CN113717167A - 并环化合物及其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

并环化合物及其制备方法、药物组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种并环化合物及其制备方法、药物组合物和应用。所述并环化合物具有式(I)结构特征。该并环化合物是一类结构新颖、药效更好、生物利用度高和溶解性更好的生长抑素受体亚型4(SSTR4)激动剂类化合物。

Description

并环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及有机化合物，特别是涉及一种并环化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
生长抑素受体家族(somatostatin receptors，SSTRs)是一类介导生长抑素及其类似物并具有多种生物学效应的G蛋白偶联受体家族，其生理功能和作用机制长期以来倍受关注。研究表明，这些细胞膜上存在特定膜受体包括SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4以及SSTR5，它们可以通过cAMP、PTP和MAPK信号通路，在调控生长激素(GH)分泌、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增生、抑制胰岛素作用和抑制细胞生长等生物学过程发挥重要的作用，同时还表现出与其它G蛋白偶联受体性质相似的动力学特征。
生长抑素(somatostatin，SST)是一种广泛分布于中枢神经系统和周围组织的环状多肽，在体内以14肽(SST-14)和28肽(SST-28)两种形式存在。已有研究结果表明，SST作为信号分子由细胞膜上的SST受体家族介导。SST只有2种形式。SST生理功能的复杂性是通过受体的复杂性来体现的。因此，SSTR的生物学意义从某种程度上比SST还重要。SSTRs与其它G蛋白偶联的受体结构相似，有7个跨膜(transmembrane，TM)α螺旋结构，N端区域有N-糖基化位点和棕榈酰基化位点(SSTR3除外)。另外，在TM7还存在SSTR特有的高度保守的氨基酸序列。
SSTRs通过G蛋白与多种细胞效应系统相偶联，主要涉及以下4条重要的信号传导途径：一是环腺苷酸(cAMP)途径；二是电压依赖的Ca2+途径；三是有丝分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)途径；四是蛋白酪氨酸磷酸酶(proteintyrosine phosphatase，PTP)途径。
SSTR1与抑制细胞生长有关；SSTR3除了诱导细胞凋亡，还参与抑制GH、胰岛素的释放，以及处理和调节感觉信号以及感觉功能与内脏功能、嗅觉与其他感觉功能的整合；SSTR4也抑制GH和胰岛素的释放，并协调锥体外系运动与感觉功能；SSTR2与SSTR5在调控动物的生长过程中起主要作用，主要抑制GH、胰岛素释放，参与中枢整合作用，还参与介导肿瘤的抗增殖作用及诱导细胞凋亡，其是介导抗肿瘤作用的主导亚型。这些结果均揭示内分泌和免疫之间存在着密切的关系。
在这五种受体中，SSTR4作为中枢神经系统病理、炎症甚至疼痛机制的潜在介质已经走到了最前沿。靶向SSTR4具有额外的优势，它限制了垂体的分泌，但没有抑制胰高血糖素、生长激素或胰岛素的分泌。在中枢神经系统中，SSTR4在海马体和新皮质、记忆和学习区域以及阿尔茨海默病病理中的表达水平相对较高。最近的研究确实表明，SSTR4激动剂能改善阿尔茨海默病啮齿动物模型的学习和记忆，这与β-淀粉样蛋白水平降低相对应。此外，研究还发现，SSTR4受体刺激可以剂量依赖性地增强线索记忆，从而可能具有直接的认知增强活性。其他研究表明，SSTR4与K+离子通道结合能够调节海马体的兴奋性，这对SSTR4激动剂治疗某些形式的癫痫具有指导意义。另外，SSTR4激动剂的作用在急性和慢性相关的抗外周伤害和抗炎活性有关啮齿动物的疼痛模型中有效。最近的研究数据显示，辣椒素敏感受体TRPV1表达的伤害感受器释放的SRIF作用于SSTR4和SSTR2，产生抗伤害作用。
疼痛是临床上最常见、最困扰患者的症状，也是患者就诊的主要原因之一。依据疼痛持续时间，疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛包括组织损伤引起的疼痛和术后炎症引起的疼痛；慢性疼痛则包括伤害感受性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛和混合性疼痛。目前担负疼痛治疗重担的仍然是人们熟知的镇痛药，包括麻醉镇痛药(利多卡因等)、阿片类药物、非甾体抗炎药(NSAIDs)。而具有新作用机制的药物也加入到了镇痛药的行列，比如抗抑郁药、抗惊厥药。尽管很多患者可以从现有的镇痛药中获益，但是这些药物也只能使1/4患者的症状得到充分缓解。再加上现有药物通常存在着耐受性低、毒副反应大、长期安全性差、潜在药物滥用和使用不方便等问题，使得患者迫切需要更加安全有效的镇痛药物。而SSTR4激动剂用于镇痛领域受到了越来越多的关注，新型SSTR4激动剂的研发具有广阔应用前景并且也是迫切需要的。
CN105473574A公开了以下的式(I)化合物，其为SSTR4的激动剂，适用于预防或治疗与SSTR4相关的医学病症。然而，本领域对于药效好、生物利用度高和溶解性好的SSTR4激动剂仍存在广泛需求。
Figure BDA0003077503100000031
发明内容
基于此，有必要提供一种化合物，其是一类结构新颖、药效更好、生物利用度高和溶解性更好的生长抑素受体亚型4(SSTR4)激动剂类化合物。
具体技术方案如下：
一种具有式(I)结构特征的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药：
Figure BDA0003077503100000032
其中，R1选自-H和C1-6烷基；
L1选自-NH-和-O-；
R2、R3各自独立地选自-H、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中R2和R3不同时为-H；或R2和R3一起形成包含0至1个选自-O-、-NR9-、-SO-和-SO2-的基团的3至6元饱和环状基团；
R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-(CH2)m-C3-10碳环基、-(CH2)m-(3至10元杂环基)、-(CH2)m-O-C3-10碳环基、-(CH2)m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子，且R4、R5、R6、R7、R8中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
R9选自-H、C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、卤素、羟基、氰基和C3-6环烷基；
A选自C6-14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基和5至14元环烷基，且A中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基任选进一步被1至4个R10取代；其中所述杂芳基或杂环基包含1至4个选自N、O或S的杂原子；
当L2选自单键、-(CRaRb)n-和-(CRaRb)nO-时，R10各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基和-SR11，且至少一个R10为-SR11，其中R11各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、C6-10芳基或5至6元杂芳基，所述的杂环基和杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
当L2选自-(CRaRb)nS-时，R10各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-O-(CH2)n-C3-10碳环基或者-O-(CH2)n-(3至10元杂环基)和-SR11，其中R11各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、C6-10芳基和5至6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
Ra和Rb各自独立地选自-H和C1-6烷基；
m每次出现时独立地选自0、1、2和3；
n每次出现时独立地选自0、1、2和3。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的如上所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
本发明还提供如上所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如上所述的药物组合物，在制备具有治疗和/或预防受SSTR4活化影响的疾病或症状的药物中的应用。
本发明还提供如上所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如上所述的药物组合物，在制备具有治疗和/或预防疼痛的药物中的应用。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果中的一种或多种：
本发明提供的化合物，通过在母核结构的特定位点引入硫元素，由此获得的新型化合物具有优异的SSTR4激动作用，和/或对SSTR4具有优于其他SSTR的选择性，能够作为SSTR4激动剂预防和/或治疗受SSTR4活化影响的疾病或症状，例如阿尔茨海默病及其他CNS病症，如癫痫和抑郁症，同时可用于治疗各种来源的疼痛和/或炎症。此外，经试验研究表明，本发明化合物具有高代谢稳定性、和/或优异的药代动力学、和/或优异的药效学作用。
附图说明
图1大鼠CFA疼痛模型中的单剂量药效学研究结果
图2大鼠CFA疼痛模型中的多剂量药效学研究结果
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的化合物及其制备方法、药物组合物和应用作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使人们对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员通常理解的含义。本文在说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方案的目的，不旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”意指一个或多个相关的所列项目中的任意一种和所有项目的组合。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素包括碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况。进一步，本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括19F，氯的同位素包括35Cl、36Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
术语“烷基”是指饱和的直链或支链脂肪族烃基团，具体为包含伯(正)碳原子、仲碳原子、叔碳原子、季碳原子或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1-6烷基”是指包含1～6个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基。在其中一个实施方案中，可以包括含有1至20个碳原子的烷基，优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基。非限制性实例包括：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-丙-1-基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-丙-2-基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-丁-2-基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-丁-2-基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-丁-1-基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-丁-1-基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、己-2-基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、己-3-基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-戊-2-基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-戊-2-基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-戊-2-基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-戊-3-基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-戊-3-基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-丁-2-基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-丁-2-基(-CH(CH3)C(CH3)3、辛基(-(CH2)7CH3)和正壬基，及其各种支链异构体。所述烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上面所定义并且优选为具有1至12个碳原子的烷基。包含该术语的短语，例如，“C1-4烷氧基”是指烷基部分包含1～4个碳原子的-O-烷基。每次出现时，C1-4烷氧基可以互相独立地为C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的，其非限制性实例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。当被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“烷氧基烷基”指与被如上所述烷氧基取代的烷基。包含该术语的短语，例如，“C1-4烷氧基C1-6烷基”是指被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，每次出现时，其可以互相独立地为C1烷氧基C1-6烷基、C2烷氧基C1-6烷基、C3烷氧基C1-6烷基、C4烷氧基C1-6烷基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的。烷氧基烷基的非限制性实例包括，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、异丙氧基甲基、丁氧基丙基、叔丁氧基乙基、戊氧基乙基、己氧基乙基、环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丙氧基丙基或环己氧基甲基；当被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“烯基”是本发明定义的烷基中包含至少一个碳-碳双键。在其中一个实例中，所述烯基含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，进一步优选2至8个碳原子，更进一步优选为2至6个碳原子。烯基的非限定实例包括取代或未取代的乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基或4-癸烯基等。当被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“炔基”是本发明定义的烷基中包含至少一个碳-碳叁键。在其中一个实例中，所述炔基含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，进一步优选2至8个碳原子,更进一步优选2-6个碳原子。炔基的非限定实例包括取代或未取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基或4-癸炔基等，当被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“碳环基”或“环烷基”是指饱和或者部分不饱和的环状含碳基团。在其中一个实施方案中，碳环基是3至6元的单环、3至8元的单环、3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环系统。碳环包括桥环或者螺环。碳环基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环戊烯基、环己二烯基、环庚三烯基、苯并环戊基、二环[3.2.1]辛烷基、二环[5.2.0]壬烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基、金刚烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳环基可以任选被取代。当被取代时，取代基优选为1至5个，并且所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或者部分不饱和的含杂原子的环状基团，所述杂原子选自N、O和S。在其中一个实施方案中，所述杂环基可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环系统，优选3至10元杂环基，且包含至少一个，优选1至4个选自N、O或S的杂原子。杂环中的杂原子N或S可被氧化成各种氧化态形成例如N-氧化物。杂环可以通过杂原子或者碳原子与分子的其它部分相连。杂环包括桥环或者螺环。杂环的非限制性实例包括，环氧乙烷、氮杂环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1,3-二氧戊环、1,4-二氧杂己环、1,3-二氧杂己环、氮杂环庚基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、1,3-二噻烷、二氢呋喃、二氢吡喃、二硫杂戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并二氢呋喃、二氢吡啶基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基等；当被取代时，取代基优选为1至5个并且独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“芳基”是指取代的或未取代全碳单环或稠和多环不饱和基团，具有共轭的π电子体系。在其中一个实施方案中，芳基为6至14元芳香环，优选6至10元芳香环。其非限定性实例包括苯基或萘基；所述芳基可以与杂芳基、杂环基或环烷基稠和，且与分子其与部分连接的部位在芳基上。芳基的非限定性实例包括苯并呋喃、苯并环戊烷基或苯并噻唑等。当芳基被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“杂芳基”是指取代或未取代的且含有至少一个选自N、O和S杂原子的单环或稠和多环不饱和基团。在其中一个实施方案中，杂芳基为5至15元杂芳环、5至14元杂芳基，或优选5至10元杂芳环，或更优选为5至6元杂芳基，其中杂原子的数量为1至4个，优选为1至3个，更优选为1至2个。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶或吡咯并吡啶等。当杂芳基被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“杂烷基”是指在烷基的基础上至少一个碳原子被非碳原子替代所产生的基团，非碳原子可以为N原子、O原子和/或S原子等。例如，如果烷基中连接至母核结构的碳原子被非碳原子代替，则所得到的杂烷基分别是烷氧基(例如，-OCH3等)、烷基氨基(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)或烷基硫基(例如，-SCH3)。如果烷基中连接至母核结构的碳原子没有被非碳原子代替并且杂原子嵌在基团内部，则所得到的杂烷基分别是烷基氧基烷基(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷基氨基烷基(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或烷基硫基烷基(例如、-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被非碳原子代替，则所得到的杂烷基分别是羟基烷基(例如，-CH2CH2-OH)、氨基烷基(例如，-CH2NH2)或巯基烷基(例如，-CH2CH2-SH)。
“氨基”是指氨的衍生物，具有式-N(X)2或式-NR’R”的结构特征，其中每个“X”、R’和R”各自独立地是H、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。氨基的非限制性类型包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(环烷基)2、-NH(环烷基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(环烷基)(杂环基)、-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。“卤代”是指用选自F、Cl、Br或I的卤素替换分子或基团中的一个或多个氢原子。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括与无机酸或无机碱形成的盐或与有机酸和有机碱形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于与Al、Ca、Li、Mg、K、Na和Zn形成的金属盐；衍生自有机碱的盐包括但不限于与伯胺、仲胺或叔胺形成的盐。所述伯胺、仲胺或叔胺包括天然存在的取代或未取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶或聚胺树脂；衍生自无机酸和有机酸的盐包括但不限于与以下酸形成的盐：硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸等。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前药与其它化学组分形成的混合物。其它组分例如生理学/药学上可接受的载体或赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“前药”是指可以在生理条件下或者通过降解转化为具有生物活性的本发明化合物的物质。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作被除去或者在体内被除去，从而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基、氨基或者巯基连接到任何基团上所形成的化合物。当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基或者游离的疏基。前药的例子包括但不限于，本发明化合物中的羟基或氨基功能基团与甲酸、乙酸或苯甲酸所形成的化合物。
"任选的"或"任选地"意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“芳基任选被烷基取代”意味着烷基可以但不必须存在，该术语包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。
术语“溶剂化物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在一些情况下，所述溶剂化物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液状态的溶剂化物和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“代谢产物”是指物质包括本发明化合物在体内新陈代谢中产生的产物，包括中间代谢产物和最终代谢产物。
术语“多晶型”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂化物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明的化合物或其药物组合物的剂型和施用方式没有特别限制。
代表性的施用方式包括但并不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、腹膜内、肌内或皮下)注射和/或局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂(如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂。具体实例为例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物。除了惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。例如，悬浮液可包含悬浮剂。具体实例为例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或它们的混合物。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散剂、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散剂的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂选自水、乙醇和多元醇，或者它们适宜的混合物。
用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。由活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体及防腐剂、缓冲剂和/或必要时可能需要的推进剂一起混合而成。
本发明涉及如下实施方案。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药：
Figure BDA0003077503100000131
其中，R1选自-H和C1-6直链或支链烷基；
L1选自-NH-和-O-；
R2、R3各自独立地选自-H、C1-6直链或支链烷基和C3-6环烷基，其中R2和R3不同时为-H；或R2和R3一起形成包含0至1个选自-O-、-NR9-、-SO-和-SO2-的基团的3至6元饱和环状基团；
R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自-H、C1-6直链或支链烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-(CH2)m-C3-10碳环基、-(CH2)m-(3至10元杂环基)、-(CH2)m-O-C3-10碳环基、-(CH2)m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子，且R4、R5、R6、R7、R8中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
R9选自-H、C1-6直链或支链烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、卤素、羟基、氰基和C3-6环烷基；
A选自C6-14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基和5至14元环烷基，且A中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基任选进一步被1至4个R10取代；其中所述杂芳基或杂环基包含1至4个选自N、O或S的杂原子；
当L2选自单键、-(CRaRb)n-和-(CRaRb)nO-时，R10各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C1-6直链或支链烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基和-SR11，且至少一个R10为-SR11，其中R11各自独立地选自-H、C1-6直链或支链烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、C6-10芳基或5至6元杂芳基，所述的杂环基和杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
当L2选自-(CRaRb)nS-时，R10各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-O-(CH2)n-C3-10碳环基或者-O-(CH2)n-(3至10元杂环基)和-SR11，其中R11各自独立地选自-H、C1-6直链或支链烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、C6-10芳基和5至6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
Ra和Rb各自独立地选自-H和C1-6直链或支链烷基；
m每次出现时独立地选自0、1、2和3；
n每次出现时独立地选自0、1、2和3。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(I)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，L1为-NH-；R1为-H。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(I)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，所述化合物具有式(VI)结构特征：
Figure BDA0003077503100000141
其中，
L1选自-NH-和-O-；
L2选自单键和-(CRaRb)n-或-(CRaRb)nO-；其中Ra，Rb独立地选自-H和C1-6直链或支链烷基；
n每次出现时独立地选自0、1、2和3。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(I)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，所述化合物具有式(II)结构特征：
Figure BDA0003077503100000151
其中
L1选自-NH-和-O-；
L2选自单键、-(CRaRb)n-和-(CRaRb)nO-；其中Ra和Rb各自独立地选自-H和C1-6直链或支链烷基；
n每次出现时独立地选自0、1、2和3。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(II)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，R1为-H；L1为-NH-；L2选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-和-CH2CH2O-。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(II)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，R2和R3各自独立地选自C1-6直链或支链烷基和C3-6环烷基；或R2和R3一起形成包含0至1个选自-O-、-SO-和-SO2-的基团的3至6元饱和环状基团。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(II)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，R11各自独立地选自-H、C1-6直链或支链烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-(CH2)n-烯基、-(CH2)n-炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、C6-10芳基和5至6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(II)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，R11各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(I)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，所述化合物具有式(III)结构特征：
Figure BDA0003077503100000161
R10各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-(CH2)n-烯基、-(CH2)n-炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-O-(CH2)n-C3-10碳环基、-O-(CH2)n-(3至10元杂环基)和-SR11，其中R11各自独立地选自-H、C1-6直链或支链烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-(CH2)n-烯基、-(CH2)n-炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、C6-10芳基和5至6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
Ra和Rb各自独立地选自-H和C1-6直链或支链烷基。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(III)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，R10各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环丁氧基、四氢呋喃基和-SR11，其中R11各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基；Ra和Rb各自独立地选自-H，甲基、乙基和异丙基。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(I)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，所述化合物具有式(IV)结构特征：
Figure BDA0003077503100000171
R4选自C1-6直链或支链烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-(CH2)m-C3-10碳环基、-(CH2)m-(3至10元杂环基)、-(CH2)m-O-C3-10碳环基、-(CH2)m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子，且R4中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；m每次出现时独立地选自0、1、2和3。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(I)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，所述化合物具有式(V)结构特征：
Figure BDA0003077503100000172
R2和R3各自独立地选自C1-6直链或支链烷基和C3-6环烷基，其中R2和R3不同时为-H；或R2和R3一起形成3至6元饱和环烷基；
R4、R5、R6、R7各自独立地选自-H、C1-6直链或支链烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基，且R4、R5、R6、R7中所述的烷基和烷氧基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
A选自C6-14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基和5至14元环烷基，且A中所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选进一步被1至4个R10取代；其中所述杂芳基或杂环基包含1至4个N原子；
当L2选自单键时，R10各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C1-6直链或支链烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基和-SR11，且至少一个R10为-SR11，其中R11各自独立地选自-H、C1-6直链或支链烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)和5至6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子，所述的烷基、烷氧基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
当L2选自-(CRaRb)nS-时，R10各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基C1-6烷基，所述的烷基和烷氧基各自独立任选进一步被0至4个选自H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
Ra和Rb各自独立地选自-H和C1-6直链或支链烷基；
n每次出现时独立地选自0、1、2和3。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(I)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，A选自如下结构：
Figure BDA0003077503100000181
在一个实施方案中，本发明提供上述式(I)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，A选自如下结构之一：
Figure BDA0003077503100000182
在一个实施方案中，本发明提供上述式(I)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，A选自如下结构：
Figure BDA0003077503100000191
在一个实施方案中，本发明提供式(a)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure BDA0003077503100000192
其中：
Figure BDA0003077503100000193
表示单键或双键，条件是两个
Figure BDA0003077503100000194
中有且仅有一个表示双键；
X1为CR13或NR12；
X2为CR13或NR12；
或者，X1及其取代基与相邻的碳原子及其取代基R13一起形成苯环或5-至6-元杂芳环，所述苯环或5-至6-元杂芳环任选被1-4个R13取代；
R13各自独立地选自-H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-5至6元杂芳基和-SR11；
R12选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R11选自-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-OR；
R4和R5各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-OR；
n为0、1、2或3；
条件是至少一个R13为-SR11取代基。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(a)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
X2为CR13；
X1及其取代基与相邻的碳原子及其取代基R13一起形成苯环或5-至6-元杂芳环，所述苯环或5-至6-元杂芳环被1-4个R13取代；
R13各自独立地选自-H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-5至6元杂芳基和-SR11；
R11选自-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基：
R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-OR：
R4和R5各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-OR；
n为0、1、2或3；
条件是至少一个R13为-SR11取代基。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(a)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
X2为NR12；
X1及其取代基与相邻的碳原子及其取代基R13一起形成苯环或5-至6-元杂芳环，所述苯环或5-至6-元杂芳环被1-4个R13取代；
R13各自独立地选自-H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-5至6元杂芳基和-SR11；
R11选自-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-OR；
R4和R5各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-OR；
n为0、1、2或3；
条件是至少一个R13为-SR11。
在一个实施方案中，本发明提供式(b)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure BDA0003077503100000211
其中：
R13各自独立地选自H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-5至6元杂芳基和-SR11，且至少一个R13为-SR11；
R12选自H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
n为0、1、2或3；
p为1、2、3或4。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(b)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
p为1、2或3；
R13各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基和-SR11，且至少一个R13为-SR11；
R11选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-C3-6碳环基；
R12选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(b)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
p为1或2；
R13各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-SR11，且至少一个R13为-SR11；
R11选自C1-4烷基和-(CH2)n-C3-4碳环基；
R12选自H、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(b)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
P为1；
R13为-SMe；
R12为H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式(b-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure BDA0003077503100000221
其中：
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R12选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；和
n为0、1、2或3。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(b-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
R11选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-C3-6碳环基；
R12选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；和
n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(b-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
R11选自C1-4烷基和-(CH2)n-C3-4碳环基；
R12选自H、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(b-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
R11为甲基；
R12为H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式(c)化合物或其立体异构体式(c-1)或式(c-2)，其N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure BDA0003077503100000231
其中：
R13各自独立地选自H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-5至6元杂芳基和-SR11，且至少一个R13为-SR11；
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R4和R5各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-OR；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0、1、2或3；
r为1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(c)化合物或其立体异构体式(c-1)或式(c-2)，其N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
r为1、2或3；
R13各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基和-SR11，且至少一个R13为-SR11；
R11选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-C3-6碳环基；
R4和R5各自独立地选自H和C1-6烷基；
n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(c)化合物或其立体异构体式(c-1)或式(c-2)，其N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
r为1或2；
R13各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-SR11，且至少一个R13为-SR11；
R11选自C1-4烷基和-(CH2)n-C3-4碳环基；
R4和R5各自独立地选自H和C1-6烷基；
n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(c)化合物或其立体异构体式(c-1)或式(c-2)，其N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：r为2；R13中一个为-SMe，另一个选自H和C1-4烷基；R4和R5各自独立地选自H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(c)化合物或其立体异构体式(c-1)或式(c-2)，其N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中r为1；R13为-SMe；R4和R5各自独立地选自H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式(d)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure BDA0003077503100000251
其中：
R13各自独立地选自H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-5至6元杂芳基和-SR11，且至少一个R13为-SR11；
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0、1、2或3；
r为1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(d)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：r为1、2或3；R13各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基和-SR11，且至少一个R13为-SR11；R11选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-C3-6碳环基；n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(d)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：r为1或2；R13各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-SR11，且至少一个R13为-SR11；R11选自C1-4烷基和-(CH2)n-C3-4碳环基；n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(d)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：r为2；R13中一个为-SMe，另一个选自H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(d)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：r为1；R13为-SMe。
在一个实施方案中，本发明提供式(d-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure BDA0003077503100000261
其中：
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R13各自独立地选自H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-5至6元杂芳基和-SR11；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0、1、2或3；
q为0、1、2、3或4。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(d-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
q为0、1或2；
R13各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基和-SR11；
R11选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-C3-6碳环基；
n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(d-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：q为0或1；R11选自C1-4烷基和-(CH2)n-C3-4碳环基；R13选自H、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(d-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：q为0；R11为C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式(d-2)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure BDA0003077503100000271
其中：
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R13各自独立地选自H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-5至6元杂芳基和-SR11；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0、1、2或3；
q为0、1、2、3或4。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(d-2)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：q为0、1或2；R11选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-C3-6碳环基；R13各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基和-SR11；n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(d-2)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：q为0或1；R11选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基和-(CH2)n-C3-4碳环基；R13各自独立地选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(d-2)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：q为1；R11为甲基；R13为H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式(d-3)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure BDA0003077503100000281
其中：
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R13选自H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-5至6元杂芳基和-SR11；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0、1、2或3。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(d-3)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：R11选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-C3-6碳环基；R13各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基和-SR11；n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(d-3)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：R11选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基和-(CH2)n-C3-4碳环基；R13选自H、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(d-3)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：R11为甲基；R13为H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式(e)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure BDA0003077503100000291
其中：
R13选自H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C3-6环烷基和-SR11，且至少一个R13为-SR11；
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0、1、2或3；
t为1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(e)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：t为1、2或3；R13各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基和-SR11，且至少一个R13为-SR11；R11选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-C3-6碳环基；n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(e)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：t为1或2；R13各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-SR11，且至少一个R13为-SR11；R11选自C1-4烷基和-(CH2)n-C3-4碳环基；n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(e)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：t为1；R11为C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式(e-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药
Figure BDA0003077503100000301
其中：
R13选自H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C3-6环烷基和-SR11，
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0、1、2或3；
s为0、1、2、3或4。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(e-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：s为0、1或2；R13各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基和-SR11；R11选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-C3-6碳环基；n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(e-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：s为0或1；R13各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-SR11；R11选自C1-4烷基和-(CH2)n-C3-4碳环基；n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供上述式(e-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：s为0；R11为C1-4烷基。
在其中一个具体的实施方案中，所述的化合物选自如下结构：
Figure BDA0003077503100000311
在其中一个具体的实施方案中，所述药学上可以接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐和三氟甲磺酸盐，或它们的组合。
作为优选地，所述药学上可以接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐和三氟甲磺酸盐，或它们的组合。
本发明的实施方案还提供所述化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure BDA0003077503100000321
以化合物1和化合物2进行缩合反应，其中Q表示氮保护基；
脱除所述缩合反应的产物中的氮保护基Q。
本发明的实施方案还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的如上所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
本发明的实施方案还提供如上所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，或如上所述的药物组合物，在制备具有治疗和/或预防受SSTR4活化影响的疾病或症状的药物中的应用。
在其中一个具体的实施方案中，所述受SSTR4活化影响的疾病或症状为疼痛。
本发明的实施方案还提供如上所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，或如上所述的药物组合物，在制备具有治疗和/或预防疼痛的药物中的应用。
在一个实施方案中，本发明提供本发明所述化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或本发明的药物组合物，其用于治疗和/或预防受SSTR4活化影响的疾病或症状。在一个实施方案中，所述化合物或组合物用于治疗和/或预防疼痛。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗受SSTR4活化影响的疾病或症状的方法，其包括给予本发明所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或本发明所述的药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供一种治疗疼痛的方法，其包括给予本发明所述的化合物或药物组合物。
在其中一个具体的实施方案中，所述疼痛为神经痛。
在其中一个具体的实施方案中，所述疼痛为背痛、慢性背痛、三叉神经痛、I型复杂区域疼痛综合征、II型复杂区域疼痛综合征、肠激惹综合征、糖尿病性神经病变、骨关节炎所引起的疼痛、肿瘤疼痛、肌肉纤维疼痛。
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果。所述实施例旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
化学合成相关缩写：
Bn：苄基
Boc：叔丁氧羰基
Bz：苯甲酰基
DIPEA：二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
DCM：二氯甲烷
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
EA：乙酸乙酯
Et：乙基
Me：甲基
Ts：对甲基苯璜酰基
HATU：2-(7-氮杂1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC：高效液相色谱
LiHMDS：六甲基二硅基氨基锂
MeLi：甲基锂
NIS：N-碘代丁二酰亚胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
Raney-Ni：雷尼镍
NEt3：三乙胺
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
TFA：三氟乙酸
TBAF：四正丁基氟化铵
SEMCl：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物
Burgess’reagent：伯吉斯试剂，CAS No.：29684-56-8
RT：室温
实施例1
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺盐酸盐(化合物1)
Figure BDA0003077503100000351
第一步：2-氰基-3-甲硫基吡啶(1B)
Figure BDA0003077503100000352
将2-氰基-3-氟吡啶(2.0g,16.38mol)及甲硫醇钠(1.2g.18.02mmol)加入到二甲基亚砜(10mL)中，该混合物于室温下搅拌5小时。加入乙酸乙酯(120mL),用水及饱和食盐水洗涤，将有机相真空旋干溶剂，残留物硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到白色固体，其为2-氰基-3-甲硫基吡啶1B(900mg，收率：36.6％)。
第二步：(3-(甲硫基)吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(1C)
Figure BDA0003077503100000353
将2-氰基-3-甲硫基吡啶1B(800mg,5.33mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入10％钯/炭(520mg,0.53mmol)及盐酸(6M,5mL)，所得反应混合物于氢气氛围中室温下搅拌2天。过滤，滤液真空旋干得白色固体，其为(3-(甲硫基)吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐1C(1.1g,粗品，未纯化)。
MS(ESI):m/z＝227.1[M+H]+
第三步:(2-甲基-1-(((3-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1D)
Figure BDA0003077503100000361
将(3-(甲硫基)吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐1C(1.1g 4.84mmol),N-叔丁氧羰基-2-甲基丙氨酸(985mg,4.84mmol),HATU(2.6g,7.26mmoL),三乙胺(1.7g,16.94mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温搅拌16小时。加入乙酸乙酯(100mL),有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，真空旋干。残留物硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)得到白色固体(2-甲基-1-(((3-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯1D(860mg，收率：53.7％)。
MS(ESI):m/z＝340.2[M+H]+
第四步：2-(8-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺二盐酸盐(1E)
Figure BDA0003077503100000362
将(2-甲基-1-(((3-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯1D(360mg,1.06mmol)及伯吉斯试剂(Burgess’reagent)(378mg,1.53mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌16小时。加入乙酸乙酯(100mL),有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干得到浅黄色油状物。在0℃，向该油状物加入4M盐酸甲醇溶液(5mL),搅拌2小时。真空除去溶剂得到白色固体，其为2-(8-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺二盐酸盐1E(220mg，粗品，未纯化)。
MS(ESI):m/z＝222.1[M+H]+
第五步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺盐酸盐(化合物1)
Figure BDA0003077503100000371
将2-(8-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺二盐酸盐1E(60mg,0.20mmol),化合物1F(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(CASNo.:927679-54-7)(46mg,0.20mmol),HATU(115mg,0.30mmoL),二异丙基乙胺(90mg,0.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温搅拌16小时。将反应液经制备型HPLC纯化得到白色固体(25mg)，向该产品加入盐酸的乙酸乙酯溶液(3M,4mL),搅拌2小时。过滤除去溶剂得到白色固体(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺盐酸盐，其为化合物1(12mg，收率：17.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.28(d,1H),8.39(t,1H),8.02(s,1H),7.13(t,1H),7.03(d,1H),3.52-3.42(m,4H),2.66(s,3H),1.97-1.92(m,3H),1.89(s,6H).
MS(ESI):m/z＝331.1[M+H]+
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物1a)
Figure BDA0003077503100000372
参考实施例1的合成方法，放大合成得到化合物1(30g，81.7mmol)。将其溶解在MeOH(210mL)中，冰水浴下，慢慢滴加预先配制好的叔丁醇钾(20.8g，185.4mmol)的甲醇溶液(120mL)，在此过程中监控反应液的pH值，当pH值大于9时，停止滴加。继续搅拌10分钟。过滤，滤液浓缩旋干得到粘稠油状粗品。粗品过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)后得到类白色固体。该固体进一步用乙醇打浆纯化后得到纯品化合物1a，其为类白色固体(15g，收率：55.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.11(d,1H),7.19(s,1H),6.61(t,1H),6.54(d,1H),2.87(d,2H),2.67(d,2H),2.54(s,3H),1.64(s,6H),1.56(t,1H),1.47(m,2H).
MS(ESI):m/z＝331.2[M+H]+
实施例2
(1R,5S,6r)-N-(2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺甲酸盐(化合物2)
Figure BDA0003077503100000381
第一步：4-甲基苯磺酸2-甲基-2-硝基丙基酯(2B)
Figure BDA0003077503100000382
将2-甲基-2-硝基丙烷-1-醇2A(1.19g，10.00mmol)和三乙胺(2.02g，20.00mmol)混合溶于二氯甲烷(50mL)中，冷却到0～5℃。加入4-甲基苯磺酰氯(2.86g，15.00mmol)，室温搅拌18小时。TLC检测有新点生成。加入二氯甲烷(100mL)稀释，用1M盐酸(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，再用饱和食盐水洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到4-甲基苯磺酸2-甲基-2-硝基丙基酯2B，类白色固体(2.46g，收率：90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,2H),7.37(d,2H),4.28(s,2H),2.47(s,3H),1.60(s,6H).
第二步：(2-甲基-2-硝基丙基)(2-(三氟甲基)苯基)硫烷(2D)
Figure BDA0003077503100000383
将4-甲基苯磺酸2-甲基-2-硝基丙基酯2B(500mg,1.83mmol)、化合物2-(三氟甲基)苯硫酚2C(326mg,1.83mmol)和K2CO3(757mg,0.45mmoL)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，在氮气保护下80℃搅拌反应16小时。向反应液中加水50毫升，然后用乙酸乙酯(50x3)萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1)。得到产品(2-甲基-2-硝基丙基)(2-(三氟甲基)苯基)硫烷2D，其为黄色油状物(350mg，收率：68.6％)。
第三步：2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)丙-2-胺(2E)
Figure BDA0003077503100000391
将(2-甲基-2-硝基丙基)(2-(三氟甲基)苯基)硫烷2D(350mg,1.5mmol)，溶于甲醇(10mL)中，加入雷尼镍(50mg)。插入氢气球，置换三次，于氢气下室温度搅拌反应16小时。过滤掉雷尼镍，将滤液旋干溶剂得到产品2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)丙-2-胺2E，其为黄色油状物(312mg，收率：100％)，未经纯化直接投到下一步。
第四步：(1R,5S,6r)-6-((2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(2F)
Figure BDA0003077503100000392
将2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)丙-2-胺2E(100mg,0.40mmol),(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(91mg,0.4mmol)、HATU(190mg,0.5mmoL)、三乙胺(101mg,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，室温搅拌16小时。反应液加水(2毫升)，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥。旋干溶剂得到粗品，粗品过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到白色固体，其为(1R,5S,6r)-6-((2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫代)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯)2F(110mg，收率：60.1％)。
第五步：(1R,5S,6r)-N-(2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺甲酸盐
Figure BDA0003077503100000401
将(1R,5S,6r)-6-((2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯2F(110mg,0.30mmol)，溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌16小时。将反应液旋干溶剂，然后加入氨水(1mL)，用二氯甲烷(5mLx3)萃取得到有机相，其为粗品。将粗品用制备型HPLC纯化得到白色固体(25mg)(1R,5S,6r)-N-(2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺甲酸盐(化合物2)(25mg，收率：22.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),7.93(s,1H),7.69(d,1H),7.65–7.55(m,2H),7.37(t,1H),3.52(s,2H),3.23(m,4H),1.87(m,2H),1.58(m,1H),1.32(s,6H).
MS(ESI):m/z＝359.2[M+H]+
实施例3
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(环戊基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物3)
Figure BDA0003077503100000402
第一步：3-(环戊基硫基)吡啶-2-甲腈(3A)
Figure BDA0003077503100000411
将环戊烷硫醇(918mg,9.0mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，在0℃下缓慢加入氢化钠(60％,540mg,13.5mmol)，反应30分钟。再加入3-氟吡啶-2-甲腈1A(1.1g,9.0mmol),缓慢升至室温,室温下搅拌过夜。LCMS监测显示反应完全。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥、真空旋干，得到3-(环戊基硫基)吡啶-2-甲腈3A(770mg,黄色油状物)，粗品直接用于下一步。
MS(ESI):m/z＝205.1[M+H]+
第二步：(3-(环戊基硫基)吡啶-2-基)甲胺(3B)
Figure BDA0003077503100000412
将3-(环戊基硫基)吡啶-2-甲腈3A溶解在甲醇(30mL)中，加入氨水(6mL)，然后加入雷尼镍(Raney Ni)(催化剂量)。氢气置换三次，室温搅拌过夜。将反应液抽滤后得到(3-(环戊基硫基)吡啶-2-基)甲胺3B(800mg，粗品)，直接用于下一步。
MS(ESI):m/z＝209.1[M+H]+
第三步：(1-(((3-(环戊基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(3C)
Figure BDA0003077503100000413
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(933.8mg，4.6mmol)和HATU(1.7g，4.6mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，室温下反应半小时。然后加入(3-(环戊基硫基)吡啶-2-基)甲胺3B(800mg，3.8mmol)和DIEA(2.1mL)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得粗品。将粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化，得到(1-(((3-(环戊基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯3C(600mg，淡黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝394.1[M+H]+
第四步：(2-(8-(环戊基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3D)
Figure BDA0003077503100000421
(1-(((3-(环戊基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯3C(600mg，1.53mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入伯吉斯试剂(1.46g，6.1mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得粗品。将粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离纯化得(2-(8-(环戊基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯3D(260mg，收率：45％，黄色油状物)
MS(ESI):m/z＝376.1[M+H]+
第五步：2-(8-(环戊基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐(3E)
Figure BDA0003077503100000422
将(2-(8-(环戊基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯3D(260mg，0.69mmol)溶解在盐酸-甲醇溶液(10mL)中，室温下反应过夜。将反应液真空旋转干燥得到2-(8-(环戊基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺3E盐酸盐(180mg，粗品)，直接用于下一步。
MS(ESI):m/z＝276.1[M+H]+
第六步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(环戊基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]-3-羧酸叔丁基酯(3F)
Figure BDA0003077503100000431
将(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(182mg，0.8mmol)和HATU(304mg，0.8mmol)溶解在DMF(10mL)中，室温下反应半小时，然后加入2-(8-(环戊基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺3E(180mg，0.65mmol)和DIEA(0.5mL)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得到粗品。将粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)分离纯化得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(环戊基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]-3-羧酸叔丁基酯3F(200mg，收率：63.5％，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝485.1[M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(环戊基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物3)
Figure BDA0003077503100000432
将(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(环戊基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]-3-羧酸叔丁基酯3F(200mg，0.41mmol)溶解在盐酸-甲醇溶液(10mL)中，室温下反应3小时。将反应液真空旋除去溶剂得到粗品。将粗品经制备型HPLC纯化得到白色固体纯品(化合物3)(47mg，收率：29.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.14(d,1H),7.20(s,1H),6.68(d,1H),6.61(t,1H),3.85(m,1H),2.92(m,2H),2.76(m,2H),2.12(m,2H),1.73(m,2H),1.64(s,6H),1.62-1.57(m,5H),1.52(m,2H).
MS(ESI):m/z＝385.1[M+H]+
实施例4
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物4)
Figure BDA0003077503100000441
第一步：3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-甲腈(4A)
Figure BDA0003077503100000442
噻唑-2-硫醇(1.44g,12.30mmol)、K2CO3(3.39g,24.59mmol)溶于DMF(30mL)中,搅拌5min后，加入3-氟吡啶-2-甲腈1A(1g,8.19mmol)，然后反应2h。反应结束后，加50mL水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗涤，有机相真空浓缩，得到的残留物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-甲腈4A(1.6g,收率：89％)。
MS(ESI):m/z＝220.1[M+H]+
第二步：(3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-基)甲胺(4B)
Figure BDA0003077503100000443
3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-甲腈4A(1.6g,7.17mmol)溶于MeOH(50mL)中,加入钯/炭(200mg),氢气置换三次，反应过夜。反应结束后，过滤，旋干滤液的有机相后得到粗品，其为类白色固体(3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-基)甲胺4B(1.8g)。
MS(ESI):m/z＝224.1[M+H]+
第三步：(2-甲基-1-氧代-1-(((3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4C)
Figure BDA0003077503100000451
室温下将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(1.75g,8.61mmol)，HATU(3.60g,9.47mmol)溶于DMF(30mL)中，然后加入(3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-基)甲胺4B(1.8g,粗品)和DIEA(2.78g，21.52mmol)。反应1h后，加水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。有机相用50mL饱和NaCl水溶液水洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干有机相。得到的残留物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到白色固体(2-甲基-1-氧代-1-(((3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯4C(1.1g,收率：37.0％)。
MS(ESI):m/z＝409.1[M+H]+
第四步:(2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4D)
Figure BDA0003077503100000452
将(2-甲基-1-氧代-1-(((3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯4C(1.1g,2.70mmol)溶解在干燥DCM(10mL)，加入伯吉斯试剂(3.30g,13.48mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，加水(40mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用50mL饱和NaCl水溶液水洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干有机相。得到的残留物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到白色固体，其为(2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯4D(200mg，收率：19.0％)。
MS(ESI):m/z＝391.1[M+H]+
第五步：2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐(4E)
Figure BDA0003077503100000461
向(2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯4D(200mg,0.51mmol)中加入4M盐酸的1,4-二噁烷溶液(5mL)，室温搅拌30min。反应结束后，真空旋干得到粗品油状物，其为2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐4E(120mg)。
MS(ESI):m/z＝291.1[M+H]+
第六步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(4F)
Figure BDA0003077503100000462
将(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(139mg，0.61mmol)、HATU(252mg,0.66mmol)溶于DMF(5mL)中，然后加入粗品油状物2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺4E(120mg)和DIEA(197mg，1.53mmol)，室温反应1h后，加水(10mL)淬灭。然后用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用20mL饱和NaCl水溶液水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤。旋干有机相，得到的残留物用制备板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到白色固体，其为(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯4F(110mg,收率：43.2％)。
MS(ESI):m/z＝500.1[M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物4)
Figure BDA0003077503100000463
向(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯4F(110mg,0.22mmol)中加入4M/L盐酸1,4-二噁烷(3mL)，室温搅拌30min。反应结束后，真空旋干，经Pre-HPLC纯化得到(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物4)(38mg，收率：43.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.37(d,1H),7.82(d,1H),7.77(d,1H),7.19(s,1H),7.07(d,1H),6.71(dd,1H),2.88(d,2H),2.70(d,2H),1.65(s,6H),1.57(m,1H),1.50(m,2H).
MS(ESI):m/z＝400.1[M+H]+
实施例5
1-甲基-N-(2-(8-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物5-P1与化合物5-P2)
Figure BDA0003077503100000471
第一步：1-甲基-6-((2-(8-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(5A)
Figure BDA0003077503100000472
将3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(外消旋,200mg,0.83mmol)溶于DMF(2mL)中，加入2-(8-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺1E、DIEA(321mg，2.49mmol)和HATU(473mg，1.24mmol)，室温反应6小时。向反应液里加入乙酸乙酯(20mL)，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1～1/5)得到黄色固体状的化合物，其为1-甲基-6-((2-(8-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯5A(162mg，收率：43.7％)。
MS(ESI):m/z＝445.1[M+H]+
5A经过手性拆分后得到5A-P1(65mg，保留时间较短的化合物)和5A-P2(63mg，保留时间较长的化合物)。手性拆分的条件如下表所示：
Figure BDA0003077503100000481
第二步：1-甲基-N-(2-(8-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物5)
Figure BDA0003077503100000482
将1-甲基-6-((2-(8-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯5A-P1(65mg，0.146mmol)溶解在盐酸-二噁烷溶液(5mL)中，室温下反应1小时。将反应液通过真空旋干除去溶剂。残留物用DCM溶解，用饱和NaHCO3中和至碱性，再经Prep-TLC(DCM/MeOH)纯化得到目标化合物，其为1-甲基-N-(2-(8-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物5-P1)(11mg，收率：22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.09(d,1H),7.20(s,1H),6.59(t,1H),6.53(d,1H),2.95-2.80(m,3H),2.67(d,1H),2.54(s,3H),2.05-1.95(m,2H),1.68(s,3H),1.62(s,3H),0.96(s,3H).
MS(ESI):m/z＝345.1[M+H]+
将5A-P2(63mg，0.142mmol)按照上述相同的方法，用盐酸脱去保护基得到化合物1-甲基-N-(2-(8-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物5-P2)(9mg，收率：18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.09(d,1H),7.20(s,1H),6.61(t,1H),6.53(d,1H),2.99-2.87(m,3H),2.73(d,1H),2.54(s,3H),2.01(m,2H),1.68(s,3H),1.62(s,3H),0.97(s,3H).
MS(ESI):m/z＝345.1[M+H]+
实施例6
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(乙硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺盐酸盐(化合物6)
Figure BDA0003077503100000491
第一步：3-巯基吡啶-2-甲腈(6B)
Figure BDA0003077503100000492
将3-氯-2-氰基吡啶6A(2.0g,14.4mmol)和九水硫化钠(3.8g,15.8mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，室温下搅拌过夜。LCMS监测显示反应完全，反应液无需处理，直接用于下一步。
第二步：3-(乙硫基)吡啶-2-甲腈(6C)
Figure BDA0003077503100000501
向第一步所得的反应液中加入碘乙烷(2.75g,17.6mmol)和碳酸钾(6.1g,44.1mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥、真空旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化得到3-(乙硫基)吡啶-2-甲腈6C(1.2g，收率：49.8％，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝165.1[M+H]+
第三步：(3-(乙硫基)吡啶-2-基)甲胺(6D)
Figure BDA0003077503100000502
将3-(乙硫基)吡啶-2-甲腈6C(1.1g，6.1mmol)溶解在甲醇(30mL)中，然后加入10％钯/炭(催化剂量)，室温下反应两天(期间需更换新鲜钯/炭)。反应液抽滤后得(3-(乙硫基)吡啶-2-基)甲胺6D(1.2g，粗品)。
MS(ESI):m/z＝169.1[M+H]+
第四步：(1-(((3-(乙硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(6E)
Figure BDA0003077503100000503
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(1.45g，7.13mmol)和HATU(2.99g，7.86mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，室温下反应半小时。然后加入(3-(乙硫基)吡啶-2-基)甲胺6D(1.2g，7.14mmol)和DIEA(2.37mL)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化得到(1-(((3-(乙硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯6E(1.6g，收率：63.5％，淡黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝354.1[M+H]+
第五步：(2-(8-(乙硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6F)
Figure BDA0003077503100000511
将(1-(((3-(乙硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯6E(1.5g，4.24mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入伯吉斯试剂(2.02g，8.48mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离纯化得(2-(8-(乙硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯6F(570mg，收率：40.1％，淡黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝336.1[M+H]+
第六步：2-(8-(乙硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐(6G)
Figure BDA0003077503100000512
将(2-(8-(乙硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯6F(570mg，1.7mmol)溶解在盐酸-甲醇溶液(20mL)中，室温下反应过夜。将反应液真空旋转干燥得到2-(8-(乙硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐6G(510mg，粗品)，直接用于下一步。
MS(ESI):m/z＝236.1[M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(乙硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-羧酸叔丁酯(6H)
Figure BDA0003077503100000513
将(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(300mg，1.32mmol)和HATU(501mg，1.32mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温下反应半小时。然后加入2-(8-(乙硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺6G(260mg，1.1mmol)和DIEA(0.5mL)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗产品。将粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)分离纯化得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(乙硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-羧酸叔丁酯6H(410mg，收率：83.7％，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝445.2[M+H]+
第八步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(乙硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺盐酸盐(化合物6)
Figure BDA0003077503100000521
将(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(乙硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-羧酸叔丁酯6H(410mg，0.922mmol)溶解在盐酸-甲醇溶液(10mL)中，室温下反应3小时。将反应液真空旋干除去溶剂，然后冻干得到目标化合物(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(乙硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺盐酸盐(化合物6)(240mg，收率：68.4％，微黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.32(t,1H),7.89(s,1H),6.98(d,2H),3.27(m,4H),3.16(q,2H),1.91(m,1H),1.80(m,2H),1.75(s,6H),1.32(t,3H).
MS(ESI):m/z＝345.1[M+H]+
实施例7
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(异丙基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物7)
Figure BDA0003077503100000531
第一步：3-(异丙基硫基)吡啶-2-甲腈(7A)
Figure BDA0003077503100000532
在如上所述制备6B后，向其反应液中加入2-溴丙烷(0.97g,7.9mmol)和碳酸钾(1.83g,13.2mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，真空旋干得到3-(异丙基硫基)吡啶-2-甲腈7A(粗品)。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化得3-(异丙基硫基)吡啶-2-甲腈7A(680mg，收率：52.7％，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝179.1[M+H]+
第二步：(3-(异丙基硫基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(7B)
Figure BDA0003077503100000533
将3-(异丙基硫基)吡啶-2-甲腈7A(0.68g，3.8mmol)溶解在甲醇(15mL)中，并加入1mL浓盐酸，然后加入10％钯/炭(催化剂量)，室温下反应过夜。反应液经硅藻土抽滤后得到(3-(异丙基硫基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐7B(0.6g，粗品)，直接用于下一步。
MS(ESI):m/z＝183.1[M+H]+
第三步：(1-(((3-(异丙基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7C)
Figure BDA0003077503100000541
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(0.80g，3.96mmol)和HATU(1.50g，3.96mmol)溶解在DMF(15mL)中，室温下反应20min，然后加入(3-(异丙基硫基)吡啶-2-基)甲胺7B(0.60g，3.29mmol)和DIEA(1.27g，9.87mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品(1-(((3-(异丙基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯7C。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化得到(1-(((3-(异丙基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯7C(740mg，收率：61.1％，淡黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝368.1[M+H]+
第四步：(2-(8-(乙硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7D)
Figure BDA0003077503100000542
将(1-(((3-(异丙基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯7C(0.74g，2.02mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入伯吉斯试剂(1.92g，8.08mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品(2-(8-(乙硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯7D。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化得(2-(8-(乙硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯7D(400mg，收率：56.9％，淡黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝350.1[M+H]+
第五步：2-(8-(异丙基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐(7E)
Figure BDA0003077503100000543
将(2-(8-(乙硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯7D(100mg，0.29mmol)溶解在盐酸-二噁烷溶液(8mL)中，室温下反应2小时。将反应液真空旋转干燥得到2-(8-(异丙基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐7E(70mg，粗品)，直接用于下一步。
MS(ESI):m/z＝250.1[M+H]+
第六步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(异丙基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]-3-羧酸叔丁基酯(7F)
Figure BDA0003077503100000551
将(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(109.4mg，0.48mmol)和HATU(183.1mg，0.48mmol)溶解在DMF(5mL)中，室温下反应半小时。然后加入2-(8-(异丙基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺7E(70mg，0.28mmol)和DIEA(108.8mg，0.84mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(异丙基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]-3-羧酸叔丁基酯7F(150mg，粗品)。
MS(ESI):m/z＝459.1[M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(异丙基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物7)
Figure BDA0003077503100000552
将(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(异丙基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]-3-羧酸叔丁基酯7F(150mg)溶解在盐酸-二噁烷溶液(5mL)中，室温下反应1小时。将反应液旋转蒸发除去溶剂得到粗产品。粗产品经制备型HPLC纯化后得到目标化合物(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(异丙基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物7)(60mg，收率：76.9％，白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.17(d,1H),7.23(s,1H),6.72(d,1H),6.60(t,1H),3.67(m,1H),2.87(d,2H),2.68(d,2H),1.64(s,6H),1.57(t,1H),1.47(m,2H),1.31(d,6H).
MS(ESI):m/z＝359.1[M+H]+
实施例8
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-((环丙基甲基)硫基))硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物8)
Figure BDA0003077503100000561
第一步：3-((环丙基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈(8A)
Figure BDA0003077503100000562
在如上所述制备6B后，向其反应液中加入(溴甲基)环丙烷(964mg,7.2mmol)和碳酸钾(2.98g,21.6mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，真空旋干得到3-((环丙基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈8A(粗品)(1.1g，收率：80.3％，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝191.0[M+H]+
第二步：(3-((环丙基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺(8B)
Figure BDA0003077503100000563
将3-((环丙基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈8A(1.1g，5.7mmol)溶解在甲醇(30mL)中，然后加入雷尼镍(催化剂量)和氨水(3mL)，在室温下反应18小时。将反应液抽滤后得到(3-((环丙基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺8B(粗品)(1.0g，收率：89.3％，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝195.0[M+H]+
第三步：(1-(((3-((环丙基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(8C)
Figure BDA0003077503100000571
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(1.04g，5.15mmol)和HATU(2.54g，6.69mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，室温下反应半小时。然后加入(3-((环丙基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺8B(1.0g，5.15mmol)和三乙胺(1.56g,15.45mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品。将粗品(1-(((3-((环丙基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯8C。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化得到(1-(((3-((环丙基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯8C(900mg，收率：46.1％，淡黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝380.2[M+H]+
第四步：(2-(8-((环丙基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8D)
Figure BDA0003077503100000572
将(1-(((3-((环丙基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯8C(900mg，4.24mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入伯吉斯试剂(1.51g，6.36mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品(2-(8-((环丙基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离纯化得到(2-(8-((环丙基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯8D(600mg，收率：70.0％，淡黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝362.2[M+H]+
第五步：2-(8-((环丙基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐(8E)
Figure BDA0003077503100000581
将(2-(8-((环丙基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯8D(600mg，1.7mmol)溶解在盐酸-甲醇溶液(10mL)中，室温下反应2小时。将反应液真空旋转干燥得到2-(8-((环丙基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐8E(500mg，粗品)，直接用于下一步。
MS(ESI):m/z＝262.1[M+H]+
第六步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((环丙基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(8F)
Figure BDA0003077503100000582
将(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(60.8mg，0.27mmol)和HATU(133mg，0.35mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温下反应半小时。然后加入2-(8-((环丙基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺8E(70mg，0.27mmol)和三乙胺(81.8mg,0.81mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品。将粗品(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((环丙基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯8F。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((环丙基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯8F(60mg，收率：47.6％，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝471.2[M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-((环丙基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物8)
Figure BDA0003077503100000591
将(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((环丙基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯8F(60mg，0.127mmol)溶解在盐酸-甲醇溶液(5mL)中，室温下反应3小时。将反应液真空旋转干燥除去溶剂得到粗品。粗品经制备型HPLC纯化得到(1R,5S,6r)-N-(2-(8-((环丙基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物8)(20mg，收率：42.5％，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),8.13(d,1H),7.34(s,1H),6.74(d,1H),6.61(t,1H),3.35(s,2H),3.28–3.25(m,2H),2.98(d,2H),1.92(m,2H),1.78(s,6H),1.66(m,1H),1.09(m,1H),0.59(dd,2H),0.29(dd,2H).
MS(ESI):m/z＝371.2[M+H]+
实施例9
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(苄基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物9)
Figure BDA0003077503100000601
第一步：3-(苄基硫基)吡啶-2-甲腈(9A)
Figure BDA0003077503100000602
在如上所述制备6B后，向其反应液中加入(溴甲基)苯(1.5g,8.8mmol)和碳酸钾(4.1g,29.4mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，真空旋干得到3-(苄基硫基)吡啶-2-甲腈9A(1.3g,黄色油状物)，粗品直接用于下一步。
MS(ESI):m/z＝227.1[M+H]+
第二步：(3-(苄基硫基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(9B)
Figure BDA0003077503100000603
将3-(苄基硫基)吡啶-2-甲腈9A(1.3g，5.75mmol)溶解在甲醇(30mL)中，加入盐酸(2mL)，然后加入10％钯/炭(催化剂量)，室温下反应三天(期间需更换一次新鲜钯/炭)。将反应液抽滤后得到(3-(苄基硫基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐9B(1.2g，粗品)，将其直接用于下一步反应。
MS(ESI):m/z＝231.1[M+H]+
第三步：(1-(((3-(苄基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(9C)
Figure BDA0003077503100000611
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(1.06g，5.2mmol)和HATU(2.15g，5.65mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，室温下反应半小时。然后加入(3-(苄基硫基)吡啶-2-基)甲胺9B(1.20g，5.2mmol)和DIEA(2.1mL)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品9C。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化得(1-(((3-(苄基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯9C(600mg，收率：27.9％，淡黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝416.1[M+H]+
第四步：(2-(8-(苄基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9D)
Figure BDA0003077503100000612
(1-(((3-(苄基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯9C(600mg，1.45mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入伯吉斯试剂(1.38g，5.8mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品(2-(8-(苄基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯9D。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离纯化得到(2-(8-(苄基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯9D(230mg，收率：40％，淡黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝398.1[M+H]+
第五步：2-(8-(苄基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐(9E)
Figure BDA0003077503100000621
将(2-(8-(苄基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯9D(230mg，0.58mmol)溶解在盐酸-甲醇溶液(10mL)中，室温下反应过夜。将反应液真空旋转干燥得到2-(8-(苄基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐9E(200mg，粗品)，直接用于下一步。
MS(ESI):m/z＝298.1[M+H]+
第六步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(苄基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(9F)
Figure BDA0003077503100000622
将(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(182mg，0.8mmol)和HATU(304mg，0.8mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温下反应半小时。然后加入2-(8-(苄基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺9E(200mg，0.67mmol)和DIEA(0.5mL)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得粗品9F。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)分离纯化后得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(苄基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯9F(170mg，收率：50.1％，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝507.1[M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(苄基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物9)
Figure BDA0003077503100000631
将(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(苄基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯9F(170mg，0.336mmol)溶解在盐酸-甲醇溶液(10mL)中，室温下反应3小时。将反应液真空旋转干燥除去溶剂得到粗品。粗品经制备型HPLC纯化得到白色固体产品(化合物9)(43mg，收率：31.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.12(d,1H),7.40(d,2H),7.32(t,2H),7.27(d,1H),7.23(s,1H),6.67(d,1H),6.56(t,1H),4.35(s,2H),2.88(d,2H),2.70(d,2H),1.64(s,6H),1.56(t,1H),1.49(m,2H).
MS(ESI):m/z＝407.0[M+H]+
实施例10
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(异丁硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物10)
Figure BDA0003077503100000632
第一步：3-(异丁基硫基)吡啶-2-甲腈(10A)
Figure BDA0003077503100000641
在如上所述制备6B后，向其反应液中加入1-溴-2-甲基丙烷(1.48mg,10.87mmol)和碳酸钾(3g,21.74mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化得到黄色油状物3-(异丁基硫基)吡啶-2-甲腈10A(800mg，收率：57.5％)。
MS(ESI):m/z＝193.1[M+H]+
第二步：(3-(异丁基硫基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(10B)
Figure BDA0003077503100000642
将3-(异丁基硫基)吡啶-2-甲腈10A(800mg，4.17mmol)溶解在甲醇(30mL)中，并加入1mL浓盐酸，然后加入10％钯/炭(催化剂量)，室温下反应过夜。将反应液抽滤后得到粗品(3-(异丁基硫基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐10B(1.0g)。
MS(ESI):m/z＝197.1[M+H]+
第三步：(1-(((3-(异丁基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(10C)
Figure BDA0003077503100000643
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(1.01g，5.0mmol)和HATU(1.9g，5.0mmol)溶解在DMF(30mL)中，室温下反应15min，然后加入(3-(异丁基硫基)吡啶-2-基)甲胺10B(1g，4.17mmol)和DIEA(1.27g，9.87mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品。将粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化，得到淡黄色固体(1-(((3-(异丁基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯10C(680mg，收率：61.1％)。
MS(ESI):m/z＝382.1[M+H]+
第四步：(2-(8-(异丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10D)
Figure BDA0003077503100000651
将(1-(((3-(异丁基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯10C(680mg，1.78mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入伯吉斯试剂(1.68g，7.14mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品。将粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化得(2-(8-(异丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯10D(280mg，收率：56.9％，淡黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝364.1[M+H]+
第五步：2-(8-(异丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐(10E)
Figure BDA0003077503100000652
将(2-(8-(异丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯10D(280mg，0.77mmol)溶解在盐酸-二噁烷溶液(8mL)中，室温下反应过夜。将反应液真空旋转干燥得到2-(8-(异丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐10E(250mg，粗品)，直接用于下一步。
MS(ESI):m/z＝264.1[M+H]+
第六步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(异丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(10F)
Figure BDA0003077503100000661
将(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(258mg，1.14mmol)和HATU(433mg，1.14mmol)溶解在DMF(10mL)中，室温下反应半小时。然后加入2-(8-(异丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺10E(250mg，0.95mmol)和DIEA(368mg，2.85mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品。将粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)分离纯化得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(异丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯10F(300mg，收率：77.7％，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝473.1[M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(异丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物10)
Figure BDA0003077503100000662
将(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(异丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯10F(300mg，0.63mmol)溶解在盐酸-二噁烷溶液(5mL)中，室温下反应1小时。反应液真空旋转干燥除去溶剂，冻干得到目标化合物(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(异丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物10)(60mg，收率：76.9％，白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.12(d,1H),7.22(s,1H),6.64(d,1H),6.58(t,1H),2.95(d,2H),2.89(d,2H),2.72(d,2H),1.88(m,1H),1.64(s,6H),1.57(m,1H),1.50(m,2H),1.03(d,6H).
MS(ESI):m/z＝373.1[M+H]+
实施例11
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-((环丁基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物11)
Figure BDA0003077503100000671
第一步：3-((环丁基甲基)硫代)吡啶-2-甲腈(11A)
Figure BDA0003077503100000672
在如上所述制备6B后，向其反应液中加入环丁基溴甲烷(1.31g,8.80mmol)和碳酸钾(3.05g,22.0mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，真空旋干得到3-((环丁基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈11A(粗品)。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化得3-((环丁基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈11A(840mg，收率：56％，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝205.1[M+H]+
第二步：(3-((环丁基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(11B)
Figure BDA0003077503100000681
将3-((环丁基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈11A(840mg，4.12mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入盐酸(1mL)，然后加入10％钯/炭(催化剂量)，室温氢气氛下反应三天(期间需更换新鲜钯/炭)。将反应液抽滤后得到(3-((环丁基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐11B(1.07g，粗品)。
MS(ESI):m/z＝209.1[M+H]+
第三步：(1-(((3-((环丁基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(11C)
Figure BDA0003077503100000682
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(1.05g，5.14mmol)和HATU(2.15g，5.65mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，室温下反应半小时，然后加入(3-((环丁基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺11B(1.07g，5.14mmol)和DIEA(2.1mL)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品。将粗品(1-(((3-((环丁基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯11C。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化得到(1-(((3-((环丁基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯11C(800mg，收率：39.6％，淡黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝394.2[M+H]+
第四步：(2-(8-((环丁基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(11D)
Figure BDA0003077503100000683
将(1-(((3-((环丁基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯11C(800mg，2.04mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入伯吉斯试剂(971mg，4.07mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品。将粗品(2-(8-((环丁基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯11D。经柱硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离纯化得(2-(8-((环丁基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯11D(290mg，收率：38％，淡黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝376.2[M+H]+
第五步：2-(8-((环丁基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐(11E)
Figure BDA0003077503100000691
将(2-(8-((环丁基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯11D(290mg，0.773mmol)溶解在盐酸-甲醇溶液(10mL)中，室温下反应过夜。将反应液真空旋转干燥得到2-(8-((环丁基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐11E(215mg，粗品)，直接用于下一步。
MS(ESI):m/z＝276.1[M+H]+
第六步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((环丁基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(11F)
Figure BDA0003077503100000692
将(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(213mg，0.938mmol)和HATU(357mg，0.938mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温下反应半小时。然后加入2-(8-((环丁基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺11E(215mg，0.782mmol)和DIEA(0.5mL)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((环丁基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯11F。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)分离纯化得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((环丁基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯11F(180mg，收率：47.6％，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝485.1[M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-((环丁基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物11)
Figure BDA0003077503100000701
将(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((环丁基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯11F(180mg，0.372mmol)溶解在盐酸-甲醇溶液(10mL)中，室温下反应3小时。将反应液真空旋转干燥除去溶剂得到粗品。粗品经制备型HPLC纯化得到白色固体(化合物11)(12mg，收率：83.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.38(s,1H),8.18(d,1H),7.26(s,1H),6.69(d,1H),6.64(t,1H),3.19(d,2H),3.08(d,2H),2.98(d,2H),2.59–2.56(m,3H),2.13(m,2H),1.94–1.78(m,4H),1.70(s,6H),1.67(m,1H).
MS(ESI):m/z＝385.1[M+H]+
实施例12
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(环丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物12)
Figure BDA0003077503100000711
第一步：3-(环丁基硫基)吡啶-2-甲腈(12A)
Figure BDA0003077503100000712
在如上所述制备6B后，向其反应液中加入溴环丁烷(964mg,7.2mmol)和碳酸钾(2.98g,21.6mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，真空旋干得到3-(环丁基硫基)吡啶-2-甲腈12A(粗品)(1.1g，收率：80.3％，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝191.0[M+H]+
第二步：(3-(环丁基硫基)吡啶-2-基)甲胺(12B)
Figure BDA0003077503100000713
将3-(环丁基硫基)吡啶-2-甲腈12A(1.1g，5.7mmol)溶解在甲醇(30mL)中，然后加入雷尼镍(催化剂量)和氨水(3mL)，在室温下反应18小时。将反应液抽滤后得到(3-(环丁基硫基)吡啶-2-基)甲胺12B(粗品)(1.0g，收率：89.3％，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝195.1[M+H]+
第三步：(1-(((3-(环丁基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(12C)
Figure BDA0003077503100000721
将(3-(环丁基硫基)吡啶-2-基)甲胺12B(400mg，2.06mmol)溶解在干燥DMF(20mL)中，然后加入HATU(1.175g,3.09mmol),室温下搅拌0.5小时。然后再加入2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(0.502g，2.47mmol)和三乙胺(1.67g，16.5mmol)，室温搅拌2小时。反应液加水淬灭，有机相用乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到油状物粗品。粗品经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(1-(((3-(环丁基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯12C(300mg，收率：38.4％)。
MS(ESI):m/z＝380.1[M+H]+
第四步：(2-(8-(环丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(12D)
Figure BDA0003077503100000722
将(1-(((3-(环丁基硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯12C(300mg，0.792mmol)溶解在干燥二氯甲烷(10mL)中，然后加入伯吉斯试剂(283.1mg,1.188mmol),室温搅拌过夜。反应液真空旋干得到粗品。粗品经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到(2-(8-(环丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯12D(100mg，收率：35.1％)。
MS(ESI):m/z＝362.1[M+H]+
第五步：2-(8-(环丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐(12E)
Figure BDA0003077503100000723
将(2-(8-(环丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯12D(100mg,0.277mmol)溶于HCl的甲醇溶液(10mL)中，在室温搅拌2小时。然后旋干溶剂得到粗品2-(8-(环丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐12E(90mg)，将其未经纯化直接投下一步。
MS(ESI):m/z＝262.1[M+H]+
第六步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(环丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(12F)
Figure BDA0003077503100000731
将2-(8-(环丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺12E(90mg，0.344mmol)溶解在干燥DMF(5mL)中，然后加入HATU(197mg,0.518mmol),室温下搅拌0.5小时。然后再加入(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(95mg，0.416mmol)和三乙胺(278mg，2.75mmol)，在室温搅拌2小时。将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到油状物粗品。粗品经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(环丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯12F(65mg，收率：40.1％)。
MS(ESI):m/z＝471.1[M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(环丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物12)
Figure BDA0003077503100000732
将(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(环丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯12F(65mg,0.138mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌3小时。将反应液旋干除去溶剂得到粗品。粗品经制备型HPLC纯化得到(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(环丁基硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物12)(11.7mg，收率：22.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(d,1H),7.29(s,1H),6.60(t,1H),6.56(d,1H),4.12–4.05(m,1H),3.02(d,2H),2.85(d,2H),2.59–2.51(m,2H),2.13–2.01(m,4H),1.77(s,6H),1.70(m,2H),1.48(t,1H).
MS(ESI):m/z＝371.0[M+H]+
实施例13
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-((环戊基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物13)
Figure BDA0003077503100000741
第一步：3-((环戊基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈(13A)
Figure BDA0003077503100000742
在如上所述制备6B后，向其反应液中加入环戊基溴甲烷(1g,6.13mmol)和碳酸钾(2.5g,18.1mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，真空旋干得到3-((环戊基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈13A(粗品)。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化得3-((环戊基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈13A(850mg，收率：56％，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝219.1[M+H]+
第二步：(3-((环戊基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺(13B)
Figure BDA0003077503100000751
将3-((环戊基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈13A(850mg，5.5mmol)溶解在甲醇(30mL)中，加入盐酸(2mL)，然后加入10％钯/炭(催化剂量)，室温氢气氛下反应三天(期间需更换新鲜钯/炭)。将反应液抽滤后得到(3-((环戊基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺13B(800mg，粗品)。
MS(ESI):m/z＝223.1[M+H]+
第三步：(1-(((3-((环戊基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(13C)
Figure BDA0003077503100000752
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(900mg，3.96mmol)和HATU(1.5g，3.96mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，室温下反应半小时。然后加入(3-((环戊基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺13B(800mg，3.6mmol)和DIEA(1.4g，10.9mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品13C。将粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化得到(1-(((3-((环戊基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯13C(500mg，收率：34.2％，淡黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝408.1[M+H]+
第四步：(2-(8-((环戊基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(13D)
Figure BDA0003077503100000753
将(1-(((3-((环戊基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯13C(500mg，1.22mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入伯吉斯试剂(732mg，3.07mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品13D。将粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化得(2-(8-((环戊基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯13D(260mg，收率：54％，淡黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝390.1[M+H]+
第五步：2-(8-((环戊基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐(13E)
Figure BDA0003077503100000761
将(2-(8-((环戊基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯13D(260mg，0.668mmol)溶解在盐酸-甲醇溶液(10mL)中，室温下反应过夜。将反应液真空旋转干燥得到2-(8-((环戊基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐13E(200mg，粗品)，直接用于下一步。
MS(ESI):m/z＝290.1[M+H]+
第六步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((环戊基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(13F)
Figure BDA0003077503100000762
将(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(173mg，0.761mmol)和HATU(289mg，0.761mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温下反应半小时,然后加入2-(8-((环戊基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺13E(200mg，0.692mmol)和DIEA(0.5mL)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得到粗品13F。将粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)分离纯化得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((环戊基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯13F(200mg，收率：58％，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z＝499.1[M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-((环戊基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物13)
Figure BDA0003077503100000771
将(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((环戊基甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯13F(200mg，0.401mmol)溶解在盐酸-甲醇溶液(10mL)中，室温下反应3小时。将反应液真空旋转干燥除去溶剂，得到粗品(化合物13)。粗品经制备型HPLC纯化得到白色固体(50mg，收率：31.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.12(d,1H),7.21(s,1H),6.64(d,1H),6.58(t,1H),3.05(d,2H),2.87(d,2H),2.69(d,2H),2.17–2.09(m,1H),2.03–1.97(m,1H),1.84–1.78(m,2H),1.64(s,6H),1.56(t,1H),1.53–1.48(m,4H),1.35–1.28(m,3H).
MS(ESI):m/z＝399.2[M+H]+
实施例14
(1R,5S,6r)-N-(2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物14)
Figure BDA0003077503100000781
第一步：7-(((三甲基甲硅烷基)甲基)硫基)-1H-吲唑-3-甲腈(14B)
Figure BDA0003077503100000782
氮气保护下，在密封管中，将7-溴-1H-吲唑-3-甲腈14A(500mg,2.26mmol)和金属钯催化剂(CAS No.：2230788-58-4)(40mg)溶于THF(15mL)中,加入1M/LLiHMDS/THF溶液(9mL,9.05mmol),然后加入(三甲基甲硅烷基)甲硫醇(353mg,2.94mmol)，在100℃反应过夜。反应完毕后，加水(500mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(30mLx 3)萃取。有机相用50mL饱和NaCl水溶液水洗一次并用无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干有机相。将得到的残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到淡黄色固体7-(((三甲基甲硅烷基)甲基)硫基)-1H-吲唑-3-甲腈14B(396mg,收率：67.17％)。
MS(ESI):m/z＝262.1[M+H]+
第二步：1-甲基-7-(((三甲基甲硅烷基)甲基)硫基)-1H-吲唑-3-甲腈(14C)
Figure BDA0003077503100000783
7-(((三甲基甲硅烷基)甲基)硫基)-1H-吲唑-3-甲腈14B(1g,3.83mmol)和K2CO3(1.58g,11.49mmol)溶于DMF(20mL)，然后加入碘甲烷(0.95g,6.88mmol)，反应1h。反应完毕后，加水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用50mL饱和NaCl水溶液洗一次并用无水硫酸钠干燥。旋干有机相，得到的残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到灰白色固体，其为1-甲基-7-(((三甲基甲硅烷基)甲基)硫基)-1H-吲唑-3-甲腈14C(0.65g,收率：61.7％)。
MS(ESI):m/z＝276.1[M+H]+
第三步：1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-甲腈(14D)
Figure BDA0003077503100000791
向1-甲基-7-(((三甲基甲硅烷基)甲基)硫基)-1H-吲唑-3-甲腈14C(0.65g,2.36mmol)中加入1M/L的TBAF/THF溶液(50mL)，反应2h。反应结束后，加水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用150mL饱和NaCl水溶液水洗一次并用无水硫酸钠干燥。抽滤并旋干有机相。将得到的残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到淡黄色固体1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-甲腈14D(0.38g，收率79.20％)。
MS(ESI):m/z＝204.1[M+H]+
第四步：2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺(14E)
Figure BDA0003077503100000792
将三氯化铈(869mg,3.55mmol)加入DMF(30mL)中，搅拌0.5h，然后降温至-60℃，接着在温度不超过-40℃的情况下，加入1.3M/L的MeLi/THF溶液(2.73mL,3.55mmol)，搅拌0.5h。然后加入1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-甲腈14D(180mg,0.89mmol)，慢慢升温至室温，室温下反应4h。反应结束后，向反应液中加入饱和NaOH水溶液(10mL)淬灭，然后再加水(50mL)。过滤，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用100mL饱和NaCl水溶液洗一次并用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干有机相，得到的残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到白色固体2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺14E(65mg,收率：31.2％)。
MS(ESI):m/z＝236.1[M+H]+
第五步：(1R,5S,6r)-6-((2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(14F)
Figure BDA0003077503100000801
将(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(75mg，0.33mmol)和HATU(126mg,0.33mmol)溶于DMF(4mL)中，然后加入2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺14E(65mg，0.28mmol)和DIEA(107mg，0.99mmol)，反应1h。反应完毕后，加水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。有机相用20mL饱和NaCl水溶液洗一次并用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干有机相，得到的残余物用制备板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到粘稠状灰色粗品固体，其为(1R,5S,6r)-6-((2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯14F(110mg，收率：88.5％)。
MS(ESI):m/z＝445.1[M+H]+
第六步：(1R,5S,6r)-N-(2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物14)
Figure BDA0003077503100000802
向粗品叔丁基(1R,5S,6r)-6-((2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]-3-羧酸正己烷14F(110mg)。加入4M/LHCl/二噁烷(3mL)中搅拌30min。反应结束后，真空旋干，经prep-HPLC得到(1R,5S,6r)-N-(2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物14)(24.7mg，收率：78.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.71(d,1H),7.23(d,1H),7.03(t,1H),4.29(s,3H),2.86(d,2H),2.68(d,2H),2.54(s,3H),1.63(s,6H),1.58(t,1H),1.45(m,2H).
MS(ESI):m/z＝345.1[M+H]+
实施例15
(1R,5S,6r)-N-(2-(7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物15)
Figure BDA0003077503100000811
第一步：7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-甲腈(15A)
Figure BDA0003077503100000812
向7-(((三甲基甲硅烷基)甲基)硫基)-1H-吲唑-3-甲腈14B(0.85g,2.36mmol)中加入1M/L的TBAF/THF溶液(10mL)，反应24h。反应结束后，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用50mL饱和NaCl水溶液水洗一次并用无水硫酸钠干燥。抽滤并旋干有机相，得到的残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到白色的7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-甲腈15A(0.51g，收率：82.8％)。
MS(ESI):m/z＝190.1[M+H]+
第二步：7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲腈(15B)
Figure BDA0003077503100000821
将7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-甲腈15A(490mg,2.59mmol)和Cs2CO3(2.54g,7.78mmol)加入DMF(10mL)中，搅拌0.5h。然后加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯化物(649mg,3.89mmol)，反应1h。反应完毕后，加水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用50mL饱和NaCl水溶液水洗一次并用无水硫酸钠干燥。抽滤并旋干有机相，得到的残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到灰白色固体7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲腈15B(750mg,收率：90.7％)。
MS(ESI):m/z＝320.1[M+H]+
第三步:2-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺(15C)
Figure BDA0003077503100000822
将三氯化铈(2.30g,9.40mmol)溶于DMF(40mL)，搅拌0.5h后降温至-60℃，然后在温度不超过-40℃的情况下，加入1.3M/L的MeLi/THF溶液(7.23mL,9.40mmol)，搅拌0.5h。然后加入7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲腈15B(750mg,2.35mmol)，慢慢升温至室温，室温下反应4h。反应结束后，加入饱和NaOH水溶液(20mL)淬灭，然后再加水(50mL)。过滤，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用50mL饱和NaCl水溶液水洗一次并用无水硫酸钠干燥。抽滤并旋干有机相，得到的残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到白色固体2-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺15C(260mg,收率：31.5％)。
MS(ESI):m/z＝352.1[M+H]+
第四步：(1R,5S,6r)-6-((2-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(15D)
Figure BDA0003077503100000831
将(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(201mg，0.89mmol)和HATU(338mg,0.89mmol)溶于DMF(10mL)中，然后加入2-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺15C(260mg，0.74mmol)和DIEA(287mg，2.22mmol)，反应1h。反应完毕后，加水(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。有机相用40mL饱和NaCl水溶液水洗一次并用无水硫酸钠干燥。抽滤并旋干有机相，得到的残余物用制备板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)。得到粘稠状灰色半固体粗品，其为(1R,5S,6r)-6-((2-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯15D(200mg，收率：48.2％)。
MS(ESI):m/z＝561.1[M+H]+
第五步：(1R,5S,6r)-N-(2-(7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物15)
Figure BDA0003077503100000832
向粗品(1R,5S,6r)-6-((2-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯15D(200mg)中加入TFA：DCM＝1：3溶液(10mL)并搅拌30min。反应结束后，真空旋干，经Pre-HPLC纯化得到(1R,5S,6r)-N-(2-(7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物15)。(20mg，收率：17％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.30(s,1H),7.70(d,1H),7.22(d,1H),7.02(d,1H),2.86(d,2H),2.68(d,2H),2.54(s,3H),1.66(s,6H),1.59(t,1H),1.46(m,2H).
MS(ESI):m/z＝331.1[M+H]+
实施例16
(1R,5S,6r)-N-(2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物16)
Figure BDA0003077503100000841
第一步：2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-胺(16B)
Figure BDA0003077503100000842
氮气保护下，将三氯化铈(1.45g,5.90mmol)加入THF(10mL)中,搅拌并降温至-60℃，然后在温度不超过-40°的情况下缓慢加入甲基锂(4.54mL,1.3mmol/mL),加完后搅拌0.5h。然后将2-(甲硫基)苄腈16A(220mg,1.48mmol)溶于THF(2mL)中，然后缓慢加入反应液中，加完后继续搅拌4h。反应完毕后，加氢氧化钠饱和水溶液(10mL)淬灭，然后抽滤。滤饼用乙酸乙酯(5mL)洗涤。然后向滤液中加水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用50mL饱和氯化钠水溶液洗一次并用无水硫酸钠干燥。旋干有机相得到灰色固体2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-胺16B(300mg)。
MS(ESI):m/z＝182.1[M+H]+
第二步：(1R,5S,6r)6-((2-(2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(16C)
Figure BDA0003077503100000843
将(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(180mg，0.80mmol)和HATU(302mg,0.80mmol)溶于DMF(5mL)中，然后加入2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-胺16B(120mg，0.66mmol)和DIEA(256mg，1.99mmol)，反应1h。反应完毕后，加水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。合并的有机相用20mL饱和氯化钠水溶液洗一次并用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干有机相，得到的残余物用制备板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到淡黄色固体，其为(1R,5S,6r)6-((2-(2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16C(60mg，收率：23.3％)。
MS(ESI):m/z＝391.1[M+H]+
第三步:(1R,5S,6r)-N-(2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物16)
Figure BDA0003077503100000851
向(1R,5S,6r)6-((2-(2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16C(60mg，0.153mmol)中加入4M/L HCl/二噁烷(5mL)，搅拌30min。反应结束后，真空旋干，经prep-HPLC纯化得到(1R,5S,6r)-N-(2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物16)(30mg，收率：67.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.25(d,1H),7.20(d,1H),7.16(t,1H),7.06(t,1H),2.86(d,2H),2.70(d,2H),2.40(s,3H),1.62(s,6H),1.56–1.53(m,3H).
MS(ESI):m/z＝290.9[M+H]+
实施例17
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物17)
Figure BDA0003077503100000861
第一步：(2-(1-碘-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(17B)
Figure BDA0003077503100000862
将(2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯17A(2.0g,6.9mmol)和NIS(2.4g,10.7mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌2h。LCMS监测显示反应完全。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥。真空旋干，将样品通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，最后得到(2-(1-碘-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯17B(1.6g，收率：55.8％，绿色固体)。
MS(ESI):m/z＝416.0[M+H]+
第二步：(2-(8-甲基-1-(((三甲基甲硅烷基)甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(17C)
Figure BDA0003077503100000863
取(2-(1-碘-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯17B(1.23g，3.0mmol)、三甲基硅基甲硫醇(428mg,3.6mmol)和金属钯催化剂(CAS：2230788-58-4)(61mg，0.07mmol)溶解于THF中，再将LiHMDS(1.0M于THF中，7.2mL)逐滴滴加在微波管中。排除空气，密封于微波管中，反应温度为100℃，反应时间16h。然后用甲醇淬灭反应液，真空旋干有机相。将样品通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，最后得到(2-(8-甲基-1-(((三甲基甲硅烷基)甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯17C(380mg，收率：31.5％，白色固体)。
MS(ESI):m/z＝408.0[M+H]+
第三步：(2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(17D)
Figure BDA0003077503100000871
将(2-(8-甲基-1-(((三甲基甲硅烷基)甲基)硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯17C(380mg，0.93mmol)溶解在TBAF的四氢呋喃溶液中(20mL)，加热到50℃，反应过夜。反应液真空旋干后通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到(2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯17D(153mg，收率：48.8％，白色固体)。
MS(ESI):m/z＝336.0[M+H]+
第四步：2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐(17E)
Figure BDA0003077503100000872
将(2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯17D(153mg，0.65mmol)溶于HCl/二噁烷(5mL)中，室温下反应1h。然后将将反应液真空旋转干燥得到粗品，其为2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺盐酸盐17E(110mg，粗品，白色固体)。
MS(ESI):m/z＝236.1[M+H]+
第五步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(17F)
Figure BDA0003077503100000881
将(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(127mg，0.56mmol)和HATU(213mg，0.56mmol)溶于DMF(6ml)，搅拌30min。将如上所述得到的粗品2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺17E(110mg，0.46mmol)，DIEA(181mg，1.4mmol)加入到反应液中搅拌2小时。然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并真空除去溶剂。通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯17F(120mg，收率：57.8％，白色固体)。
MS(ESI):m/z＝445.1[M+H]+
第六步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3,1,0]己烷-6-羧酰胺(化合物17)
Figure BDA0003077503100000882
将(1R,5S,6r)-6-((2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯17F(120mg，0.27mmol)溶于HCl/二噁烷(6mL)中，室温下反应1h。然后将反应液真空旋干，粗品经制备型HPLC纯化后得到(1R,5S,6r)-N-(2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3,1,0]己烷-6-羧酰胺(化合物17)(58mg，收率：62.4％，白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.11(d,1H),6.55–6.48(m,2H),2.91(m,2H),2.75–2.67(m,2H),2.61(s,3H),2.39(s,3H),1.63(s,6H),1.56-1.51(m,3H).
MS(ESI):m/z＝345.0[M+H]+
测试例：
测试例1、人类生长抑制素IV型受体SSTR4激动剂活性测定
试验目的：利用基于细胞的人SSTR4 cAMP测定法测定待测化合物对SSTR4受体的激动作用。
细胞培养及试剂配制：细胞株：Flp-In-CHO-SSTR4稳转株(stable pool)；完全培养基:Ham's F-12K+10％FBS+1x青霉素-链霉素(PS)+600μg/ml潮霉素B；细胞接种培养基:Ham's F-12K +10％FBS；实验缓冲液:1X HBSS+20mM HEPES+0.1％BSA+500uM IBMX。
试验操作：
(1)Flp-In-CHO-SSTR4稳转株细胞株培养于完全培养基，于37℃,5％CO2至70％～90％融合度。
(2)TrypLE消化处理后将细胞重悬于接种培养基中，接种于384孔细胞培养板(384PE培养板)，每孔接种7,000个细胞，于37℃,5％CO2培养过夜。
(3)配制阳性对照化合物和待测化合物工作液(8X)。
(4)取出细胞培养板，室温200g倒置离心5s除去培养基，然后迅速加入15μl实验缓冲液至各实验孔中，室温200g离心5s。
(5)加入2.5μl步骤3中稀释好的8X化合物工作液至相应试验孔中，室温200g离心5s，于37℃孵育10min。
(6)配制4uM Forskolin工作液(8X)。
(7)取出细胞板平衡至室温，然后加入2.5μl步骤6中配制好的8XForskolin工作液至相应试验孔中，200g,RT,5s，于37℃，静置30min。
(8)冻融Eu-cAMP示踪剂和Uliaght-抗cAMP，用检测缓冲液将Eu-cAMP示踪剂稀释50倍，以及将Uliaght-抗cAMP稀释150倍。
(9)加入10μl Eu-cAMP示踪剂至所有实验孔中，然后加入10μl检测缓冲液至NC孔中，加入10μl Uliaght-抗cAMP至其余实验孔中。
(10)将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用Envision收集数据。
数据分析
Z’因子＝1-3*(SDMax+SDMin)/(平均Max-平均Min)
CVMax＝(SDMax/平均Max)*100％
CVMin＝(SDMin/平均Min)*100％
S/B＝信号/背景
媒剂对照(Min)：测定缓冲液
阳性对照(Max):1,000nM Somatostatin 14
利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物EC50:
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值；Y:HTRF比例
表1、人类生长抑制素IV型受体SSTR4激动剂活性测定结果
化合物编号 SSTR4,EC50(nM)
阳性对照化合物 0.51
化合物1 0.15
化合物2 6.77
化合物3 10.54
化合物4 36.73
化合物5-P1 1.25
化合物5-P2 0.41
化合物6 0.73
化合物7 3.29
化合物8 0.50
化合物9 3.42
化合物10 7.89
化合物11 2.47
化合物12 1.83
化合物13 7.58
化合物14 0.057
化合物15 0.046
化合物16 1.25
化合物17 0.068
结论：本发明化合物具有明显的人类生长制剂素IV型受体SSTR4激动活性。
测试例2、肝微粒体代谢稳定性
在37℃下分别用汇集的人类肝微粒体和雄性大鼠肝微粒体分析测试化合物的代谢降解。
最终的培育反应体系溶液中含有磷酸缓冲液(pH 7.4)、阳性对照化合物(右美沙芬)或测试化合物(200μM,1.5μL)和肝微粒体(0.5mg/mL,238.5μL)。在37℃预培育5分钟后，添加NADPH(5mM，60μL)开始反应。在固定时间点(0,5,15,30,60min)取样固定体积的反应混合物(30μL)至溶液中以淬灭反应。在离心(4000rpm,15min)后，取上清液(100μL)与蒸馏水(100μL)混合，然后进行LC-MS/MS分析以测试化合物的量。通过一级反应动力学方程(Ct＝C0×e-ket，T1/2＝Ln2/ke)计算出半衰期。
表2、人类肝微粒体和雄性大鼠肝微粒体分析测试结果
Figure BDA0003077503100000911
结论：本发明化合物在肝微粒体中有较好的代谢稳定性。
测试例3、药代动力学评价
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠口服和静脉注射给予化合物1a和化合物14后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
试验药品：
化合物1a和化合物14。
试验动物：
每个化合物使用6只健康成年SD(Sprague-Dawley)大鼠，雄性，分成口服和静脉给药组，每组3只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
药物配制：
称取一定量药物溶于5％二甲基乙酰胺(DMA)+5％聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(solutol)+90％盐溶液配置成0.2mg/mL溶液。
给药：
SD大鼠禁食过夜后口服和静脉注射给药，口服给药剂量均为10.0mg/kg，静脉注射给药剂量均为1.0mg/kg。
试验操作：
向大鼠口服和静脉注射给药化合物1a和化合物14。于给药后0.083,0.25,0.5,1,2,4,8和24小时由颌下静脉或其他合适血管采血0.2mL，置于K2-EDTA试管中，然后储存于冰上。在一小时内，于2-8℃温度下、6800g离心6分钟分离血浆，于-80℃保存，进行LC/MS/MS分析，大鼠在给药后4小时进食。
表3、大鼠药代动力学参数
Figure BDA0003077503100000921
结论：本发明化合物的药代吸收良好。
测试例4、药效评价-1
实验设计
每只雄性SD大鼠(周龄7-8周)左后爪足底中心注射50微升CFA，造模24小时后进行PWT基础值测试，随机分组后给药。
试验药物
化合物1a、化合物14、吲哚美辛和如下结构的对照化合物A(对照化合物A的合成方法参照专利WO2014184275)
Figure BDA0003077503100000922
对照化合物A
动物分组
每组8只动物，称量动物体重后，按表4进行给药。
表4试验分组以及给药剂量表
Figure BDA0003077503100000923
Figure BDA0003077503100000931
注：I.P.为腹腔注射给药，P.O.为口服给药。
化合物药效测试：
所有组别的动物，单次给药1h和3h后，使用Von Frey测试动物的缩脚阈值(PWT)；
实验结果
如图1所示，大鼠注射CFA 24小时后，PWT降至3.6g左右，明显低于正常大鼠PWT，提示机械痛觉超敏模型造模成功。阳性对照化合物吲哚美辛给药3小时后可显著抑制CFA诱导的大鼠机械痛觉超敏。对照化合物A、化合物1a和化合物14给药后均可抑制CFA诱导的大鼠机械痛觉超敏。更进一步，化合物1a在给药后1小时、给药后3小时，以及化合物14在给药后3小时的药效显著优于对照化合物A。
表5化合物在大鼠CFA疼痛模型中的单剂量药效学研究测试结果
Figure BDA0003077503100000932
注：*p<0.05，****p<0.0001与溶剂对照组相比较，使用Two-way ANOVA统计；#p<0.05，####p<0.0001与对照化合物A组相比较，使用Two-way ANOVA统计。
测试例5、药效评价-2
化合物1a和化合物14在大鼠CFA模型中的多剂量口服(P.O.)给药药效学研究
1、摘要
采用机械痛觉超敏法评估化合物1a和化合物14在大鼠CFA疼痛模型中的药效。
2、试验方案
2.1试验药物
吲哚美辛、化合物1a和化合物14
2.2实验动物
SD大鼠，72只，雄性，平均分成9组，购自北京维通利华实验动物技术有限公司
2.3试验方法
实验动物适应性饲养3～7天后挑选其中8只为正常对照组，其它动物在左后爪足底中心注射50μL CFA进行造模。注射造模24小时后，动物进行缩脚阈值(PWT)基础值测试，并根据基础值进行分组，分别为溶剂对照组、吲哚美辛组、化合物1a，10mpk组、化合物1a，30mpk组、化合物1a，100mpk组、化合物14，3mpk组、化合物14，10mpk组和化合物14，30mpk组，每组8只动物。随后，称量动物体重，按表6进行口服给药。所有动物在给药1、2和4小时后，使用Von Frey测试动物的缩脚阈值(PWT)以进一步评价本发明化合物的药效。
表6试验分组以及给药剂量表
Figure BDA0003077503100000941
Figure BDA0003077503100000951
2.4结果：
如图2所示，大鼠注射CFA 24小时后，与正常对照组相比，PWT显著下调，表明机械痛觉超敏模型造模成功。阳性对照化合物吲哚美辛在给药2和4小时后显著抑制CFA诱导的大鼠机械痛觉超敏。化合物1a在给药2和4小时后可剂量依赖性地抑制CFA诱导的大鼠机械痛觉超敏，起效剂量为10mg/kg，且30mpk和100mpk组在给药4小时后的药效显著优于阳性对照化合物吲哚美辛。化合物14在给药4小时后可剂量依赖性地抑制CFA诱导的大鼠机械痛觉超敏，起效剂量为10mg/kg。
表7化合物1a和14在大鼠CFA疼痛模型中的多剂量药效学研究测试结果
Figure BDA0003077503100000952
注：*p<0.05，**p<0.01,****p<0.0001与溶剂对照组比较，使用双因素ANOVA统计；#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001，####p<0.0001与吲哚美辛组比较，使用双因素ANOVA统计。
测试例6、选择性测试
1、摘要
采用放射性配体结合试验评估化合物对人SSTR4的选择性活性。
2、试验操作
25℃下，梯度稀释的不同浓度的化合物与放射性配体[125I]Somatostatin-14共同在分别表达了人SSTR1、2、3、4、5的CHO-K1细胞膜匀浆中孵育2小时。随后对细胞膜进行过滤与冲洗，用适合的仪器测量蛋白质结合放射性。使用Cheng-Prusoff公式计算得到相对应靶点的Ki值。
3、试验结果
不同化合物对SSTR1-5的结合选择性见表1。结果可知，化合物1a的SSTR4选择性最优，优于对照化合物A。
表8化合物的体外人SSTR选择性
Figure BDA0003077503100000961
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (11)

1.式(I)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药：
Figure FDA0003077503090000011
其中，R1选自-H和C1-6烷基；
L1选自-NH-和-O-；
R2、R3各自独立地选自-H、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中R2和R3不同时为-H；或R2和R3一起形成包含0至1个选自-O-、-NR9-、-SO-和-SO2-的基团的3至6元饱和环状基团；
R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-(CH2)m-C3-10碳环基、-(CH2)m-(3至10元杂环基)、-(CH2)m-O-C3-10碳环基、-(CH2)m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子，且R4、R5、R6、R7、R8中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
R9选自-H、C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、卤素、羟基、氰基和C3-6环烷基；
A选自C6-14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基和5至14元环烷基，且A中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基任选进一步被1至4个R10取代；其中所述杂芳基或杂环基包含1至4个选自N、O或S的杂原子；
当L2选自单键、-(CRaRb)n-和-(CRaRb)nO-时，R10各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基和-SR11，且至少一个R10为-SR11，其中R11各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、C6-10芳基或5至6元杂芳基，所述的杂环基和杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
当L2选自-(CRaRb)nS-时，R10各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-O-(CH2)n-C3-10碳环基或者-O-(CH2)n-(3至10元杂环基)和-SR11，其中R11各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、C6-10芳基和5至6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
Ra和Rb各自独立地选自-H和C1-6烷基；
m每次出现时独立地选自0、1、2和3；
n每次出现时独立地选自0、1、2和3。
2.式(a)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure FDA0003077503090000021
其中：
Figure FDA0003077503090000022
表示单键或双键，条件是两个
Figure FDA0003077503090000023
中有且仅有一个表示双键；
X1为CR13或NR12；
X2为CR13或NR12；
或者，X1及其取代基与相邻的碳原子及其取代基R13一起形成苯环或5-至6-元杂芳环，所述苯环或5-至6-元杂芳环任选被1-4个R13取代；
R13各自独立地选自-H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-5至6元杂芳基和-SR11；
R12选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R11选自-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-OR；
R4和R5各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-OR；
n为0、1、2或3；
条件是至少一个R13为-SR11取代基。
3.式(b)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure FDA0003077503090000031
其中：
R13各自独立地选自H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-5至6元杂芳基和-SR11，且至少一个R13为-SR11；
R12选自H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
n为0、1、2或3；
p为1、2、3或4。
4.式(b-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure FDA0003077503090000041
其中：
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R12选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；和
n为0、1、2或3。
5.式(c)化合物或其立体异构体式(c-1)或式(c-2)、其N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure FDA0003077503090000042
其中：
R13各自独立地选自H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-5至6元杂芳基和-SR11，且至少一个R13为-SR11；
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R4和R5各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-(CH2)n-OR；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0、1、2或3；
r为1、2、3、4或5。
6.式(d)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure FDA0003077503090000051
其中：
R13各自独立地选自H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-5至6元杂芳基和-SR11，且至少一个R13为-SR11；
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0、1、2或3；
r为1、2、3、4或5。
7.式(d-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure FDA0003077503090000061
其中：
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R13各自独立地选自H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-5至6元杂芳基和-SR11；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0、1、2或3；
q为0、1、2、3或4。
8.式(d-2)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure FDA0003077503090000062
其中：
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R13各自独立地选自H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-5至6元杂芳基和-SR11；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0、1、2或3；
q为0、1、2、3或4。
9.式(d-3)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure FDA0003077503090000071
其中：
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R13选自H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-5至6元杂芳基和-SR11；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0、1、2或3。
10.式(e)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure FDA0003077503090000081
其中：
R13选自H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C3-6环烷基和-SR11，且至少一个R13为-SR11；
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0、1、2或3；
t为1、2、3、4或5。
11.式(e-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure FDA0003077503090000082
其中：
R13选自H、卤素、氰基、-(CH2)n-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C3-6环烷基和-SR11，
R11选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-C2-6烯基、-(CH2)n-C2-6炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、-(CH2)n-C6-10芳基和-(CH2)n-5至6元杂芳基；
R’和R”各自选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
R选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
n为0、1、2或3；
s为0、1、2、3。
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