CN117645606A - 受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents

受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(IV)的受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用途。

Description

受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
本申请是2019年3月22日提交的发明名称为“受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用途”的中国专利申请201980016552.2的分案申请。
发明领域
本发明涉及血管紧张素II 2型(AT2)受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用于预防或治疗AT2受体介导的病症或与其相关的症状的用途。
发明背景
已知有两种血管紧张素II(A-II)受体亚型，即AT1和AT2亚型。在大鼠脑中，A-II受体主要是AT2亚型。AT2特异性抑制剂在治疗各种脑血管、认知和中枢神经系统(CNS)疾病中是有价值的。此外，在神经元肿瘤细胞和转化的人神经细胞中发现AT2受体。
AT2受体还涉及神经元组织的分化和再生以及骨质的维持。
有研究将AT2受体拮抗与疼痛、特别是炎症性疼痛和神经病变性疼痛的治疗相关联，所述疼痛是难以治疗或减轻的两种类型的疼痛。神经传导速度受损也与神经损伤相关且已牵涉于外周神经病变、腕管综合征、尺骨神经病变、吉兰-巴雷综合征、面肩胛肱骨肌肉萎缩和椎间盘突出中。神经传导速度受损可导致反射反应削弱和外周感觉改变，如感觉异常以及在一些情况下疼痛。已经表明AT2受体抑制剂能够恢复神经传导速度。
细胞增殖和血管生成是正常组织中的重要生物功能。然而，细胞增殖和血管生成不受控制可导致肿瘤和其它增生性病症。已经表明AT2受体抑制剂具有抗增生活性。
骨质疏松是年长群体中的一个显著问题，尤其是在绝经后女性中。用于骨质疏松的当前疗法依赖钙补充。然而，对骨形成和骨再吸收的控制是复杂的。已经表明AT2受体抑制剂能够增加骨质。
AT2受体还具有调节神经元外生长以及AT2受体抑制剂对降低神经元外生长的相关影响的作用，表明AT2受体抑制剂可以作为特征在于神经再生异常的疾病的适合治疗剂。
AT2受体还存在于哺乳动物的雌性生殖器官中，包括子宫和卵巢。已经报道了血管紧张素II在导致排卵的过程中的作用。
发明概述
本发明提供用作AT2受体抑制剂的化合物，其具有对AT2受体的优异的抑制活性、更好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、改善的药物代谢动力学性质(例如改善的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)、改善的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用、较宽的治疗窗)等更优异的性质。更特别地，相对于AT1受体，本发明的化合物对AT2受体具有选择性抑制活性。
本发明的一个方面提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)或式(I’)的结构：
其中：
以符号“*”标记的位置处的环C原子与以符号“#”或“##”标记的位置处的环C原子通过U基团连接；
U选自：单键；NR10；C1-3亚烷基，其中的1或2个CH2任选地被独立地选自O、S和NR10的基团代替；以及C2-3亚烯基，其中形成C＝C双键的任一CH任选地被N代替；
X3为CR10或N；
R为：
(1)
其中
1)R1a、R1b与它们所连接的X1一起形成饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；并且
X4为直接的键；
或者
2)R1a选自：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R1b不存在或者选自：H和R1a；
X1不存在或为CR10或N；
或者
R1b与X1一起形成饱和或部分不饱和的二价C3-10环烃基或者饱和或部分不饱和的二价3-10元杂环基；
X4选自：直接的键；C(＝O)；S(＝O)y；O；S；NR10；以及-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中O、S、NR10与X1连接；优选为直接的键、C(＝O)、S(＝O)y、-O-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-或-NR10-S(＝O)y-；
条件是：当X4为直接的键时，X1为CR10或N；
或者
3)R1a和R1b各自独立地为C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，并且R1a上的可用环原子与R1b上的可用环原子通过Y基团连接，从而R1a和R1b与它们所连接的X1一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系；
X1为CR10或N；
X4选自：C(＝O)；S(＝O)y；O；S；NR10；以及-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中O、S、NR10与X1连接；优选为C(＝O)或S(＝O)y；并且
Y选自：单键；NR10；C1-3亚烷基，其中的1或2个CH2任选地被独立地选自O、S和NR10的基团代替；以及C2-3亚烯基，其中形成C＝C双键的任一CH任选地被N代替；
或者
(2)
其中
X6选自：O；S；NR10；以及-C(＝O)-NR10-和-S(＝O)y-NR10-，其中C(＝O)与S(＝O)y与R9连接；
R9选自：H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
R’为：
其中
(1)R2a、R2b与它们所连接的X2一起形成饱和或部分不饱和C3-10环烃基、饱和或部分不饱和3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；并且
X5为直接的键；
或者
(2)R2a选自：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R2b不存在或者选自：H和R2a；
X2不存在或为CR10或N；
或者
R2b与X2一起形成饱和或部分不饱和的二价C3-10环烃基或者饱和或部分不饱和的二价3-10元杂环基；
X5选自：直接的键；C(＝O)；S(＝O)y；O；S；NR10；以及-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中O、S、NR10与X2连接；优选为直接的键、C(＝O)、S(＝O)y、-O-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-或-NR10-S(＝O)y-；
条件是：当X5为直接的键时，X2为CR10或N；
或者
(3)R2a和R2b各自独立地为C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，并且R2a上的可用环原子与R2b上的可用环原子通过Z基团连接，从而R2a和R2b与它们所连接的X2一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系；
X2为CR10或N；
X5选自：C(＝O)；S(＝O)y；O；S；NR10；以及-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中O、S、NR10与X2连接；优选为C(＝O)或S(＝O)y；并且
Z选自：单键；NR10；C1-3亚烷基，其中的1或2个CH2任选地被独立地选自O、S和NR10的基团代替；以及C2-3亚烯基，其中形成C＝C双键的任一CH任选地被N代替；
R3、R4和R10各自独立地选自：H、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-P(O)(OR11)(OR12)、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-R11、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12；
R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-S-、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
h和k各自独立地是1、2、3、4、5或6；
上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个R13取代，其中所述R13在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-P(O)R11R12、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-R11、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12，并且其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-6环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；并且其中所述杂环基、芳基或杂芳基作为取代基时通过环C原子，或者如果可能，通过环N原子，与分子的其余部分连接；
x每次出现时独立地为0、1或2；
y和z每次出现时各自独立地为1或2。
本领域技术人员会理解，上文中的表述“X1不存在”意在表示R1a和R1b(当存在时)直接与X4连接，而且上文中的表述“X2不存在”意在表示R2a和R2b(当存在时)直接与X5连接。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用作AT2受体抑制剂的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用作AT2受体抑制剂。
本发明的另一方面提供预防或治疗AT2受体介导的病症或与其相关的症状的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
本发明的另一方面提供调节女性患者中与AT2受体相关的生殖功能的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗AT2受体介导的病症或与其相关的症状的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于调节女性患者中与AT2受体相关的生殖功能的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗AT2受体介导的病症或与其相关的症状。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于调节女性患者中与AT2受体相关的生殖功能。
发明详细描述
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“亚烷基”表示饱和二价烃基，优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个碳原子，特别是1至8个(“C1-8烷基”)，例如1至6个碳原子(“C1-6烷基”)、1至4个碳原子(“C1-4烷基”)，更特别地具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-8烷基”指1至8个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基等)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个双键，且具有2-8个碳原子(“C2-8烯基”，例如“C2-6烯基”)。所述烯基为例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基、庚烯基和辛烯基。当本发明的化合物含有亚烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，术语“炔基”表示包含一个或多个三键的单价烃基，其优选具有2、3、4、5或6、7或8个碳原子，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
如本文中所使用，术语“亚环烃基”、“环烃基”和“烃环”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个，例如5-6或5-7个)环碳原子的饱和(即，“亚环烷基”和“环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或多环烃环，其包括但不限于(亚)环丙基(环)、(亚)环丁基(环)、(亚)环戊基(环)、(亚)环己基(环)、(亚)环庚基(环)、(亚)环辛基(环)、(亚)环壬基(环)、(亚)环己烯基(环)等。
如本文中所使用，术语“杂环基”、“亚杂环基”和“杂环”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个；或者，适合地具有8-10个，更适合地具有9或10个)环原子、其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或双环基团。例如，“3-10元(亚)杂环(基)”是具有2-9个(如2、3、4、5、6、7、8或9个)环碳原子和独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和单环或双环(亚)杂环(基)。单环亚杂环基和杂环(基)的实例包括但不限于：(亚)环氧乙烷基、(亚)氮丙啶基、(亚)氮杂环丁基(azetidinyl)、(亚)氧杂环丁基(oxetanyl)、(亚)四氢呋喃基、(亚)二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、(亚)吡咯烷基、(亚)吡咯烷酮基、(亚)咪唑烷基、(亚)吡唑烷基、(亚)吡咯啉基、(亚)四氢吡喃基、(亚)哌啶基、(亚)吗啉基、(亚)二噻烷基(dithianyl)、(亚)硫吗啉基、(亚)哌嗪基或(亚)三噻烷基(trithianyl)。单环杂环(基)的其他实例包括但不限于：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基(例如吗啉代))、硫代吗啉基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、1,3-噁嗪烷基(1,3-oxazinane)、1,3-噻嗪烷基(1,3-thiazinane)、六氢嘧啶基、1,3-氧硫杂环己烷基(1,3-oxathiane)、1,4-氧硫杂环己烷基(1,4-oxathiane)、1,3-二氮杂环庚烷基(1,3-diazepane)、1,4-二氮杂环庚烷基(1,4-diazepane)、1,3-氧杂氮杂环庚烷基(1,3-oxazepane)、1,3-硫杂氮杂环庚烷基(1,3-thiazepane)。双环的亚杂环基和杂环(基)包括螺环系统、稠合(例如，苯并稠合的)系统或桥连系统。苯并稠合的亚杂环基和杂环(基)是指与苯稠合的上文所述的单环亚杂环基和杂环(基)，例如具有3-6个(适合地具有4-6个，更适合的具有5-6个)环原子、其中1个、2个、3个或4个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和或部分不饱和的单环基团的苯并衍生物(即，“7-10元苯并稠合(亚)杂环(基)”)，包括例如(亚)2,3-二氢苯并呋喃基(亚)1,3-二氢异苯并呋喃基/>(亚)2,3-二氢苯并[c]噻吩基/>(亚)1,3-二氢苯并[c]噻吩基/>(亚)二氢吲哚基/>(亚)二氢异吲哚基/>(亚)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基/>(亚)苯并[d][1,3]二硫杂环戊烯基/>(亚)苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯基/>(亚)3H-苯并[c][1,2]氧硫杂环戊烯基/>(亚)3H-苯并[d][1,2]氧硫杂环戊烯基/>(亚)2,3-二氢苯并[d]噁唑基/>(亚)2,3-二氢苯并[d]噻唑基/>(亚)2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基/>(亚)2,3-二氢苯并[d]异噁唑基/>(亚)2,3-二氢苯并[d]异噻唑基/>(亚)1,3-二氢苯并[c]异噁唑基/>(亚)1,3-二氢苯并[c]异噻唑基/>(亚)2,3-二氢-1H-吲唑基(亚)色满基/>(亚)2H-色烯基/>(亚)4H-色烯基/>(亚)二氢苯并噻喃基/>(亚)2H-色烯基(2H-thiochromene,/>)、(亚)4H-苯并硫吡喃(4H-thiochromene,/>)、(亚)1,2,3,4,4a,8a-六氢喹啉基/>(亚)1,2,4a,8a-四氢喹啉基/>(亚)1,4,4a,8a-四氢喹啉基/>(亚)1,2,3,4,4a,8a-六氢异喹啉基/>(亚)1,2,3,4,4a,8a-六氢喹喔啉基/>(亚)1,4,4a,8a-四氢喹喔啉基/>(亚)1,2,3,4,4a,8a-六氢喹唑啉基/>(亚)2,4,4a,8a-四氢-1H-苯并[d][1,3]噁嗪基/>(亚)3,4,4a,8a-四氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基/>(亚)3,4,4a,8a-四氢-2H-苯并[e][1,3]噁嗪基/>(亚)2,4,4a,8a-四氢-1H-苯并[d][1,3]噻嗪基/>(亚)3,4,4a,8a-四氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪基/>(亚)3,4,4a,8a-四氢-2H-苯并[e][1,3]噻嗪基/>和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基/>所述桥连系统包括例如8-氮杂螺[4.5]癸烷、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷等。亚杂环基和杂环(基)可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“(亚)芳基”和“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-10(亚)芳基”和“C6-10芳环”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如(亚)苯基(苯环)或(亚)萘基(萘环)。(亚)芳基和芳环任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“(亚)杂芳基”和“杂芳环”指单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，“(亚)杂芳基”或“杂芳环”选自(亚)噻吩基、(亚)呋喃基、(亚)吡咯基、(亚)噁唑基、(亚)噻唑基、(亚)咪唑基、(亚)吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基和5-吡唑基)、(亚)异噁唑基、(亚)异噻唑基、(亚)噁二唑基、(亚)三唑基、(亚)四唑基(例如1-四唑基或5-四唑基)、(亚)噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或(亚)吡啶基、(亚)哒嗪基、(亚)嘧啶基、(亚)吡嗪基、(亚)三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。“(亚)杂芳基”或“杂芳环”的其他实例还包括吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和嘌呤基等。
如本文中所使用，术语“芳烷基”优选表示芳基或杂芳基取代的烷基，其中所述芳基、杂芳基和烷基如本文中所定义。通常，所述芳基可具有6-14个碳原子，所述杂芳基可具有5-14个环原子，并且所述烷基可具有1-6个碳原子。示例性芳烷基包括但不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“含氮杂环”指饱和或不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子和至少一个氮原子，其还可任选地包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自N、O、C＝O、S、S＝O和S(＝O)2的环成员，其通过所述含氮杂环中的氮原子以及任一其余环原子与分子的其余部分连接，所述含氮杂环任选地为苯并稠合的，并且优选通过所述含氮杂环中的氮原子以及所稠合的苯环中的任一碳原子与分子的其余部分连接。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子，包括在所述可取代的环为桥环的情况下，桥上可用的原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线实楔形/>或虚楔形/>描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
具体实施方式
化合物
在一方面，本发明提供如下文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。
1.化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)或式(I’)的结构：
其中：
以符号“*”标记的位置处的环C原子与以符号“#”或“##”标记的位置处的环C原子通过U基团连接；
U选自：单键；NR10；C1-3亚烷基，其中的1或2个CH2任选地被独立地选自O、S和NR10的基团代替；以及C2-3亚烯基，其中形成C＝C双键的任一CH任选地被N代替；
X3为CR10或N；
R为：
(1)
其中
1)R1a、R1b与它们所连接的X1一起形成饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；并且
X4为直接的键；
或者
2)R1a选自：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R1b不存在或者选自：H和R1a；
X1不存在或为CR10或N；
或者
R1b与X1一起形成饱和或部分不饱和的二价C3-10环烃基或者饱和或部分不饱和的二价3-10元杂环基；
X4选自：直接的键；C(＝O)；S(＝O)y；O；S；NR10；以及-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中O、S、NR10与X1连接；优选为直接的键、C(＝O)、S(＝O)y、-O-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-或-NR10-S(＝O)y-；
条件是：当X4为直接的键时，X1为CR10或N；
或者
3)R1a和R1b各自独立地为C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，并且R1a上的可用环原子与R1b上的可用环原子通过Y基团连接，从而R1a和R1b与它们所连接的X1一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系；
X1为CR10或N；
X4选自：C(＝O)；S(＝O)y；O；S；NR10；以及-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中O、S、NR10与X1连接；优选为C(＝O)或S(＝O)y；并且
Y选自：单键；NR10；C1-3亚烷基，其中的1或2个CH2任选地被独立地选自O、S和NR10的基团代替；以及C2-3亚烯基，其中形成C＝C双键的任一CH任选地被N代替；
或者
(2)
其中
X6选自：O；S；NR10；以及-C(＝O)-NR10-和-S(＝O)y-NR10-，其中C(＝O)与S(＝O)y与R9连接；
R9选自：H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
R’为：
其中
(1)R2a、R2b与它们所连接的X2一起形成饱和或部分不饱和C3-10环烃基、饱和或部分不饱和3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；并且
X5为直接的键；
或者
(2)R2a选自：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R2b不存在或者选自：H和R2a；
X2不存在或为CR10或N；
或者
R2b与X2一起形成饱和或部分不饱和的二价C3-10环烃基或者饱和或部分不饱和的二价3-10元杂环基；
X5选自：直接的键；C(＝O)；S(＝O)y；O；S；NR10；以及-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中O、S、NR10与X2连接；优选为直接的键、C(＝O)、S(＝O)y、-O-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-或-NR10-S(＝O)y-；
条件是：当X5为直接的键时，X2为CR10或N；
或者
(3)R2a和R2b各自独立地为C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，并且R2a上的可用环原子与R2b上的可用环原子通过Z基团连接，从而R2a和R2b与它们所连接的X2一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系；
X2为CR10或N；
X5选自：C(＝O)；S(＝O)y；O；S；NR10；以及-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中O、S、NR10与X2连接；优选为C(＝O)或S(＝O)y；并且
Z选自：单键；NR10；C1-3亚烷基，其中的1或2个CH2任选地被独立地选自O、S和NR10的基团代替；以及C2-3亚烯基，其中形成C＝C双键的任一CH任选地被N代替；
R3、R4和R10各自独立地选自：H、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-P(O)(OR11)(OR12)、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-R11、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12；
R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-S-、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
h和k各自独立地是1、2、3、4、5或6；
上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个R13取代，其中所述R13在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-P(O)R11R12、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-R11、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12，并且其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-6环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；并且其中所述杂环基、芳基或杂芳基作为取代基时通过环C原子，或者如果可能，通过环N原子，与分子的其余部分连接；
x每次出现时独立地为0、1或2；
y和z每次出现时各自独立地为1或2。
2.第1项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
并且
其中：
R3、R4和R10各自独立地选自：H、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-R11、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12；并且
R13在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-R11、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12，并且其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；并且其中所述杂环基、芳基或杂芳基作为取代基时通过环C原子，或者如果可能，通过环N原子，与分子的其余部分连接。
3.第1或2项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中U为：单键、NR10、O、S、亚甲基、亚乙基、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-；优选地，U为单键、亚甲基或亚乙基。
4.第1至3项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R3为F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-7元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11或-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12；优选为5-6元杂芳基、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-3亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-3亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-3亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-3亚烷基-C(＝O)NR11R12或-C1-3亚烷基-S(＝O)yNR11R12；更优选为5-6元杂芳基(例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基如1-四唑基或5-四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基)、-C(＝O)OR11(例如COOH、COOCH3或COOCH2CH3)、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12(例如)、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12(例如/>)、-C(＝O)NR11R12、-S(＝O)yOR11或-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12(例如/>)。
5.第1至3项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R3为-P(O)(OR11)(OR12)，优选地为-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)(OC1-6烷基)或-P(O)(OC1-6烷基)2，优选地为-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)(OC1-3烷基)或-P(O)(OC1-3烷基)2，更优选地为-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)(OCH3)或-P(O)(OH)(OCH2CH3)。
6.第1至5项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R4和R10在每次出现时各自独立地为：H、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11或-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12；优选地为H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基、硝基或C1-4烷基(例如甲基)。
7.第1至6项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基；优选地选自H和C1-4烷基；所述烷基、环烃基、杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被1、2、3或更多个R13取代。
8.第1至7项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R13在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-R11、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11或-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12；优选地为F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、-OR11(优选地，R11为任选地被1、2、3或更多个卤素取代的C1-6烷基，更优选地为任选地被1、2或3个F或Cl取代的C1-3烷基)、-SR11(优选地，R11为任选地被1、2、3或更多个卤素取代的C1-6烷基，更优选地为任选地被1、2或3个F或Cl取代的C1-3烷基)或苯基；并且
优选地，其中所述烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、苯基和杂芳基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C5-6环烃基、5-7元单环杂环基、苯基和5-6元杂芳基；优选F、Cl、OH、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基。
9.第1项和第3至7项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R13在每次出现时独立地为选自：
-P(O)R11R12，其中优选地，R11和R12在每次出现时各自独立地为任选地被1、2、3或更多个卤素取代的C1-6烷基，优选任选地被1、2或3个F或Cl取代的C1-3烷基，更优选甲基、乙基、丙基或异丙基，更优选甲基；和
被C1-6烷基取代的C3-10环烃基或3-10元杂环基，优选被C1-6烷基取代的C3-7环烃基或4-7元杂环基，优选被C1-3烷基取代的C5-7环烃基或5-7元单环杂环基，其中所述烷基任选地被1、2、3或更多个OH或卤素取代，优选任选地被1、2或3个OH、F或Cl取代。
10.第1至9项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
R为：
其中
R1a、R1b与它们所连接的X1一起形成选自下列的基团，所述基团任选地被1、2、3或更多个R13取代：C5-7环烃基；5-10元杂环基；C6-10芳基；以及5-10元杂芳基；并且
X4为直接的键。
11.第10项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I-1)或式(I’-1)的结构：
12.第10或11项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
R1a、R1b与它们所连接的X1一起形成选自下列的基团，所述基团任选地被1、2、3或更多个R13取代：C5-7环烃基；5、6或7元单环杂环基；以及苯基。
13.第10或11项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1a、R1b与它们所连接的X1一起形成选自下列的基团，所述基团任选地被1、2、3或更多个R13取代：5-10元杂芳基(例如5-6元杂芳基)；
优选地，所述杂芳基选自：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基；优选地选自吡唑基、嘧啶基、喹唑啉基和吡唑并嘧啶基；更优选地选自
14.第10至13项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R13是任选地被1、2或3个独立地选自卤素、OH、氨基、氰基、C1-4烷基和苯基的取代基取代的C1-4烷基、C6-10芳基或-C1-4亚烷基-R11；并且其中R11选自C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基和5-6元杂芳基；
优选地，R13为任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、C1-4烷基和苯基的取代基取代的C1-4烷基、苯基或-C1-4亚烷基-苯基。
15.第14项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R13是任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br和C1-4烷基的取代基取代的苯基；
优选地，R13是苯基或氟苯基(优选)。
16.第14项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R13是任选地被1、2或3个独立地选自C1-4烷基和苯基的取代基取代的C1-4烷基或-C1-4亚烷基-苯基；
优选地，R13是甲基或-CH2-苯基。
17.第10至15项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1a、R1b与它们所连接的X1一起形成选自下列的基团：
苯基、
18.第1至9项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
R为：
其中
R1a为选自下列的基团，所述基团任选地被1、2、3或更多个R13取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烃基，4-7元单环杂环基，8-10元苯并稠合杂环基，苯基，5-10元杂芳基，-C1-3亚烷基-C3-7环烃基，-C1-3亚烷基-(5-7元单环杂环基)，-C1-3亚烷基-(8-10元苯并稠合杂环基)，-C1-3亚烷基苯基以及-C1-3亚烷基-(5-10元杂芳基)；并且
R1b不存在或者选自H和R1a。
19.第18项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
R1a为选自下列的基团，所述基团任选地被1、2、3或更多个R13取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C5-7环烃基，4-7元单环杂环基(包括5、6或7元单环杂环基)，8-10元苯并稠合杂环基，苯基，5-10元杂芳基(包括5-6元杂芳基)，-C1-3亚烷基-C3-7环烃基，-C1-3亚烷基-(5-7元单环杂环基)，-C1-3亚烷基苯基以及-C1-3亚烷基-(5-6元杂芳基)。
20.第1至9项和第18至19项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1b不存在，且X1不存在。
21.第20项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I-2)或式(I’-2)的结构：
22.第20或21项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X4选自：C(＝O)、S(＝O)y、-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，优选为C(＝O)、-O-C(＝O)-或-NR10-C(＝O)-。
23.第18项和第20至22项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
R1a为选自下列的基团：任选取代的C3-7环烃基，任选取代的4-7元单环杂环基，任选取代的8-10元苯并稠合杂环基，任选取代的苯基，任选取代的5-10元杂芳基，-任选取代的C1-3亚烷基-(任选取代的C3-7环烃基)，-任选取代的C1-3亚烷基-(任选取代的5-7元单环杂环基)，-任选取代的C1-3亚烷基-(任选取代的8-10元苯并稠合杂环基)，-任选取代的C1-3亚烷基-任选取代的苯基，以及-任选取代的C1-3亚烷基-(任选取代的5-10元杂芳基)；
优选地，R1a为选自下列的基团：任选取代的C3-7环烃基，任选取代的4-7元单环杂环基，任选取代的8-10元苯并稠合杂环基，任选取代的苯基，任选取代的5-10元杂芳基，-C1-3亚烷基-(任选取代的C3-7环烃基)，-C1-3亚烷基-(任选取代的5-7元单环杂环基)，-C1-3亚烷基-(任选取代的8-10元苯并稠合杂环基)，-任选取代的C1-3亚烷基-任选取代的苯基，以及-C1-3亚烷基-(任选取代的5-10元杂芳基)；
其中所述“任选取代的”是指被1、2、3或更多个R13取代；
R1b不存在；
X1不存在；并且
X4选自C(＝O)、S(＝O)y、-O-C(＝O)-和-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中R10优选地为H或C1-6亚烷基。
24.第23项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
R1a为选自下列的基团：任选取代的5、6或7元单环杂环基，任选取代的苯基，以及-任选取代的C1-3亚烷基-任选取代的苯基；
优选地选自下列的基团：任选取代的5、6或7元单环杂环基，任选取代的苯基，以及-C1-3亚烷基-任选取代的苯基；并且
其中所述“任选取代的”是指被1、2、3或更多个R13取代。
25.第23项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1a为选自下列的基团：
任选取代的C3-7环烃基，其中所述环烃基例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
任选取代的4-7元单环杂环基，其中所述杂环基例如为 优选/>
任选取代的8-10元苯并稠合杂环基，其中所述杂环基例如为
任选取代的苯基；
-任选取代的C1-3亚烷基-任选取代的苯基；
任选取代的5-10元杂芳基，以及-C1-3亚烷基-(任选取代的5-10元杂芳基)，其中所述杂芳基例如为
并且
其中所述“任选取代的”是指被1、2、3或更多个R13取代。
26.第23至25项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R13选自：卤素、OH、-NR11R12、氰基和C1-4烷基；以及任选地被1、2或3个独立地选自卤素、OH、-NR11R12、氰基和C1-4烷基的取代基取代的苯基、5、6或7元单环杂环基和5-6元杂芳基，并且其中R11和R12各自独立地选自H和C1-4烷基(优选甲基)；
优选地，R13选自：F、Cl、Br、-N(CH3)2和C1-4烷基；以及任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br和C1-4烷基的取代基取代的苯基、5-7元单环杂环基(例如)和5-6元杂芳基(例如/>)。
27.第23至26项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1a选自：
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、 (包括/>)、(包括/>)、/>(包括)、/>(包括/>)、
(包括/>)、/>
28.第23至27项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X4选自C(＝O)、S(＝O)y和-O-C(＝O)-，并且其中y优选地为2。
29.第23至28项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R3为COOH、 并且R4为H。
30.第20或21项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X4为直接的键。
31.第30项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1a为-C1-3亚烷基苯基，优选-CH2-苯基。
32.第22项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1a选自任选地被1、2、3或更多个R13取代的C2-6烯基(优选乙烯基、1-丙烯基或2-丙烯基)和C2-6炔基(优选乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基)；并且
X4为C(＝O)或-O-C(＝O)-。
33.第32项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R13选自任选地被1、2或3个独立地选自卤素、OH、氨基、氰基和C1-4烷基取代的苯基和5-6元杂芳基；
优选地，R13为任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl和Br的取代基取代的苯基或吡啶基。
34.第32或33项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1a选自：
35.第1至9项和第18至19项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X1为CR10或N。
36.第35项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X4为直接的键。
37.第35项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X4选自：C(＝O)、S(＝O)y、-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-或-NR10-S(＝O)y-，优选为C(＝O)、-O-C(＝O)-或-NR10-C(＝O)-。
38.第35至37项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1b选自H和R1a，并且优选地，X1为CH。
39.第36项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1a选自任选地被1、2、3或更多个R13取代的C2-6烯基(例如乙烯基、1-丙烯基或2-丙烯基)和C2-6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基)；和/或
R1b选自任选地被1、2、3或更多个R13取代的C1-4烷基。
40.第39项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R13选自任选地被1、2或3个独立地选自卤素、OH、氨基、氰基和C1-4烷基取代的C1-4烷基、苯基和5-6元杂芳基；
优选地，R13为任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl和Br的取代基取代的C1-4烷基或苯基；
更优选地，R13为C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)或者任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl和Br的取代基取代的苯基。
41.第39或40项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1a为和/或
R1b为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
42.第39至41项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X1为CH或N，优选CH。
43.第37项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1a为选自下列的基团：任选取代的C3-7环烃基，任选取代的4-7元单环杂环基，任选取代的8-10元苯并稠合杂环基，任选取代的苯基，任选取代的5-10元杂芳基，-任选取代的C1-3亚烷基-(任选取代的C3-7环烃基)，-任选取代的C1-3亚烷基-(任选取代的5-7元单环杂环基)，-任选取代的C1-3亚烷基-(任选取代的8-10元苯并稠合杂环基)，-任选取代的C1-3亚烷基-任选取代的苯基，以及-任选取代的C1-3亚烷基-(任选取代的5-10元杂芳基)；
优选地，R1a为选自下列的基团：任选取代的C3-7环烃基，任选取代的4-7元单环杂环基，任选取代的8-10元苯并稠合杂环基，任选取代的苯基，任选取代的5-10元杂芳基，-C1-3亚烷基-(任选取代的C3-7环烃基)，-C1-3亚烷基-(任选取代的5-7元单环杂环基)，-C1-3亚烷基-(任选取代的8-10元苯并稠合杂环基)，-C1-3亚烷基-任选取代的苯基，以及-C1-3亚烷基-(任选取代的5-10元杂芳基)；并且
其中所述“任选取代的”是指被1、2、3或更多个R13取代。
44.第43项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1a为选自下列的基团：
任选取代的苯基；
-C1-3亚烷基-(任选取代的C3-7环烃基)，所述环烃基例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
-C1-3亚烷基-(任选取代的8-10元苯并稠合杂环基)，所述杂环基例如为/>
-C1-3亚烷基-任选取代的苯基；
任选取代的5-10元杂芳基，以及-C1-3亚烷基-(任选取代的5-10元杂芳基)，所述杂芳基例如为
)；并且
其中所述“任选取代的”是指被1、2、3或更多个R13取代。
45.第43或44项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R13选自：卤素、-OR11(优选地，R11为任选地被1、2、3或更多个卤素取代的C1-6烷基，更优选地为任选地被1、2或3个F或Cl取代的C1-3烷基)、-NR11R12、氰基和C3-7环烃基，以及任选地被1、2、3或更多个卤素取代的C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，并且其中R11和R12各自独立地选自H和C1-4烷基(优选甲基)；
优选地，R13选自：F、Cl、Br、OH、-OC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、氰基、C3-7环烃基、C2-4烯基和C2-4炔基，以及任选地被1、2、3或更多个F、Cl或Br取代的C1-4烷基；
更优选地，R13选自：F、Cl、Br、-OCH3、-N(CH3)2、氰基、环丙基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和CF3；或者
R13如第9项所定义。
46.第43或44项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1a选自：
(包括/> )、/>/>
47.第43至46项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1b为选自下列的基团：H、任选取代的C1-4烷基，任选取代的C3-7环烃基，任选取代的苯基，-任选取代的C1-3亚烷基-(任选取代的C3-7环烃基)，以及-任选取代的C1-3亚烷基-任选取代的苯基；
优选地，R1b为选自下列的基团：H、任选取代的C1-4烷基，任选取代的C3-7环烃基，任选取代的苯基，-C1-3亚烷基-(任选取代的C3-7环烃基)，以及-C1-3亚烷基-任选取代的苯基；
更优选地，R1b为选自下列的基团：H、苯基；
任选取代的C1-4烷基，所述烷基例如为甲基、乙基或异丙基；
任选取代的C3-7环烃基和-C1-3亚烷基-(C3-7环烃基)，所述环烃基例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；以及
-C1-3亚烷基-苯基；并且
其中所述“任选取代的”是指被1、2、3或更多个R13取代；
其中R13优选地选自卤素和C1-4烷基，更优选地选自F、Cl、Br和甲基。
48.第47项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1b选自：H、甲基、乙基、异丙基、CF3CH2、环丙基、苯基、/>
49.第43至48项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X1为CH或N，优选地为N。
50.第43至49项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X4选自C(＝O)和S(＝O)y，并且其中y优选为2。
51.第43至50项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R3为COOH或并且R4为H。
52.第1至51项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R2a选自：任选取代的苯基，以及-任选取代的C1-3亚烷基-任选取代的苯基；
优选地，R2a选自：任选取代的苯基，以及-C1-3亚烷基-任选取代的苯基；和/或
R2b选自：任选取代的C1-4烷基，任选取代的苯基，以及-任选取代的C1-3亚烷基-任选取代的苯基；
优选地，R2b选自：C1-4烷基，任选取代的苯基，以及-C1-3亚烷基-任选取代的苯基；
其中所述“任选取代的”是指被1、2、3或更多个R13取代。
53.第52项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R13选自卤素和-OR11，并且其中R11选自C1-4烷基(优选甲基)；
优选地，R13选自F、Cl、Br和-OCH3。
54.第52或53项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R2a选自：苯基、和/或
R2b选自：甲基、苯基、
55.第43至54项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(II)或式(III)的结构：
其中R1a、R1b、X1、X4、R2a、R2b、X2、R3、R4、h和k如第43至54项中任一项所定义。
56.第1至9项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
R为：
其中
R1a为选自下列的基团，所述基团任选地被1、2、3或更多个R13取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C5-7环烃基，5、6或7元单环杂环基，8-10元苯并稠合杂环基，苯基，5-6元杂芳基，-C1-3亚烷基-C3-7环烃基，-C1-3亚烷基-(5-7元单环杂环基)，-C1-3亚烷基苯基以及-C1-3亚烷基-(5-6元杂芳基)；
R1b与X1一起形成二价C5-7环烃基，或者5、6或7元二价单环杂环基；并且
X4选自C(＝O)和S(＝O)y。
57.第56项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1a为苯基；并且
R1b与X1一起形成
58.第18至22、35至38、56至57项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R13选自：C1-4烷基-O-；卤素(其包括F、Cl、Br和I)；以及任选地被1、2或3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基或苯基。
59.第10至12、14至16、18至24、26、31至33、39至40、43、45、47、52至53、56和58项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
所述烷基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-己基、1-庚基和1-辛基；
所述烯基选自：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基和2-己烯基；
所述炔基选自：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基和3-己炔基；
所述-C1-3亚烷基苯基选自苯甲基以及苯乙基；
所述环烃基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
所述单环杂环基选自：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基(例如吗啉代))、硫代吗啉基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、1,3-噁嗪烷基(1,3-oxazinane)、1,3-噻嗪烷基(1,3-thiazinane)、六氢嘧啶基、1,3-氧硫杂环己烷基(1,3-oxathiane)、1,4-氧硫杂环己烷基(1,4-oxathiane)、1,3-二氮杂环庚烷基(1,3-diazepane)、1,4-二氮杂环庚烷基(1,4-diazepane)、1,3-氧杂氮杂环庚烷基(1,3-oxazepane)、1,3-硫杂氮杂环庚烷基(1,3-thiazepane)；
所述杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基)、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；和/或
所述苯并稠合杂环基选自：
60.第1至59项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R为：
/>
61.第1至9项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中Y为：单键、NR10、O、S、亚甲基、亚乙基、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
62.第1至9和61项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
R为：并且
R1a和R1b与它们所连接的X1一起形成的所述任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系具有以下式(a)的结构：
其中：
环A和环B各自独立地为C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，优选为C5-7环烃基(例如环戊基或环己基)、5-7元单环杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
表示单键或双键；
优选地，所述稠环体系具有式(1)或式(2)的结构：
其中
R5a、R5b在每次出现时各自独立地为R10；
R7不存在或为R10；并且
m和n在每次出现时各自独立地为0、1、2或3。
63.第1至9和61至62项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X1为CH或N。
64.第62或63项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
所述式(1)的基团具有以下结构：
/>
所述式(2)的基团具有以下结构：
/>
65.第1至9项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
R为：
并且
X6选自O、S、NR10、-C(＝O)-NR10-和-S(＝O)y-NR10-，优选地选自：O、S、NH、N(C1-6烷基)、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-N(C1-6烷基)-、-S(＝O)y-NH-和-S(＝O)y-N(C1-6烷基)-，更优选地选自：O、S、NH、N(C1-4烷基)和-C(＝O)-NH-，甚至更优选地选自：O、S、NH、N(CH3)和-C(＝O)-NH-；和/或
R9选自：H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基和苯基-C1-6亚烷基-，优选地选自：H、C1-4烷基(其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、C2-4烯基(其包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基和3-丁烯基)C2-4炔基(其包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基)、苯基和苯基-C1-4亚烷基-(其包括苯基-亚甲基-和苯基-亚乙基-)；
上述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、苯基和杂芳基任选地被1、2、3或更多个R13取代；
R13如第1至9项中任一项所定义；
优选地，R13在每次出现时独立地选自：卤素(其包括F、Cl、Br和I)；OH；氨基；氰基；硝基；以及任选地被1、2、3或更多个独立地选自卤素(其包括F、Cl、Br和I)、OH、氨基、氰基、硝基和苯基的取代基取代的C1-6烷基(包括C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)和C6-10芳基(例如苯基)。
66.第65项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R9为苯基-C1-4亚烷基-。
67.第65项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R选自：
OH、
优选
68.第65至67项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X6选自O和S，优选为O。
69.第65至68项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X3为CH。
70.第1至51和56至69项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
R2a、R2b与它们所连接的X2一起形成选自下列的基团，所述基团任选地被1、2、3或更多个R13取代：C5-7环烃基；5、6或7元单环杂环基；苯基；以及5-6元杂芳基；并且
X5为直接的键。
71.第70项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R13是任选地被1、2或3个独立地选自C1-4烷基和苯基的取代基取代的C1-4烷基或苯基-C1-4烷基-。
72.第1至51和56至69项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
R2a为选自下列的基团，所述基团任选地被1、2、3或更多个R13取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C5-7环烃基，5、6或7元单环杂环基，8-10元苯并稠合杂环基，苯基，5-6元杂芳基，-C1-3亚烷基-C3-7环烃基，-C1-3亚烷基-(5-7元单环杂环基)，-C1-3亚烷基苯基以及-C1-3亚烷基-(5-6元杂芳基)；并且
R2b不存在或者选自H和R2a。
73.第1至51、56至69和72项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R2b不存在，且X2不存在。
74.第73项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X5选自：C(＝O)、S(＝O)y、-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，优选为C(＝O)、-O-C(＝O)-或-NR10-C(＝O)-。
75.第70至74项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
R2a为选自下列的基团：任选取代的5、6或7元单环杂环基，任选取代的苯基，以及-任选取代的C1-3亚烷基-任选取代的苯基，其中任选存在的取代基是1、2、3或更多个R13；
R2b不存在；
X2不存在；并且
X5选自C(＝O)、S(＝O)y、-O-C(＝O)-和-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中R10优选地为H或C1-6亚烷基。
76.第1至69和72项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X2为CR10或N，并且其中R10优选地为H、OH或C1-4烷基(例如甲基)。
77.第76项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X5为直接的键。
78.第76项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X5为选自：C(＝O)、S(＝O)y、-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-或-NR10-S(＝O)y-，优选为C(＝O)、-O-C(＝O)-或-NR10-C(＝O)-。
79.第76至78项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R2b选自H和R2a，并且优选地，X2为CH。
80.第1至51和56至69项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
R2a为选自下列的基团，所述基团任选地被1、2、3或更多个R13取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C5-7环烃基，5、6或7元单环杂环基，8-10元苯并稠合杂环基，苯基，5-6元杂芳基，-C1-3亚烷基-C3-7环烃基，-C1-3亚烷基-(5-7元单环杂环基)，-C1-3亚烷基苯基以及-C1-3亚烷基-(5-6元杂芳基)；
R2b与X2一起形成二价C5-7环烃基，或者5、6或7元二价单环杂环基；并且
X5选自C(＝O)和S(＝O)y。
81.第72至80项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R13选自：C1-4烷基-O-；卤素(其包括F、Cl、Br和I)；以及任选地被1、2或3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基或苯基。
82.第70至81项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
所述烷基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-己基、1-庚基和1-辛基；
所述烯基选自：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基和2-己烯基；
所述炔基选自：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基和3-己炔基；
所述环烃基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
所述单环杂环基选自：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基(例如吗啉代))、硫代吗啉基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、1,3-噁嗪烷基(1,3-oxazinane)、1,3-噻嗪烷基(1,3-thiazinane)、六氢嘧啶基、1,3-氧硫杂环己烷基(1,3-oxathiane)、1,4-氧硫杂环己烷基(1,4-oxathiane)、1,3-二氮杂环庚烷基(1,3-diazepane)、1,4-二氮杂环庚烷基(1,4-diazepane)、1,3-氧杂氮杂环庚烷基(1,3-oxazepane)、1,3-硫杂氮杂环庚烷基(1,3-thiazepane)；
所述杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基)、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
所述苯并稠合杂环基选自： />和/或
所述-C1-3亚烷基苯基选自苯甲基以及苯乙基。
83.第1至51和56至82项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R’为：
84.第1至51和56至69项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中Z为：单键、NR10、O、S、亚甲基、亚乙基、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
85.第1至51、56至69和84项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
R2a和R2b与它们所连接的X2一起形成的任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系具有以下式(b)的结构：
其中：
环C和环D各自独立地为C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，优选为C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
表示单键或双键；
优选地，所述稠环体系具有式(3)或式(4)的结构：
其中
R6a和R6b在每次出现时各自独立地为R10；
R8不存在或为R10；并且
p和q在每次出现时各自独立地为0、1、2或3。
86.第1至69和84至85项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X2在每次出现时独立地为CR10或N，并且其中R10为H、OH、氨基或C1-4烷基(例如甲基)。
87.第85或86项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
所述式(3)的基团具有以下结构：
或者
所述式(4)的基团具有以下结构：
/>
88.第1至10、12至20、22至54以及56至87项中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
所述化合物具有式(I-a)或式(I’-a)的结构：
特别地，具有式(IV)或式(V)的结构：
或者/>
具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)或(a-8)的结构：
或者
所述化合物具有式(I-b)或式(I’-b)的结构：
特别地，具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)的结构：
89.第1项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有以下结构：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
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在一些实施方案中，相对于AT1受体，上文所述的本发明化合物对AT2受体具有选择性抑制活性。
药物组合物和治疗方法
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的上文所述的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物还可包含一种或多种其它治疗剂。
在一些实施方案中，本发明提供上文所述的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用作血管紧张素II 2型(AT2)受体抑制剂的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供上文所述的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用作血管紧张素II 2型(AT2)受体抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供预防或治疗AT2受体介导的病症或与其相关的症状的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的上文所述的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，所述AT2受体介导的病症选自：脑血管病症(其包括脑血管痉挛和脑缺血)；认知功能障碍(其包括遗忘症、老年性痴呆、艾滋病相关性痴呆和唐氏综合征)；中枢神经系统疾病或病症(其包括成瘾如酒精中毒、焦虑、抑郁症或心境恶劣障碍、癫痫、活动过度、疼痛、帕金森病、精神病、睡眠障碍、不规则植物神经功能和迟发性运动障碍、精神分裂症、脱髓鞘疾病如多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症)；呼吸系统疾病(其包括支气管痉挛、哮喘和慢性阻塞性气道疾病)；神经元肿瘤；炎性疾病(其包括炎性肠病和骨关节炎)；胃肠道(GI)疾病或病症(其包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和失禁)；由血管舒张引起的血流障碍；过敏性疾病(其包括过敏如湿疹、鼻炎和接触性皮炎)；血管痉挛性疾病(包括心绞痛、偏头痛和雷诺氏病)；纤维和胶原病(其包括硬皮病和嗜酸性片吸虫病)；反射性交感神经营养障碍(其包括肩手综合征)；应激相关性躯体障碍；周围神经病变；神经痛；自身免疫性疾病(其包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣和移植物抗宿主病)；以及风湿性疾病(其包括纤维组织炎)。
在一些实施方案中，所述AT2受体介导的病症选自：
神经病变性病症(包括原发性神经病变和继发性神经病变，例如外周神经病变)或与其相关的症状(包括感觉过敏、痛觉过敏、异常性疼痛、自发性灼痛、麻木、衰弱、灼痛、射痛(shooting pain)和反射丧失)，优选神经性疼痛；其中所述继发性神经病变包括：糖尿病性神经病变；带状疱疹相关神经病；尿毒症相关神经病；淀粉样变性神经病；HIV感觉神经病；遗传性运动和感觉神经病；遗传性感觉神经病变；遗传性感觉和自主神经病；伴有溃疡损毁的遗传性神经病；呋喃妥因神经病；腊肠样肿胀神经病；由营养缺乏引起的神经病；由肾衰竭引起的神经病和复杂区域疼痛综合征；由重复活动(如打字或在装配线上工作)引起的神经病变；由抗反转录病毒药物(例如扎西他滨和去羟肌苷)、抗生素(例如甲硝唑和异烟肼)、金化合物、化疗药物(例如长春新碱)、醇、铅、砷、汞和有机磷酸酯杀虫剂引起的外周神经病变；与感染过程相关的外周神经病变(如吉兰-巴雷综合征)；
特征在于神经元超敏性的病症，其包括痛觉过敏病状，如纤维肌痛、肠易激综合征；
与神经再生异常相关的病症，其包括神经元超敏性、乳房疼痛、间质性膀胱炎、外阴痛、癌症化学疗法诱发的神经病变；
炎症性疼痛，其可归因于特征在于炎症的病症(包括灼伤，如化学、摩擦或热灼伤；自体免疫性疾病，如类风湿性关节炎；炎症性肠病，如克罗恩氏病和结肠炎；骨关节炎、心脏炎、皮炎、肌炎、神经炎和胶原蛋白血管疾病)；
神经传导速度受损，其可与如上所述的神经病变性病症(如外周神经病)以及腕管综合征、尺骨神经病变、吉兰-巴雷综合征、面肩胛肱骨肌肉萎缩和椎间盘突出相关；
细胞增生性病症，其包括癌症(包括白血病、黑素瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、肉瘤、纤维肉瘤、结肠癌、肺癌)；以及非癌性增生性病症(包括皮肤病症，如疣、疤痕疙瘩、牛皮癣、疤病症以及疤痕组织减少和美容重塑)。
与骨再吸收与骨形成之间的不平衡相关的病症，包括骨质疏松。
在一些实施方案中，本发明提供调节女性患者中与AT2受体相关的生殖功能的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的上文所述的本发的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。在一些实施方案中，所述生殖功能选自月经周期、生育力和发情周期的激素平衡。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意在限制本发明的范围。
化合物的结构通过核磁共振波谱(1H NMR)或质谱(MS)进行确证。
化学位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位给出。1H NMR的测定在Bruker 400核磁仪上进行，测试溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定在Agilent LC-MS-1110液质联用仪、Agilent LC-MS-6110液质联用仪、Agilent LC-MS-6120液质联用仪(生产商：安捷伦)或者Shimadzu LC-MS2020上进行。
制备高效液相色谱法使用MS触发自动纯化系统(Waters)、Gilson GX-281(Gilson)或半制备液相色谱仪(创新通恒LC3000(Ddlsogel，C18，30mm x 250mm 10μm))进行。
薄层色谱法(TLC)使用黄海牌HSGF 254(5×20cm)硅胶板进行，制备薄层色谱法采用规格为烟台产GF 254(0.4～0.5nm)硅胶板进行。
采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS检测反应，使用的展开剂体系包括二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系以及石油醚和乙酸乙酯体系，根据要分离的化合物的极性不同对展开剂体系进行调节(通过调节溶剂的体积比或者加入三乙胺等进行)。
微波反应使用CEM Discovery Sp(400W,RT～300℃)微波反应器进行。
柱色谱法一般使用于成化工200～300目硅胶为固定相。洗脱剂的体系包括二氯甲烷和甲醇体系和正己烷和乙酸乙酯体系，根据要分离的化合物的极性不同对洗脱剂体系进行调节(通过调节溶剂的体积比或者加入三乙胺等进行)。
如在实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)。
实施例中所使用的试剂购自Aldrich Chemical Company、上海毕得医药科技有限公司、北京格林凯默有限公司、韶远科技(上海)有限公司或艾柏科技有限公司等公司。
本发明中的缩写具有以下含义：
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中间体化合物的制备
中间体制备例1：(1R,2R,5S)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(化合物5)和(1R,2S,5S)-4-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(化合物5’)的制备
第1步：
将化合物1(14.3g，0.1mol)溶于二氯甲烷(150mL)中，将原料三甲基氧鎓四氟硼酸盐(16.3g,0.11mol)分批加入，使反应液在室温反应16小时。将反应液用冰水浴冷却，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8.0，用二氯甲烷(200mL×2)萃取，将合并的有机相用无水硫酸钠(100g)干燥30min，然后过滤，减压浓缩。将得到的粗品用柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝9:1)分离纯化，得到化合物2(8.5g，黄色油状物，产率54％)。
MS m/z(ESI):158.0[M+H]+.
第2步：
将化合物2(8.5g，0.054mol)和化合物3(21.6g，0.162mmol)的混合物在60℃反应16小时。LC-MS检测原料反应完全，然后向反应液加入50克硅胶，用柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:2)分离纯化，得到化合物4(4g，黄色油状物，产率29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.21(brs,1H),4.64(dd,J＝3.6Hz,J＝8.8Hz,1H),4.20(q,J＝6.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.20-2.90(m,2H),2.50-2.30(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.23(t,J＝6.8Hz,3H).
MS m/z(ESI):259.0[M+H]+.
第3步：
将化合物4(12g,46.47mmol)溶于乙醇(1.2L)中，加入12g 10％湿钯碳。将反应溶液在密闭罐中用氢气置换5次，然后在氢气氛围中(0.4MPa)于室温反应72小时。反应完以后，过滤，浓缩，并将得到的粗品用柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10：1)分离纯化，得到两个异构体：化合物5(3g，棕黄色固体，32.6％)和化合物5’(1.5g，棕黄色固体，16.3％)。
化合物5：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.25(s,1H),4.25(d,J＝4.4Hz,1H),4.20-4.10(m,2H),3.75-3.7(m,1H),3.39(d,J＝6.4Hz,1H),1.80-1.60(m,3H),1.50-1.40(m,1H),1.21(t,J＝9.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):199.0[M+H]+.
化合物5’：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.38(s,1H),4.20-4.05(m,2H),3.84(d,J＝6.8Hz,1H),3.68(s,1H),3.42(d,J＝6.0Hz,1H),1.95-1.65(m,4H),1.20(t,J＝6.4Hz,3H).
MS m/z(ESI):199.0[M+H]+.
通过与中间体制备例1中所述类似的方法，制备表1中的中间体化合物。
表1：
中间体制备例2：(1R,2R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(化合物6)的制备
将由中间体制备例1得到的化合物5(3g，15.13mmol)溶于硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(2M，20mL)，用氮气置换5次后，在氮气氛围中于室温反应16小时。反应完以后，将反应液慢慢倒入甲醇中，于50℃搅拌16小时，然后淬灭反应。将得到的粗品用柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化得到化合物6(1.5g，棕黄色油状液体，54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.42(s,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,1H),3.30(d,J＝5.2Hz,1H),3.13(d,J＝6.4Hz,1H),2.90(d,J＝12.4Hz,1H),2.70-2.50(m,2H),2.05-1.85(m,2H),1.80-1.60(m,1H),1.50-1.40(m,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):185.0[M+H]+.
通过与中间体制备例2中所述类似的方法，制备表2中的中间体化合物。
表2：
中间体制备例3：(1R,2S,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(化合物6’)的制备
通过类似于中间体制备例2的方法，由中间体制备例1得到的化合物5’(1.5g,7.57mmol)得到化合物6’(0.16g，棕黄色油状液体，11％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.65(s,1H),4.10(q,J＝9.6Hz,2H),3.50(d,J＝7.2Hz,1H),3.34(s,1H),3.28(s,1H),3.11(d,J＝8.4Hz,1H),2.99(d,J＝16.4Hz,1H),2.22-1.60(m,4H),1.19(t,J＝9.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):185.0[M+H]+.
本发明化合物的制备
实施例1：(1R,2S,5S)-3,8-二(2,2-二苯基乙酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(C1)的制备
第1步：
将由中间体制备例2得到的化合物6(0.15g，0.81mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中。将三乙胺(0.267g,2.64mmol)和化合物7(0.203g，0.81mmol)加入所得溶液中，于室温反应4小时。LC-MS检测原料反应完毕，然后向溶液中加水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，向有机相加入无水硫酸钠干燥30min，然后过滤。将滤液减压浓缩，将得到的粗品用柱色谱法(石油醚:甲基叔丁基醚＝3:7)分离得到化合物C1-1(50mg，深黄色固体，产率11％)。
MS m/z(ESI):573.0[M+H]+.
第2步：
将化合物C1-1(50mg，0.087mmol)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液(5mL/5mL/5mL)，加入氢氧化钠(35mg,0.87mmol)并在室温条件下搅拌3小时，然后浓缩，得到粗品。将粗品用3N盐酸溶液调节pH到5.0，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(50mL×3)洗涤，向有机相加入无水硫酸钠干燥30min，然后过滤。将滤液减压浓缩，将粗品用反相制备机(乙腈/水(0.1％三氟乙酸溶液)60/40～70/30)分离得到目标化合物C1(15mg，浅黄色固体，产率31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50-7.00(m,20H),5.50-5.30(m,2H),5.02(s,1H),4.90-4.60(m,2H),3.90-3.40(m,2H),1.70-1.00(m,4H).
MS m/z(ESI):545.0[M+H]+.
通过与实施例1中所述类似的方法，制备表3中的化合物。
表3：
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实施例2：(1R,2S,5S)-3-苯甲酰基-8-(2,2-二苯基乙酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(C31)的制备
第1步：
将由中间体制备例2得到的化合物6(2.3g,12.48mmol)溶于二氯甲烷溶液(50mL)，用冰水浴冷却，将二碳酸二叔丁酯(2.7g,12.48mmol)和三乙胺(3.78g,37.45mmol)依次加入，于室温反应16小时。反应完以后，向反应液加入50mL水，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠(100g)干燥30min，然后过滤，滤液减压浓缩。将得到的粗品用柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:7)分离纯化，得到化合物8(1.4g，黄色油状物，粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.80(s,1H),4.20-4.00(m,3H),3.45-3.40(m,2H),3.30-3.20(m,2H),2.20-2.10(m,1H),2.00-1.85(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.38(s,9H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):307.0[M+Na]+.
第2步：
将化合物8(1.4g，4.92mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，向得到的溶液加入三乙胺(1.49g,14.77mmol)，然后加入化合物7(1.14g，4.92mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。在室温下反应3小时后，LC-MS检测原料反应完毕。向溶液中加水(30mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(50mL×3)洗涤，向有机相加入无水硫酸钠干燥30min，然后过滤，减压浓缩。将得到的粗品用柱色谱法(石油醚:甲基叔丁基醚＝3:2)分离，得到化合物9(0.8g，深黄色固体，粗品)。
MS m/z(ESI):479.0[M+H]+.
第3步：
将化合物9(0.8g,1.67mmol)溶于盐酸乙醇溶液中(8M，10mL)，于室温反应2小时。反应完以后，浓缩得到化合物10的粗品(0.5g，深黄色固体，粗品)。
MS m/z(ESI):379.0[M+H]+.
第4步：
将化合物10(0.25g,0.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，将化合物11(85mg,0.6mmol)和三乙胺(0.183g,1.8mmol)依次加入，于室温反应16小时。反应完以后，向反应液加入50mL水，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠(100g)干燥30min，然后过滤，减压浓缩。将得到的粗品用柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:2)分离纯化，得到化合物C31-1(0.2g，黄色油状物，69％)。
MS m/z(ESI):483.0[M+H]+.
第5步：
将化合物C31-1(0.2g，0.41mmol)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液(5mL/5mL/5mL)，加入氢氧化钠(83mg,2.07mmol)并于室温下搅拌3小时，然后浓缩。然后，将得到的粗品用3N盐酸溶液调节pH到5.0，过滤得到固体并用10mL水洗涤，然后干燥，得到化合物C31(130mg，浅黄色固体，产率70％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50-7.00(m,15H),5.50-5.30(m,1H),5.20-4.90(m,1H),4.70-4.40(m,2H),4.25-3.80(m,1H),3.25-3.00(m,1H),1.8-1.25(m,4H).
MS m/z(ESI):455.0[M+H]+.
通过与实施例2中所述类似的方法，制备表4中的化合物
表4：
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实施例3：(1S,2R,5R)-8-((苄氧基)羰基)-3-(5H-二苯并[b,f]氮杂-5-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(C81)的制备
第1步：
将化合物6#(36.8mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷中(20mL)，然后依次加入化合物13(51.2mg，0.2mmol)和三乙胺(60.6mg，0.6mmol)。将混合物在密封管中于50℃反应16小时。反应完以后，向反应液加入20mL水，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗(20mL×2)，加入无水硫酸钠干燥30min，过滤，减压浓缩得到粗品。将粗品用柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到化合物14(40.3mg，黄色固体，50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.65-7.25(m,8H),7.05(d,J＝7.5Hz,2H),4.15(m,2H),4.03(dd,J＝14.2,7.1Hz,2H),3.76(d,J＝4.6Hz,1H),3.55(d,J＝6.3Hz,1H),3.02(dd,J＝14.1,6.8Hz,1H),1.82(m,1H),1.60(m,1H),1.53-1.34(m,2H),1.24-1.14(t,J＝7.1Hz,3H).
MS m/z(ESI):404.0[M+H]+.
第2步：
将化合物14(40.3m g,0.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，将化合物15(51mg,0.3mmol)和三乙胺(0.05g,0.5mmol)依次加入，于50℃反应16小时。反应完以后，向反应液加入20mL水，用二氯甲烷(20mL×2)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠(50g)干燥30min，然后过滤，减压浓缩。将得到的粗品用柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离纯化，得到化合物C81-1(25m g，黄色固体，46％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.39(m,4H),7.34(ddd,J＝14.1,10.6,4.3Hz,8H),7.06(d,J＝1.6Hz,2H),5.04(s,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(s,1H),3.86-3.76(m,1H),3.37(m,1H),3.26(s,2H),1.94-1.74(m,1H),1.70-1.57(m,1H),1.34(dd,J＝7.4,2.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
MS m/z(ESI):538.0[M+H]+.
第3步：
将化合物C81-1(25mg，0.0466mmol)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液中(5mL/5mL/5mL)，加入氢氧化钠(5.6mg,0.14mmol)并于室温下搅拌16小时，然后浓缩。然后，将得到的粗品用3N盐酸溶液调节pH到5.0，过滤得到固体并用10mL水洗涤，然后干燥，得到化合物粗品用反向制备机分离(乙腈/水(0.1％三氟乙酸溶液)55/45～85/15)得到目标化合物)C81(3.41mg，白色固体，产率14.4％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.29(dd,J＝40.7,31.1Hz,15H),5.01(dd,J＝15.4,9.5Hz,2H),4.60(s,1H),4.32(d,J＝11.5Hz,1H),3.45(s,1H),3.08-2.92(m,2H),1.57(d,J＝79.4Hz,3H),1.22-1.17(m,1H).
MS m/z(ESI):510.1[M+H]+.
通过与实施例3中所述类似的方法，制备表5中的化合物。
表5：
实施例4：(1R,2S,5S)-3-(苄基(甲基)氨基甲酰基)-8-(2,2-二苯基乙酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(C62)的制备
第1步：
将化合物10(0.1g,0.264mmol)溶于二氯甲烷溶液中(15mL)，用冰水浴冷却到0℃，将三光气(118mg,0.396mmol)和三乙胺(82mg,0.792mmol)加入到溶液中，于0℃反应2小时，然后将化合物16(48mg,0.396mmol)加入反应液中，慢慢升温到室温并于室温反应16小时。反应完以后，向反应液加入50mL水，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，向合并的有机相加入无水硫酸钠(30g)干燥30min,过滤，减压浓缩。将得到的粗品用柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:3)分离纯化，得到化合物C62-1(50mg，黄色油状物，36％)。
MS m/z(ESI):526[M+H]+.
第2步：
将化合物C62-1(50mg，0.095mmol)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液中(5mL/5mL/5mL)，加入氢氧化钠(38mg,0.95mmol)并于室温下搅拌2小时，然后浓缩。将得到的粗品用3N盐酸溶液调节pH到5.0，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，向有机相加入无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液减压浓缩。将得到的粗品用反相制备机分离(乙腈/水(0.1％三氟乙酸溶液)25/75～50/50)，得到化合物C62(12mg，浅黄色固体，产率25％)
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.50-6.90(m,15H),5.58-5.40(m,1H),5.00-4.20(m,5H),3.60-3.30(m,2H),2.80-2.70(m,3H),2.00-1.10(m,4H).
MS m/z(ESI):498.0[M+H]+.
通过与实施例4中所述类似的方法，制备表6中的化合物。
表6：
实施例5：(1R,2S,5S)-3-(2,2-二苯基乙酰基)-8-(苯氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(C79)和(1R,2S,5S)-8-(苄基(甲基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二苯基乙酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(C82)的制备
第1步：
将化合物5(1.98g，10mmol)溶于二氯甲烷溶液(40mL)，用冰水浴冷却，将二碳酸二叔丁酯(2.18g，10mmol)和三乙胺(3.03g，30mmol)依次加入，于室温反应16小时。反应完以后，向反应液加入50mL水，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，向合并的有机相加入无水硫酸钠(100g)干燥30min，过滤，减压浓缩。将得到的粗品用柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到化合物17(2.3g，黄色油状物，77％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.65(brs,1H),4.50-4.40(m,2H),4.25-4.15(m,2H),4.15-4.05(m,1H),2.10-1.90(m,2H),1.85-1.75(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.42(s,9H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):321.0[M+Na]+.
第2步：
将化合物17(2.3g,7.71mmol)溶于硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(2M，20mL)，用氮气置换5次后，在氮气氛围中于室温反应16小时。反应完以后，用甲醇慢慢淬灭反应，并于50℃搅拌16小时。浓缩后得到化合物18的粗品，将其用柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:7)分离纯化，得到化合物18(1.1g，黄色油状物，粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.2-4.15(m,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,1H),3.52(s,1H),2.80-2.55(m,2H),1.80-1.55(m,4H),1.42(s,9H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):285.1[M+Na]+.
第3步：
将化合物18(0.55g，1.934mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，将化合物7(0.446g,1.934mmol)和三乙胺(0.586g,5.80mmol)加入溶液中，室温反应48小时。LC-MS检测原料反应完毕，向溶液中加水(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(50mL×3)洗涤，向有机相加入无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液减压浓缩。将得到的粗品用柱色谱法(石油醚:甲基叔丁基醚＝2:3)分离，得到化合物19(0.55g，深黄色固体，粗品)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.35-7.10(m,10H),5.43(s,1H),4.20-4.00(m,5H),3.60-3.40(m,2H),2.00-1.50(m,4H),1.34(s,9H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):479.0[M+H]+.
第4步：
将化合物19(0.55g,1.15mmol)溶于盐酸乙醇溶液(8M，10mL)，室温反应2小时。反应完以后，浓缩得到化合物20的粗品(0.35g，黄色固体，81％)。
MS m/z(ESI):379.0[M+H]+.
第5a步：
将化合物20(50mg，0.132mmol)溶于二氯甲烷溶液(20mL)，将氯甲酸苯酯(42mg,0.264mmol)和三乙胺(0.133g,1.32mmol)依次加入，室温反应16小时。反应完以后，向反应液加入50mL水，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。向合并的有机相加入无水硫酸钠(100g)干燥30min,过滤，减压浓缩。将得到的粗品用柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:2)分离纯化,得到化合物C79-1(50g，黄色固体，76％)。
MS m/z(ESI):499.0[M+H]+.
第5b步：
将化合物20(50mg,0.132mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，用冰水浴冷却到0℃，将三光气(59mg,0.198mmol)和三乙胺(41mg,0.396mmol)加入到溶液中，于0℃反应2小时，然后将化合物16(24mg,0.198mmol)加入反应液中，慢慢升温到室温并继续反应16小时。反应完以后，向反应液加入50mL水，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，向合并的有机相加入无水硫酸钠(30g)干燥30min，过滤，减压浓缩。将得到的粗品用柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:3)分离纯化，得到化合物C82-1(50mg，黄色油状物，72％)。
MS m/z(ESI):526.0[M+H]+.
第6步：
将化合物C79-1(50mg，0.1mmol)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液(5mL/5mL/5mL)，加入氢氧化钠(40mg,1mmol)并在室温下搅拌3小时，然后浓缩。将得到的粗品用3N盐酸溶液调节pH到5.0，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，将合并的有机相用饱和盐水(50mL×3)洗涤，向有机相加入无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液减压浓缩。将得到的粗品用反相制备机分离(乙腈/水(0.1％三氟乙酸溶液)40/60～20/80)，得到化合物C79(25mg，浅黄色固体，产率53％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ12.995(brs,1H),7.50-6.90(m,15H),5.60-5.30(m,1H),4.80-4.60(m,2H),4.20-4.10(m,1H),3.70-3.40(m,2H),2.10-1.40(m,4H).
MS m/z(ESI):471.0[M+H]+.
将化合物C82-1(50mg，0.095mmol)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液(5mL/5mL/5mL)，加入氢氧化钠(38mg，0.95mmol)并于室温下搅拌2小时，然后浓缩。将得到的粗品用3N盐酸溶液调节pH到5.0，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，将合并的有机相用饱和盐水(20mL×3)洗涤，向有机相加入无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液减压浓缩。将得到的粗品用反相制备机分离(乙腈/水(0.1％三氟乙酸溶液)25/75～50/50)，得到化合物C82(30mg，浅黄色固体，产率63％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.50-6.90(m,15H),5.46-5.38(m,1H),4.70-4.20(m,4H),4.20-4.05(m,1H),3.80-3.60(m,2H),2.85-2.75(m,3H),2.05-1.45(m,4H).
MS m/z(ESI):498.1[M+H]+.
通过与实施例5中所述类似的方法，制备表7中的化合物
表7：
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实施例6：(1R,2R,5S)-8-((4-氰基苄基)(甲基)氨基甲酰基)-3-(二苯基氨基甲酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(C167-1)的制备：
将化合物C165-1(60mg，0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入Zn(CN)2(24mg,0.2mmol)、Pd2(dba)3(92mg,0.1mmol)、dppf(56mg，0.1mmol)和Zn(7mg，0.1mmol)，反应液在氮气保护下于100℃反应16小时。LC-MS检测原料基本反应完全。将反应液减压浓缩蒸去N,N-二甲基甲酰胺，然后加入饱和氯化钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，加入无水硫酸钠(5g)干燥30min、过滤，减压浓缩，将得到的粗品用制备板分离，得到化合物C167-1(50mg，白色固体，产率90％)。
MS m/z(ESI):551.8[M+H]+.
实施例7：(1R,2R,5S)-8-((R)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙酰基)-3-(二苯基氨基甲酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯中间体(C270-1)和(1R,2R,5S)-8-((S)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙酰基)-3-(二苯基氨基甲酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(C269-1)的制备：
将化合物23(90mg,0.466mmol)溶于二氯甲烷溶液中(20mL)，依次加入HATU(265mg,0.699mmol)和二异丙基乙胺(0.3g,2.33mmol)，室温反应1小时，然后将化合物SM2(88mg,0.233mmol)加入到反应液中，在50度反应16小时。反应完以后，将反应液加入50mL水，用二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并有机相，加入无水硫酸钠(20g)干燥30min，过滤，减压浓缩得到粗品。将粗品用柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:7)分离纯化，得到化合物C269-1(90mg，黄色固体，粗品)。
MS m/z(ESI):555.2[M+H]+.
除了将SM2用SM3代替以外，采用上述反应过程，制备化合物C270-1。
MS m/z(ESI):555.2[M+H]+.
实施例8：(1R,2S,5S)-8-((苄氧基)羰基)-3-(2,2-二苯乙酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(C34)的制备
第1步：
将化合物5(1g,5.04mmol)溶于四氢呋喃溶液中(30mL)，将氯甲酸苄酯(0.86g,5.04mmol)和碳酸钾(2.1g,15.13mmol)依次加入，室温反应16小时。反应完以后，将反应液加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，加入无水硫酸钠(100g)干燥30min，过滤，减压浓缩得到粗品。将粗品用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:2)分离纯化,得到化合物21(1g，黄色油状物，粗品)。
MS m/z(ESI):333.1[M+H]+.
第2步：
将化合物21(1g,3mmol)溶于硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液中(2M，10mL)，用氮气置换5次后，在氮气氛围中室温反应3小时。反应完以后，用甲醇慢慢淬灭反应，浓缩，得到化合物22的粗品(0.35g，棕黄色油状液体，粗品)。
MS m/z(ESI):319.0[M+H]+.
第3步：
将化合物22(0.35g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，将三乙胺(0.33g,3.3mmol)加入溶液中，然后将化合物7(0.25g,1.1mmol)用10mL二氯甲烷溶解，滴加到上述反应液中，室温反应4小时。LC-MS检测原料反应完毕，然后加水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和盐水(20mL×3)洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥半小时，然后过滤。滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱色谱法(石油醚:甲基叔丁基醚＝1.5:1)分离，得到化合物C34-1(0.12g，深黄色固体，粗品)。
MS m/z(ESI):513.0[M+H]+.
第4步：
将化合物C34-1(0.12g，0.234mmol)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液中(5mL/5mL/5mL)，将氢氧化钠(47mg,1.17mmol)加入，室温条件下搅拌5小时，然后浓缩得到粗品。然后用3N盐酸溶液调节pH到5.0，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和盐水(20mL×3)洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩，将得到的粗品用高效液相制备色谱纯化(乙腈/水(0.1％三氟乙酸溶液)，40/60～20/80)得到化合物C34(30mg，浅黄色固体，产率26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50-7.00(m,15H),5.50-5.30(m,1H),5.15-5.00(m,1H),4.60(s,1H),4.45-4.00(m,3H),3.75-3.25(m,2H),2.10-1.75(m,2H),1.65-1.25(m,2H).
MS m/z(ESI):485.0[M+H]+.
实施例9：(1S,3S,4S)-5-(苄氧基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸(C283)的制备
第1步：
将化合物C283-1(10g，82.6mmol)溶于甲苯(100mL)中，将无水硫酸钠(35g，0.25mol)和50％的乙醛酸乙酯甲苯溶液(16.8g，82.6mmol)依次加入，反应液在室温反应18小时。过滤，滤饼用甲苯(100mL)洗涤，滤液减压浓缩蒸去甲苯，得到化合物C283-2(16g，无色油状物，产率94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(s,1H),7.36-7.24(m,5H),4.61(q,J＝6.8Hz,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
第2步：
将化合物C283-2(16g，78mmol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，在氮气保护下，降温至-15℃～-20℃，依次加入三氟乙酸(8.3g，86mmol)、三氟化硼乙醚(12.2g，86mmol)和1,3-环己二烯(6.9g，86mmol)。反应液在-10℃反应2小时，LC-MS检测原料反应完全，然后加入NaHCO3饱和溶液淬灭，并用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠干燥30min，过滤，浓缩，得到粗品。粗品用柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～30:1)分离得到化合物C283-3(7.4g，浅黄色油状液体，产率33.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.31(m,2H),7.27-7.16(m,3H),6.41-6.37(m,1H),6.27-6.24(m,1H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),3.64-3.60(m,1H),3.43(q,J＝6.8Hz,1H),2.89(brs,1H),2.76-2.71(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.62-1.54(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),1.31-1.24(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H,),1.05-0.99(m,1H).
MS m/z(ESI):304.1[M+H]+.
第3步：
将化合物C283-3(4g，14mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，在氮气保护下，降温至0℃，缓慢滴入1M/L的BH3THF(15.4mL，15.4mmol)。滴加完毕后将反应液在室温搅拌3小时，然后在0℃缓慢滴入3N NaOH(10mL,30mmol)和30％ H2O2溶液(20mL)。滴加完毕后，将反应液在室温搅拌0.5小时，加入饱和食盐水(100mL)，并用四氢呋喃(50mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥30min，然后过滤，浓缩，得到粗品。粗品用柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)分离得到化合物C283-4(1.3g，无色油状液体，产率30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.36(m,2H),7.31-7.19(m,3H),4.11-4.05(m,1H),3.89(q,J＝7.2Hz 2H),3.59-3.54(m,1H),3.17(brs,1H),3.10(brs,1H),2.45-2.38(m,1H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H),2.05-1.18(m,6H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):229.9[M+H]+.
第4步：
将化合物C283-4(800mg，2.64mmol)和10％的湿Pd/C(80mg)溶于无水乙醇(20mL)中，在氢气氛围下于室温反应18小时，过滤，滤饼用乙醇(10mL)洗二次，滤液减压浓缩得到化合物C283-5(500mg，无色油状液体，产率95％)。
MS m/z(ESI):200.1[M+H]+.
第5步：
将化合物C283-5(200mg，1mmol)和碳酸钾(276mg，2mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中，在搅拌下加入二碳酸二叔丁酯(327mg，1.5mmol)，在室温下搅拌16小时，LC-MS检测原料反应完毕。加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(40mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥30min，然后过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物C283-6(300mg，无色油状液体，产率100％)。
MS m/z(ESI):322.2[M+Na]+.
第6步：
将化合物C283-6(120mg，0.4mmol)溶于DMF(5mL)中，在氮气保护的条件下，降温到0℃，加入NaH(60％，24mg，0.4mmol)，搅拌1小时后，加入溴化苄(82mg，0.48mmol)，然后在室温搅拌16小时。加入水(10mL)淬灭，用1N的醋酸溶液调节pH值到5，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物C283-7(60mg，浅黄色油状液体，产率38％)。
MS m/z(ESI):411.9[M+Na]+.
第7步：
将化合物C283-7(60mg，0.17mmol)溶于甲醇(5mL)中，降温到0℃后，加入氯化亚砜(1mL)，然后加热至40℃，搅拌16小时，LC-MS检测原料反应完毕。将反应液冷却到室温，减压浓缩，得到粗品。将粗品用制备高效液相色谱(CH3CN:H2O(0.1％TFA)＝20％～50％)分离得到化合物C283-8(40mg，无色油状液体，产率87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.31(m,6H),4.53(s,2H),4.37-4.35(m,3H),4.06(brs,1H),3.77-3.73(m,1H),2.58(brs,1H),2.16-2.10(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.83-1.67(m,2H),1.36-1.33(m,2H).
MS m/z(ESI):275.9[M+H]+.
第8步：
将2,2-二苯基乙酸(37mg，0.17mmol)和DMF(1滴)加入到无水二氯甲烷(10mL)中，降温至0℃后，加入草酰氯(27mg，0.21mmol)，在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩，并将残留物溶在二氯甲烷(2mL)中，得到2,2-二苯基乙酰氯溶液。将C283-8(40mg，0.14mmol)和三乙胺(28mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中并降温至0℃，将之前的2,2-二苯基乙酰氯溶液慢慢加入。反应液在室温反应5小时，LC-MS检测原料反应完毕。加入二氯甲烷(30mL),用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥30min，然后过滤，滤液减压浓缩得到粗品。将粗品用制备薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)分离得到化合物C283-9(30mg，无色油状液体，产率44％)。
MS m/z(ESI):470.0[M+H]+.
第9步：
将C283-9(30mg，0.06mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中，在室温下加入氢氧化钠(13mg，0.32mmol)并在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩。将残留物溶于水(10mL)中，并用1N稀盐酸调至pH值为5。然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。将粗品用制备高效液相色谱(CH3CN:H2O(0.1％TFA)＝20％～70％)分离得到化合物C283(12mg，白色固体，产率41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.51(brs,1H),7.33-7.19(m,15H),5.47-5.43(m,1H),4.48-4.37(m,2H),4.10-4.02(m,2H),3.75-3.73(m,1H),3.11-3.07(m,1H),1.80-1.74(m,1H),1.63(m,1H),1.51-1.23(m,4H).
MS m/z(ESI):455.8[M+H]+.
通过与实施例9中所述类似方法，制备表8中的化合物
表8：
/>
/>
实施例10：(1S,3S,4R)-5-(苄基氨基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸(C285)和(1S,3S,4R)-5-(苄基(甲基)氨基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸(C295)的制备
第1步：
将2,2-二苯基乙酸(383mg，1.8mmol)和DMF(1滴)加入到无水二氯甲烷(10mL)中，降温至0℃后，加入草酰氯(286mg，2.2mmol)，室温条件下搅拌1小时，然后减压浓缩，并将残留物溶在乙酸乙酯(2mL)中，得到2,2-二苯基乙酰氯溶液。将C283-5(40mg，0.14mmol)和碳酸钾(414mg，3mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)中，降温至0℃，将之前的，得到2,2-二苯基乙酰氯溶液慢慢加入。反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完毕。加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥30min，然后过滤，滤液减压浓缩得到粗品。将粗品用柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)分离得到化合物C295-1(350mg，白色固体，产率59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.18(m,10H),5.10(s,1H),4.36(s,1H),4.27-4.20(m,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.92(brs,1H),2.24(s,1H),1.99-1.91(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.55-1.50(m,1H),1.46-1.39(m,1H),1.29-1.24(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):394.0[M+H]+.
第2步：
将化合物C295-1(320mg，0.81mmol)溶于无水二氯甲烷(2 0mL)中，然后加入戴斯-马丁氧化剂(690mg,1.62mmol)。反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。然后过滤，向滤液中加入二氯甲烷(30mL)，用NaHCO3饱和溶液洗涤(50mL×2)，再用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠干燥30min，过滤，浓缩得到粗品。将粗品用柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～30:1)分离得到化合物C295-2(300mg，白色固体，产率93％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.17(m,10H),5.16(s,1H),4.63(s,1H),4.38(s,1H),4.24(q,J＝6.4Hz,2H),2.82(s,1H),2.22-2.15(m,2H),2.10-2.05(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.77-1.63(m,2H),1.28(t,J＝6.4Hz,3H).
MS m/z(ESI):391.8[M+H]+.
第3步：
将化合物C295-2(30mg，0.077mmol)溶于甲醇(10mL)中，依次加入苄胺(10mg,0.092mmol)和醋酸(0.1mL)，在室温下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(10mg，0.154mmol)，然后室温搅拌16小时。浓缩得到粗品化合物C295-3(30mg，淡黄色油状液体，产率83％)。
MS m/z(ESI):483.0[M+H]+.
第4步：
将C295-3(100mg，0.2mmol)溶于甲醇(10mL)和水(3mL)中，室温下加入氢氧化钠(20mg,0.5mmol)，在50℃加热搅拌16小时，然后减压浓缩。将残留物溶于水(10mL)中，并用1N稀盐酸调至pH值为5。然后，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相再用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。将粗品用制备高效液相色谱(CH3CN:H2O(0.1％TFA)＝20％～50％)分离得到化合物C285(70mg，白色固体，产率74％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.64(brs,1H),7.52-7.45(m,5H),7.35-7.19(m,10H),5.44(s,1H),4.44(s,1H),4.14-4.11(m,3H),2.10(t,J＝12.0Hz,1H),1.66-1.58(m,2H),1.53-1.35(m,4H).
MS m/z(ESI):455.0[M+H]+.
第5步：
将化合物C285(30mg，0.07mmol)和30％甲醛水溶液(12mg，0.7mmol)溶于甲醇(3mL)中，然后依次加入乙酸(0.1mL)和2N盐酸(0.2mL)。在室温搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(9mg,0.14mmol)，在室温下搅拌16小时，LC-MS检测原料反应完毕。减压浓缩得到粗品，将粗品用制备高效液相色谱(CH3CN:H2O(0.1％TFA)＝20％～50％)分离得到化合物C295(10mg，白色固体，产率32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.78(brs,1H),7.52-7.26(m,15H),5.50(s,1H),4.58-4.51(m,1H),4.44-4.39(m,2H),4.19(brs,1H),4.08-4.03(m,1H),2.70-2.63(m,3H),2.38-2.33(m,1H),1.80-1.41(m,6H).
MS m/z(ESI):468.8[M+H]+.
通过与实施例10中所述类似方法，制备表9中的化合物
表9：
实施例11：(1S,3S,4S)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸(C288)的制备
/>
将C295-1(30mg，0.08mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(2mL)中，室温下加入氢氧化锂(10mg,0.38mmol)，然后在室温搅拌16小时，然后减压浓缩。将残留物溶于水(10mL)中，并用1N稀盐酸调至pH值为5。然后，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。将粗品用制备高效液相色谱(CH3CN:H2O(0.1％TFA)＝20％～60％)分离得到化合物C288(16mg，白色固体，产率57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.38(brs,1H),7.28-7.20(m,10H),5.41(s,1H),4.09(s,1H),3.96(s,1H),3.81-4.77(m,1H),2.10(s,1H),1.87-1.79(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.73-1.58(m,2H),1.47-1.41(m,1H),1.27-1.21(m,1H),1.13-1.08(m,1H).
MS m/z(ESI):365.9[M+H]+.
实施例12：(1S,3S,4R)-5-苯甲酰氨基-2-(2,2-二苯基乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸(C286)的制备
第1步：
将C295-3(60mg，0.12mmol)和Pd(OH)2(20％,12mg)加入到乙醇(10mL)中，在氢气氛围下加氢16小时，然后过滤。将滤液减压浓缩，得到粗品化合物C286-1(40mg，白色固体，产率83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.97(brs,2H),7.34-7.20(m,10H),5.47(s,1H),4.40(s,1H),4.17-4.08(m,3H),2.94(s,1H),1.92-1.86(m,1H),1.73(m,1H),1.62-1.45(m,2H),1.35-1.28(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+.
第2步：
将化合物C286-1(25mg，0.064mmol)和三乙胺(19mg,0.192mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，然后加入苯甲酰氯(10mg,0.07mmol)。反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。然后，加入二氯甲烷(20mL)，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，之后用无水硫酸钠干燥30min，过滤，浓缩得到粗品。将粗品用制备薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)分离得到化合物C286-2(25mg，无色固体，产率80％)。
MS m/z(ESI):496.7[M+H]+.
第3步：
将C286-2(25mg，0.05mmol)溶于甲醇(10mL)和水(3mL)中，室温下加入氢氧化钠(20mg,0.5mmol)，在50℃加热搅拌16小时，然后减压浓缩。将残留物溶于水(10mL)中，并用1N稀盐酸调至pH值为5。然后，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。将粗品用制备高效液相色谱(CH3CN:H2O(0.1％TFA)＝30％～60％)分离得到化合物C286(6mg，白色固体，产率25％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.39(d,J＝6.0Hz,1H),7.83-7.79(m,2H),7.57-7.53(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.37-7.25(m,10H),5.45(s,1H),4.53(s,1H),4.20-4.15(m,2H),2.50(s,1H),1.99-1.50(m,6H).
MS m/z(ESI):468.8[M+H]+.
实施例13：(1S,3S,4R)-5-((4,4-二甲基戊-2-炔-1-基)(甲基)氨基)-2-(2,2-二苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸(C298)的制备
第1步：
将化合物C298-1(2.5g，30.4mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，用氮气置换3次，然后在氮气的保护下将反应液降温至-78℃，滴加正丁基锂(18ml，30.4mmol)并在温度不高于-30℃的条件下反应2小时。再次降温至-78℃，加入多聚甲醛(1.1g，36.7mmol)，反应16小时后，用饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠(100g)干燥30min，过滤，减压浓缩得到化合物C298-2(2.4g，黄色油状物，产率70.59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.02(t,J＝6.0Hz,1H),4.01(d,J＝4.0Hz,2H),1.18(s,9H).
第2步：
将化合物C298-2(2.0g，17.8mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入对甲苯磺酰氯(6.8g，35.6mmol)、氢氧化钾(3.0g，53.4mmol)并在室温反应16小时，然后过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品。将粗品加入乙酸乙酯(100ml)中溶解，用饱和食盐水(100ml×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠(50g)干燥30min，过滤，将滤液减压浓缩得到化合物C298-3(1g，橘黄色油状液体，产率43.5％)。
MS m/z(ESI):267.1[M+H]+.
第3步：
将化合物C298-4(400mg，0.83mmol)溶于无水二氯甲烷(40mL)中，加入甲醛水溶液(2ml)、乙酸(1ml)，并在室温搅拌4小时。然后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(703.6mg，3.32mmol)，继续搅拌16小时，LC-MS检测原料反应完毕，用饱和食盐水(20ml×3)洗涤，之后用无水硫酸钠(10g)干燥30min，过滤，浓缩，得到粗品。将粗品用柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离得到化合物C298-5(200mg，浅黄色油状液体，产率48.66％)。
MS m/z(ESI):497.1[M+H]+.
第4步：
将化合物C298-5(200mg，0.4mmol)溶于异丙醇(50mL)中，加入氢氧化钯/碳(50mg)，用氢气置换3次，在室温搅拌4小时，LC-MS检测原料反应完毕。然后过滤，浓缩滤液，得到化合物C298-6(60mg，浅黄色油状液体，产率36.8％)。
MS m/z(ESI):407.2[M+H]+.
第5步：
将化合物C298-6(60mg，0.15mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入无水碳酸钾(61.2mg，0.44mmol)、C298-3(80mg，0.3mmol)。在室温搅拌8小时，LC-MS检测有产物生成，过滤，浓缩滤液，将残留物用制备高效液相色谱分离，冻干后得到化合物C298-7(8mg，白色固体，产率11.0％)。
MS m/z(ESI):501.1[M+H]+.
第6步：
将化合物C298-7(8mg，0.016mmol)溶于甲醇(10ml)，加入水(3ml)、氢氧化钠(5.12mg，0.13mmol)，在50℃搅拌16小时。浓缩反应液，用制备高效液相色谱(水：乙腈＝60：40)分离，冻干后得到化合物C298(4.4mg，白色固体，产率58.3％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.29(m,10H),5.40(s,1H),4.41(s,1H),4.10(s,1H),3.80(d,J＝16.8Hz,1H),3.59(d,J＝17.1Hz,1H),2.90(s,1H),2.50(s,3H),2.07-2.01(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.43(m,2H),1.30-1.18(m,9H).
MS m/z(ESI):473.1[M+H]+.
实施例14：(1S,3S,4R)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-5-((3-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸(C299)的制备
/>
第1步：
将化合物C299-1(1.0g，4.5mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入碘化亚铜(85.7mg，0.45mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(315.9mg，0.45mmol)、丙炔醇(378.4mg，6.75mmol)，用氮气置换3次，在氮气的保护下于室温搅拌16小时。加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20ml×2)洗涤，然后用无水硫酸钠(30g)干燥30min，过滤，将滤液减压浓缩，用柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝70:30)分离得到化合物C299-2(642mg，黄色油状物，产率95.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(dd,J＝5.6,8.4Hz,2H),7.05-6.95(m,2H),4.51(s,2H).
第2步：
将化合物C299-2(642mg，4.27mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入对甲苯磺酰氯(1.63g，8.55mmol)、氢氧化钾(956.5mg，17.8mmol)。在室温反应16小时，然后过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品。将粗品加入乙酸乙酯(100ml)中溶解，将有机相用饱和食盐水(100ml×2)洗涤，然后用无水硫酸钠(50g)干燥30min，过滤，减压浓缩得到化合物C299-3(360mg，橘黄色油状液体，产率27.7％)。
MS m/z(ESI):305.3[M+H]+.
第3步：
将根据实施例10第3步和第4步制备的化合物C298-6(100mg，0.25mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入无水碳酸钾(101.8mg，0.74mmol)、C299-3(115mg，0.37mmol)。在室温搅拌8小时，LC-MS检测有产物生成，过滤，浓缩滤液，用柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝60:40)分离，得到化合物C299-4(28mg，透明液体，产率21.2％)。
MS m/z(ESI):538.9[M+H]+.
第4步：
将化合物C299-4(28mg,0.052mmol)溶于甲醇(10ml)，加入水(3ml)、氢氧化钠(5.12mg，0.13mmol)，在50℃搅拌16小时。浓缩反应液，用制备高效液相色谱(水:乙腈＝60:40)分离，冻干后得到化合物C299(6.5mg，白色固体，产率25.0％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.00(s,1H),7.63-7.54(m,2H),7.36-7.14(m,12H),5.46(s,1H),4.50(s,1H),4.30-4.24(m,1H),3.51(s,1H),3.01(s,2H),2.95(s,2H),2.88(s,2H),2.23-2.21(m,1H),1.96-1.87(m,2H),1.77-1.71(m,2H),1.60-1.46(m,2H).
MS m/z(ESI):510.9[M+H]+.
实施例15：(1R,2S,5S)-2-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二苯乙酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(C233)的制备
将化合物C34(130mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷溶液中(20mL)，将N,N-二甲基氨基磺酰胺(49mg,0.4mmol)、DCC(82mg,0.4mmol)和DMAP(15mg,0.13mmol)加入到溶液中，室温反应16小时。反应完以后，将反应液加入20mL水，用二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并有机相，加入无水硫酸钠(10g)干燥30min,过滤，减压浓缩得粗品。将粗品用高效液相制备色谱(乙腈/水(0.1％三氟乙酸溶液)，50/50～90/10)纯化，得到化合物C233(50mg，浅黄色固体，产率32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(brs,1H),7.49-7.11(m,15H),5.52(s,1H),5.20-5.05(m,1H),5.02-4.80(m,1H),4.66(s,2H),4.23(s,1H),3.80-3.65(m,1H),3.47-3.42(m,1H),2.75(s,6H),1.95-1.80(m,1H),1.72-1.60(m,1H),1.55-1.40(m,1H),1.25-1.05(m,1H).
MS m/z(ESI):591.0[M+H]+.
实施例16：(1R,2S,5S)-8-((4-烯丙基苄基)(甲基)氨基甲酰基)-3-(二苯基氨基甲酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(C235)和(1R,2S,5S)-3-(二苯基氨基甲酰基)-8-(甲基(4-丙基苄基)氨基甲酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(C236)的制备
第1步：
将化合物C165-1(121mg，0.2mmol)溶于无水甲苯(20mL)中，依次加入SM1(100mg，0.3mmol)和四(三苯基膦)钯(26mg，0.02mmol)，在氮气保护下，100℃反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。将反应液减压浓缩蒸去甲苯，然后用乙酸乙酯(30mL)溶解，用饱和盐水(30mL)洗涤一次，之后将有机相用无水硫酸钠(20g)干燥半小时，过滤，浓缩。将得到的粗品用制备板(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)分离得到C235-1(70mg，白色固体，产率61％)。
MS m/z(ESI):566.8[M+H]+.
第2步：
将化合物C235-1(70mg,0.13mmol)溶于无水甲醇(30mL)和水(10mL)中，加入氢氧化钠(21mg，0.52mmol)，将反应液在40℃反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。将反应液减压浓缩除去溶剂，加水(30mL)溶解，用2N的HCl溶液调节pH＝4～5，出现白色沉淀。过滤并用水(10mL)洗涤白色固体，然后减压浓缩，旋干白色固体中的水分，得到化合物C235(60mg，白色固体，产率90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),7.38-7.32(m,4H),7.19-7.11(m,6H),7.04-6.96(m,4H),5.95(s,1H),5.12-4.98(m,2H),4.43-4.19(m,4H),3.91(s,1H),3.46-3.34(m,4H),2.68(s,3H),1.78-1.22(m,4H).
MS m/z(ESI):538.8[M+H]+.
第3步：
将化合物C235(53mg，0.1mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入Pd/C催化剂(10mg)，在H2保护下室温反应0.5小时，LC-MS检测原料反应完全。将反应液过滤，浓缩，得到化合物C236(30mg，白色固体，产率57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),7.37-7.31(m,4H),7.18-7.12(m,6H),7.04-6.96(m,4H),4.40-4.20(m,3H),3.91(s,1H),3.46-3.34(m,3H),2.68(s,3H),2.56-2.52(m,2H),1.78-1.22(m,6H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):540.8[M+H]+.
通过与实施例16中所述类似方法，制备表10中的化合物。
表10：
生物学测试
AT1受体(AT1R)/AT2受体(AT2R)抑制活性测定
通过以下步骤，测定化合物对AT1R/AT2R抑制活性(IC50值)：
1)配制适量的1X TLB(Tag-lite Buffer)，混匀待用；
2)用ddH2O或DMSO将化合物进行10倍稀释；随后用1X TLB将化合物稀释至4X工作浓度，混匀待用；
3)用1X TLB将8600nM Tag-lite angiotensin receptor red agonist稀释至12nM(4X Kd)待用；
4)取5ml 1X TLB于15ml离心管中；
5)于37℃水浴中将1支Tb标记的AT1R/AT2R细胞冻融后，迅速将细胞转移至步骤4)中的1X TLB中，轻柔混匀后，于室温以1200g离心5分钟；
6)轻柔的将上清液吸出，用2.7ml 1X TLB将细胞重悬混匀后置于室温待用；
7)加入10μl细胞至所有试验孔中，加入5μl步骤2)中的4X化合物工作液至相应的实验孔中；加入5μl步骤3)中稀释好的4X Tag-lite angiotensin receptor red agonist至所有试验孔中；
8)将反应板于室温静置1h后，利用Envision HTRF检测仪进行数据的测定和分析，利用GraphPad Prism四参数方程计算化合物对AT1R/AT2R的半数抑制浓度(IC50)。
测得的化合物IC50值如下表11所示。
表11：
/>
/>
注：NA表示未测定。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的各种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (48)

1.化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(IV)的结构：
其中：
U为C1-3亚烷基；
R1a选自：C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C2-8烯基和C2-8炔基各自被1个C6-10芳基或5-14元杂芳基取代；C6-10芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R1b不存在，或者选自：H；任选地被1、2、3或更多个R13取代的C1-8烷基；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；C6-10芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；以及-C1-6亚烷基-C6-10芳基；
X1不存在或为CR10或N；
X4选自：C(＝O)；以及-O-C(＝O)-和-S-C(＝O)-，其中O和S与X1连接；
R2a为C6-10芳基；
R2b为C6-10芳基；
X2为CR10或N；
R3为-C(＝O)OR11；
R4为H；
R10在每次出现时选自H、-OR11、-SR11和C1-6烷基；
R11和R12在每次出现时各自独立地为H或C1-6烷基；
h和k各自独立地是1；
上述亚烷基、环烃基、杂环基、芳基和杂芳基在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个R13取代；
所述R13在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、-OR11、-SR11、-P(O)R11R12和-NR11R12，并且其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、芳基和杂芳基任选地进一步被1、2、3或更多个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
R13在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烃基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、-OR11、-SR11和-NR11R12，并且其中关于取代基R13所述的烷基、芳基和杂芳基任选地进一步被1、2、3或更多个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。
3.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中U为亚甲基或亚乙基。
4.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R3为-COOH。
5.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R10在每次出现时独立地为：H、C1-4烷基、OH或SH。
6.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R11和R12在每次出现时各自独立地选自H和C1-4烷基。
7.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基；任选地被1、2、3或更多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基；C5-7环烃基；各自任选地被1、2、3或更多个独立地选自卤素、OH、氨基、氰基和C1-4烷基的取代基取代的苯基、5-6元杂芳基和9-10元杂芳基；其中R11为任选地被1、2、3或更多个卤素取代的C1-6烷基的-OR11；其中R11为任选地被1、2、3或更多个卤素取代的C1-6烷基的-SR11；以及其中R11和R12在每次出现时独立地为任选地被1、2、3或更多个卤素取代的C1-6烷基的-NR11R12或-P(O)R11R12。
8.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13在每次出现时独立地为选自：F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基；任选地被1、2、3个F或Cl取代的C1-4烷基；其中R11为任选地被1、2、3个F或Cl取代的C1-3烷基的-OR11；其中R11为任选地被1、2、3个F或Cl取代的C1-3烷基的-SR11；其中R11和R12在每次出现时独立地为C1-3烷基的-NR11R12或-P(O)R11R12；各自任选地被1、2、3或更多个独立地选自F、Cl、Br、I和甲基的取代基取代的苯基、5-6元杂芳基和9-10元杂芳基。
9.权利要求8的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述C1-3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基。
10.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
R1a选自：C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C2-6烯基和C2-6炔基各自被1个苯基或5-10元杂芳基取代；苯基；-C1-3亚烷基-C3-7环烃基；-C1-3亚烷基-(5-7元单环杂环基)；-C1-3亚烷基-(8-10元苯并稠合杂环基)；-C1-3亚烷基-苯基；以及-C1-3亚烷基-(5-10元杂芳基)；
R1b不存在，或者选自：H；C1-6烷基；C3-7环烃基；苯基；-C1-3亚烷基-C3-7环烃基；以及-C1-3亚烷基-苯基；以及
上述烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、芳基和杂芳基在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个如权利要求1所定义的R13取代。
11.权利要求10的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1a选自苯基、-C1-3亚烷基-C3-7环烃基、-C1-3亚烷基-苯基、-C1-3亚烷基-(5-7元单环杂环基)、-C1-3亚烷基-(9-10元苯并稠合杂环基)、-C1-3亚烷基-(5-6元杂芳基)以及-C1-3亚烷基-(9-10元杂芳基)，它们中的每一个任选地被1、2、3或更多个R13取代。
12.权利要求11的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13选自C1-4烷基-O-；卤素；以及任选地被1、2或3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基。
13.权利要求11的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中X4为C(＝O)。
14.权利要求10的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
R1a选自：
C2-6烯基和C2-6炔基，所述C2-6烯基和C2-6炔基各自被1个苯基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基取代，所述苯基、5-6元杂芳基和9-10元杂芳基各自任选被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、I和C1-4烷基的取代基取代；
任选被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、I和C1-4烷基的取代基取代的苯基；和
-C1-3亚烷基-苯基、-C1-3亚烷基-(5至6元杂芳基)和-C1-3亚烷基-(9至10元杂芳基)，其中所述亚烷基在每次出现时任选地被一个-NR11R12取代，并且所述苯基、5至6元杂芳基和9至10元杂芳基各自任选被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、I和C1-4烷基的取代基取代；
R1b不存在；
X1不存在；并且
X4为C(＝O)或-O-C(＝O)-。
15.权利要求10的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述C1-6烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
16.权利要求14的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述C2-6烯基是乙烯基、1-丙烯基或2-丙烯基。
17.权利要求14的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述C2-6炔基是乙烯基、1-丙炔基或2-丙炔基。
18.权利要求14的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13是苯基、吡啶基、吲哚基或呋喃基，所述苯基、吡啶基、吲哚基或呋喃基任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br和甲基的取代基取代。
19.权利要求18的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1a选自：
20.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
R1a为选自下列的基团：任选取代的苯基，-任选取代的C1-3亚烷基-(任选取代的C3-7环烃基)，-任选取代的C1-3亚烷基-(任选取代的5-7元单环杂环基)，-任选取代的C1-3亚烷基-(任选取代的8-10元苯并稠合杂环基)，-任选取代的C1-3亚烷基-任选取代的苯基，以及-任选取代的C1-3亚烷基-(任选取代的5-10元杂芳基)；
R1b选自H、任选地被1、2、3或更多个R13取代的C1-8烷基；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；C6-10芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；和-C1-6亚烷基-C6-10芳基；
X1是CR10或N；
X4是C(＝O)；
其中所述“任选取代的”是指被1、2、3或更多个R13取代；以及
R13如权利要求1中所定义。
21.权利要求20的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1b为选自下列的基团：H、任选取代的C1-4烷基，任选取代的C3-7环烃基，任选取代的苯基，-任选取代的C1-3亚烷基-(任选取代的C3-7环烃基)，以及-任选取代的C1-3亚烷基-任选取代的苯基；
其中所述“任选取代的”是指被1、2、3或更多个R13取代。
22.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
R2a是任选取代的苯基；和/或
R2b是任选取代的苯基；
其中所述“任选取代的”是指被1、2、3或更多个R13取代。
23.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(II)的结构：
其中R1a、R1b、X1、X4、R2a、R2b、X2、R3、R4、h和k如权利要求1中所定义。
24.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中为：
25.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中为：
26.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R10是H或甲基。
27.权利要求20的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1a选自任选取代的苯基、-C1-3亚烷基-(任选取代的C3-7环烃基)、-C1-3亚烷基-(任选取代的5-至7-元单环杂环基)、-C1-3亚烷基-(任选取代的8至10元苯并稠合杂环基)、-C1-3亚烷基-任选取代的苯基、和-C1-3亚烷基-(任选被取代的5至10元杂芳基)。
28.权利要求20的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1a是选自：
任选取代的苯基；
-C1-3亚烷基-(任选取代的C3-7环烃基)，其中所述环烃基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
-C1-3亚烷基-(任选取代的8-10元苯并稠合杂环基)，其中所述杂环基是
-C1-3亚烷基-(任选取代的5-10元杂芳基)，其中所述杂芳基为
29.根据权利要求20所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13选自：卤素；其中R11是任选地被1、2、3或更多个卤素取代的C1-6烷基的-OR11；氰基；C3-7环烃基；任选地被1、2、3或更多个卤素取代的C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基；其中R11和R12各自独立地选自H和C1-4烷基的-NR11R12；和其中R11和R12各自独立地为任选地被1、2、3或更多个卤素取代的C1-6烷基的-P(O)R11R12。
30.根据权利要求20所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13选自：卤素；其中R11是任选被1、2或3个F或Cl取代的C1-3烷基的-OR11；氰基；C3-7环烃基；任选被1、2、3或更多个卤素取代的C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基；其中R11和R12各自独立地选自H和甲基的-NR11R12；和其中R11和R12各自独立地为任选地被1、2或3个F或Cl取代的C1-3烷基的-P(O)R11R12。
31.根据权利要求20所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13选自：F、Cl、Br、OH、-OC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、氰基、C3-7环烃基、C2-4烯基和C2-4炔基；任选地被1、2、3或更多个F、Cl或Br取代的C1-4烷基；和其中R11和R12各自独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基的-P(O)R11R12。
32.根据权利要求20所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13选自：F、Cl、Br、-OCH3、-N(CH3)2、氰基、环丙基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和CF3；和其中R11和R12各自独立地为甲基的-P(O)R11R12。
33.根据权利要求20所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1a选自：(包括 )、
34.权利要求21的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1b选自：H、任选取代的C1-4烷基、任选取代C3-7环烃基、任选取代的苯基、-C1-3亚烷基-(任选取代的C3-7-环烃基)和-C1-3亚烷任选取代苯基。
35.权利要求21的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1b选自：
H、苯基；
任选取代的C1-4烷基，其中所述烷基为甲基、乙基或异丙基；
任选取代的C3-7环烃基和-C1-3亚烷基-(C3-7环烃基)，其中所述环烃基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和
-C1-3亚烷基-苯基。
36.权利要求21的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13选自卤素和C1-4烷基。
37.权利要求21的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13选自F、Cl、Br和甲基。
38.权利要求21的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1b选自H、甲基、乙基、异丙基、CF3CH2、环丙基、苯基、/>
39.权利要求22的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13选自卤素和-OR11，并且其中R11选自C1-4烷基。
40.权利要求22的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13选自F、Cl、Br和-OCH3。
41.权利要求22的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R2a和R2b各自选自苯基、
42.权利要求41的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，其中为
43.药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1至43中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体，以及药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
44.权利要求1至42中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或者权利要求44的药物组合物在制备用作血管紧张素II 2型(AT2)受体抑制剂，优选选择性AT2受体抑制剂的药物中的用途。
45.权利要求1至42中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或者权利要求44的药物组合物在制备用于预防或治疗AT2受体介导的病症或与其相关的症状的药物中的用途。
46.权利要求44或45的用途，其中所述药物用于预防或治疗选自下列的病症或与其相关的症状：脑血管病症(其包括脑血管痉挛和脑缺血)；认知功能障碍(其包括遗忘症、老年性痴呆、艾滋病相关性痴呆和唐氏综合征)；中枢神经系统疾病或病症(其包括成瘾如酒精中毒、焦虑、抑郁症或心境恶劣障碍、癫痫、活动过度、疼痛、帕金森病、精神病、睡眠障碍、不规则植物神经功能和迟发性运动障碍、精神分裂症、脱髓鞘疾病如多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症)；呼吸系统疾病(其包括支气管痉挛、哮喘和慢性阻塞性气道疾病)；神经元肿瘤；炎性疾病(其包括炎性肠病和骨关节炎)；胃肠道(GI)疾病或病症(其包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和失禁)；由血管舒张引起的血流障碍；过敏性疾病(其包括过敏如湿疹、鼻炎和接触性皮炎)；血管痉挛性疾病(包括心绞痛、偏头痛和雷诺氏病)；纤维和胶原病(其包括硬皮病和嗜酸性片吸虫病)；反射性交感神经营养障碍(其包括肩手综合征)；应激相关性躯体障碍；周围神经病变；神经痛；自身免疫性疾病(其包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣和移植物抗宿主病)；以及风湿性疾病(其包括纤维组织炎)。
47.权利要求44或45的用途，其中所述药物用于预防或治疗选自下列的病症或与其相关的症状：
神经病变性病症(包括原发性神经病变和继发性神经病变，例如外周神经病变)或与其相关的症状(包括感觉过敏、痛觉过敏、异常性疼痛、自发性灼痛、麻木、衰弱、灼痛、射痛(shooting pain)和反射丧失)，优选神经性疼痛；其中所述继发性神经病变包括：糖尿病性神经病变；带状疱疹相关神经病；尿毒症相关神经病；淀粉样变性神经病；HIV感觉神经病；遗传性运动和感觉神经病；遗传性感觉神经病变；遗传性感觉和自主神经病；伴有溃疡损毁的遗传性神经病；呋喃妥因神经病；腊肠样肿胀神经病；由营养缺乏引起的神经病；由肾衰竭引起的神经病和复杂区域疼痛综合征；由重复活动(如打字或在装配线上工作)引起的神经病变；由抗反转录病毒药物(例如扎西他滨和去羟肌苷)、抗生素(例如甲硝唑和异烟肼)、金化合物、化疗药物(例如长春新碱)、醇、铅、砷、汞和有机磷酸酯杀虫剂引起的外周神经病变；与感染过程相关的外周神经病变(如吉兰-巴雷综合征)；
特征在于神经元超敏性的病症，其包括痛觉过敏病状，如纤维肌痛、肠易激综合征；
与神经再生异常相关的病症，其包括神经元超敏性、乳房疼痛、间质性膀胱炎、外阴痛、癌症化学疗法诱发的神经病变；
炎症性疼痛，其可归因于特征在于炎症的病症(包括灼伤，如化学、摩擦或热灼伤；自体免疫性疾病，如类风湿性关节炎；炎症性肠病，如克罗恩氏病和结肠炎；骨关节炎、心脏炎、皮炎、肌炎、神经炎和胶原蛋白血管疾病)；
神经传导速度受损，其可与如上所述的神经病变性病症(如外周神经病)以及腕管综合征、尺骨神经病变、吉兰-巴雷综合征、面肩胛肱骨肌肉萎缩和椎间盘突出相关；
细胞增生性病症，其包括癌症(包括白血病、黑素瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、肉瘤、纤维肉瘤、结肠癌、肺癌)；以及非癌性增生性病症(包括皮肤病症，如疣、疤痕疙瘩、牛皮癣、疤病症以及疤痕组织减少和美容重塑)；
与骨再吸收与骨形成之间的不平衡相关的病症，包括骨质疏松。
48.权利要求1至42中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或者权利要求43的药物组合物在制备用于调节有此需要的女性患者中与AT2受体相关的生殖功能(其包括月经周期、生育力和发情周期的激素平衡)的药物中的用途。
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