2023526791000152
動物の群分け
各群に８匹の動物を割り当て、動物の体重を測定した後、表４に従って投与した。
表４ 試験の群分けおよび投与量の表
Figure 2023526791000153
注：Ｉ．Ｐ．は腹腔内注射であり、Ｐ．Ｏ．は経口投与である。
化合物の有効性試験：
すべての動物の群について、単回投与の１時間および３時間後に、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙを使用して動物の足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を測定した。
実験結果
図１に示すように、ラットにＣＦＡを注射してから２４時間後、ＰＷＴは約３．６ｇに低下した。これは、正常なラットのＰＷＴよりも大幅に低く、機械的痛覚過敏モデルが確立されたことを示した。陽性対照化合物であるインドメタシンを投与してから３時間後に、ラットにおけるＣＦＡ誘発性の機械的痛覚過敏を有意に抑制することができた。対照化合物Ａ、化合物１ａ、および化合物１４を投与した後、いずれもラットにおけるＣＦＡ誘発性の機械的痛覚過敏を抑制することができた。さらに、化合物１ａでは、投与１時間後および投与３時間後の有効性は、対照化合物Ａの有効性よりも有意に優れており、化合物１４では、投与３時間後の有効性は、対照化合物Ａの有効性よりも有意に優れていた。
表５ ラットＣＦＡ疼痛モデルにおける化合物の単回投与薬力学的研究の試験結果
Figure 2023526791000154
注：＊ｐ＜０．０５、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、溶媒対照群と比較して、Ｔｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ統計を使用した。＃ｐ＜０．０５、＃＃＃＃ｐ＜０．０００１、対照化合物Ａ群と比較して、Ｔｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ統計を使用した。
試験例５．有効性評価－２
ラットＣＦＡモデルにおける化合物１ａおよび化合物１４の複数回経口投与（Ｐ．Ｏ．）の薬力学研究
１．要約
機械的痛覚過敏法により、ラットＣＦＡ疼痛モデルにおける化合物１ａおよび化合物１４の有効性を評価した。
２．試験スキーム
２．１ 試験薬剤
インドメタシン、化合物１ａおよび化合物１４
２．２ 実験動物
ＳＤラット、７２只、オス、９つの群に均等に分け、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入した。
２．３ 試験方法
実験動物を３～７日間適応飼育した後、そのうちの８匹を正常対照群として選択した。他の動物について、左後足の中央に５０μLのＣＦＡを注射してモデリングした。注射モデリングの２４時間後、動物に対して、足引っ込め閾値（ＰＷＴ）基礎値の測定を実施し、この基礎値に従って、溶媒対照群、インドメタシン群、化合物１ａ，１０ｍｐｋ群、化合物１ａ，３０ｍｐｋ群、化合物１ａ，１００ｍｐｋ群、化合物１４，３ｍｐｋ群、化合物１４，１０ｍｐｋ群、および化合物１４，３０ｍｐｋ群に、それぞれ８匹動物で分けた。その後、動物の体重を測定し、表６に従って経口投与した。すべての動物について、投与の１、２および４時間後に、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙを使用して動物の足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を測定し、本発明の化合物の有効性をさらに評価した。
表６ 試験の群分けおよび投与量の表
Figure 2023526791000155
２．４ 結果：
図２に示すように、ラットにＣＦＡを注射してから２４時間後、ＰＷＴは正常対照群と比較して大幅に低下し、機械的痛覚過敏モデルが確立されたことを示した。陽性対照化合物であるインドメタシンを投与してから２時間後および４時間後に、ラットにおけるＣＦＡ誘発性の機械的痛覚過敏を有意に抑制することができた。化合物１ａは、投与２時間後および４時間後に、ラットにおけるＣＦＡ誘発性の機械的痛覚過敏を用量依存的に抑制することができ、有効量は１０ｍｇ／ｋｇであり、また、３０ｍｐｋおよび１００ｍｐｋの群では、投与４時間後の有効性は、陽性対照化合物であるインドメタシンよりも明らかに優れていた。化合物１４は、投与４時間後に、ラットにおけるＣＦＡ誘発性の機械的痛覚過敏を用量依存的に抑制することができ、有効量は１０ｍｇ／ｋｇであった。
表７ ラットＣＦＡ疼痛モデルにおける化合物１ａおよび１４の複数回投与薬力学的研究の試験結果
Figure 2023526791000156
注：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、溶媒対照群と比較して、Ｔｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ統計を使用した。＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１、＃＃＃＃ｐ＜０．０００１、インドメタシン群と比較して、Ｔｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ統計を使用した。
試験例６．選択性試験
１．要約
放射性リガンド結合試験により、ヒトＳＳＴＲ４に対する化合物の選択的活性を評価した。
２．試験手順
２５℃で、連続希釈した異なる濃度の化合物を、放射性リガンド［１２５Ｉ］Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ－１４とともに、ヒトＳＳＴＲ１、２、３、４、５をそれぞれ発現したＣＨＯ－Ｋ１細胞膜ホモジネート中で２時間インキュベートした。次に、細胞膜を濾過して洗浄し、タンパク質に結合した放射性を適切な機器で測定した。Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆの式により、対応するターゲットのＫｉ値を算出した。
３．試験結果
異なる化合物のＳＳＴＲ１－５に対する結合選択性を表１に示す。結果は、化合物１ａのＳＳＴＲ４選択性が最も高く、対照化合物Ａよりも優れていることを示す。
表８ ｉｎ ｖｉｔｒｏでの化合物のヒトＳＳＴＲ選択性
Figure 2023526791000157
前記の実施例の技術的特徴は、任意に組み合わせることができる。簡潔にするために、上記の実施例の各技術的特徴のすべての可能な組み合わせは説明されていないが、これらの技術的特徴の組み合わせに矛盾がない限り、すべてが本明細書に含まれる範囲内にあると見なされる。
前記の実施例は、本発明の一部の実施形態のみを表す。それらの説明は詳細であるが、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。なお、当業者にとって、本発明の技術思想から逸脱することなく、いくつかの修正や改善を加えることができ、これらは本発明の保護範囲に属する。従って、本発明の保護の範囲は、添付の特許請求の範囲に準ずるものとする。

Claims (71)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグであって、
    Figure 2023526791000158
     ただし、
    Ｒ１は、－ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
    Ｌ１は、－ＮＨ－および－Ｏ－から選択され；
    Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２とＲ３は、両方とも－Ｈではないか；或いは、Ｒ２とＲ３はともに、－Ｏ－、－ＮＲ９－、－ＳＯ－および－ＳＯ２－から選択される０～１個の基を含む３～６員の飽和環状基を形成し；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｍ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（３～１０員ヘテロ環基）、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、且つＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８における前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロ環基は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、メルカプト基、シアノ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
    Ｒ９は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ａは、Ｃ６－１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、５～１４員ヘテロ環基、および５～１４員シクロアルキルからなる群から選択され、且つＡにおける前記のアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環基、シクロアルキルは、１～４個のＲ１０でさらに置換されていてもよく；ここで、前記のヘテロアリールまたはヘテロ環基は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１～４個のへテロ原子を含み；
    Ｌ２は、単結合、－（ＣＲａＲｂ）ｎ－および－（ＣＲａＲｂ）ｎＯ－からなる群から選択される場合、Ｒ１０は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１０は－ＳＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、Ｃ６－１０アリール、または５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基およびヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、前記のアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、またはヘテロ環基は、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
    Ｌ２は、－（ＣＲａＲｂ）ｎＳ－からなる群から選択される場合、Ｒ１０は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、または－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、Ｃ６－１０アリール、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含み、前記のアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、またはヘテロ環基は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個置換基でさらに置換されていてもよく；
    ＲａとＲｂは、それぞれ独立して－ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
    ｍがある場合、独立して０、１、２および３から選択され；
    ｎがある場合、独立して０、１、２および３から選択される、
    式（Ｉ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  2. Ｌ１が－ＮＨ－であり；
    Ｒ１が－Ｈである、
    請求項１に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  3. 前記の化合物が、式（ＶＩ）の構造的特徴を有し、
    Figure 2023526791000159
     Ｌ１が、－ＮＨ－および－Ｏ－から選択され；
    Ｌ２が、単結合、および－（ＣＲａＲｂ）ｎ－または－（ＣＲａＲｂ）ｎＯ－からなる群から選択され；ここで、Ｒａ、Ｒｂが、独立して－ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
    ｎがある場合、独立して０、１、２および３から選択される、
    請求項１に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  4. 前記の化合物が、式（ＩＩ）の構造的特徴を有し、
    Figure 2023526791000160
     Ｌ１が、－ＮＨ－および－Ｏ－から選択され；
    Ｌ２が、単結合、－（ＣＲａＲｂ）ｎ－および－（ＣＲａＲｂ）ｎＯ－からなる群から選択され；ここで、ＲａとＲｂが、それぞれ独立して－ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
    ｎがある場合、独立して０、１、２および３から選択される、
    請求項１に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  5. Ｒ１が－Ｈであり；
    Ｌ１が－ＮＨ－であり；
    Ｌ２が、単結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－および－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－から選択される、
    請求項４に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  6. Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立してＣ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択されるか；或いは、
    Ｒ２とＲ３がともに、－Ｏ－、－ＳＯ－および－ＳＯ２－からなる群から選択される０～１個の基を含む３～６員の飽和環状基を形成する、
    請求項４に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  7. Ｒ１１が、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、Ｃ６－１０アリール、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基またはヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含み、前記のアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、またはヘテロ環基が、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよい、
    請求項４に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  8. Ｒ１１が、それぞれ独立してメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、およびピリジルからなる群から選択される、
    請求項７に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  9. 前記の化合物が、式（ＩＩＩ）の構造的特徴を有し、
    Figure 2023526791000161
     Ｒ１０が、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１が、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、Ｃ６－１０アリール、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基またはヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含み、前記のアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、またはヘテロ環基が、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
    ＲａとＲｂが、それぞれ独立して－Ｈ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  10. Ｒ１０が、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロブトキシ、テトラヒドロフラニル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１が、それぞれ独立してメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、およびピリジルからなる群から選択され；ＲａとＲｂが、それぞれ独立して－Ｈ、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択される、
    請求項９に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  11. 前記の化合物が、式（ＩＶ）の構造的特徴を有し、
    Figure 2023526791000162
     Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｍ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（３～１０員ヘテロ環基）、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基またはヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、且つＲ４における前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロ環が、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、メルカプト基、シアノ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  12. 前記の化合物が、式（Ｖ）の構造的特徴を有し、
    Figure 2023526791000163
     Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立してＣ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２とＲ３が、両方とも－Ｈではないか；或いは、Ｒ２とＲ３がともに、３～６員飽和シクロアルキルを形成し；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルからなる群から選択され、且つＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７における前記のアルキルおよびアルコキシが、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
    Ａが、Ｃ６－１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、５～１４員ヘテロ環基、および５～１４員シクロアルキルからなる群から選択され、且つＡにおける前記のアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環基およびシクロアルキルが、１～４個のＲ１０でさらに置換されていてもよく；ここで、前記のヘテロアリールまたはヘテロ環基が１～４個のＮ原子を含み；
    Ｌ２が単結合である場合、Ｒ１０が、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１０が－ＳＲ１１であり、ここで、Ｒ１１が、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のヘテロ環基またはヘテロアリールが、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含み、前記のアルキル、アルコキシ、炭素環基、またはヘテロ環基が、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
    Ｌ２が、－（ＣＲａＲｂ）ｎＳ－からなる群から選択される場合、Ｒ１０が、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、およびＣ１－４アルコキシＣ１－６アルキルからなる群から選択され、前記のアルキルおよびアルコキシが、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される０～４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
    ＲａとＲｂが、それぞれ独立して－ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
    ｎがある場合、独立して０、１、２および３から選択される、
    請求項１に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  13. Ａが、
    Figure 2023526791000164
     からなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  14. Ａが、
    Figure 2023526791000165
     からなる群から選択される１つである、
    請求項１に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  15. Ａが、
    Figure 2023526791000166
     からなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  16. 式（ａ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグであって、
    Figure 2023526791000167
     ただし、
    Figure 2023526791000168
     は、単結合または二重結合を表し、ここで、２つの
    Figure 2023526791000169
     のうち１つのみが二重結合を表し；
    Ｘ１はＣＲ１３またはＮＲ１２であり；
    Ｘ２はＣＲ１３またはＮＲ１２であり；
    或いは，Ｘ１およびその置換基は、隣接する炭素原子およびその置換基Ｒ１３とともに、ベンゼン環または５～６員のヘテロ芳香環を形成し、前記のベンゼン環または５～６員のヘテロ芳香環は、１～４個のＲ１３で置換されていてもよく；
    Ｒ１３は、それぞれ独立して－Ｈ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１１は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
    Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲからなる群から選択され；
    Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲからなる群から選択され；
    ｎは０、１、２または３であり；
    ここで、少なくとも１つのＲ１３が－ＳＲ１１置換基である、
    式（ａ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  17. Ｘ２がＣＲ１３であり；
    Ｘ１およびその置換基が、隣接する炭素原子およびその置換基Ｒ１３とともに、ベンゼン環または５～６員のヘテロ芳香環を形成し、前記のベンゼン環または５～６員のヘテロ芳香環が、１～４個のＲ１３で置換され；
    Ｒ１３が、それぞれ独立して－Ｈ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
    Ｒ１１が、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ’とＲ’’のそれぞれが、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’が、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
    Ｒが、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲからなる群から選択され：
    Ｒ４とＲ５が、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲからなる群から選択され；
    ｎが０、１、２または３であり；
    条件が、少なくとも１つのＲ１３が－ＳＲ１１置換基である、
    請求項１６に記載の式（ａ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  18. Ｘ２がＮＲ１２であり；
    Ｘ１およびその置換基が、隣接する炭素原子およびその置換基Ｒ１３とともに、ベンゼン環または５～６員のヘテロ芳香環を形成し、前記のベンゼン環または５～６員のヘテロ芳香環が、１～４個のＲ１３で置換され；
    Ｒ１３が、それぞれ独立して－Ｈ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
    Ｒ１１が、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ’とＲ’’のそれぞれが、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’が、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
    Ｒが、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲからなる群から選択され；
    Ｒ４とＲ５が、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲからなる群から選択され；
    ｎが０、１、２または３であり；
    条件が、少なくとも１つのＲ１３が－ＳＲ１１である、
    請求項１６に記載の式（ａ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  19. 式（ｂ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグであって、
    Figure 2023526791000170
     ただし、
    Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
    ｎは０、１、２または３であり；
    ｐは１、２、３または４である、
    式（ｂ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  20. ｐが１、２または３であり；
    Ｒ１３が、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３が－ＳＲ１１であり；
    Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；
    Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項１９に記載の式（ｂ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  21. ｐが１または２であり；
    Ｒ１３が、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３が－ＳＲ１１であり；
    Ｒ１１が、Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；
    Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－４アルキルからなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項１９に記載の式（ｂ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  22. Ｐが１であり；
    Ｒ１３が－ＳＭｅであり；
    Ｒ１２が、ＨまたはＣ１－４アルキルである、
    請求項１９に記載の式（ｂ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  23. 式（ｂ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグであって、
    Figure 2023526791000171
     ただし、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    ｎは０、１、２または３である、
    式（ｂ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  24. Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；
    Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項２３に記載の式（ｂ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  25. Ｒ１１が、Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；
    Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－４アルキルからなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項２３に記載の式（ｂ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  26. Ｒ１１がメチルであり；
    Ｒ１２が、ＨまたはＣ１－４アルキルである、
    請求項２３に記載の式（ｂ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  27. 式（ｃ）で表される化合物、或いは式（ｃ－１）または式（ｃ－２）で表されるその立体異性体、それらのＮ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグであって、
    Figure 2023526791000172
     ただし、
    Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲからなる群から選択され；
    Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
    Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    ｎは０、１、２または３であり；
    ｒは１、２、３、４または５である、
    式（ｃ）で表される化合物、或いは式（ｃ－１）または式（ｃ－２）で表されるその立体異性体、それらのＮ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  28. ｒが１、２または３であり；
    Ｒ１３が、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；
    Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；
    Ｒ４とＲ５が、それぞれ独立してＨ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項２７に記載の式（ｃ）で表される化合物、或いは式（ｃ－１）または式（ｃ－２）で表されるその立体異性体、それらのＮ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  29. ｒが１または２であり；
    Ｒ１３が、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３が－ＳＲ１１であり；
    Ｒ１１が、Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；
    Ｒ４とＲ５が、それぞれ独立してＨ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項２７に記載の式（ｃ）で表される化合物、或いは式（ｃ－１）または式（ｃ－２）で表されるその立体異性体、それらのＮ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  30. ｒが２であり；
    Ｒ１３の１つが－ＳＭｅであり、もう１つがＨ、およびＣ１－４アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４とＲ５が、それぞれ独立してＨ、およびＣ１－４アルキルからなる群から選択される、
    請求項２７に記載の式（ｃ）で表される化合物、或いは式（ｃ－１）または式（ｃ－２）で表されるその立体異性体、それらのＮ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  31. ｒが１であり；
    Ｒ１３が－ＳＭｅであり；
    Ｒ４とＲ５が、それぞれ独立してＨ、およびＣ１－４アルキルからなる群から選択される、
    請求項２７に記載の式（ｃ）で表される化合物、或いは式（ｃ－１）または式（ｃ－２）で表されるその立体異性体、それらのＮ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  32. 式（ｄ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグであって、
    Figure 2023526791000173
     ただし、
    Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
    Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    ｎは０、１、２または３であり；
    ｒは１、２、３、４または５である、
    式（ｄ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  33. ｒが１、２または３であり；
    Ｒ１３が、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３が－ＳＲ１１であり；
    Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項３２に記載の式（ｄ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  34. ｒが１または２であり；
    Ｒ１３が、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３が－ＳＲ１１であり；
    Ｒ１１が、Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項３２に記載の式（ｄ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  35. ｒが２であり；
    Ｒ１３の１つが－ＳＭｅであり、もう１つが、Ｈ、およびＣ１－４アルキルからなる群から選択される、
    請求項３２に記載の式（ｄ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  36. ｒが１であり；
    Ｒ１３が－ＳＭｅである、
    請求項３２に記載の式（ｄ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  37. 式（ｄ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグであって、
    Figure 2023526791000174
     ただし、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
    Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
    Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    ｎは０、１、２または３であり；
    ｑは０、１、２、３または４である、
    式（ｄ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  38. ｑが０、１または２であり；
    Ｒ１３が、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
    Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項３７に記載の式（ｄ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  39. ｑが０または１であり；
    Ｒ１１が、Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；
    Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－４アルキルからなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項３７に記載の式（ｄ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  40. ｑが０であり；
    Ｒ１１がＣ１－４アルキルである、
    請求項３７に記載の式（ｄ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  41. 式（ｄ－２）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグであって、
    Figure 2023526791000175
     ただし、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
    Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
    Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    ｎは０、１、２または３であり；
    ｑは０、１、２、３または４である、
    式（ｄ－２）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  42. ｑが０、１または２であり；
    Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；
    Ｒ１３が、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項４１に記載の式（ｄ－２）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  43. ｑが０または１であり；
    Ｒ１１が、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；
    Ｒ１３が、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項４１に記載の式（ｄ－２）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  44. ｑが１であり；
    Ｒ１１がメチルであり；
    Ｒ１３が、ＨまたはＣ１－４アルキルである、
    請求項４１に記載の式（ｄ－２）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  45. 式（ｄ－３）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグであって、
    Figure 2023526791000176
     ただし、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリール、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
    Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
    Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    ｎは０、１、２または３である、
    式（ｄ－３）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  46. Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；
    Ｒ１３が、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項４５に記載の式（ｄ－３）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  47. Ｒ１１が、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；
    Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－４アルキルからなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項４５に記載の式（ｄ－３）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  48. Ｒ１１がメチルであり；
    Ｒ１３が、ＨまたはＣ１－４アルキルである、
    請求項４５に記載の式（ｄ－３）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  49. 式（ｅ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグであって、
    Figure 2023526791000177
     ただし、
    Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３は－ＳＲ１１であり；
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
    Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    ｎは０、１、２または３であり；
    ｔは１、２、３、４または５である、
    式（ｅ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  50. ｔが１、２または３であり；
    Ｒ１３が、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３が－ＳＲ１１であり；
    Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項４９に記載の式（ｅ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  51. ｔが１または２であり；
    Ｒ１３が、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、且つ少なくとも１つのＲ１３が－ＳＲ１１であり；
    Ｒ１１が、Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項４９に記載の式（ｅ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  52. ｔが１であり；
    Ｒ１１がＣ１－４アルキルである、
    請求項４９に記載の式（ｅ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  53. 式（ｅ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグであって、
    Figure 2023526791000178
     ただし、
    Ｒ１３が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、－（ＣＨ２）ｎ－（３～１０員ヘテロ環基）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、および－（ＣＨ２）ｎ－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ’とＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ’とＲ’’は、それらに結合した窒素原子とともに３～１０員のヘテロ環基を形成し；
    Ｒは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
    ｎは０、１、２または３であり；
    ｓは０、１、２、３または４である、
    式（ｅ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  54. ｓが０、１または２であり；
    Ｒ１３が、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０炭素環基、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
    Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６炭素環基からなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項５３に記載の式（ｅ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  55. ｓが０または１であり；
    Ｒ１３が、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、および－ＳＲ１１からなる群から選択され；
    Ｒ１１が、Ｃ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４炭素環基からなる群から選択され；
    ｎが０または１である、
    請求項５３に記載の式（ｅ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  56. ｓが０であり；
    Ｒ１１がＣ１－４アルキルである、
    請求項５３に記載の式（ｅ－１）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  57. Figure 2023526791000179
     からなる群から選択される、
    式（Ｉ）で表される化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  58. 前記の薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、２－ヒドロキシプロピオン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、サリチル酸塩、グルクロン酸塩、ガラクツロン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、およびトリフルオロメタンスルホン酸塩、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、
    請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ。
  59. 治療有効量の請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグと、
    薬学的に許容される担体または賦形剤と
    を含む医薬組成物。
  60. ＳＳＴＲ４の活性化に影響される疾患または症状の治療および／または予防のための医薬品の調製における、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ、或いは請求項５９に記載の医薬組成物の使用。
  61. 痛みの治療および／または予防のための医薬品の調製における、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ、或いは請求項５９に記載の医薬組成物の使用。
  62. 前記の痛みが神経痛である、請求項６１に記載の使用。
  63. 前記の痛みが、背痛、慢性背部痛、三叉神経痛、Ｉ型複合性局所疼痛症候群、ＩＩ型複合性局所疼痛症候群、過敏性腸症候群、糖尿病性神経障害、変形性関節症による疼痛、癌性疼痛、および線維筋痛である、請求項６１に記載の使用。
  64. ＳＳＴＲ４の活性化に影響される疾患または症状の治療および／または予防のための請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ、或いは請求項５９に記載の医薬組成物。
  65. 痛みの治療および／または予防のための請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ、或いは請求項５９に記載の医薬組成物。
  66. 前記の痛みが神経痛である、
    請求項６５に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ、或いは請求項６５に記載の医薬組成物。
  67. 前記の痛みが、背痛、慢性背部痛、三叉神経痛、Ｉ型複合性局所疼痛症候群、ＩＩ型複合性局所疼痛症候群、過敏性腸症候群、糖尿病性神経障害、変形性関節症による疼痛、癌性疼痛、および線維筋痛である、
    請求項６５に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ、或いは請求項６５に記載の医薬組成物。
  68. 請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ、或いは請求項５９に記載の医薬組成物を投与することを含む、
    ＳＳＴＲ４の活性化に影響される疾患または症状を治療する方法。
  69. 請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその立体異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、多形体またはプロドラッグ、或いは請求項５９に記載の医薬組成物を投与することを含む、
    痛みを治療する方法。
  70. 前記の痛みが神経痛である、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記の痛みが、背痛、慢性背部痛、三叉神経痛、Ｉ型複合性局所疼痛症候群、ＩＩ型複合性局所疼痛症候群、過敏性腸症候群、糖尿病性神経障害、変形性関節症による疼痛、癌性疼痛、および線維筋痛である、請求項６９に記載の方法。
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