TW202146402A - 幷環化合物及其製備方法、藥物組合物和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種幷環化合物及其製備方法、藥物組合物和應用。此幷環化合物具有式(I)結構特徵。此幷環化合物是一類結構新穎、藥效更好、生物利用度高和溶解性更好的生長抑素受體亞型4(SSTR4)促效劑類化合物。

Description

幷環化合物及其製備方法、藥物組合物和應用
本發明涉及有機化合物，特別是涉及一種幷環化合物及其製備方法、藥物組合物和應用。
生長抑素受體家族(somatostatin receptors, SSTRs)是一類介導生長抑素及其類似物並具有多種生物學效應的G蛋白偶聯受體家族，其生理功能和作用機制長期以來倍受關注。研究表明，這些細胞膜上存在的特定膜受體包括SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4以及SSTR5，它們可以通過cAMP、PTP和MAPK信號通路，在調控生長激素(GH)分泌、誘導細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增生、抑制胰島素作用和抑制細胞生長等生物學過程發揮重要的作用，同時還表現出與其它G蛋白偶聯受體性質相似的動力學特徵。
生長抑素(somatostatin, SST)是一種廣泛分布於中樞神經系統和周圍組織的環狀多肽，在體內以14肽(SST-14)和28肽(SST-28)兩種形式存在。已有研究結果表明，SST作爲信號分子由細胞膜上的SST受體家族介導。SST只有2種形式。SST生理功能的複雜性是通過受體的複雜性來體現的。因此，SSTR的生物學意義從某種程度上比SST還重要。SSTRs與其它G蛋白偶聯的受體結構相似，有7個跨膜(transmembrane, TM)α螺旋結構，N端區域有N-糖基化位點和棕櫚醯基化位點(SSTR3除外)。另外，在TM7還存在SSTR特有的高度保守的胺基酸序列。
SSTRs通過G蛋白與多種細胞效應系統相偶聯，主要涉及以下4條重要的信號傳導途徑：一是環腺苷酸(cAMP)途徑；二是電壓依賴的Ca2+ 途徑；三是有絲分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)途徑；四是蛋白酪胺酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTP)途徑。
SSTR1與抑制細胞生長有關；SSTR3除了誘導細胞凋亡，還參與抑制GH、胰島素的釋放，以及處理和調節感覺信號以及感覺功能與內臟功能、嗅覺與其他感覺功能的整合；SSTR4也抑制GH和胰島素的釋放，並協調錐體外系運動與感覺功能；SSTR2與SSTR5在調控動物的生長過程中起主要作用，主要抑制GH、胰島素釋放，參與中樞整合作用，還參與介導腫瘤的抗增殖作用及誘導細胞凋亡，其是介導抗腫瘤作用的主導亞型。這些結果均揭示內分泌和免疫之間存在著密切的關係。
在這五種受體中，SSTR4作爲中樞神經系統病理、炎症甚至疼痛機制的潛在介質已經走到了最前沿。靶向SSTR4具有額外的優勢，它限制了垂體的分泌，但沒有抑制胰高血糖素、生長激素或胰島素的分泌。在中樞神經系統中，SSTR4在海馬體和新皮質、記憶和學習區域以及阿茲海默症病理中的表達水平相對較高。最近的研究確實表明，SSTR4促效劑能改善阿茲海默症嚙齒動物模型的學習和記憶，這與β-澱粉樣蛋白水平降低相對應。此外，研究還發現，SSTR4受體刺激可以劑量依賴性地增強線索記憶，從而可能具有直接的認知增強活性。其他研究表明，SSTR4與K+ 離子通道結合能夠調節海馬體的興奮性，這對SSTR4促效劑治療某些形式的癲癇具有指導意義。另外，SSTR4促效劑的作用在急性和慢性相關的抗外周傷害和抗炎活性有關嚙齒動物的疼痛模型中有效。最近的研究數據顯示，辣椒素敏感受體TRPV1表達的傷害感受器釋放的SRIF作用於SSTR4和SSTR2，産生抗傷害作用。
疼痛是臨床上最常見、最困擾患者的症狀，也是患者就診的主要原因之一。依據疼痛持續時間，疼痛可分爲急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛包括組織損傷引起的疼痛和術後炎症引起的疼痛；慢性疼痛則包括傷害感受性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛和混合性疼痛。目前擔負疼痛治療重擔的仍然是人們熟知的鎮痛藥，包括麻醉鎮痛藥（利多卡因等）、鴉片類藥物、非甾體抗炎藥（NSAIDs）。而具有新作用機制的藥物也加入到了鎮痛藥的行列，比如抗抑鬱藥、抗驚厥藥。儘管很多患者可以從現有的鎮痛藥中獲益，但是這些藥物也只能使1/4患者的症狀得到充分緩解。再加上現有藥物通常存在著耐受性低、毒副反應大、長期安全性差、潛在藥物濫用和使用不方便等問題，使得患者迫切需要更加安全有效的鎮痛藥物。而SSTR4促效劑用於鎮痛領域受到了越來越多的關注，新型SSTR4促效劑的研發具有廣闊應用前景並且也是迫切需要的。
CN105473574A公開了以下的式(I)化合物，其爲SSTR4的促效劑，適用於預防或治療與SSTR4相關的醫學病症。然而，本領域對於藥效好、生物利用度高和溶解性好的SSTR4促效劑仍存在廣泛需求。
Figure 02_image003
基於此，有必要提供一種化合物，其是一類結構新穎、藥效更好、生物利用度高和溶解性更好的生長抑素受體亞型4(SSTR4)促效劑類化合物。
具體技術方案如下：
一種具有式(I)結構特徵的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥：
Figure 02_image001
其中，R1 選自-H和C1-6 烷基；
L1 選自-NH-和-O-；
R2 、R3 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基和C3-6 環烷基，其中R2 和R3 不同時爲-H；或R2 和R3 一起形成包含0至1個選自-O-、-NR9 -、-SO-和-SO2 -的基團的3至6元飽和環狀基團；
R4 、R5 、R6 、R7 、R8 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )m -C3-10 碳環基、-(CH2 )m -(3至10元雜環基)、-(CH2 )m -O-C3-10 碳環基、-(CH2 )m -O-(3至10元雜環基)、苯基和5至6元雜芳基，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自N、O或S的雜原子，且R4 、R5 、R6 、R7 、R8 中所述的烷基、烷氧基、碳環基、苯基、雜芳基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；
R9 選自-H、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、鹵素、羥基、氰基和C3-6 環烷基；
A選自C6-14 芳基、5至14元雜芳基、5至14元雜環基和5至14元環烷基，且A中所述芳基、雜芳基、雜環基、環烷基任選進一步被1至4個R10 取代；其中所述雜芳基或雜環基包含1至4個選自N、O或S的雜原子；
當L2 選自單鍵、-(CRa Rb )n -和-(CRa Rb )n O-時，R10 各自獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、氰基、胺基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、C3-6 環烷基和-SR11 ，且至少一個R10 爲-SR11 ，其中R11 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、C6-10 芳基或5至6元雜芳基，所述的雜環基和雜芳基含有1至4個選自N、O或S的雜原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；
當L2 選自-(CRa Rb )n S-時，R10 各自獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、氰基、胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-O-(CH2 )n -C3-10 碳環基或者-O-(CH2 )n -(3至10元雜環基)和-SR11 ，其中R11 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、C6-10 芳基和5至6元雜芳基，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自H、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；
Ra 和Rb 各自獨立地選自-H和C1-6 烷基；
m每次出現時獨立地選自0、1、2和3；
n每次出現時獨立地選自0、1、2和3。
本發明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的如上所述的化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，以及藥學上可接受的載體或者賦形劑。
本發明還提供如上所述的化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥或如上所述的藥物組合物，在製備具有治療和/或預防受SSTR4活化影響的疾病或症狀的藥物中的應用。
本發明還提供如上所述的化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥或如上所述的藥物組合物，在製備具有治療和/或預防疼痛的藥物中的應用。
與現有技術相比較，本發明具有如下有益效果中的一種或多種：
本發明提供的化合物，通過在母核結構的特定位點引入硫元素，由此獲得的新型化合物具有優異的SSTR4激動作用，和/或對SSTR4具有優於其他SSTR的選擇性，能夠作爲SSTR4促效劑預防和/或治療受SSTR4活化影響的疾病或症狀，例如阿茲海默症及其他CNS病症，如癲癇和抑鬱症，同時可用於治療各種來源的疼痛和/或炎症。此外，經試驗研究表明，本發明化合物具有高代謝穩定性、和/或優異的藥代動力學、和/或優異的藥效學作用。
以下結合具體實施例對本發明的化合物及其製備方法、藥物組合物和應用作進一步詳細的說明。本發明可以以許多不同的形式來實現，並不限於本文所描述的實施方式。相反地，提供這些實施方式的目的是使人們對本發明公開內容理解更加透徹全面。
除非另有定義，本文使用的所有技術和科學術語具有本領域技術人員通常理解的含義。本文在說明書中所使用的術語只是爲了描述具體的實施方案的目的，不旨在於限制本發明。本文所使用的術語“和/或”意指一個或多個相關的所列項目中的任意一種和所有項目的組合。
除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的元素包括碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素情況。進一步，本發明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12 C、13 C和14 C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16 O、17 O和18 O，硫的同位素包括32 S、33 S、34 S和36 S，氮的同位素包括14 N和15 N，氟的同位素包括19 F，氯的同位素包括35 Cl、36 Cl和37 Cl，溴的同位素包括79 Br和81 Br。
術語“烷基”是指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基團，具體爲包含伯(正)碳原子、仲碳原子、叔碳原子、季碳原子或其組合的飽和烴。包含該術語的短語，例如，“C1 -6 烷基”是指包含1~6個碳原子的烷基，每次出現時，可以互相獨立地爲C1 烷基、C2 烷基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基、C6 烷基。在其中一個實施方案中，可以包括含有1至20個碳原子的烷基，優選含有1至10個碳原子的烷基，更優選的是含有1至4個碳原子的低級烷基。非限制性實例包括：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-丙-1-基(i-Bu、i-丁基、-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-丙-2-基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3 )3 )、1-戊基(n-戊基、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-丁-2-基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-丁-2-基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-丁-1-基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-丁-1-基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、己-2-基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、己-3-基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-戊-2-基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-戊-2-基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-戊-2-基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-戊-3-基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-戊-3-基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-丁-2-基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-丁-2-基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 、辛基(-(CH2 )7 CH3 )和正壬基，及其各種支鏈異構體。所述烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選爲1至5個，並且取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上面所定義並且優選爲具有1至12個碳原子的烷基。包含該術語的短語，例如，“C1-4 烷氧基”是指烷基部分包含1~4個碳原子的-O-烷基。每次出現時，C1-4 烷氧基可以互相獨立地爲C1 烷氧基、C2 烷氧基、C3 烷氧基、C4 烷氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的，其非限制性實例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。當被取代時，取代基優選爲1至5個，並且取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“烷氧基烷基”指與被如上所述烷氧基取代的烷基。包含該術語的短語，例如，“C1-4 烷氧基C1-6 烷基”是指被C1-4 烷氧基取代的C1-6 烷基，每次出現時，其可以互相獨立地爲C1 烷氧基C1-6 烷基、C2 烷氧基C1-6 烷基、C3 烷氧基C1-6 烷基、C4 烷氧基C1-6 烷基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的。烷氧基烷基的非限制性實例包括，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、異丙氧基甲基、丁氧基丙基、叔丁氧基乙基、戊氧基乙基、己氧基乙基、環丙氧基甲基、環丙氧基乙基、環丙氧基丙基或環己氧基甲基；當被取代時，取代基優選爲1至5個，並且取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“烯基”是本發明定義的烷基中包含至少一個碳-碳雙鍵。在其中一個實例中，所述烯基含有2至20個碳原子，優選2至12個碳原子，進一步優選2至8個碳原子，更進一步優選爲2至6個碳原子。烯基的非限定實例包括取代或未取代的乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基或4-癸烯基等。當被取代時，取代基優選爲1至5個，並且取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“炔基”是本發明定義的烷基中包含至少一個碳-碳三鍵。在其中一個實例中，所述炔基含有2至20個碳原子，優選2至12個碳原子，進一步優選2至8個碳原子, 更進一步優選2-6個碳原子。炔基的非限定實例包括取代或未取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基或4-癸炔基等，當被取代時，取代基優選爲1至5個，並且取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“碳環基”或“環烷基”是指飽和或者部分不飽和的環狀含碳基團。在其中一個實施方案中，碳環基是3至6元的單環、3至8元的單環、3至10元的單環、4至12元雙環或者10至15元三環系統。碳環包括橋環或者螺環。碳環基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環戊烯基、環己二烯基、環庚三烯基、苯幷環戊基、二環[3.2.1]辛烷基、二環[5.2.0]壬烷基、三環[5.3.1.1]十二烷基、金剛烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳環基可以任選被取代。當被取代時，取代基優選爲1至5個，並且所述取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“雜環基”或“雜環”是指取代的或未取代的飽和或者部分不飽和的含雜原子的環狀基團，所述雜原子選自N、O和S。在其中一個實施方案中，所述雜環基可以是3至8元的單環、4至12元雙環或者10至15元三環系統，優選3至10元雜環基，且包含至少一個，優選1至4個選自N、O或S的雜原子。雜環中的雜原子N或S可被氧化成各種氧化態形成例如N-氧化物。雜環可以通過雜原子或者碳原子與分子的其它部分相連。雜環包括橋環或者螺環。雜環的非限制性實例包括，環氧乙烷、氮雜環丙基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、1,3-二氧戊環、1,4-二氧雜己環、1,3-二氧雜己環、氮雜環庚基、吡喃基、呱啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,3-二噻烷、二氫呋喃、二氫吡喃、二硫雜戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯幷二氫呋喃、二氫吡啶基、四氫噻吩基、硫氧化的四氫噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基等；當被取代時，取代基優選爲1至5個並且獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“芳基”是指取代的或未取代全碳單環或稠和多環不飽和基團，具有共軛的π電子體系。在其中一個實施方案中，芳基爲6至14元芳香環，優選6至10元芳香環。其非限定性實例包括苯基或萘基；所述芳基可以與雜芳基、雜環基或環烷基稠和，且與分子其與部分連接的部位在芳基上。芳基的非限定性實例包括苯幷呋喃、苯幷環戊烷基或苯幷噻唑等。當芳基被取代時，取代基優選爲1至5個，並且取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“雜芳基”是指取代或未取代的且含有至少一個選自N、O和S雜原子的單環或稠和多環不飽和基團。在其中一個實施方案中，雜芳基爲5至15元雜芳環、5至14元雜芳基，或優選5至10元雜芳環，或更優選爲5至6元雜芳基，其中雜原子的數量爲1至4個，優選爲1至3個，更優選爲1至2個。雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯幷呋喃、苯幷咪唑、苯幷吡啶或吡咯幷吡啶等。當雜芳基被取代時，取代基優選爲1至5個，並且取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“雜烷基”是指在烷基的基礎上至少一個碳原子被非碳原子替代所産生的基團，非碳原子可以爲N原子、O原子和/或S原子等。例如，如果烷基中連接至母核結構的碳原子被非碳原子代替，則所得到的雜烷基分別是烷氧基(例如，-OCH3 等)、烷基胺基(例如，-NHCH3 、-N(CH3 )2 等)或烷基硫基(例如，-SCH3 )。如果烷基中連接至母核結構的碳原子沒有被非碳原子代替並且雜原子嵌在基團內部，則所得到的雜烷基分別是烷基氧基烷基(例如，-CH2 CH2 -O-CH3 等)、烷基胺基烷基(例如，-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 等)或烷基硫基烷基(例如、-CH2 -S-CH3 )。如果烷基的末端碳原子被非碳原子代替，則所得到的雜烷基分別是羥基烷基(例如，-CH2 CH2 -OH)、胺基烷基(例如，-CH2 NH2 )或巰基烷基(例如，-CH2 CH2 -SH)。
“胺基”是指氨的衍生物，具有式-N(X)2 或式-NR’R’’的結構特徵，其中每個“X”、R’和R’’各自獨立地是H、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的環烷基、取代的或未被取代的雜環基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜芳基。胺基的非限制性類型包括-NH2 、-N(烷基)2 、-NH(烷基)、-N(環烷基)2 、-NH(環烷基)、-N(雜環基)2 、-NH(雜環基)、-N(芳基)2 、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(雜環基)、-N(環烷基)(雜環基)、-N(芳基)(雜芳基)、-N(烷基)(雜芳基)等。
“鹵素”是指F、Cl、Br或I。“鹵代”是指用選自F、Cl、Br或I的鹵素替換分子或基團中的一個或多個氫原子。
“藥學上可接受的鹽”是指藥學上可接受的無毒酸或鹼的鹽，包括與無機酸或無機鹼形成的鹽或與有機酸和有機鹼形成的鹽。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於與Al、Ca、Li、Mg、K、Na和Zn形成的金屬鹽；衍生自有機鹼的鹽包括但不限於與伯胺、仲胺或叔胺形成的鹽。所述伯胺、仲胺或叔胺包括天然存在的取代或未取代的胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，例如氨、異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己基胺、咖啡鹼、普魯卡因、膽鹼、甜菜鹼、苯明青黴素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、三乙醇胺、胺丁三醇、嘌呤、呱嗪、呱啶、N-乙基呱啶或聚胺樹脂；衍生自無機酸和有機酸的鹽包括但不限於與以下酸形成的鹽：硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、鹽酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水楊酸、褐藻酸、胺茴酸、樟腦酸、檸檬酸、乙烯磺酸、蟻酸、反丁烯二酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、粘液酸、雙羥萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對甲苯磺酸、丙二酸、2-羥基丙酸、草酸、羥乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸櫞酸、離胺酸、精胺酸、天門冬胺酸、肉桂酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸等。
“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所産生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。
“藥物組合物”表示一種或多種文本所述化合物或其生理學/藥學上可接受的鹽或前藥與其它化學組分形成的混合物。其它組分例如生理學/藥學上可接受的載體或賦形劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。
“前藥”是指可以在生理條件下或者通過降解轉化爲具有生物活性的本發明化合物的物質。本發明的前藥通過修飾在該化合物中的功能基團來製備，該修飾可以按常規的操作被除去或者在體內被除去，從而得到母體化合物。前藥包括本發明化合物中的一個羥基、胺基或者巰基連接到任何基團上所形成的化合物。當本發明化合物的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被裂解而分別形成游離的羥基、游離的胺基或者游離的疏基。前藥的例子包括但不限於，本發明化合物中的羥基或胺基功能基團與甲酸、乙酸或苯甲酸所形成的化合物。
"任選的"或"任選地"意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必然發生，包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“芳基任選被烷基取代”意味著烷基可以但不必須存在，該術語包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“藥學上可接受的載體”指藥學上可接受的材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。如本文所用，術語“藥學上可接受的載體”包括與藥物施用相容的緩衝劑、注射用無菌水、溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。在與配製物中其他成分兼容且對患者無害的意義上，每種載體必須爲“藥學上可接受的”。合適的實例包括但不限於：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及經取代或未經取代的β-環糊精；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯類，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液；及(21)藥物配製物中所採用的其他無毒兼容物質。
術語“溶劑化物”是指通常由溶劑分解反應形成的與溶劑相結合的化合物或其鹽的形式。這個物理締合可包括氫鍵鍵合。常規溶劑包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可製備成，例如，結晶形式，且可被溶劑化。合適的溶劑化物包括藥學上可接受的溶劑化物且進一步包括化學計量的溶劑化物和非化學計量的溶劑化物。在一些情況下，所述溶劑化物將能夠分離，例如，當一或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時。“溶劑化物”包括溶液狀態的溶劑化物和可分離的溶劑化物。代表性的溶劑化物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
術語“代謝産物”是指物質包括本發明化合物在體內新陳代謝中産生的産物，包括中間代謝産物和最終代謝産物。
術語“多晶型”是指特定晶體堆積排列的化合物的結晶形式(或其鹽、水合物或溶劑化物)。所有的多晶型物具有相同的元素組成。不同的結晶形式通常具有不同的X射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光電性質、穩定性和溶解度。重結晶溶劑、結晶速率、貯存溫度和其他因素可導致一種結晶形式占優。化合物的各種多晶型物可在不同的條件下通過結晶製備。
本發明的化合物或其藥物組合物的劑型和施用方式沒有特別限制。
代表性的施用方式包括但並不限於：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、腹膜內、肌內或皮下)注射和/或局部給藥。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、複合矽酸鹽和碳酸鈉；(e)溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。
用於口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑(如水或其它溶劑)、增溶劑和乳化劑。具體實例爲例如，乙醇、異丙丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油類，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物。除了惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。例如，懸浮液可包含懸浮劑。具體實例爲例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或它們的混合物。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散劑、懸浮液或乳液，以及用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散劑的無菌粉末。適宜的含水或非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑選自水、乙醇和多元醇，或者其適宜的混合物。
用於局部給藥的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。由活性成分在無菌條件下與藥學上可接受的載體及防腐劑、緩衝劑和/或必要時可能需要的推進劑一起混合而成。
本發明涉及如下實施方案。
在一個實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥：
Figure 02_image001
其中，R1 選自-H和C1-6 直鏈或支鏈烷基；
L1 選自-NH-和-O-；
R2 、R3 各自獨立地選自-H、C1-6 直鏈或支鏈烷基和C3-6 環烷基，其中R2 和R3 不同時爲-H；或R2 和R3 一起形成包含0至1個選自-O-、-NR9 -、-SO-和-SO2 -的基團的3至6元飽和環狀基團；
R4 、R5 、R6 、R7 、R8 各自獨立地選自-H、C1-6 直鏈或支鏈烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )m -C3-10 碳環基、-(CH2 )m -(3至10元雜環基)、-(CH2 )m -O-C3-10 碳環基、-(CH2 )m -O-(3至10元雜環基)、苯基和5至6元雜芳基，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自N、O或S的雜原子，且R4 、R5 、R6 、R7 、R8 中所述的烷基、烷氧基、碳環基、苯基、雜芳基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；
R9 選自-H、C1-6 直鏈或支鏈烷基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、鹵素、羥基、氰基和C3-6 環烷基；
A選自C6-14 芳基、5至14元雜芳基、5至14元雜環基和5至14元環烷基，且A中所述芳基、雜芳基、雜環基、環烷基任選進一步被1至4個R10 取代；其中所述雜芳基或雜環基包含1至4個選自N、O或S的雜原子；
當L2 選自單鍵、-(CRa Rb )n -和-(CRa Rb )n O-時，R10 各自獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、氰基、胺基、C1-6 直鏈或支鏈烷基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、C3-6 環烷基和-SR11 ，且至少一個R10 爲-SR11 ，其中R11 各自獨立地選自-H、C1-6 直鏈或支鏈烷基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、C6-10 芳基或5至6元雜芳基，所述的雜環基和雜芳基含有1至4個選自N、O或S的雜原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；
當L2 選自-(CRa Rb )n S-時，R10 各自獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、氰基、胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-O-(CH2 )n -C3-10 碳環基或者-O-(CH2 )n -(3至10元雜環基)和-SR11 ，其中R11 各自獨立地選自-H、C1-6 直鏈或支鏈烷基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、C6-10 芳基和5至6元雜芳基，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自H、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；
Ra 和Rb 各自獨立地選自-H和C1-6 直鏈或支鏈烷基；
m每次出現時獨立地選自0、1、2和3；
n每次出現時獨立地選自0、1、2和3。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(I)的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其特徵在於，L1 爲-NH-；R1 爲-H。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(I)的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其特徵在於，所述化合物具有式(VI)結構特徵：
Figure 02_image006
其中，
L1 選自-NH-和-O-；
L2 選自單鍵和-(CRa Rb )n -或-(CRa Rb )n O-；其中Ra ，Rb 獨立地選自-H和C1-6 直鏈或支鏈烷基；
n每次出現時獨立地選自0、1、2和3。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(I)的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其特徵在於，所述化合物具有式(II)結構特徵：
Figure 02_image008
其中
L1 選自-NH-和-O-；
L2 選自單鍵、-(CRa Rb )n -和-(CRa Rb )n O-；其中Ra 和Rb 各自獨立地選自-H和C1-6 直鏈或支鏈烷基；
n每次出現時獨立地選自0、1、2和3。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(II)的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其特徵在於，R1 爲-H；L1 爲-NH-；L2 選自單鍵、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 O-和-CH2 CH2 O-。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(II)的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其特徵在於，R2 和R3 各自獨立地選自C1-6 直鏈或支鏈烷基和C3-6 環烷基；或R2 和R3 一起形成包含0至1個選自-O-、-SO-和-SO2 -的基團的3至6元飽和環狀基團。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(II)的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其特徵在於，R11 各自獨立地選自-H、C1-6 直鏈或支鏈烷基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )n -烯基、-(CH2 )n -炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、C6-10 芳基和5至6元雜芳基，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(II)的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其特徵在於，R11 各自獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(I)的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其特徵在於，所述化合物具有式(III)結構特徵：
Figure 02_image009
R10 各自獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、氰基、胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )n -烯基、-(CH2 )n -炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-O-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-O-(CH2 )n -(3至10元雜環基)和-SR11 ，其中R11 各自獨立地選自-H、C1-6 直鏈或支鏈烷基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )n -烯基、-(CH2 )n -炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、C6-10 芳基和5至6元雜芳基，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；
Ra 和Rb 各自獨立地選自-H和C1-6 直鏈或支鏈烷基。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(III)的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其特徵在於，R10 各自獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、氰基、胺基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環丁氧基、四氫呋喃基和-SR11 ，其中R11 各自獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基；Ra 和Rb 各自獨立地選自-H，甲基、乙基和異丙基。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(I)的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其特徵在於，所述化合物具有式(IV)結構特徵：
Figure 02_image010
R4 選自C1-6 直鏈或支鏈烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )m -C3-10 碳環基、-(CH2 )m -(3至10元雜環基)、-(CH2 )m -O-C3-10 碳環基、-(CH2 )m -O-(3至10元雜環基)、苯基和5至6元雜芳基，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自N、O或S的雜原子，且R4 中所述的烷基、烷氧基、碳環基、苯基、雜芳基或雜環各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；m每次出現時獨立地選自0、1、2和3。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(I)的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其特徵在於，所述化合物具有式(V)結構特徵：
Figure 02_image011
R2 和R3 各自獨立地選自C1-6 直鏈或支鏈烷基和C3-6 環烷基，其中R2 和R3 不同時爲-H；或R2 和R3 一起形成3至6元飽和環烷基；
R4 、R5 、R6 、R7 各自獨立地選自-H、C1-6 直鏈或支鏈烷基、C1-6 烷氧基和C1-6 烷氧基C1-6 烷基，且R4 、R5 、R6 、R7 中所述的烷基和烷氧基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；
A選自C6-14 芳基、5至14元雜芳基、5至14元雜環基和5至14元環烷基，且A中所述芳基、雜芳基、雜環基和環烷基任選進一步被1至4個R10 取代；其中所述雜芳基或雜環基包含1至4個N原子；
當L2 選自單鍵時，R10 各自獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、氰基、胺基、C1-6 直鏈或支鏈烷基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、C3-6 環烷基和-SR11 ，且至少一個R10 爲-SR11 ，其中R11 各自獨立地選自-H、C1-6 直鏈或支鏈烷基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)和5至6元雜芳基，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自O、S或N的雜原子，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；
當L2 選自-(CRa Rb )n S-時，R10 各自獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、氰基、胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基和C1-4 烷氧基C1-6 烷基，所述的烷基和烷氧基各自獨立任選進一步被0至4個選自H、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；
Ra 和Rb 各自獨立地選自-H和C1-6 直鏈或支鏈烷基；
n每次出現時獨立地選自0、1、2和3。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(I)的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其特徵在於，A選自如下結構：
Figure 02_image013
。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(I)的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其特徵在於，A選自如下結構之一：
Figure 02_image015
。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(I)的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其特徵在於，A選自如下結構：
Figure 02_image017
。
在一個實施方案中，本發明提供式(a)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
Figure 02_image019
式(a)
其中：
Figure 02_image020
表示單鍵或雙鍵，條件是兩個
Figure 02_image020
中有且僅有一個表示雙鍵；
X1 爲CR13 或NR12 ；
X2 爲CR13 或NR12 ；
或者，X1 及其取代基與相鄰的碳原子及其取代基R13 一起形成苯環或5-至6-元雜芳環，所述苯環或5-至6-元雜芳環任選被1-4個R13 取代；
R13 各自獨立地選自-H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ；
R12 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R11 選自-H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基；
R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基；
R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -OR；
R4 和R5 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -OR；
n爲0、1、2或3；
條件是至少一個R13 爲-SR11 取代基。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(a)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
X2 爲CR13 ；
X1 及其取代基與相鄰的碳原子及其取代基R13 一起形成苯環或5-至6-元雜芳環，所述苯環或5-至6-元雜芳環被1-4個R13 取代；
R13 各自獨立地選自-H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ；
R11 選自-H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基；
R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基；
R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基：
R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -OR：
R4 和R5 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -OR；
n爲0、1、2或3；
條件是至少一個R13 爲-SR11 取代基。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(a)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
X2 爲NR12 ；
X1 及其取代基與相鄰的碳原子及其取代基R13 一起形成苯環或5-至6-元雜芳環，所述苯環或5-至6-元雜芳環被1-4個R13 取代；
R13 各自獨立地選自-H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ；
R11 選自-H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基；
R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基；
R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -OR；
R4 和R5 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -OR；
n爲0、1、2或3；
條件是至少一個R13 爲-SR11 。
在一個實施方案中，本發明提供式(b)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
Figure 02_image021
式(b)
其中：
R13 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ；
R12 選自H、C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷基；
R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基；
R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基；
n爲0、1、2或3；
p爲1、2、3或4。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(b)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
p爲1、2或3；
R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ；
R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基；
R12 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(b)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
p爲1或2；
R13 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ；
R11 選自C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基；
R12 選自H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基；
n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(b)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
P爲1；
R13 爲-SMe；
R12 爲H或C1-4 烷基。
在一個實施方案中，本發明提供式(b-1)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
Figure 02_image022
式(b-1)
其中：
R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基；
R12 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；和
n爲0、1、2或3。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(b-1)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基；
R12 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；和
n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(b-1)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
R11 選自C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基；
R12 選自H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基；
n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(b-1)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
R11 爲甲基；
R12 爲H或C1-4 烷基。
在一個實施方案中，本發明提供式(c)化合物或其立體異構體式(c-1)或式(c-2)，其N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
Figure 02_image023
式(c)
Figure 02_image025
式(c-1)
Figure 02_image027
式(c-2)
其中：
R13 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ；
R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基；
R4 和R5 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -OR；
R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基；
R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
n爲0、1、2或3；
r爲1、2、3、4或5。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(c)化合物或其立體異構體式(c-1)或式(c-2)，其N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
r爲1、2或3；
R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ；
R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基；
R4 和R5 各自獨立地選自H和C1-6 烷基；
n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(c)化合物或其立體異構體式(c-1)或式(c-2)，其N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
r爲1或2；
R13 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ；
R11 選自C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基；
R4 和R5 各自獨立地選自H和C1-6 烷基；
n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(c)化合物或其立體異構體式(c-1)或式(c-2)，其N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：r爲2；R13 中一個爲-SMe，另一個選自H和C1-4 烷基；R4 和R5 各自獨立地選自H和C1-4 烷基。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(c)化合物或其立體異構體式(c-1)或式(c-2)，其N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中r爲1；R13 爲-SMe；R4 和R5 各自獨立地選自H和C1-4 烷基。
在一個實施方案中，本發明提供式(d)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
Figure 02_image029
式(d)
其中：
R13 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ；
R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基；
R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基；
R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
n爲0、1、2或3；
r爲1、2、3、4或5。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(d)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：r爲1、2或3；R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ；R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基；n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(d)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：r爲1或2；R13 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ；R11 選自C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基；n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(d)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：r爲2；R13 中一個爲-SMe，另一個選自H和C1-4 烷基。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(d)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：r爲1；R13 爲-SMe。
在一個實施方案中，本發明提供式(d-1)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
Figure 02_image030
式(d-1)
其中：
R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -( 3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基；
R13 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ；
R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基；
R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
n爲0、1、2或3；
q爲0、1、2、3或4。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(d-1)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
q爲0、1或2；
R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基和-SR11 ；
R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基；
n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(d-1)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：q爲0或1；R11 選自C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基；R13 選自H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基；n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(d-1)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：q爲0；R11 爲C1-4 烷基。
在一個實施方案中，本發明提供式(d-2)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
Figure 02_image031
式(d-2)
其中：
R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基；
R13 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ；
R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基；
R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
n爲0、1、2或3；
q爲0、1、2、3或4。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(d-2)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：q爲0、1或2；R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基；R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基和-SR11 ；n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(d-2)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：q爲0或1；R11 選自C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基；R13 各自獨立地選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(d-2)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：q爲1；R11 爲甲基；R13 爲H或C1-4 烷基。
在一個實施方案中，本發明提供式(d-3)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
Figure 02_image032
式(d-3)
其中：
R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基；
R13 選自H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ；
R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基；
R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
n爲0、1、2或3。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(d-3)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基；R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基和-SR11 ；n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(d-3)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：R11 選自C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基；R13 選自H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基；n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(d-3)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：R11 爲甲基；R13 爲H或C1-4 烷基。
在一個實施方案中，本發明提供式(e)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
Figure 02_image033
式(e)
其中：
R13 選自H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C3-6 環烷基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ；
R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基；
R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基；
R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
n爲0、1、2或3；
t爲1、2、3、4或5。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(e)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：t爲1、2或3；R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ；R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基；n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(e)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：t爲1或2；R13 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ；R11 選自C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基；n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(e)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：t爲1；R11 爲C1-4 烷基。
在一個實施方案中，本發明提供式(e-1)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥
Figure 02_image034
式(e-1)
其中：
R13 選自H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C3-6 環烷基和-SR11 ，
R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基；
R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基；
R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
n爲0、1、2或3；
s爲0、1、2、3或4。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(e-1)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：s爲0、1或2；R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基和-SR11 ；R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基；n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(e-1)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：s爲0或1；R13 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-SR11 ；R11 選自C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基；n爲0或1。
在一個實施方案中，本發明提供上述式(e-1)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：s爲0；R11 爲C1-4 烷基。
在其中一個具體的實施方案中，所述的化合物選自如下結構：
Figure 02_image035
。
在其中一個具體的實施方案中，所述藥學上可以接受的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、天門冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽和三氟甲磺酸鹽，或其組合。
作爲優選地，所述藥學上可以接受的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和三氟甲磺酸鹽，或其組合。
本發明的實施方案還提供所述化合物的製備方法，包括如下步驟：
Figure 02_image037
Figure 02_image039
(1)                     (2)
以化合物1和化合物2進行縮合反應，其中Q表示氮保護基；
脫除所述縮合反應的産物中的氮保護基Q。
本發明的實施方案還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的如上所述的化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，以及藥學上可接受的載體或者賦形劑。
本發明的實施方案還提供如上所述的化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，或如上所述的藥物組合物，在製備具有治療和/或預防受SSTR4活化影響的疾病或症狀的藥物中的應用。
在其中一個具體的實施方案中，所述受SSTR4活化影響的疾病或症狀爲疼痛。
本發明的實施方案還提供如上所述的化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，或如上所述的藥物組合物，在製備具有治療和/或預防疼痛的藥物中的應用。
在一個實施方案中，本發明提供本發明所述化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥或本發明的藥物組合物，其用於治療和/或預防受SSTR4活化影響的疾病或症狀。在一個實施方案中，所述化合物或組合物用於治療和/或預防疼痛。
在一個實施方案中，本發明提供一種治療受SSTR4活化影響的疾病或症狀的方法，其包括給予本發明所述的化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥或本發明所述的藥物組合物。在一個實施方案中，本發明提供一種治療疼痛的方法，其包括給予本發明所述的化合物或藥物組合物。
在其中一個具體的實施方案中，所述疼痛爲神經痛。
在其中一個具體的實施方案中，所述疼痛爲背痛、慢性背痛、三叉神經痛、I型複雜區域疼痛綜合症、II型複雜區域疼痛綜合症、腸激惹綜合症、糖尿病性神經病變、骨關節炎所引起的疼痛、腫瘤疼痛、肌肉纖維疼痛。
以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和産生的有益效果。所述實施例旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作爲對本案可實施範圍的限定。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)和/或質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6 (ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑爲氘代二甲基亞碸 (DMSO-d6 )，氘代氯仿 (CDCl3 )，氘代甲醇 (CD3 OD)，內標爲四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SB-C18 100×4.6 mm)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254 或青島GF254 矽膠板，薄層色譜法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm~0.20 mm，薄層層析分離純化産品採用的規格是0.4 mm~0.5 mm。
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠爲載體。
本發明的己知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
實施例中無特殊說明，反應在氮氣氛下進行。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度爲室溫。
室溫爲最適宜的反應溫度，爲20℃~30℃。
化學合成相關縮寫：
Bn：苄基
Boc：叔丁氧羰基
Bz：苯甲醯基
DIPEA：二異丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
DCM：二氯甲烷
DIEA：N,N-二異丙基乙胺
EA：乙酸乙酯
Et：乙基
Me：甲基
Ts：對甲基苯璜醯基
HATU：2-(7-氮雜1H-苯幷三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HPLC：高效液相色譜
LiHMDS：六甲基二矽基胺基鋰
MeLi：甲基鋰
NIS：N-碘代丁二醯亞胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
Raney-Ni：雷尼鎳
NEt3 ：三乙胺
THF：四氫呋喃
TLC：薄層色譜
TFA：三氟乙酸
TBAF：四正丁基氟化銨
SEMCl ：2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯化物
Burgess' reagent：伯吉斯試劑，CAS No.：29684-56-8
RT：室溫
實施例 1
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-( 甲硫基 ) 咪唑幷 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 1)
Figure 02_image041
第一步：2-氰基-3-甲硫基吡啶(1B)
Figure 02_image043
將2-氰基-3-氟吡啶(2.0g, 16.38mol)及甲硫醇鈉(1.2g. 18.02mmol)加入到二甲基亞碸(10 mL)中，該混合物於室溫下攪拌5小時。加入乙酸乙酯(120 mL), 用水及飽和食鹽水洗滌，將有機相真空下旋轉乾燥溶劑，殘留物矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得到白色固體，其爲2-氰基-3-甲硫基吡啶1B (900 mg，收率：36.6%)。
第二步：(3-(甲硫基)吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽(1C)
Figure 02_image045
將2-氰基-3-甲硫基吡啶1B (800 mg, 5.33 mmol) 溶於乙醇 (20 mL) 中，加入10% 鈀/炭(520 mg, 0.53 mmol)及鹽酸(6M, 5 mL)，所得反應混合物於氫氣氛圍中室溫下攪拌2天。過濾，濾液真空下旋轉乾燥得白色固體，其爲(3-(甲硫基)吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽1C(1.1 g, 粗品，未純化)。
MS (ESI): m/z=227.1 [M+H]+
第三步: (2-甲基-1-(((3-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯(1D)
Figure 02_image047
將(3-(甲硫基)吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽1C(1.1 g 4.84 mmol)、N-叔丁氧羰基-2-甲基丙胺酸(985 mg, 4.84mmol)、HATU (2.6 g, 7.26 mmoL)、三乙胺(1.7 g, 16.94 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，室溫攪拌16小時。加入乙酸乙酯(100 mL), 有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，真空下旋轉乾燥。殘留物矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=3/2)得到白色固體(2-甲基-1-(((3-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯1D (860 mg，收率：53.7%)。
MS (ESI): m/z=340.2 [M+H]+
第四步：2-(8-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺二鹽酸鹽(1E)
Figure 02_image049
將(2-甲基-1-(((3-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯1D (360 mg, 1.06 mmol) 及伯吉斯試劑(Burgess’ reagent)(378 mg, 1.53 mmol) 溶於二氯甲烷(5 mL)中，室溫攪拌16小時。加入乙酸乙酯(100 mL)、有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。真空下旋轉乾燥得到淺黃色油狀物。在0℃，向該油狀物加入4M鹽酸甲醇溶液(5 mL)，攪拌2小時。真空除去溶劑得到白色固體，其爲2-(8-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺二鹽酸鹽1E (220 mg，粗品，未純化)。
MS (ESI): m/z=222.1 [M+H]+
第五步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺鹽酸鹽(化合物1)
Figure 02_image051
將2-(8-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺二鹽酸鹽1E(60 mg, 0.20 mmol)、化合物1F(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸 (CAS No.: 927679-54-7)(46 mg, 0.20 mmol)、HATU (115 mg, 0.30 mmoL)、二異丙基乙胺(90 mg, 0.70 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中，室溫攪拌16小時。將反應液經製備型HPLC純化得到白色固體(25 mg)，向該産品加入鹽酸的乙酸乙酯溶液(3M, 4 mL)，攪拌2小時。過濾除去溶劑得到白色固體(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺鹽酸鹽，其爲化合物1 (12 mg，收率：17.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.28 (d, 1 H), 8.39 (t, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 3.52-3.42 (m, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 1.97-1.92 (m, 3 H), 1.89 (s, 6 H).
MS (ESI): m/z=331.1 [M+H]+
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-( 甲硫基 ) 咪唑幷 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧醯胺 （化合物 1a ）
Figure 02_image052
參考實施例1的合成方法，放大合成得到化合物1（30 g，81.7 mmol）。將其溶解在MeOH（210 mL）中，冰水浴下，慢慢滴加預先配製好的叔丁醇鉀（20.8 g，185.4 mmol）的甲醇溶液（120 mL），在此過程中監控反應液的pH值，當pH值大於9時，停止滴加。繼續攪拌10分鐘。過濾，濾液濃縮旋轉乾燥得到粘稠油狀粗品。粗品過矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=15/1）後得到類白色固體。該固體進一步用乙醇打漿純化後得到純品化合物1a，其爲類白色固體（15 g，收率： 55.5%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.38 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.61 (t, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 2.87 (d, 2 H), 2.67 (d, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 1.64 (s, 6 H), 1.56 (t, 1 H), 1.47 (m, 2 H).
MS (ESI): m/z=331.2 [M+H]+
實施例 2
(1R,5S,6r)-N-(2- 甲基 -1-((2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 硫基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧醯胺甲酸鹽 ( 化合物 2)
Figure 02_image054
第一步： 4-甲基苯磺酸2-甲基-2-硝基丙基酯(2B)
Figure 02_image056
將2-甲基-2-硝基丙烷-1-醇 2A(1.19 g，10.00 mmol)和三乙胺(2.02 g，20.00 mmol)混合溶於二氯甲烷(50 mL)中，冷却到0~5℃。加入4-甲基苯磺醯氯(2.86 g，15.00 mmol)，室溫攪拌18小時。TLC檢測有新點生成。加入二氯甲烷(100 mL)稀釋，用1M鹽酸(100 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)洗滌，再用飽和食鹽水洗滌。分出有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=10/1)，得到4-甲基苯磺酸2-甲基-2-硝基丙基酯 2B，類白色固體(2.46 g，收率：90%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.77 (d, 2 H), 7.37 (d, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.60 (s, 6 H).
第二步：(2-甲基-2-硝基丙基)(2-(三氟甲基)苯基)硫烷(2D)
Figure 02_image057
將4-甲基苯磺酸2-甲基-2-硝基丙基酯2B (500 mg, 1.83 mmol)、化合物2-(三氟甲基)苯硫酚2C(326 mg, 1.83 mmol)和K2 CO3 (757 mg, 0.45mmoL)溶於N-甲基吡咯烷酮 (10 mL) 中，在氮氣保護下80℃攪拌反應16小時。向反應液中加水50毫升，然後用乙酸乙酯(50x3)萃取三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥。旋轉乾燥溶劑，粗品用矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=10/1~5/1)。得到産品(2-甲基-2-硝基丙基)(2-(三氟甲基)苯基)硫烷2D，其爲黃色油狀物(350mg，收率：68.6%)。
第三步：2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)丙-2-胺(2E)
Figure 02_image059
將(2-甲基-2-硝基丙基)(2-(三氟甲基)苯基)硫烷2D (350 mg, 1.5 mmol)，溶於甲醇 (10 mL) 中，加入雷尼鎳(50mg)。插入氫氣球，置換三次，於氫氣下室溫度攪拌反應16小時。過濾掉雷尼鎳，將濾液旋轉乾燥溶劑得到産品2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)丙-2-胺2E，其爲黃色油狀物(312mg，收率：100%)，未經純化直接投到下一步。
第四步： (1R,5S,6r)-6-((2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(2F)
Figure 02_image061
將2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)丙-2-胺 2E (100 mg, 0.40 mmol), (1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸 1F(91 mg, 0.4 mmol)、HATU(190 mg, 0.5mmoL)、三乙胺(101 mg, 1mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中，室溫攪拌16小時。反應液加水(2毫升)，用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉乾燥。旋轉乾燥溶劑得到粗品，粗品過矽膠柱(石油醚/乙酸乙酯=10/1)，得到白色固體，其爲(1R,5S,6r)-6-((2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫代)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯)2F (110 mg，收率：60.1%)。
第五步：(1R,5S,6r)-N-(2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺甲酸鹽
Figure 02_image063
將(1R,5S,6r)-6-((2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯 2F(110 mg, 0.30 mmol)，溶於二氯甲烷 (2 mL) 中，加入三氟乙酸(0.5 mL)，室溫攪拌16小時。將反應液旋轉乾燥溶劑，然後加入氨水(1 mL)，用二氯甲烷(5 mLx3)萃取得到有機相，其爲粗品。將粗品用製備型HPLC純化得到白色固體(25 mg)(1R,5S,6r)-N-(2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺甲酸鹽(化合物2)(25 mg，收率：22.2%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.65 – 7.55 (m, 2 H), 7.37 (t, 1 H), 3.52 (s, 2 H), 3.23 (m, 4 H), 1.87 (m, 2 H), 1.58 (m, 1 H), 1.32 (s, 6 H).
MS (ESI): m/z=359.2 [M+H]+
實施例 3
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-( 環戊基硫基 ) 咪唑幷 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧醯胺 ( 化合物 3)
Figure 02_image065
第一步：3-(環戊基硫基)吡啶-2-甲腈(3A)
Figure 02_image067
將環戊烷硫醇(918 mg, 9.0 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中，在0o C下緩慢加入氫化鈉(60%, 540 mg, 13.5 mmol)，反應30 分鐘。再加入3-氟吡啶-2-甲腈1A (1.1 g, 9.0 mmol), 緩慢升至室溫, 室溫下攪拌過夜。LCMS監測顯示反應完全。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥、真空下旋轉乾燥，得到3-(環戊基硫基)吡啶-2-甲腈3A(770 mg, 黃色油狀物)，粗品直接用於下一步。
MS (ESI): m/z=205.1 [M+H]+
第二步：(3-(環戊基硫基)吡啶-2-基)甲胺(3B)
Figure 02_image069
將3-(環戊基硫基)吡啶-2-甲腈3A溶解在甲醇(30 mL)中，加入氨水(6 mL)，然後加入雷尼鎳(Raney Ni)(催化劑量)。氫氣置換三次，室溫攪拌過夜。將反應液抽濾後得到(3-(環戊基硫基)吡啶-2-基)甲胺3B(800 mg，粗品)，直接用於下一步。
MS (ESI): m/z=209.1 [M+H]+
第三步：(1-(((3-(環戊基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯(3C)
Figure 02_image071
將2-((叔丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸(933.8 mg，4.6 mmol)和HATU(1.7 g，4.6 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，室溫下反應半小時。然後加入(3-(環戊基硫基)吡啶-2-基)甲胺3B(800 mg，3.8 mmol)和DIEA(2.1 mL)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、真空下旋轉乾燥得粗品。將粗品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離純化，得到(1-(((3-(環戊基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯3C(600 mg，淡黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=394.1 [M+H]+
第四步：(2-(8-(環戊基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯(3D)
Figure 02_image073
(1-(((3-(環戊基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯3C(600 mg，1.53 mmol)溶解在二氯甲烷(20 mL)中，加入伯吉斯試劑(1.46 g，6.1 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、真空下旋轉乾燥得粗品。將粗品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離純化得(2-(8-(環戊基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯3D(260 mg，收率：45%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=376.1 [M+H]+
第五步：2-(8-(環戊基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(3E)
Figure 02_image075
將(2-(8-(環戊基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯3D(260 mg，0.69 mmol)溶解在鹽酸-甲醇溶液(10 mL)中，室溫下反應過夜。將反應液真空下旋轉乾燥得到2-(8-(環戊基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺3E鹽酸鹽(180 mg，粗品)，直接用於下一步。
MS (ESI): m/z=276.1 [M+H]+
第六步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(環戊基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]-3-羧酸叔丁基酯(3F)
Figure 02_image077
將(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(182 mg，0.8 mmol)和HATU(304 mg，0.8 mmol)溶解在DMF(10 mL)中，室溫下反應半小時，然後加入2-(8-(環戊基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺3E(180 mg，0.65 mmol)和DIEA(0.5 mL)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、真空下旋轉乾燥得到粗品。將粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=15/1)分離純化得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(環戊基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]-3-羧酸叔丁基酯3F(200 mg，收率：63.5%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=485.1 [M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(環戊基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺(化合物3)
Figure 02_image079
將(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(環戊基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]-3-羧酸叔丁基酯3F(200 mg，0.41 mmol)溶解在鹽酸-甲醇溶液(10 mL)中，室溫下反應3小時。將反應液真空旋除去溶劑得到粗品。將粗品經製備型HPLC純化得到白色固體純品(化合物3)(47 mg，收率：29.8%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.40 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.61 (t, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 2.92 (m, 2 H), 2.76 (m, 2 H), 2.12 (m, 2 H), 1.73 (m, 2 H), 1.64 (s, 6 H), 1.62-1.57 (m, 5 H), 1.52 (m, 2 H).
MS (ESI): m/z=385.1 [M+H]+
實施例 4
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-( 噻唑 -2- 基硫基 ) 咪唑幷 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧醯胺 ( 化合物 4)
Figure 02_image081
第一步：3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-甲腈(4A)
Figure 02_image083
噻唑-2-硫醇(1.44 g, 12.30 mmol)、K2 CO3 (3.39 g, 24.59 mmol)溶於DMF(30 mL)中, 攪拌5 min後，加入3-氟吡啶-2-甲腈 1A (1 g, 8.19 mmol)，然後反應2小時。反應結束後，加50 mL水淬熄，用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取，合併有機相，用50 mL 飽和食鹽水洗滌，有機相真空濃縮，得到的殘留物用矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得到3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-甲腈 4A(1.6 g, 收率：89%)。
MS (ESI): m/z=220.1 [M+H]+
第二步：(3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-基)甲胺(4B)
Figure 02_image085
3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-甲腈 4A (1.6 g, 7.17 mmol) 溶於MeOH(50 mL)中, 加入鈀/炭(200 mg), 氫氣置換三次，反應過夜。反應結束後，過濾，旋轉乾燥濾液的有機相後得到粗品，其爲類白色固體(3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-基)甲胺 4B (1.8 g)。
MS (ESI): m/z=224.1 [M+H]+
第三步：(2-甲基-1-氧代-1-(((3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯(4C)
Figure 02_image087
室溫下將2-((叔丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸 (1.75 g, 8.61 mmol)，HATU (3.60 g, 9.47 mmol) 溶於DMF (30 mL)中，然後加入(3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-基)甲胺 4B (1.8 g, 粗品) 和DIEA(2.78 g，21.52mmol)。反應1小時後，加水(50 mL)淬熄，然後用乙酸乙酯(40 mL × 3)萃取。有機相用50 mL飽和NaCl水溶液水洗一次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，旋轉乾燥有機相。得到的殘留物用矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得到白色固體(2-甲基-1-氧代-1-(((3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯4C(1.1 g, 收率：37.0%)。
MS (ESI): m/z=409.1 [M+H]+
第四步: (2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯(4D)
Figure 02_image089
將(2-甲基-1-氧代-1-(((3-(噻唑-2-基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯4C (1.1 g, 2.70 mmol)溶解在乾燥DCM(10 mL)，加入伯吉斯試劑 (3.30 g, 13.48 mmol)，室溫攪拌過夜。反應結束後，加水(40 mL)淬熄，用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。有機相用50 mL飽和NaCl水溶液水洗一次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，旋轉乾燥有機相。得到的殘留物用矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到白色固體，其爲(2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯4D(200 mg，收率：19.0%)。
MS (ESI): m/z=391.1 [M+H]+
第五步：2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(4E)
Figure 02_image091
向(2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯4D (200 mg, 0.51 mmol)中加入4 M 鹽酸的1,4-二噁烷溶液(5 mL)，室溫攪拌30分鐘。反應結束後，真空下旋轉乾燥得到粗品油狀物，其爲2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽 4E(120 mg)。
MS (ESI): m/z=291.1 [M+H]+
第六步： (1R,5S,6r)-6-((2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(4F)
Figure 02_image093
將(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(139 mg，0.61 mmol)、HATU(252 mg, 0.66 mmol)溶於DMF (5 mL)中，然後加入粗品油狀物2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺 4E(120 mg)和DIEA(197 mg，1.53 mmol)，室溫反應1小時後，加水(10 mL)淬熄。然後用乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取，有機相用20 mL飽和NaCl水溶液水洗一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾。旋轉乾燥有機相，得到的殘留物用製備板純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到白色固體，其爲(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯4F(110 mg, 收率：43.2%)。
MS (ESI): m/z=500.1 [M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺(化合物4)
Figure 02_image095
向(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯4F(110 mg, 0.22 mmol)中加入4 M/L 鹽酸1,4-二噁烷(3 mL)，室溫攪拌30分鐘。反應結束後，真空下旋轉乾燥，經Pre-HPLC純化得到(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(噻唑-2-基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺 (化合物4)(38 mg，收率：43.2%)。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 2.88 (d, 2 H), 2.70 (d, 2 H), 1.65 (s, 6 H), 1.57 (m, 1 H), 1.50 (m, 2 H).
MS (ESI): m/z=400.1 [M+H]+
實施例 5
1- 甲基 -N-(2-(8-( 甲硫基 ) 咪唑幷 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧醯胺 ( 化合物 5-P1 與化合物 5-P2)
Figure 02_image097
第一步： 1-甲基-6-((2-(8-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(5A)
Figure 02_image099
將3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(外消旋, 200 mg, 0.83 mmol) 溶於DMF (2 mL) 中，加入2-(8-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺 1E、DIEA (321 mg，2.49 mmol)和HATU (473 mg，1.24 mmol)，室溫反應6小時。向反應液裏加入乙酸乙酯 (20 mL)，用飽和食鹽水 (10 mL × 2) 洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚/乙酸乙酯= 1/1 ~ 1/5)得到黃色固體狀的化合物，其爲1-甲基-6-((2-(8-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯5A (162 mg，收率：43.7%)。
MS (ESI): m/z=445.1 [M+H]+
5A經過手性拆分後得到5A-P1 (65 mg，保留時間較短的化合物) 和5A-P2 (63 mg，保留時間較長的化合物)。手性拆分的條件如下表所示：
系統 Waters SFC 150
柱名稱 DAICELCHIRALPAK®OZ
柱尺寸 250*25 mm, 10 μm
流動相 A 超臨界CO2
流動相 B MeOH (+0.1% 7.0mol/L 氨於MeOH中)
A:B 75:25
波長 214 nm
流速 70 mL/min
柱溫 RT
背壓 100 bar
注射體積 1.8 mL
循環時間 3 min
溶劑 MeOH : 再蒸餾級 超臨界CO2 : 食品級
樣品溶液的製備 將樣品溶解在約60 mL MeOH中
第二步：1-甲基-N-(2-(8-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺(化合物5)
Figure 02_image101
將1-甲基-6-((2-(8-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯5A-P1(65 mg，0.146 mmol)溶解在鹽酸-二噁烷溶液(5 mL)中，室溫下反應1小時。將反應液通過真空下旋轉乾燥除去溶劑。殘留物用DCM溶解，用飽和NaHCO3 中和至鹼性，再經Prep-TLC(DCM/MeOH)純化得到目標化合物，其爲1-甲基-N-(2-(8-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺 (化合物5-P1)(11 mg，收率：22%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.59 (t, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 2.95-2.80 (m, 3 H), 2.67 (d, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.05-1.95 (m, 2 H), 1.68 (s, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
MS (ESI): m/z=345.1 [M+H]+
將5A-P2 (63 mg，0.142 mmol)按照上述相同的方法，用鹽酸脫去保護基得到化合物1-甲基-N-(2-(8-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺(化合物5-P2)(9 mg，收率：18%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.61 (t, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 2.99-2.87 (m, 3 H), 2.73 (d, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.01 (m, 2 H), 1.68 (s, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
MS (ESI): m/z=345.1 [M+H]+
實施例 6
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-( 乙硫基 ) 咪唑幷 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 6)
Figure 02_image103
第一步：3-巰基吡啶-2-甲腈(6B)
Figure 02_image105
將3-氯-2-氰基吡啶6A(2.0 g, 14.4 mmol)和九水硫化鈉(3.8 g, 15.8 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中，室溫下攪拌過夜。LCMS監測顯示反應完全，反應液無需處理，直接用於下一步。
第二步：3-(乙硫基)吡啶-2-甲腈(6C)
Figure 02_image107
向第一步所得的反應液中加入碘乙烷(2.75 g, 17.6 mmol)和碳酸鉀(6.1 g, 44.1 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥、真空下旋轉乾燥得粗産品。粗産品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離純化得到3-(乙硫基)吡啶-2-甲腈6C(1.2 g，收率：49.8%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=165.1 [M+H]+
第三步：(3-(乙硫基)吡啶-2-基)甲胺(6D)
Figure 02_image109
將3-(乙硫基)吡啶-2-甲腈6C(1.1 g，6.1 mmol)溶解在甲醇(30 mL)中，然後加入10%鈀/炭(催化劑量)，室溫下反應兩天(期間需更換新鮮鈀/炭)。反應液抽濾後得(3-(乙硫基)吡啶-2-基)甲胺6D (1.2 g，粗品)。
MS (ESI): m/z=169.1 [M+H]+
第四步： (1-(((3-(乙硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯(6E)
Figure 02_image111
將2-((叔丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸(1.45 g，7.13 mmol)和HATU(2.99 g，7.86 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，室溫下反應半小時。然後加入(3-(乙硫基)吡啶-2-基)甲胺6D(1.2 g，7.14 mmol)和DIEA(2.37 mL)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗産品。粗産品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離純化得到(1-(((3-(乙硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯6E(1.6 g，收率：63.5%，淡黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=354.1 [M+H]+
第五步：(2-(8-(乙硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯(6F)
Figure 02_image113
將(1-(((3-(乙硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯6E(1.5 g，4.24 mmol)溶解在二氯甲烷(20 mL)中，加入伯吉斯試劑(2.02 g，8.48 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得粗産品。粗産品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離純化得(2-(8-(乙硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯6F(570 mg，收率：40.1%，淡黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=336.1 [M+H]+
第六步：2-(8-(乙硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(6G)
Figure 02_image115
將(2-(8-(乙硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯6F(570 mg，1.7 mmol)溶解在鹽酸-甲醇溶液(20 mL)中，室溫下反應過夜。將反應液真空下旋轉乾燥得到2-(8-(乙硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽 6G(510 mg，粗品)，直接用於下一步。
MS (ESI): m/z=236.1 [M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(乙硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-羧酸叔丁酯(6H)
Figure 02_image117
將(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(300 mg，1.32 mmol)和HATU(501 mg，1.32 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，室溫下反應半小時。然後加入2-(8-(乙硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺 6G(260 mg，1.1 mmol)和DIEA(0.5 mL)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗産品。將粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=15/1)分離純化得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(乙硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[ 3.1.0]己烷-羧酸叔丁酯6H(410 mg，收率：83.7%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=445.2 [M+H]+
第八步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(乙硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺鹽酸鹽(化合物6)
Figure 02_image119
將(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(乙硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-羧酸叔丁酯6H(410 mg，0.922 mmol)溶解在鹽酸-甲醇溶液(10 mL)中，室溫下反應3小時。將反應液真空下旋轉乾燥除去溶劑，然後凍幹得到目標化合物(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(乙硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺鹽酸鹽 (化合物6)(240 mg，收率：68.4%，微黃色固體)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1 H), 8.32 (t, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 3.27 (m, 4 H), 3.16 (q, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 1.80 (m, 2 H), 1.75 (s, 6 H), 1.32 (t, 3 H).
MS (ESI): m/z=345.1 [M+H]+
實施例 7
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-( 異丙基硫基 ) 咪唑幷 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧醯胺 ( 化合物 7)
Figure 02_image121
第一步：3-(異丙基硫基)吡啶-2-甲腈(7A)
Figure 02_image123
在如上所述製備6B後，向其反應液中加入2-溴丙烷(0.97 g, 7.9 mmol)和碳酸鉀(1.83 g, 13.2 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到3-(異丙基硫基)吡啶-2-甲腈7A(粗品)。粗産品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離純化得3-(異丙基硫基)吡啶-2-甲腈7A(680 mg，收率：52.7%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=179.1 [M+H]+
第二步：(3-(異丙基硫基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(7B)
Figure 02_image125
將3-(異丙基硫基)吡啶-2-甲腈7A(0.68 g，3.8 mmol)溶解在甲醇(15 mL)中，並加入1 mL濃鹽酸，然後加入10%鈀/炭(催化劑量)，室溫下反應過夜。反應液經矽藻土抽濾後得到(3-(異丙基硫基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽7B(0.6 g，粗品)，直接用於下一步。
MS (ESI): m/z=183.1 [M+H]+
第三步：(1-(((3-(異丙基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯(7C)
Figure 02_image127
將2-((叔丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸(0.80 g，3.96 mmol)和HATU(1.50 g，3.96 mmol)溶解在DMF(15 mL)中，室溫下反應20 分鐘，然後加入(3-(異丙基硫基)吡啶-2-基)甲胺7B(0.60 g，3.29 mmol)和DIEA(1.27 g，9.87 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品(1-(((3-(異丙基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯7C。經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離純化得到(1-(((3-(異丙基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯7C(740 mg，收率：61.1%，淡黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=368.1 [M+H]+
第四步：(2-(8-(乙硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯(7D)
Figure 02_image129
將(1-(((3-(異丙基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯7C(0.74 g，2.02 mmol)溶解在二氯甲烷(10 mL)中，加入伯吉斯試劑(1.92 g，8.08 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品(2-(8-(乙硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯 7D。經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離純化得(2-(8-(乙硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯 7D(400 mg，收率：56.9%，淡黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=350.1 [M+H]+
第五步：2-(8-(異丙基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(7E)
Figure 02_image131
將(2-(8-(乙硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯 7D(100 mg，0.29 mmol)溶解在鹽酸-二噁烷溶液(8 mL)中，室溫下反應2小時。將反應液真空下旋轉乾燥得到2-(8-(異丙基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽 7E(70 mg，粗品)，直接用於下一步。
MS (ESI): m/z=250.1 [M+H]+
第六步： (1R,5S,6r)-6-((2-(8-(異丙基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[ 3.1.0]-3-羧酸叔丁基酯(7F)
Figure 02_image133
將(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(109.4 mg，0.48 mmol)和HATU(183.1 mg，0.48 mmol)溶解在DMF(5 mL)中，室溫下反應半小時。然後加入2-(8-(異丙基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺 7E(70 mg，0.28 mmol)和DIEA(108.8 mg，0.84 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(異丙基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[ 3.1.0]-3-羧酸叔丁基酯7F(150 mg，粗品)。
MS (ESI): m/z=459.1 [M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(異丙基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺(化合物7)
Figure 02_image135
將(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(異丙基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[ 3.1.0]-3-羧酸叔丁基酯7F(150 mg)溶解在鹽酸-二噁烷溶液(5 mL)中，室溫下反應1小時。將反應液旋轉蒸發除去溶劑得到粗産品。粗産品經製備型HPLC純化後得到目標化合物(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(異丙基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺(化合物7)(60 mg，收率：76.9%，白色固體)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.60 (t, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 2.87 (d, 2 H), 2.68 (d, 2 H), 1.64 (s, 6 H), 1.57 (t, 1 H), 1.47 (m, 2 H), 1.31 (d, 6 H).
MS (ESI): m/z=359.1 [M+H]+
實施例 8
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(( 環丙基甲基 ) 硫基 )) 硫基 ) 咪唑幷 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0 ] 己烷 -6- 羧醯胺 ( 化合物 8)
Figure 02_image137
第一步：3-((環丙基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈(8A)
Figure 02_image139
在如上所述製備6B後，向其反應液中加入(溴甲基)環丙烷(964 mg, 7.2 mmol)和碳酸鉀(2.98 g, 21.6 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到3-((環丙基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈8A(粗品)(1.1 g，收率：80.3%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=191.0 [M+H]+
第二步：(3-((環丙基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺(8B)
Figure 02_image141
將3-((環丙基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈8A(1.1 g，5.7 mmol)溶解在甲醇(30 mL)中，然後加入雷尼鎳(催化劑量)和氨水(3 mL)，在室溫下反應18小時。將反應液抽濾後得到(3-((環丙基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺 8B (粗品)(1.0 g，收率：89.3%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=195.0 [M+H]+
第三步： (1-(((3-((環丙基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯(8C)
Figure 02_image143
將2-((叔丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸(1.04 g，5.15 mmol)和HATU(2.54 g，6.69 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，室溫下反應半小時。然後加入(3-((環丙基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺8B (1.0 g，5.15 mmol)和三乙胺(1.56 g ,15.45 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品。將粗品(1-(((3-((環丙基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯8C。粗品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離純化得到(1-(((3-((環丙基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯8C(900 mg，收率：46.1%，淡黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=380.2 [M+H]+
第四步：(2-(8-((環丙基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯(8D)
Figure 02_image145
將(1-(((3-((環丙基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯8C(900 mg，4.24 mmol)溶解在二氯甲烷(10 mL)中，加入伯吉斯試劑(1.51 g，6.36 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品(2-(8-((環丙基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯。粗品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離純化得到(2-(8-((環丙基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯8D(600 mg，收率：70.0%，淡黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=362.2 [M+H]+
第五步：2-(8-((環丙基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(8E)
Figure 02_image147
將(2-(8-((環丙基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯8D(600 mg，1.7 mmol)溶解在鹽酸-甲醇溶液(10 mL)中，室溫下反應2小時。將反應液真空下旋轉乾燥得到2-(8-((環丙基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽 8E(500 mg，粗品)，直接用於下一步。
MS (ESI): m/z=262.1 [M+H]+
第六步： (1R,5S,6r)-6-((2-(8-((環丙基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(8F)
Figure 02_image149
將(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(60.8 mg，0.27 mmol)和HATU(133 mg，0.35 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，室溫下反應半小時。然後加入2-(8-((環丙基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺 8E(70 mg，0.27 mmol)和三乙胺(81.8 mg,0.81 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品。將粗品(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((環丙基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯8F。粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)分離純化得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((環丙基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯8F(60 mg，收率：47.6%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=471.2 [M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-((環丙基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0 ]己烷-6-羧醯胺(化合物8)
Figure 02_image151
將(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((環丙基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯8F(60 mg，0.127 mmol)溶解在鹽酸-甲醇溶液(5 mL)中，室溫下反應3小時。將反應液真空下旋轉乾燥除去溶劑得到粗品。粗品經製備型HPLC純化得到(1R,5S,6r)-N-(2-(8-((環丙基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0 ]己烷-6-羧醯胺(化合物8)(20 mg，收率：42.5%，白色固體)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.50 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.61 (t, 1 H), 3.35 (s, 2 H), 3.28 – 3.25 (m, 2 H), 2.98 (d, 2 H), 1.92 (m, 2 H), 1.78 (s, 6 H), 1.66 (m, 1 H), 1.09 (m, 1 H), 0.59 (dd, 2 H), 0.29 (dd, 2 H).
MS (ESI): m/z=371.2 [M+H]+
實施例 9
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-( 苄基硫基 ) 咪唑幷 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧醯胺 ( 化合物 9)
Figure 02_image153
第一步：3-(苄基硫基)吡啶-2-甲腈(9A)
Figure 02_image155
在如上所述製備6B後，向其反應液中加入(溴甲基)苯(1.5 g,8.8 mmol)和碳酸鉀(4.1  g, 29.4 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到3-(苄基硫基)吡啶-2-甲腈9A(1.3 g,黃色油狀物)，粗品直接用於下一步。
MS (ESI): m/z=227.1 [M+H]+
第二步：(3-(苄基硫基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(9B)
Figure 02_image157
將3-(苄基硫基)吡啶-2-甲腈9A(1.3 g，5.75 mmol)溶解在甲醇(30 mL)中，加入鹽酸(2 mL)，然後加入10%鈀/炭(催化劑量)，室溫下反應三天(期間需更換一次新鮮鈀/炭)。將反應液抽濾後得到(3-(苄基硫基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽9B(1.2 g，粗品)，將其直接用於下一步反應。
MS (ESI): m/z=231.1 [M+H]+
第三步： (1-(((3-(苄基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯(9C)
Figure 02_image159
將2-((叔丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸(1.06 g，5.2 mmol)和HATU(2.15 g，5.65 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，室溫下反應半小時。然後加入(3-(苄基硫基)吡啶-2-基)甲胺9B(1.20 g，5.2 mmol)和DIEA(2.1 mL)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品9C。粗品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離純化得(1-(((3-(苄基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯9C (600 mg，收率：27.9%，淡黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=416.1 [M+H]+
第四步：(2-(8-(苄基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯(9D)
Figure 02_image161
(1-(((3-(苄基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯9C(600 mg，1.45 mmol)溶解在二氯甲烷(20 mL)中，加入伯吉斯試劑(1.38 g，5.8 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品(2-(8-(苄基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯9D。粗品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離純化得到(2-(8-(苄基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯9D(230 mg，收率：40%，淡黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=398.1 [M+H]+
第五步：2-(8-(苄基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(9E)
Figure 02_image163
將(2-(8-(苄基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯9D(230 mg，0.58 mmol)溶解在鹽酸-甲醇溶液(10 mL)中，室溫下反應過夜。將反應液真空下旋轉乾燥得到2-(8-(苄基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽9E(200 mg，粗品)，直接用於下一步。
MS (ESI): m/z=298.1 [M+H]+
第六步： (1R,5S,6r)-6-((2-(8-(苄基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(9F)
Figure 02_image165
將(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(182 mg，0.8 mmol)和HATU(304 mg，0.8 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，室溫下反應半小時。然後加入2-(8-(苄基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺9E(200 mg，0.67 mmol)和DIEA(0.5 mL)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得粗品9F。粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=15/1)分離純化後得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(苄基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[ 3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯9F(170 mg，收率：50.1%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=507.1 [M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(苄基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺(化合物9)
Figure 02_image167
將(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(苄基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯9F(170 mg，0.336 mmol)溶解在鹽酸-甲醇溶液(10 mL)中，室溫下反應3小時。將反應液真空下旋轉乾燥除去溶劑得到粗品。粗品經製備型HPLC純化得到白色固體産品(化合物9)(43 mg，收率：31.5%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.32 (t, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.56 (t, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 2.88 (d, 2 H), 2.70 (d, 2 H), 1.64 (s, 6 H), 1.56 (t, 1 H), 1.49 (m, 2 H).
MS (ESI): m/z=407.0 [M+H]+
實施例 10
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-( 異丁硫基 ) 咪唑幷 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧醯胺 ( 化合物 10)
Figure 02_image169
第一步：3-(異丁基硫基)吡啶-2-甲腈(10A)
Figure 02_image171
在如上所述製備6B後，向其反應液中加入1-溴-2-甲基丙烷(1.48 mg, 10.87 mmol)和碳酸鉀(3 g, 21.74 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品。粗品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離純化得到黃色油狀物3-(異丁基硫基)吡啶-2-甲腈10A(800 mg，收率：57.5%)。
MS (ESI): m/z=193.1 [M+H]+
第二步：(3-(異丁基硫基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(10B)
Figure 02_image173
將3-(異丁基硫基)吡啶-2-甲腈10A(800 mg，4.17 mmol)溶解在甲醇(30 mL)中，幷加入1 mL濃鹽酸，然後加入10%鈀/炭(催化劑量)，室溫下反應過夜。將反應液抽濾後得到粗品(3-(異丁基硫基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽10B(1.0 g)。
MS (ESI): m/z=197.1 [M+H]+
第三步： (1-(((3-(異丁基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯(10C)
Figure 02_image175
將2-((叔丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸(1.01 g，5.0 mmol)和HATU(1.9 g，5.0 mmol)溶解在DMF(30 mL)中，室溫下反應15分鐘，然後加入(3-(異丁基硫基)吡啶-2-基)甲胺10B(1 g，4.17 mmol)和DIEA(1.27 g，9.87 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品。將粗品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離純化，得到淡黃色固體(1-(((3-(異丁基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯10C(680 mg，收率：61.1%)。
MS (ESI): m/z=382.1 [M+H]+
第四步：(2-(8-(異丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯(10D)
Figure 02_image177
將(1-(((3-(異丁基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯10C(680 mg，1.78 mmol)溶解在二氯甲烷(20 mL)中，加入伯吉斯試劑(1.68 g，7.14 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品。將粗品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離純化得(2-(8-(異丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯 10D(280 mg，收率：56.9%，淡黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=364.1 [M+H]+
第五步：2-(8-(異丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(10E)
Figure 02_image179
將(2-(8-(異丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯 10D(280 mg，0.77 mmol)溶解在鹽酸-二噁烷溶液(8 mL)中，室溫下反應過夜。將反應液真空下旋轉乾燥得到2-(8-(異丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽 10E(250 mg，粗品)，直接用於下一步。
MS (ESI): m/z=264.1 [M+H]+
第六步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(異丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(10F)
Figure 02_image181
將(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(258 mg，1.14 mmol)和HATU(433 mg，1.14 mmol)溶解在DMF(10 mL)中，室溫下反應半小時。然後加入2-(8-(異丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺 10E(250 mg，0.95 mmol)和DIEA(368 mg，2.85 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品。將粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=15/1)分離純化得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(異丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯10F(300 mg，收率：77.7%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=473.1 [M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(異丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺(化合物10)
Figure 02_image183
將(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(異丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯10F(300 mg，0.63 mmol)溶解在鹽酸-二噁烷溶液(5 mL)中，室溫下反應1小時。反應液真空下旋轉乾燥除去溶劑，凍幹得到目標化合物(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(異丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺(化合物10)(60 mg，收率：76.9%，白色固體)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.22 (s, 1H), 6.64 (d, 1 H), 6.58 (t, 1 H), 2.95 (d, 2 H), 2.89 (d, 2 H), 2.72 (d, 2 H), 1.88 (m, 1 H), 1.64 (s, 6 H), 1.57 (m, 1 H), 1.50 (m, 2 H), 1.03 (d, 6 H).
MS (ESI): m/z=373.1 [M+H]+
實施例 11
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(( 環丁基甲基 ) 硫基 ) 咪唑幷 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0 ] 己烷 -6- 羧醯胺 ( 化合物 11)
Figure 02_image185
第一步：3-((環丁基甲基)硫代)吡啶-2-甲腈(11A)
Figure 02_image187
在如上所述製備6B後，向其反應液中加入環丁基溴甲烷 (1.31 g, 8.80 mmol)和碳酸鉀(3.05 g, 22.0 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到3-((環丁基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈11A(粗品)。粗産品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離純化得3-((環丁基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈11A(840 mg，收率：56%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=205.1 [M+H]+
第二步：(3-((環丁基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(11B)
Figure 02_image189
將3-((環丁基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈11A(840 mg，4.12 mmol)溶解在甲醇(20 mL)中，加入鹽酸(1 mL)，然後加入10%鈀/炭(催化劑量)，室溫氫氣氛下反應三天(期間需更換新鮮鈀/炭)。將反應液抽濾後得到(3-((環丁基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽11B(1.07 g，粗品)。
MS (ESI): m/z=209.1 [M+H]+
第三步： (1-(((3-((環丁基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯(11C)
Figure 02_image191
將2-((叔丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸(1.05 g，5.14 mmol)和HATU(2.15 g，5.65 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，室溫下反應半小時，然後加入(3-((環丁基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺11B(1.07 g，5.14 mmol)和DIEA(2.1 mL)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品。將粗品(1-(((3-((環丁基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯11C。粗品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離純化得到(1-(((3-((環丁基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯11C(800 mg，收率：39.6%，淡黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=394.2 [M+H]+
第四步：(2-(8-((環丁基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯(11D)
Figure 02_image193
將(1-(((3-((環丁基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯11C(800 mg，2.04 mmol)溶解在二氯甲烷(20 mL)中，加入伯吉斯試劑(971 mg，4.07 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品。將粗品(2-(8-((環丁基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯11D。經柱矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離純化得(2-(8-((環丁基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯11D(290 mg，收率：38%，淡黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=376.2 [M+H]+
第五步：2-(8-((環丁基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(11E)
Figure 02_image195
將(2-(8-((環丁基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯11D(290 mg，0.773 mmol)溶解在鹽酸-甲醇溶液(10 mL)中，室溫下反應過夜。將反應液真空下旋轉乾燥得到2-(8-((環丁基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽11E(215 mg，粗品)，直接用於下一步。
MS (ESI): m/z=276.1 [M+H]+
第六步： (1R,5S,6r)-6-((2-(8-((環丁基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(11F)
Figure 02_image197
將(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸 1F(213 mg，0.938 mmol)和HATU(357 mg，0.938 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，室溫下反應半小時。然後加入2-(8-((環丁基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺11E(215 mg，0.782 mmol)和DIEA(0.5 mL)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((環丁基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯11F。粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=15/1)分離純化得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((環丁基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯11F(180 mg，收率：47.6%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=485.1 [M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-((環丁基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺(化合物11)
Figure 02_image199
將(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((環丁基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯11F(180 mg，0.372 mmol)溶解在鹽酸-甲醇溶液(10 mL)中，室溫下反應3小時。將反應液真空下旋轉乾燥除去溶劑得到粗品。粗品經製備型HPLC純化得到白色固體(化合物11)(12 mg，收率：83.9%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.64 (t, 1 H), 3.19 (d, 2 H), 3.08 (d, 2 H), 2.98 (d, 2 H), 2.59 – 2.56 (m, 3 H), 2.13 (m, 2 H), 1.94 – 1.78 (m, 4 H), 1.70 (s, 6 H), 1.67 (m, 1 H).
MS (ESI): m/z=385.1 [M+H]+
實施例 12
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-( 環丁基硫基 ) 咪唑幷 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧醯胺 ( 化合物 12)
Figure 02_image201
第一步：3-(環丁基硫基)吡啶-2-甲腈(12A)
Figure 02_image203
在如上所述製備6B後，向其反應液中加入溴環丁烷(964 mg, 7.2 mmol)和碳酸鉀(2.98 g, 21.6 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到3-(環丁基硫基)吡啶-2-甲腈 12A(粗品)(1.1 g，收率：80.3%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=191.0 [M+H]+
第二步：(3-(環丁基硫基)吡啶-2-基)甲胺(12B)
Figure 02_image205
將3-(環丁基硫基)吡啶-2-甲腈 12A(1.1 g，5.7 mmol)溶解在甲醇(30 mL)中，然後加入雷尼鎳(催化劑量)和氨水(3 mL)，在室溫下反應18小時。將反應液抽濾後得到(3-(環丁基硫基)吡啶-2-基)甲胺 12B(粗品)(1.0 g，收率：89.3%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=195.1 [M+H]+
第三步： (1-(((3-(環丁基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯(12C)
Figure 02_image207
將(3-(環丁基硫基)吡啶-2-基)甲胺 12B(400 mg，2.06 mmol)溶解在乾燥DMF(20 mL)中，然後加入HATU(1.175 g, 3.09 mmol),室溫下攪拌0.5小時。然後再加入2-((叔丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸(0.502 g，2.47 mmol)和三乙胺(1.67 g，16.5 mmol)，室溫攪拌2小時。反應液加水淬熄，有機相用乙酸乙酯萃取、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到油狀物粗品。粗品經矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到(1-(((3-(環丁基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯12C(300 mg，收率：38.4%)。
MS (ESI): m/z=380.1 [M+H]+
第四步：(2-(8-(環丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯(12D)
Figure 02_image209
將(1-(((3-(環丁基硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯12C(300 mg，0.792 mmol)溶解在乾燥二氯甲烷(10 mL)中，然後加入伯吉斯試劑(283.1 mg, 1.188 mmol), 室溫攪拌過夜。反應液真空下旋轉乾燥得到粗品。粗品經矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得到(2-(8-(環丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯12D(100 mg，收率：35.1%)。
MS (ESI): m/z=362.1 [M+H]+
第五步：2-(8-(環丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(12E)
Figure 02_image211
將(2-(8-(環丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯12D (100 mg, 0.277 mmol)溶於HCl的甲醇溶液(10 mL)中，在室溫攪拌2小時。然後旋轉乾燥溶劑得到粗品2-(8-(環丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽 12E(90 mg)，將其未經純化直接投下一步。
MS (ESI): m/z=262.1 [M+H]+
第六步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(環丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(12F)
Figure 02_image213
將2-(8-(環丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺12E(90 mg，0.344 mmol)溶解在乾燥DMF(5 mL)中，然後加入HATU(197 mg, 0.518 mmol)，室溫下攪拌0.5小時。然後再加入(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(95 mg，0.416 mmol)和三乙胺(278 mg，2.75 mmol)，在室溫攪拌2小時。將反應液加水淬熄，用乙酸乙酯萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到油狀物粗品。粗品經矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(環丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[ 3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯12F(65 mg，收率：40.1%)。
MS (ESI): m/z=471.1 [M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(環丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺(化合物12)
Figure 02_image215
將(1R,5S,6r)-6-((2-(8-(環丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[ 3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯12F (65 mg, 0.138 mmol)溶於二氯甲烷 (2 mL) 中，加入三氟乙酸(0.5 mL)，室溫攪拌3小時。將反應液旋轉乾燥除去溶劑得到粗品。粗品經製備型HPLC純化得到(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(環丁基硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺 (化合物12)(11.7 mg，收率：22.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.13 (d, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 6.60 (t, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 4.12 – 4.05 (m, 1 H), 3.02 (d, 2 H), 2.85 (d, 2 H), 2.59 – 2.51 (m, 2 H), 2.13 – 2.01 (m, 4 H), 1.77 (s, 6 H), 1.70 (m, 2 H), 1.48 (t, 1 H).
MS (ESI): m/z=371.0 [M+H]+
實施例 13
(1R,5S,6r)-N-(2-(8-(( 環戊基甲基 ) 硫基 ) 咪唑幷 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0 ] 己烷 -6- 羧醯胺 ( 化合物 13)
Figure 02_image217
第一步：3-((環戊基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈(13A)
Figure 02_image219
在如上所述製備6B後，向其反應液中加入環戊基溴甲烷 (1 g, 6.13 mmol)和碳酸鉀(2.5 g, 18.1 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到3-((環戊基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈13A(粗品)。粗産品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離純化得3-((環戊基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈13A(850 mg，收率：56%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=219.1 [M+H]+
第二步：(3-((環戊基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺(13B)
Figure 02_image221
將3-((環戊基甲基)硫基)吡啶-2-甲腈13A(850 mg，5.5 mmol)溶解在甲醇(30 mL)中，加入鹽酸(2 mL)，然後加入10%鈀/炭(催化劑量)，室溫氫氣氛下反應三天(期間需更換新鮮鈀/炭)。將反應液抽濾後得到(3-((環戊基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺13B(800 mg，粗品)。
MS (ESI): m/z=223.1 [M+H]+
第三步： (1-(((3-((環戊基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯(13C)
Figure 02_image223
將2-((叔丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸(900 mg，3.96 mmol)和HATU(1.5 g，3.96 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，室溫下反應半小時。然後加入(3-((環戊基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲胺13B(800 mg，3.6 mmol)和DIEA(1.4 g，10.9 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品13C。將粗品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離純化得到(1-(((3-((環戊基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯13C(500 mg，收率：34.2%，淡黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=408.1 [M+H]+
第四步：(2-(8-((環戊基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯(13D)
Figure 02_image225
將(1-(((3-((環戊基甲基)硫基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯13C(500 mg，1.22 mmol)溶解在二氯甲烷(10 mL)中，加入伯吉斯試劑(732 mg，3.07 mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空下旋轉乾燥得到粗品13D。將粗品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離純化得(2-(8-((環戊基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯13D(260 mg，收率：54%，淡黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=390.1 [M+H]+
第五步：2-(8-((環戊基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(13E)
Figure 02_image227
將(2-(8-((環戊基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯13D(260 mg，0.668 mmol)溶解在鹽酸-甲醇溶液(10 mL)中，室溫下反應過夜。將反應液真空下旋轉乾燥得到2-(8-((環戊基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽13E(200 mg，粗品)，直接用於下一步。
MS (ESI): m/z=290.1 [M+H]+
第六步： (1R,5S,6r)-6-((2-(8-((環戊基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(13F)
Figure 02_image229
將(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(173 mg，0.761 mmol)和HATU(289 mg，0.761 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，室溫下反應半小時, 然後加入2-(8-((環戊基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺13E(200 mg，0.692 mmol)和DIEA(0.5 mL)，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、真空下旋轉乾燥得到粗品13F。將粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=15/1)分離純化得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((環戊基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯13F(200 mg，收率：58%，黃色油狀物)。
MS (ESI): m/z=499.1 [M+H]+
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-((環戊基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0 ]己烷-6-羧醯胺(化合物13)
Figure 02_image231
將(1R,5S,6r)-6-((2-(8-((環戊基甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯13F(200 mg，0.401 mmol)溶解在鹽酸-甲醇溶液(10 mL)中，室溫下反應3小時。將反應液真空下旋轉乾燥除去溶劑，得到粗品(化合物13)。粗品經製備型HPLC純化得到白色固體(50 mg，收率：31.3%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.58 (t, 1 H), 3.05 (d, 2 H), 2.87 (d, 2 H), 2.69 (d, 2 H), 2.17 – 2.09 (m, 1 H), 2.03 – 1.97 (m, 1 H), 1.84 – 1.78 (m, 2 H), 1.64 (s, 6 H), 1.56 (t, 1 H), 1.53 – 1.48 (m, 4 H), 1.35 – 1.28 (m, 3 H).
MS (ESI): m/z=399.2 [M+H]+
實施例 14
(1R,5S,6r)-N-(2-(1- 甲基 -7-( 甲硫基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6 - 羧醯胺 ( 化合物 14)
Figure 02_image233
第一步：7-(((三甲基甲矽烷基)甲基)硫基)-1H-吲唑-3-甲腈(14B)
Figure 02_image235
氮氣保護下，在密封管中，將7-溴-1H-吲唑-3-甲腈 14A (500 mg, 2.26 mmol)和金屬鈀催化劑（CAS No.：2230788-58-4）(40 mg)溶於THF(15 mL)中，加入1M/L LiHMDS/THF溶液(9 mL, 9.05 mmol)，然後加入(三甲基甲矽烷基)甲硫醇(353 mg, 2.94 mmol)，在100o C反應過夜。反應完畢後，加水(500 mL)淬熄，然後用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。有機相用50 mL飽和NaCl水溶液水洗一次並用無水硫酸鈉乾燥。抽濾，旋轉乾燥有機相。將得到的殘餘物用矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到淡黃色固體7-(((三甲基甲矽烷基)甲基)硫基)-1H-吲唑-3-甲腈 14B(396 mg, 收率：67.17%)。
MS (ESI): m/z=262.1 [M+H]+
第二步：1-甲基-7-(((三甲基甲矽烷基)甲基)硫基)-1H-吲唑-3-甲腈(14C)
Figure 02_image237
7-(((三甲基甲矽烷基)甲基)硫基)-1H-吲唑-3-甲腈 14B(1 g, 3.83 mmol)和K2 CO3 (1.58 g, 11.49 mmol)溶於DMF(20 mL)，然後加入碘甲烷(0.95 g, 6.88 mmol)，反應1小時。反應完畢後，加水(50 mL)淬熄，然後用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取，有機相用50 mL飽和NaCl水溶液洗一次並用無水硫酸鈉乾燥。旋轉乾燥有機相，得到的殘餘物用矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得到灰白色固體，其爲1-甲基-7-(((三甲基甲矽烷基)甲基)硫基)-1H-吲唑-3-甲腈 14C(0.65 g, 收率：61.7%)。
MS (ESI): m/z=276.1 [M+H]+
第三步：1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-甲腈(14D)
Figure 02_image239
向1-甲基-7-(((三甲基甲矽烷基)甲基)硫基)-1H-吲唑-3-甲腈 14C (0.65 g,2.36 mmol)中加入1M/L的TBAF/THF溶液(50 mL)，反應2小時。反應結束後，加水(100 mL)淬熄，用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。有機相用150 mL飽和NaCl水溶液水洗一次並用無水硫酸鈉乾燥。抽濾並旋轉乾燥有機相。將得到的殘餘物用矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)，得到淡黃色固體1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-甲腈14D(0.38 g，收率79.20%)。
MS (ESI): m/z=204.1 [M+H]+
第四步：2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺(14E)
Figure 02_image241
將三氯化鈰(869 mg, 3.55 mmol)加入DMF(30 mL)中，攪拌0.5小時，然後降溫至-60o C，接著在溫度不超過-40o C的情況下，加入1.3M/L的MeLi/THF溶液(2.73 mL, 3.55 mmol)，攪拌0.5小時。然後加入1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-甲腈14D (180 mg, 0.89 mmol)，慢慢升溫至室溫，室溫下反應4小時。反應結束後，向反應液中加入飽和NaOH水溶液(10 mL)淬熄，然後再加水(50 mL)。過濾，用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。有機相用100 mL飽和NaCl水溶液洗一次並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋轉乾燥有機相，得到的殘餘物用矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得到白色固體2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺 14E(65 mg, 收率：31.2%)。
MS (ESI): m/z=236.1 [M+H]+
第五步：(1R,5S,6r)-6-((2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1 .0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(14F)
Figure 02_image243
將(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸1F(75 mg，0.33 mmol)和HATU(126 mg, 0.33 mmol)溶於DMF(4 mL)中，然後加入2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺14E(65 mg，0.28 mmol)和DIEA(107 mg，0.99 mmol)，反應1小時。反應完畢後，加水(10 mL)淬熄，然後用乙酸乙酯(5 mL ×3)萃取。有機相用20 mL飽和NaCl水溶液洗一次並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋轉乾燥有機相，得到的殘餘物用製備板純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到粘稠狀灰色粗品固體，其爲(1R,5S,6r)-6-((2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1 .0]己烷-3-羧酸叔丁基酯14F(110 mg，收率：88.5%)。
MS (ESI): m/z=445.1 [M+H]+
第六步：(1R,5S,6r)-N-(2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6 -羧醯胺(化合物14)
Figure 02_image245
向粗品叔丁基(1R,5S,6r)-6-((2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]-3-羧酸正己烷 14F(110 mg)。加入4 M/L HCl/二噁烷(3 mL)中攪拌30分鐘。反應結束後，真空下旋轉乾燥，經prep-HPLC得到(1R,5S,6r)-N-(2-(1-甲基-7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺 (化合物14)(24.7 mg，收率：78.6%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 4.29 (s, 3 H), 2.86 (d, 2 H), 2.68 (d, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 1.63 (s, 6 H), 1.58 (t, 1 H), 1.45 (m, 2 H).
MS (ESI): m/z=345.1 [M+H]+
實施例 15
(1R,5S,6r)-N-(2-(7-( 甲硫基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧醯胺 ( 化合物 15)
Figure 02_image247
第一步：7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-甲腈(15A)
Figure 02_image249
向7-(((三甲基甲矽烷基)甲基)硫基)-1H-吲唑-3-甲腈 14B (0.85 g, 2.36 mmol)中加入1M/L的TBAF/THF溶液(10 mL)，反應24小時。反應結束後，加水(20 mL)淬熄，用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。有機相用50 mL飽和NaCl水溶液水洗一次並用無水硫酸鈉乾燥。抽濾並旋轉乾燥有機相，得到的殘餘物用矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到白色的7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-甲腈 15A(0.51 g，收率：82.8%)。
MS (ESI): m/z=190.1 [M+H]+
第二步：7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲腈(15B)
Figure 02_image251
將7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-甲腈15A (490 mg, 2.59 mmol)和Cs2 CO3 (2.54 g, 7.78 mmol)加入DMF(10 mL)中，攪拌0.5小時。然後加入2-(三甲矽烷基)乙氧甲基氯化物(649 mg, 3.89 mmol)，反應1小時。反應完畢後，加水(50 mL)淬熄，然後用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取，有機相用50 mL飽和NaCl水溶液水洗一次並用無水硫酸鈉乾燥。抽濾並旋轉乾燥有機相，得到的殘餘物用矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得到灰白色固體7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲腈 15B(750 mg, 收率：90.7%)。
MS (ESI): m/z=320.1 [M+H]+
第三步: 2-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺(15C)
Figure 02_image253
將三氯化鈰 (2.30 g, 9.40 mmol)溶於DMF(40 mL)，攪拌0.5小時後降溫至-60o C，然後在溫度不超過-40o C的情況下，加入1.3M/L的MeLi/THF溶液(7.23 mL, 9.40 mmol)，攪拌0.5小時。然後加入7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲腈 15B (750 mg, 2.35 mmol)，慢慢升溫至室溫，室溫下反應4小時。反應結束後，加入飽和NaOH水溶液(20 mL)淬熄，然後再加水(50 mL)。過濾，用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。有機相用50 mL飽和NaCl水溶液水洗一次並用無水硫酸鈉乾燥。抽濾並旋轉乾燥有機相，得到的殘餘物用矽膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得到白色固體2-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺15C(260 mg, 收率：31.5%)。
MS (ESI): m/z=352.1 [M+H]+
第四步： (1R,5S,6r)-6-((2-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(15D)
Figure 02_image255
將(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(201 mg，0.89 mmol)和HATU(338 mg, 0.89 mmol)溶於DMF(10 mL)中，然後加入2-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-胺15C(260 mg，0.74 mmol)和DIEA(287 mg，2.22 mmol)，反應1小時。反應完畢後，加水(20 mL)淬熄，然後用乙酸乙酯(15 mL × 3)萃取。有機相用40 mL飽和NaCl水溶液水洗一次並用無水硫酸鈉乾燥。抽濾並旋轉乾燥有機相，得到的殘餘物用製備板純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)。得到粘稠狀灰色半固體粗品，其爲(1R,5S,6r)-6-((2-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯15D(200 mg，收率：48.2%)。
MS (ESI): m/z=561.1 [M+H]+
第五步：(1R,5S,6r)-N-(2-(7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺(化合物15)
Figure 02_image257
向粗品(1R,5S,6r)-6-((2-(7-(甲硫基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯15D(200 mg)中加入TFA：DCM=1：3溶液(10 mL)並攪拌30分鐘。反應結束後，真空下旋轉乾燥，經Pre-HPLC純化得到(1R,5S,6r)-N-(2-(7-(甲硫基)-1H-吲唑-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺 (化合物15)。(20 mg，收率：17%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.70 (d, 1H), 7.22 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 2.86 (d, 2 H), 2.68 (d, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 1.66 (s, 6 H), 1.59 (t, 1 H), 1.46 (m, 2 H).
MS (ESI): m/z=331.1 [M+H]+
實施例 16
(1R,5S,6r)-N-(2-(2-( 甲硫基 ) 苯基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧醯胺 ( 化合物 16)
Figure 02_image259
第一步：2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-胺(16B)
Figure 02_image261
氮氣保護下，將三氯化鈰 (1.45 g, 5.90 mmol) 加入THF(10 mL)中, 攪拌幷降溫至- 60o C，然後在溫度不超過- 40o 的情況下緩慢加入甲基鋰(4.54 mL, 1.3 mmol/mL), 加完後攪拌0.5小時。然後將2-(甲硫基)苄腈 16A (220 mg, 1.48 mmol)溶於THF(2 mL)中，然後緩慢加入反應液中，加完後繼續攪拌4小時。反應完畢後，加氫氧化鈉飽和水溶液(10 mL)淬熄，然後抽濾。濾餅用乙酸乙酯(5 mL)洗滌。然後向濾液中加水(20 mL)幷用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。合併的有機相用50 mL飽和氯化鈉水溶液洗一次並用無水硫酸鈉乾燥。旋轉乾燥有機相得到灰色固體2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-胺 16B(300 mg)。
MS (ESI): m/z=182.1 [M+H]+
第二步：(1R,5S,6r)6-((2-(2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(16C)
Figure 02_image263
將(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸 1F(180 mg，0.80 mmol)和HATU (302 mg, 0.80 mmol)溶於DMF(5 mL)中，然後加入2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-胺16B(120 mg，0.66 mmol)和DIEA(256 mg，1.99 mmol)，反應1小時。反應完畢後，加水(10 mL)淬熄，然後用乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取。合併的有機相用20 mL飽和氯化鈉水溶液洗一次並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋轉乾燥有機相，得到的殘餘物用製備板純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到淡黃色固體，其爲(1R,5S,6r)6-((2-(2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16C(60 mg，收率：23.3%)。
MS (ESI): m/z=391.1 [M+H]+
第三步: (1R,5S,6r)-N-(2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺(化合物16)
Figure 02_image265
向(1R,5S,6r)6-((2-(2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16C(60 mg，0.153 mmol)中加入4 M/L HCl/二噁烷(5 mL)，攪拌30分鐘。反應結束後，真空下旋轉乾燥，經prep-HPLC純化得到(1R,5S,6r)-N-(2-(2-(甲硫基)苯基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺(化合物16)(30 mg，收率：67.2%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 2.86 (d, 2 H), 2.70 (d, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.62 (s, 6 H), 1.56 – 1.53 (m, 3 H).
MS (ESI): m/z=290.9 [M+H]+
實施例 17
(1R,5S,6r)-N-(2-(8- 甲基 -1-( 甲硫基 ) 咪唑幷 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧醯胺 ( 化合物 17)
Figure 02_image267
第一步：(2-(1-碘-8-甲基咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯(17B)
Figure 02_image269
將(2-(8-甲基咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯17A(2.0 g, 6.9 mmol)和NIS(2.4 g, 10.7 mmol)溶解在二氯甲烷(20 mL)中，室溫攪拌2小時。LCMS監測顯示反應完全。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥。真空下旋轉乾燥，將樣品通過柱色譜法純化（石油醚/乙酸乙酯=2/1），最後得到(2-(1-碘-8-甲基咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯17B(1.6 g，收率：55.8%，綠色固體)。
MS (ESI): m/z=416.0 [M+H]+
第二步：(2-(8-甲基-1-(((三甲基甲矽烷基)甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯 (17C)
Figure 02_image271
取(2-(1-碘-8-甲基咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯17B(1.23 g，3.0 mmol)、三甲基矽基甲硫醇(428 mg, 3.6 mmol)和金屬鈀催化劑（CAS：2230788-58-4） (61 mg，0.07 mmol)溶解於THF中，再將LiHMDS(1.0 M於THF中，7.2 mL)逐滴滴加在微波管中。排除空氣，密封於微波管中，反應溫度爲100o C，反應時間16小時。然後用甲醇淬熄反應液，真空下旋轉乾燥有機相。將樣品通過柱色譜法純化（石油醚/乙酸乙酯=2/1），最後得到(2-(8-甲基-1-(((三甲基甲矽烷基)甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯17C(380 mg，收率：31.5%，白色固體)。
MS (ESI): m/z=408.0 [M+H]+
第三步：(2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯(17D)
Figure 02_image273
將(2-(8-甲基-1-(((三甲基甲矽烷基)甲基)硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁基酯17C(380 mg，0.93 mmol)溶解在TBAF的四氫呋喃溶液中(20 mL)，加熱到50o C，反應過夜。反應液真空下旋轉乾燥後通過柱色譜法純化（石油醚/乙酸乙酯=2/1），得到(2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯 17D(153 mg，收率：48.8%，白色固體)。
MS (ESI): m/z=336.0 [M+H]+
第四步：2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(17E)
Figure 02_image275
將(2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯 17D(153 mg，0.65 mmol)溶於HCl/二噁烷(5 mL)中，室溫下反應1小時。然後將將反應液真空下旋轉乾燥得到粗品，其爲2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽17E(110 mg，粗品，白色固體)。
MS (ESI): m/z=236.1 [M+H]+
第五步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(17F)
Figure 02_image277
將(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸 1F(127 mg，0.56 mmol)和HATU(213 mg，0.56 mmol)溶於DMF(6 ml)，攪拌30分鐘。將如上所述得到的粗品2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-胺17E(110 mg，0.46 mmol)，DIEA (181 mg，1.4 mmol) 加入到反應液中攪拌2小時。然後用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥並真空除去溶劑。通過柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯=2/1）得到(1R,5S,6r)-6-((2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯17F(120 mg，收率：57.8%，白色固體)。
MS (ESI): m/z=445.1 [M+H]+
第六步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3,1,0]己烷-6-羧醯胺(化合物17)
Figure 02_image279
將(1R,5S,6r)-6-((2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯17F(120 mg，0.27 mmol)溶於HCl/二噁烷(6 mL)中，室溫下反應1小時。然後將反應液真空下旋轉乾燥，粗品經製備型HPLC純化後得到(1R,5S,6r)-N-(2-(8-甲基-1-(甲硫基)咪唑幷[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3,1,0]己烷-6-羧醯胺 (化合物17) (58 mg，收率：62.4%，白色固體)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 6.55 – 6.48 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.75 – 2.67 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 1.63 (s, 6 H), 1.56 - 1.51 (m, 3 H).
MS (ESI): m/z=345.0 [M+H]+
測試例：
測試例 1 、人類生長抑制素 IV 型受體 SSTR4 促效劑活性測定
試驗目的：利用基於細胞的人SSTR4 cAMP測定法測定待測化合物對SSTR4受體的激動作用。
細胞培養及試劑配製：細胞株：Flp-In-CHO-SSTR4穩轉株(stable pool)；完全培養基: Ham's F-12K + 10% FBS + 1x 青黴素-鏈黴素 (PS) + 600 μg/ml潮黴素B；細胞接種培養基: Ham's F-12K + 10% FBS；實驗緩衝液: 1X HBSS + 20mM HEPES + 0.1%BSA + 500uM IBMX。
試驗操作：
(1) Flp-In-CHO-SSTR4穩轉株細胞株培養於完全培養基，於37℃, 5% CO2 至70%~90%融合度。
(2) TrypLE消化處理後將細胞重懸於接種培養基中，接種於384孔細胞培養板(384PE培養板)，每孔接種7,000個細胞，於37℃, 5% CO2 培養過夜。
(3) 配製陽性對照化合物和待測化合物工作液(8X)。
(4) 取出細胞培養板，室溫200g倒置離心5s除去培養基，然後迅速加入15μl實驗緩衝液至各實驗孔中，室溫200g離心5s。
(5)加入2.5μl步驟3中稀釋好的8X化合物工作液至相應試驗孔中，室溫200g離心5s，於 37℃孵育10min。
(6) 配製4uM Forskolin工作液(8X)。
(7) 取出細胞板平衡至室溫，然後加入2.5μl步驟6中配製好的8 X Forskolin工作液至相應試驗孔中，200g, RT, 5s，於 37℃，靜置30min。
(8)凍融Eu-cAMP示踪劑和Uliaght-抗cAMP，用檢測緩衝液將Eu-cAMP示踪劑稀釋50倍，以及將Uliaght-抗cAMP稀釋150倍。
(9) 加入10μl Eu-cAMP示踪劑至所有實驗孔中，然後加入10μl檢測緩衝液至NC孔中，加入10μl Uliaght-抗cAMP至其餘實驗孔中。
(10)將反應板於室溫200g離心30秒，25℃靜置1小時後，利用Envision收集數據。
數據分析
Z’因子= 1-3*(SDMax+SDMin)/(平均Max-平均Min )
CVMax = (SDMax/平均Max)*100%
CVMin = (SDMin/平均Min)*100%
S/B = 信號/背景
媒劑對照(Min)：測定緩衝液
陽性對照(Max): 1,000nM Somatostatin 14
利用GraphPad非線性擬合公式計算化合物EC50:
Y=底部 + (頂部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
X: 化合物濃度log值；Y: HTRF比例
表 1 、人類生長抑制素 IV 型受體 SSTR4 促效劑活性測定結果
化合物編號 SSTR4, EC50 (nM)
陽性對照化合物 0.51
化合物1 0.15
化合物2 6.77
化合物3 10.54
化合物4 36.73
化合物5-P1 1.25
化合物5-P2 0.41
化合物6 0.73
化合物7 3.29
化合物8 0.50
化合物9 3.42
化合物10 7.89
化合物11 2.47
化合物12 1.83
化合物13 7.58
化合物14 0.057
化合物15 0.046
化合物16 1.25
化合物17 0.068
結論：本發明化合物具有明顯的人類生長製劑素IV型受體SSTR4激動活性。
測試例 2 、肝微粒體代謝穩定性
在37℃下分別用彙集的人類肝微粒體和雄性大鼠肝微粒體分析測試化合物的代謝降解。
最終的培育反應體系溶液中含有磷酸緩衝液(pH 7.4)、陽性對照化合物(右美沙芬)或測試化合物(200 μM, 1.5 μL)和肝微粒體(0.5 mg/mL, 238.5 μL)。在37℃預培育5分鐘後，添加NADPH (5mM，60 μL)開始反應。在固定時間點(0, 5, 15, 30, 60分鐘)取樣固定體積的反應混合物(30 μL)至溶液中以淬熄反應。在離心(4000 rpm, 15分鐘)後，取上清液(100 μL)與蒸餾水(100 μL)混合，然後進行LC-MS/MS分析以測試化合物的量。通過一級反應動力學方程(Ct = C0 ×e-ket ，T1/2 = Ln2/ke)計算出半衰期。
表 2 、人類肝微粒體和雄性大鼠肝微粒體分析測試結果
化合物編號 人類 大鼠
  T1/2 (min) T1/2 (min)
化合物1 ＞186.4 ＞186.4
化合物14 ＞186.4 ＞186.4
化合物15 ＞186.4 ＞186.4
化合物17 ＞186.4 ＞186.4
結論：本發明化合物在肝微粒體中有較好的代謝穩定性。
測試例 3 、藥代動力學評價
以大鼠爲受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠口服和靜脈注射給予化合物1a和化合物14後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在大鼠體內的藥代動力學行爲，評價其藥動學特徵。
試驗藥品：
化合物1a和化合物14。
試驗動物：
每個化合物使用6只健康成年SD(Sprague-Dawley)大鼠，雄性，分成口服和靜脈給藥組，每組3只，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生産許可證號：SCXK(沪)2008-0016。
藥物配製：
稱取一定量藥物溶於5%二甲基乙醯胺(DMA)+5%聚乙二醇-15 羥基硬脂酸酯(solutol)+90%鹽溶液配置成0.2 mg/mL溶液。
給藥：
SD大鼠禁食過夜後口服和靜脈注射給藥，口服給藥劑量均爲10.0 mg/kg，靜脈注射給藥劑量均爲1.0 mg/kg。
試驗操作：
向大鼠口服和靜脈注射給藥化合物1a和化合物14。於給藥後0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8和24小時由頜下靜脈或其他合適血管採血0.2 mL，置於K2-EDTA試管中，然後儲存於冰上。在一小時內，於2-8℃溫度下、6800g離心6分鐘分離血漿，於-80℃保存，進行LC/MS/MS分析，大鼠在給藥後4小時進食。
表 3 、大鼠藥代動力學參數
化合物編號 藥代動力學參數
血藥濃度 曲線面積 半衰期 滯留時間 清除率 表觀分布容積
Cmax (ng/mL) AUC(0-t) (h*ng/mL) T1/2 (h) MRT(0-t) (h) CL (mL/min/kg) Vz (mL/kg)
化合物1a 368.96±82.98 1246.88±431.50 2.58±1.07 2.92±0.39 53.02±1.76 5122.23±1138.86
化合物14 875.49±114.52 2890.26±78.06 2.58±0.50 2.51±0.17 48.66±5.01 7091.73±1083.29
結論：本發明化合物的藥代吸收良好。
測試例 4 、藥效評價 -1
實驗設計
每只雄性SD大鼠（周齡7-8周）左後爪足底中心注射50微升CFA，造模24小時後進行PWT基礎值測試，隨機分組後給藥。
試驗藥物
化合物1a、化合物14、吲哚美辛和如下結構的對照化合物A（對照化合物A的合成方法參照專利WO2014184275）
Figure 02_image281
對照化合物A
動物分組
每組8只動物，稱量動物體重後，按表4進行給藥。
表 4 試驗分組以及給藥劑量表
分組 模型 給藥組別 溶劑 劑量(mg/kg) 給藥方式 測試時間點
1 CFA 媒劑 吐溫80+0.5%MC（v:v=1:99） NA I.P. 1,3 h
2 CFA 吲哚美辛 吐溫80+0.5%MC（v:v=1:99） 30 P.O. 1,3 h
3 CFA 化合物1a 吐溫80+0.5%MC（v:v=1:99） 10 I.P. 1,3 h
4 CFA 對照化合物A 吐溫80+0.5%MC（v:v=1:99） 10 I.P. 1,3 h
5 CFA 化合物14 吐溫80+0.5%MC（v:v=1:99） 10 I.P. 1,3 h
注：I.P.爲腹腔注射給藥，P.O.爲口服給藥。
化合物藥效測試：
所有組別的動物，單次給藥1小時和3小時後，使用Von Frey測試動物的縮脚閾值（PWT）；
實驗結果
如圖1所示，大鼠注射CFA24小時後，PWT降至3.6g左右，明顯低於正常大鼠PWT，提示機械痛覺超敏模型造模成功。陽性對照化合物吲哚美辛給藥3小時後可顯著抑制CFA誘導的大鼠機械痛覺超敏。對照化合物A、化合物1a和化合物14給藥後均可抑制CFA誘導的大鼠機械痛覺超敏。更進一步，化合物1a在給藥後1小時、給藥後3小時，以及化合物14在給藥後3小時的藥效顯著優於對照化合物A。
表 5 化合物在大鼠 CFA 疼痛模型中的單劑量藥效學研究測試結果
組別 機械痛覺超敏測試(PWT (g)，平均值)
基線 1 小時 3小時
溶劑對照組 3.559 3.893 3.545#
吲哚美辛組 3.554 4.448 10.360 ****####
對照化合物A組 3.765 3.813 6.237 *
化合物1a組 3.554 6.484 *# 8.371 ****
化合物14組 3.566 4.628 8.886 ****#
注：*p ＜0.05， ****p ＜0.0001 與溶劑對照組相比較，使用Two-way ANOVA統計；#p ＜0.05， ####p ＜0.0001 與對照化合物A組相比較，使用Two-way ANOVA統計。
測試例 5 、藥效評價 -2
化合物1a和化合物14在大鼠CFA模型中的多劑量口服(P.O.)給藥藥效學研究
1、摘要
採用機械痛覺超敏法評估化合物1a和化合物14在大鼠CFA疼痛模型中的藥效。
2、試驗方案
2.1 試驗藥物
吲哚美辛、化合物1a和化合物14
2.2實驗動物
SD大鼠，72只，雄性，平均分成9組，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司
2.3 試驗方法
實驗動物適應性飼養3~7天后挑選其中8只爲正常對照組，其它動物在左後爪足底中心注射50 µL CFA進行造模。注射造模24小時後，動物進行縮脚閾值(PWT)基礎值測試，並根據基礎值進行分組，分別爲溶劑對照組、吲哚美辛組、化合物1a，10mpk組、化合物1a，30mpk組、化合物1a，100mpk組、化合物14，3mpk組、化合物14，10mpk組和化合物14，30mpk組，每組8只動物。隨後，稱量動物體重，按表6進行口服給藥。所有動物在給藥1、2和4小時後，使用Von Frey測試動物的縮脚閾值(PWT)以進一步評價本發明化合物的藥效。
表 6 試驗分組以及給藥劑量表
組號 分組 動物數量 (只) 給藥劑量 (mg/kg) 給藥方式 (5 mL/kg) 測試時間點 (小時)
1 正常對照組 8 - - 1 h、2 h、4 h
2 溶劑對照組 8 - 口服 1 h、2 h、4 h
3 吲哚美辛組 8 30 口服 1 h、2 h、4 h
4 化合物1a-10mpk組 8 10 口服 1 h、2 h、4 h
5 化合物1a-30mpk組 8 30 口服 1 h、2 h、4 h
6 化合物1a-100mpk組 8 100 口服 1 h、2 h、4 h
7 化合物14-3mpk組 8 3 口服 1 h、2 h、4 h
8 化合物14-10mpk組 8 10 口服 1 h、2 h、4 h
9 化合物14-30mpk組 8 30 口服 1 h、2 h、4 h
2.4 結果：
如圖2所示，大鼠注射CFA24小時後，與正常對照組相比，PWT顯著下調，表明機械痛覺超敏模型造模成功。陽性對照化合物吲哚美辛在給藥2和4小時後顯著抑制CFA誘導的大鼠機械痛覺超敏。化合物1a在給藥2和4小時後可劑量依賴性地抑制CFA誘導的大鼠機械痛覺超敏，起效劑量爲10 mg/kg，且30 mpk和100 mpk組在給藥4小時後的藥效顯著優於陽性對照化合物吲哚美辛。化合物14在給藥4小時後可劑量依賴性地抑制CFA誘導的大鼠機械痛覺超敏，起效劑量爲10 mg/kg。
表 7 化合物 1a 和 14 在大鼠 CFA 疼痛模型中的多劑量藥效學研究測試結果
組別 縮脚閾值(PWT(g))(平均值)
0小時 1小時 2小時 4小時
正常對照組 12.124****#### 13.440****#### 14.331****#### 13.808****####
溶劑對照組 2.969 3.436 4.072## 3.545##
吲哚美辛組 3.012 4.461 7.486** 6.813**
化合物1a-10mpk組 3.016 4.020 6.722* 8.438****
化合物1a-30mpk組 3.118 4.173 7.637** 10.958****###
化合物1a-100mpk組 3.118 3.855 9.549**** 9.687****#
化合物14-3mpk組 3.118 3.535 5.369 5.335
化合物14-10mpk組 3.118 4.155 5.789 7.308**
化合物14-30mpk組 3.079 4.051 5.683 8.213****
注：*p＜0.05，**p＜0.01, ****p＜0.0001與溶劑對照組比較，使用雙因素ANOVA統計；#p＜0.05,  ##p＜0.01, ###p＜0.001，####p＜0.0001與吲哚美辛組比較，使用雙因素 ANOVA統計。
測試例 6 、選擇性測試
1、摘要
採用放射性配體結合試驗評估化合物對人SSTR4的選擇性活性。
2、試驗操作
25℃下，梯度稀釋的不同濃度的化合物與放射性配體[125 I]Somatostatin-14共同在分別表達了人SSTR1、2、3、4、5的CHO-K1細胞膜勻漿中孵育2小時。隨後對細胞膜進行過濾與沖洗，用適合的儀器測量蛋白質結合放射性。使用Cheng-Prusoff 公式計算得到相對應靶點的Ki值。
3、試驗結果
不同化合物對SSTR1-5的結合選擇性見表1。結果可知，化合物1a的SSTR4選擇性最優，優於對照化合物A。
表 8 化合物的體外人 SSTR 選擇性
靶點 結合Ki (nM)
化合物1a 對照化合物A 化合物14 Somatostatin-14
SSTR1 ＞8276 1804 799 0.26
SSTR2 ＞5313 ＞5313 ＞5313 0.01
SSTR3 ＞3421 ＞3421 ＞3421 0.06
SSTR4 5.52 1.41 0.91 0.51
SSTR5 ＞5652 ＞5652 ＞5652 0.36
SSTR4/SSTR1 ＞1500 1276.8 879.5 0.5
以上所述實施例的各技術特徵可以進行任意的組合，爲使描述簡潔，未對上述實施例中的各個技術特徵所有可能的組合都進行描述，然而，只要這些技術特徵的組合不存在矛盾，都應當認爲是本說明書記載的範圍。
以上所述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式，其描述較爲具體和詳細，但並不能因此而理解爲對發明專利範圍的限制。應當指出的是，對於本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬本發明的保護範圍。因此，本發明專利的保護範圍應以所附申請專利範圍爲准。 以上所述僅為本發明之較佳實施例，凡依本發明申請專利範圍所做之均等變化與修飾，皆應屬本發明之涵蓋範圍。
無
圖1 大鼠CFA疼痛模型中的單劑量藥效學研究結果。 圖2 大鼠CFA疼痛模型中的多劑量藥效學研究結果。
Figure 110118416-A0101-11-0002-1

Claims (14)

  1. 一種式(I)的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥：
    Figure 03_image001
    其中，R1 選自-H和C1-6 烷基； L1 選自-NH-和-O-； R2 、R3 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基和C3-6 環烷基，其中R2 和R3 不同時爲-H；或R2 和R3 一起形成包含0至1個選自-O-、-NR9 -、-SO-和-SO2 -的基團的3至6元飽和環狀基團； R4 、R5 、R6 、R7 、R8 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )m -C3-10 碳環基、-(CH2 )m -(3至10元雜環基)、-(CH2 )m -O-C3-10 碳環基、-(CH2 )m -O-(3至10元雜環基)、苯基和5至6元雜芳基，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自N、O或S的雜原子，且R4 、R5 、R6 、R7 、R8 中所述的烷基、烷氧基、碳環基、苯基、雜芳基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； R9 選自-H、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、鹵素、羥基、氰基和C3-6 環烷基； A選自C6-14 芳基、5至14元雜芳基、5至14元雜環基和5至14元環烷基，且A中所述芳基、雜芳基、雜環基、環烷基任選進一步被1至4個R10 取代；其中所述雜芳基或雜環基包含1至4個選自N、O或S的雜原子； 當L2 選自單鍵、-(CRa Rb )n -和-(CRa Rb )n O-時，R10 各自獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、氰基、胺基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、C3-6 環烷基和-SR11 ，且至少一個R10 爲-SR11 ，其中R11 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、C6-10 芳基或5至6元雜芳基，所述的雜環基和雜芳基含有1至4個選自N、O或S的雜原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； 當L2 選自-(CRa Rb )n S-時，R10 各自獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、氰基、胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-O-(CH2 )n -C3-10 碳環基或者-O-(CH2 )n -(3至10元雜環基)和-SR11 ，其中R11 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、C6-10 芳基和5至6元雜芳基，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自H、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； Ra 和Rb 各自獨立地選自-H和C1-6 烷基； m每次出現時獨立地選自0、1、2和3； n每次出現時獨立地選自0、1、2和3。
  2. 一種式(a)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
    Figure 03_image019
    式(a) 其中：
    Figure 03_image020
    表示單鍵或雙鍵，條件是兩個
    Figure 03_image020
    中有且僅有一個表示雙鍵； X1 爲CR13 或NR12 ； X2 爲CR13 或NR12 ； 或者，X1 及其取代基與相鄰的碳原子及其取代基R13 一起形成苯環或5-至6-元雜芳環，所述苯環或5-至6-元雜芳環任選被1-4個R13 取代； R13 各自獨立地選自-H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ； R12 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R11 選自-H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基； R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基； R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -OR； R4 和R5 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -OR； n爲0、1、2或3； 條件是至少一個R13 爲-SR11 取代基； 進一步優選地，其中： X2 爲CR13 ； X1 及其取代基與相鄰的碳原子及其取代基R13 一起形成苯環或5-至6-元雜芳環，所述苯環或5-至6-元雜芳環被1-4個R13 取代； R13 各自獨立地選自-H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ； R11 選自-H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基； R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基； R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基： R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -OR： R4 和R5 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -OR； n爲0、1、2或3； 條件是至少一個R13 爲-SR11 取代基； 進一步優選地，其中： X2 爲NR12 ； X1 及其取代基與相鄰的碳原子及其取代基R13 一起形成苯環或5-至6-元雜芳環，所述苯環或5-至6-元雜芳環被1-4個R13 取代； R13 各自獨立地選自-H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ； R11 選自-H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基； R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基； R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -OR； R4 和R5 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -OR； n爲0、1、2或3； 條件是至少一個R13 爲-SR11 。
  3. 一種式(b)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
    Figure 03_image021
    式(b) 其中： R13 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ； R12 選自H、C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷基； R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基； R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基； n爲0、1、2或3； p爲1、2、3或4； 進一步優選地，其中： p爲1、2或3； R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ； R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基； R12 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； n爲0或1； 進一步優選地，其中： p爲1或2； R13 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ； R11 選自C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基； R12 選自H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基； n爲0或1； 進一步優選地，其中： P爲1； R13 爲-SMe； R12 爲H或C1-4 烷基。
  4. 一種式(b-1)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
    Figure 03_image022
    式(b-1) 其中： R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基； R12 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；和 n爲0、1、2或3； 進一步優選地，其中： R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基； R12 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；和 n爲0或1； 進一步優選地，其中： R11 選自C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基； R12 選自H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基； n爲0或1； 進一步優選地，其中： R11 爲甲基； R12 爲H或C1-4 烷基。
  5. 一種式(c)化合物或其立體異構體式(c-1)或式(c-2)、其N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
    Figure 03_image023
    式(c)
    Figure 03_image025
    式(c-1)
    Figure 03_image027
    式(c-2) 其中： R13 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ； R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基； R4 和R5 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -OR； R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基； R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； n爲0、1、2或3； r爲1、2、3、4或5； 進一步優選地，其中： r爲1、2或3； R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ； R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基； R4 和R5 各自獨立地選自H和C1-6 烷基； n爲0或1； 進一步優選地，其中： r爲1或2； R13 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ； R11 選自C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基； R4 和R5 各自獨立地選自H和C1-6 烷基； n爲0或1； 進一步優選地，其中： r爲2； R13 中一個爲-SMe，另一個選自H和C1-4 烷基； R4 和R5 各自獨立地選自H和C1-4 烷基； 進一步優選地，其中： r爲1； R13 爲-SMe; R4 和R5 各自獨立地選自H和C1-4 烷基。
  6. 一種式(d)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
    Figure 03_image029
    式(d) 其中： R13 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ； R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基； R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基； R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； n爲0、1、2或3； r爲1、2、3、4或5； 進一步優選地，其中： r爲1、2或3； R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ； R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基； n爲0或1； 進一步優選地，其中： r爲1或2； R13 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ； R11 選自C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基； n爲0或1； 進一步優選地，其中： r爲2； R13 中一個爲-SMe，另一個選自H和C1-4 烷基； 進一步優選地，其中： r爲1； R13 爲-SMe。
  7. 一種式(d-1)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
    Figure 03_image030
    式(d-1) 其中： R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -( 3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基； R13 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ； R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基； R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； n爲0、1、2或3； q爲0、1、2、3或4； 進一步優選地，其中： q爲0、1或2； R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基和-SR11 ； R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基； n爲0或1； 進一步優選地，其中： q爲0或1； R11 選自C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基； R13 選自H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基； n爲0或1； 進一步優選地，其中： q爲0； R11 爲C1-4 烷基。
  8. 一種式(d-2)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
    Figure 03_image031
    式(d-2) 其中： R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基； R13 各自獨立地選自H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ； R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基； R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； n爲0、1、2或3； q爲0、1、2、3或4； 進一步優選地，其中： q爲0、1或2； R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基； R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基和-SR11 ； n爲0或1； 進一步優選地，其中： q爲0或1； R11 選自C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基； R13 各自獨立地選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； n爲0或1； 進一步優選地，其中： q爲1； R11 爲甲基； R13 爲H或C1-4 烷基。
  9. 一種式(d-3)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
    Figure 03_image032
    式(d-3) 其中： R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基； R13 選自H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基、-(CH2 )n -5至6元雜芳基和-SR11 ； R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基； R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； n爲0、1、2或3； 進一步優選地，其中： R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基； R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基和-SR11 ； n爲0或1； 進一步優選地，其中： R11 選自C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基； R13 選自H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基； n爲0或1； 進一步優選地，其中： R11 爲甲基； R13 爲H或C1-4 烷基。
  10. 一種式(e)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
    Figure 03_image033
    式(e) 其中： R13 選自H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C3-6 環烷基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ； R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基； R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基； R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； n爲0、1、2或3； t爲1、2、3、4或5； 進一步優選地，其中： t爲1、2或3； R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ； R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基； n爲0或1； 進一步優選地，其中： t爲1或2； R13 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-SR11 ，且至少一個R13 爲-SR11 ； R11 選自C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基； n爲0或1； 進一步優選地，其中： t爲1； R11 爲C1-4 烷基。
  11. 一種式(e-1)化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
    Figure 03_image034
    式(e-1) 其中： R13 選自H、鹵素、氰基、-(CH2 )n -NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C3-6 環烷基和-SR11 ， R11 選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -OR、-(CH2 )n -C2-6 烯基、-(CH2 )n -C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基、-(CH2 )n -(3至10元雜環基)、-(CH2 )n -C6-10 芳基和-(CH2 )n -5至6元雜芳基； R’和R’’各自選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10元雜環基； R選自氫、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； n爲0、1、2或3； s爲0、1、2、3或4； 進一步優選地，其中： s爲0、1或2； R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )n -C3-10 碳環基和-SR11 ； R11 選自C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-(CH2 )n -C3-6 碳環基； n爲0或1； 進一步優選地，其中： s爲0或1； R13 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基和-SR11 ； R11 選自C1-4 烷基和-(CH2 )n -C3-4 碳環基； n爲0或1； 進一步優選地，其中： s爲0； R11 爲C1-4 烷基。
  12. 根據請求項1所述的化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其選自如下結構：
    Figure 03_image035
    ； 優選地，所述藥學上可以接受的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、天門冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽和三氟甲磺酸鹽，或其組合。
  13. 一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的如請求項1至請求項12中任一項所述的化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，以及藥學上可接受的載體或者賦形劑。
  14. 如請求項1至請求項12中任一項所述的化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥或如請求項13所述的藥物組合物，在製備具有治療和/或預防受SSTR4活化影響的疾病或症狀的藥物中的應用；優選地，在製備具有治療和/或預防疼痛的藥物中的應用；優選地，所述疼痛爲神經痛；優選地，所述疼痛爲背痛、慢性背痛、三叉神經痛、I型複雜區域疼痛綜合症、II型複雜區域疼痛綜合症、腸激惹綜合症、糖尿病性神經病變、骨關節炎所引起的疼痛、腫瘤疼痛和肌肉纖維疼痛。
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