CN102311439B - 1-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷取代衍生物及制备方法，主要解决目前的3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制以及化合物水溶性差的技术问题。化学结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及1-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其制备方法，特别是1-酰基取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物和1-烷基取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其制备方法。
背景技术
桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或效用，很多桥环化合物都具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有3，8-二氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下部分为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。
文献Eur.J.Med.Chem.：EN：42：2007：293-306报道了化合物1用3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷片段代替（2S，6R）-2，6-二甲基哌嗪，在体外测试中对癌细胞生长抑制有显著效果，并且已选为对乳腺癌MCF-7细胞体外测试的先导化合物。
文献Eur.J.Med.Chem.：EN：36：2001：495-506报道了化合物2能够延长心肌动作电位持续时间，具有抗心律不齐的作用，且对钠和钙离子流基本没有影响。
文献Farmaco：EN：53：1998：667-674报道了一系列3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二取代衍生物对中枢神经止痛效果的研究，其中化合物3具有较好效果，对μ-opioid受体的抑制浓度为55纳摩尔，尽管小于吗啡（2.8纳摩尔），但是仍然高于其他类似物，且不具有成瘾性。
CCR1趋化因子受体及其主要配体CCL3（MIP-1α）和CCL5（RANTES）被认为在很多炎症（如类风湿性关节炎，多发性硬化症和移植排斥反应）发病机制中起作用，而小分子的CCR1拮抗剂被认为具有很好的临床疗效。文献Bioorg.Med.Chem.Lett.；En：15：2005：5160–5164发现化合物4对人类CCR1趋化因子受体的半数有效抑制浓度达到30纳摩尔，具有很好的活性。
文献Bioorg.Med.Chem.Lett：EN：17：2007：5330-5335报道一系列2，6-二取代哌啶芳基磺酰胺类衍生物对治疗阿尔茨海默氏病的效果研究。其中化合物5作为γ-分泌酶抑制剂有很好的抑制作用。
虽然从上面的例子中我们可以看到氮杂双环结构在大量的活性化合物中发现，然而，目前的双环结构在空间结构延伸方向上大多依赖于3位和8位的氮去进行修饰或连接其他的基团，因而空间延伸受到限制，无法满足生物体各种酶，受体在结构上的多样性。而且，目前的很多氮杂双环由于没有亲水性基团，而又有一定的结构刚性，因而导致大多数化合物的水溶性差，生物利用度不高。因此，我们在需要特定的结构修饰进一步改善其类药性质。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种1-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及制备方法。主要解决目前氮杂双环[3.2.1]辛烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制以及化合物的水溶性差的技术问题。改变了现有1-取代-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物的极性或生物代谢性能，以及能够更好的满足生物体、各种酶、受体在结构上的多样性。
技术方案为：一种式1所示的1-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其药用盐或溶剂化物，其结构通式见下式：
1
其中X和Y为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、叔丁氧羰基、烷酰基、磺酰基中的一种；Z为亚烃基或羰基中的一种。当Z为羰基时，G为羟基、氨基、或烷氧基中的一种；当Z为亚烃基时，G为羟基或卤素中的一种。
根据本发明，1-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其药用盐或溶剂化物，优选的化合物是：当式1中Z为羰基时，为式I所示的1-羰基取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物：
I
其中X和Y为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基、脲、硫脲中的一种；Ga为羟基、氨基或烷氧基中的一种，优选的烷氧基为甲氧基。
在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：
I-a:1-甲氧羰基-3-苄基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-b:1-甲氧羰基-3-苄基-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-c：1-甲氧羰基-3-苄基-8-甲磺酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-d：1-甲氧羰基-3-苄基-8-乙酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-e：1-甲氧羰基-3-苄基-8-甲酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-f：1-甲氧羰基-3-苄基-8-乙硫酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-g:1-甲氧羰基-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-h：1-甲氧羰基-8-甲磺酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-i：1-甲氧羰基-8-乙酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-j：1-甲氧羰基-8-甲酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-k：1-甲氧羰基-8-乙硫酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-l:1-甲氧羰基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-m:1-甲氧羰基-3-甲基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-n：1-甲氧羰基-3-甲磺酰基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-o：1-甲氧羰基-3-乙酰基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-p：1-甲氧羰基-3-甲酰胺基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-q：1-甲氧羰基-3-乙硫酰胺基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-r:1-甲氧羰基-3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-s：1-甲氧羰基-3-甲磺酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-t：1-甲氧羰基-3-乙酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-u：1-甲氧羰基-3-甲酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-v：1-甲氧羰基-3-乙硫酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-w：1-羧基-3-叔丁氧羰基-8-苄基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
I-x：1-胺甲酰基-3-叔丁氧羰基-8-苄基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷。
上述提及的化合物结构式如下所示：
根据本发明，1-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其药用盐或溶剂化物，优选的化合物是：当式1中Z为亚烃基时，为式II所示的1-亚甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷取代衍生物：
II
其中X和Y为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、叔丁氧羰基、烷酰基、磺酰基中的一种；Gb为羟基或卤素中的一种，卤素优选溴。
在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：
II-a:1-羟甲基-3-叔丁氧羰基-8-苄基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷；
II-b:1-溴甲基-3-叔丁氧羰基-8-苄基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷。
上述提及的化合物结构式如下所示：
上述化合物为一类结构新颖的桥环化合物，目前无任何文献报道其结构及合成方法。
如式I所示的1-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法，其特征是：式1中的Z为羰基，G为甲氧基，1-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物为1-甲氧羰基-8-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物，制备步骤：以化合物1-甲氧羰基-3-羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷1为起始原料，在强碱性条件下用N，N-二（三氟甲磺酰基）苯胺试剂得到1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯2，化合物2在四（三苯基磷）钯试剂催化氢化条件下得到1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯3，所得化合物3经四氧化锇，N-甲基吗啡啉氧化物氧化得1-甲氧羰基-2，3-二羟基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烷4，化合物4用高碘酸钠氧化得1-叔丁氧基羰基-2-甲氧羰基-2，5-二甲羰基-吡咯烷5，化合物5与苄胺试剂还原胺化得到目标化合物1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷6，采用化合物6为原料，经过盐酸甲醇脱叔丁氧羰基，8位氮上在三乙胺做碱，四氢呋喃为溶剂条件下，与酸酐或硫代异氰酸酯或磺酰氯或酰氯反应得到酰基化产物，其中R1为芳基或者烷基；或者在钠氢做碱，四氢呋喃为溶剂条件下，与烷基卤代物反应得到烷基化产物，其中R1为烷基，最后氢化脱苄得到目标化合物，反应式如下：
。
如式I所示的1-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法，其特征是：式1中的Z为羰基，G为甲氧基，1-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物为1-甲氧羰基-3-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物，制备步骤：采用化合物6为原料，经过氢化脱苄，3位氮上在三乙胺做碱，四氢呋喃为溶剂条件下，与酸酐或硫代异氰酸酯或磺酰氯或酰氯反应得到酰基化产物，其中R1为芳基或者烷基；或者在钠氢做碱，四氢呋喃为溶剂条件下，与烷基卤代物反应得到烷基化产物，其中R1为烷基，最后盐酸甲醇脱叔丁氧羰基得到目标化合物，反应式如下：
。
如式I所示的1-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法，其特征是：式1中的Z为羰基，X为苄基，Y为叔丁氧羰基，1-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物为1-取代-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物，制备步骤：采用化合物6为原料，在甲醇中经氢氧化钠碱性水解得到化合物I-w，再酸胺缩合得到目标化合物I-x，制备步骤：
。
如式II所示的1-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法，其特征是：式I中的Z为亚烃基，1-取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物为1-亚甲基取代-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物，制备步骤：化合物6，用氢化铝锂还原得到化合物II-a，化合物II-a再溴代得到1-溴甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷II-b：
。
本发明的有益效果：我们在3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的1位引入羰基类或者烷基类官能团，不仅改进了模板的极性，同时我们以1-甲氧羰基化合物为基础，通过水解反应，酸胺缩合反应在1位引入了大量的其它基团；通过卤代反应制备了卤代物，可以经烷基化反应进一步引入新的基团，达到改变了这类化合物的脂溶性和代谢性能的目的，而且也很可能改变生理活性，以期发现具有新的生理活性的化合物。
具体实施方式
实施例是对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在50毫升三口烧瓶中依次加入四氢呋喃（10毫升）和1-甲氧羰基-3-羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷（1克，3.7毫摩尔）。氮气保护-78℃下滴加二（三甲基硅基）氨基锂的四氢呋喃溶液（1摩尔/升，4.6毫升，4.6毫摩尔）。反应体系在氮气环境下0℃搅拌半小时，加入N，N-二（三氟甲磺酰基）苯胺（1.98克，5.5毫摩尔），室温搅拌12小时，加水（10毫升）淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩，粗产品柱层析得到1克无色油状1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯，收率67%。HNMR（CDCl3）δ:4.78（s，1H），3.83（s，3H），2.35-2.39（m，1H），2.18-2.26（m，1H），1.56-1.70（m，2H），1.44-1.54（m，1H），1.36（s，9H）。
在50毫升单口烧瓶中依次加入N，N-二甲基甲酰胺（10毫升），正丁胺（1.38克，7.5毫摩尔），1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯（1克，2.5毫摩尔），甲酸（230毫克，5毫摩尔）和二氯-二（三苯基磷）钯（175毫克，0.25毫摩尔）。氮气保护60℃下搅拌12小时。反应体系浓缩，粗产品柱层析得到500毫克无色油状1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯，收率79%。HNMR（CDCl3）δ:6.47（d，J=5.6Hz，1H），6.34（d，J=5.6Hz，1H），4.79（s，3H），3.88（s，3H），2.22-2.30（m，1H），2.05-2.16（m，1H），1.45-1.52（m，1H），1.42（s，9H），1.18-1.25（m，1H）。
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯（100毫克，0.4毫摩尔），四氢呋喃（1毫升）和水（1毫升）反应体系在0℃下搅拌，加入四氧化锇（10毫克，0.04毫摩尔），N-甲基吗啡啉氧化物（94毫克，0.8毫摩尔）室温搅拌1小时。反应体系加入二氯甲烷，过滤，浓缩得粗产品100毫克无色油状1-甲氧羰基-2，3-二羟基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烷，收率90%。
1-甲氧羰基-2，3-二羟基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烷，加入高碘酸钠（342毫克，1.6毫摩尔）室温搅拌16小时。反应体系加入二氯甲烷（20毫升），搅拌，过滤，浓缩，粗产品1-叔丁氧基羰基-2-甲氧羰基-2，5-二甲羰基-吡咯烷直接用于下一步。
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-叔丁氧基羰基-2-甲氧羰基-2，5-二甲羰基-吡咯烷（1克，3.5毫摩尔），1，2-二氯乙烷（10毫升），甲醇（10毫升），苄胺（375毫克，3.5毫摩尔）。反应体系在40℃下搅拌半小时，加入醋酸硼氢化钠（2.97克，14毫摩尔），40℃搅拌过夜。反应体系加入水（20毫升），用乙酸乙酯萃取，有机相过滤，粗产品柱层析得到500毫克无色油状1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，收率40%。HNMR（MeOD）δ:7.51（s，5H），4.42（brs，1H），4.32（s，2H），3.78（s，3H），3.61-3.68（m，1H），3.27（s，1H），3.12-3.22（m，1H），2.90-3.03（m，1H），2.20-2.42（m，3H），1.92-2.01（m，1H），1.30（s，9H）。
实施例2：1-甲氧羰基-3-苄基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷6（0.15克，0.42毫摩尔）和甲醇（2毫升），0℃下滴加氯化氢甲醇溶液（1毫升），在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时。将反应液浓缩得到98毫克1-甲氧羰基-3-苄基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-a，收率90%。
HNMR（MeOD）δ:7.69-7.73（m，2H），7.40-7.50（m，3H），4.50-4.58（m，1H），4.42-4.49（m，2H），3.93-3.99（m，1H），3.88（s，3H），3.80-3.85（m，1H），3.50-3.60（m，2H），2.80-2.82（m，1H），2.25-2.50（m，3H）。
实施例3：1-甲氧羰基-3-苄基-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-苄基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-a（40毫克，0.15毫摩尔）和N，N-二甲基甲酰胺（2毫升），0℃下加入钠氢（6毫克，0.15毫摩尔，60%）搅拌0.5小时，滴加碘甲烷（21毫克，0.15毫摩尔），在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时。将反应液浓缩，粗产品经硅胶板分离得到25毫克1-甲氧羰基-3-苄基-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-b，收率59%。
HNMR（MeOD）δ:7.44-7.53（m，5H），4.50-4.58（m，1H），4.42-4.49（m，2H），3.93-3.99（m，1H），3.88（s，3H），3.80-3.85（m，1H），3.50-3.60（m，2H），
2.88（s，3H），2.80-2.82（m，1H），2.25-2.50（m，3H）。
实施例4：1-甲氧羰基-3-苄基-8-甲磺酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-苄基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-a（40毫克，0.15毫摩尔），二氯甲烷（2毫升）和三乙胺（30毫克，0.3毫摩尔），0℃下滴加甲基磺酰氯（21毫克，0.18毫摩尔），在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时。将反应液浓缩，粗产品经硅胶板分离得到30毫克1-甲氧羰基-3-苄基-8-甲磺酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-c，收率59%。
HNMR（MeOD）δ:7.44-7.53（m，5H），4.47（d，J=6.4Hz，1H），4.35（s，2H），3.82（s，3H），3.75（d，J=12.8Hz，1H），3.43（d，J=12.8Hz，1H），3.36（d，J=12.8Hz，1H），3.11（d，J=12.8Hz，1H），2.90（s，3H），2.25-2.44（m，3H），1.96-2.04（m，1H）。
实施例5：1-甲氧羰基-3-苄基-8-乙酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-苄基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-a（40毫克，0.15毫摩尔）和吡啶（2毫升），0℃下滴加乙酸酐（18毫克，0.18毫摩尔），在一个大气压的氮气环境中室温搅拌12小时。将反应液浓缩，粗产品经硅胶板分离得到30毫克1-甲氧羰基-3-苄基-8-乙酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-d，收率66%。
HNMR（MeOD）δ:7.44-7.52（m，5H），4.63（d，J=6.4Hz，1H），4.34（s，2H），3.73（s，3H），3.61（d，J=12.8Hz，1H），3.35-3.39（m，2H），3.15（d，J=12.8Hz，1H），2.20-2.44（m，3H），2.15（s，3H），2.00-2.08（m，1H）。
实施例6：1-甲氧羰基-3-苄基-8-甲酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个三口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-苄基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-a（40毫克，0.15毫摩尔）和N，N-二甲基甲酰胺（2毫升），0℃下加入钠氢（7毫克，0.18毫摩尔，60%）搅拌0.5小时，滴加N-甲基甲酰氯（17毫克，0.18毫摩尔），在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时。将反应液浓缩，粗产品经硅胶板分离得到20毫克1-甲氧羰基-3-苄基-8-甲酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-e，收率42%。
HNMR（MeOD）δ:7.46-7.54（m，5H），4.68（d，J=6.4Hz，1H），4.35（s，2H），3.75（s，3H），3.65（d，J=12.8Hz，1H），3.35-3.44（m，2H），3.20（d，J=12.8Hz，1H），2.74（s，3H），2.20-2.44（m，3H），2.00-2.08（m，1H）。
实施例7：1-甲氧羰基-3-苄基-8-乙硫酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个三口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-苄基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-a（40毫克，0.15毫摩尔），三乙胺（30毫克，0.30毫摩尔）和N，N-二甲基甲酰胺（2毫升），0℃下加入乙基异硫氰酸脂（16毫克，0.18毫摩尔）搅拌0.5小时，在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时。将反应液浓缩，粗产品经硅胶板分离得到20毫克1-甲氧羰基-3-苄基-8-乙硫酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-f，收率38%。
HNMR（MeOD）δ:7.42-7.50（m，5H），4.61（d，J=6.4Hz，1H），4.42（q，J=8.0Hz，2H）4.31（s，2H），3.70（s，3H），3.55（d，J=12.8Hz，1H），3.30-3.38（m，2H），3.12（d，J=12.8Hz，1H），2.20-2.44（m，3H），2.00-2.08（m，1H），1.23（t，J=8.0Hz，3H）。
实施例8：1-甲氧羰基-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-苄基-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-b（25毫克，0.09毫摩尔），钯碳（5毫克，10%）和甲醇（5毫升），在三个大气压的氢气环境中50℃搅拌12小时。将反应液过滤，浓缩得到12毫克1-甲氧羰基-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-g，收率71%。
HNMR（MeOD）δ:4.52-4.59（m，1H），3.90（s，3H），3.82-3.86（m，1H），
3.52-3.60（m，2H），2.85（s，3H），2.82-2.85（m，1H），2.22-2.44（m，3H），1.96-2.04（m，1H）。
实施例9：1-甲氧羰基-8-甲磺酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-苄基-8-甲磺酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-c（30毫克，0.09毫摩尔），钯碳（20毫克，10%）和甲醇（5毫升），在三个大气压的氢气环境中50℃搅拌12小时。将反应液过滤，浓缩得到15毫克1-甲氧羰基-8-甲磺酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-h，收率68%。
HNMR（MeOD）δ:4.44-4.48（m，1H），3.82（s，3H），3.72-3.76（m，1H），3.40-3.45（m，1H），3.32-3.36（m，1H），2.82（s，3H），3.08-3.12（m，1H），2.25-2.44（m，3H），1.96-2.04（m，1H）。
实施例10：1-甲氧羰基-8-乙酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-苄基-8-乙酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-d（30毫克，0.10毫摩尔），钯碳（10毫克，10%）和甲醇（5毫升），在三个大气压的氢气环境中50℃搅拌12小时。将反应液过滤，浓缩得到16毫克1-甲氧羰基-8-乙酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-i，收率76%。
HNMR（MeOD）δ:4.61-4.64（m，1H），3.71（s，3H），3.58-3.60（m，1H），3.35-3.39（m，2H），3.12-3.15（m，1H），2.20-2.44（m，3H），2.10（s，3H），2.00-2.04（m，1H）。
实施例11：1-甲氧羰基-8-甲酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-苄基-8-甲酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-e（20毫克，0.06毫摩尔），钯碳（10毫克，10%）和甲醇（5毫升），在三个大气压的氢气环境中50℃搅拌12小时。将反应液过滤，浓缩得到21毫克1-甲氧羰基-8-甲酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-j，收率59%。
HNMR（MeOD）δ:4.61-4.64（m，1H），3.75（s，3H），3.52-3.55（m，1H），3.31-3.36（m，2H），3.10-3.15（m，1H），2.74（s，3H），2.20-2.40（m，3H），1.94-2.00（m，1H）。
实施例12：1-甲氧羰基-8-乙硫酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-苄基-8-乙硫酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-f（20毫克，0.06毫摩尔），钯碳（30毫克，10%）和甲醇（5毫升），在三个大气压的氢气环境中50℃搅拌12小时。将反应液过滤，浓缩得到10毫克1-甲氧羰基-8-乙硫酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-k，收率67%。
HNMR（MeOD）δ:4.60-4.64（m，1H），4.44（q，J=8.0Hz，2H），3.72（s，3H），3.55-3.58（m，1H），3.32-3.38（m，2H），3.15（m，1H），2.24-2.44（m，3H），1.96-2.04（m，1H），1.24（t，J=8.0Hz，3H）。
实施例13：1-甲氧羰基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷1（0.5克，1.39毫摩尔），钯碳（50毫克，10%）和甲醇（10毫升），在三个大气压的氢气环境中50℃搅拌12小时。将反应液过滤，浓缩得到0.3克1-甲氧羰基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-l，收率80%。
HNMR（CDCl3）δ:3.79（s，1H），3.75（s，3H），2.22-2.36（m，1H），2.08-2.20（m，2H），1.88-1.96（m，1H），1.78-1.86（m，1H），1.70-1.77（m，1H），1.44-1.50（m，2H），1.42（s，9H）。
实施例14：1-甲氧羰基-3-甲基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-l（40毫克，0.15毫摩尔）和N，N-二甲基甲酰胺（2毫升），0℃下加入钠氢（6毫克，0.15毫摩尔，60%）搅拌0.5小时，滴加碘甲烷（21毫克，0.15毫摩尔），在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时。将反应液浓缩，粗产品经硅胶板分离得到30毫克1-甲氧羰基-3-甲基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-m，收率71%。
HNMR（MeOD）δ:4.49（d，J=6.4Hz，1H），3.85（d，J=12.8Hz，1H），3.80（s，3H），3.49（d，J=12.8Hz，1H），3.25（d，J=12.8Hz，1H），3.00（d，J=12.8Hz，1H），2.21-2.54（m，3H），1.92-2.02（m，1H），1.47（s，9H）。
实施例15：1-甲氧羰基-3-甲磺酰基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-l（40毫克，0.15毫摩尔），二氯甲烷（2毫升）和三乙胺（30毫克，0.3毫摩尔），0℃下滴加甲基磺酰氯（21毫克，0.18毫摩尔），在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时。将反应液浓缩，粗产品经硅胶板分离得到30毫克1-甲氧羰基-3-甲磺酰基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-n，收率58%。
HNMR（MeOD）δ:4.33-4.40（m，1H），4.00-4.10（m，1H），3.77（s，3H），3.42（d，J=11.6Hz，1H），3.17（d，J=11.6Hz，1H），2.96（d，J=11.6Hz，1H），2.87（s，3H），2.08-2.24（m，3H），1.82-1.90（m，1H），1.45（s，9H）。
实施例16：1-甲氧羰基-3-乙酰基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-l（40毫克，0.15毫摩尔）和吡啶（2毫升），0℃下滴加乙酸酐（18毫克，0.18毫摩尔），在一个大气压的氮气环境中室温搅拌12小时。将反应液浓缩，粗产品经硅胶板分离得到30毫克1-甲氧羰基-3-乙酰基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-o，收率65%。
HNMR（MeOD）δ:4.38-4.42（m，1H），4.01-4.15（m，1H），3.84-3.92（m，1H），3.69（s，3H），3.01-3.10（m，1H），2.92-2.98（m，1H），2.08-2.28（m，2H），2.14（s，3H），1.92-1.97（m，1H），1.76-1.81（m，1H），1.48（s，9H）。
实施例17：1甲氧羰基-3-甲酰胺基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个三口烧瓶中加入1-甲氧羰基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-l（40毫克，0.15毫摩尔）和N，N-二甲基甲酰胺（2毫升），0℃下加入钠氢（7毫克，0.18毫摩尔，60%）搅拌0.5小时，滴加N-甲基甲酰氯（17毫克，0.18毫摩尔），在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时。将反应液浓缩，粗产品经硅胶板分离得到25毫克1甲氧羰基-3-甲酰胺基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-p，收率51%。
HNMR（MeOD）δ:4.33-4.40（m，1H），3.98-4.10（m，1H），3.80-3.92（m，1H），3.67（s，3H），3.08-3.12（m，1H），2.91-2.98（m，1H），2.04-2.21（m，2H），2.04（s，3H），1.93-1.99（m，1H），1.75-1.83（m，1H），1.47（s，9H）。
实施例18：1-甲氧羰基-3-乙硫酰胺基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个三口烧瓶中加入1-甲氧羰基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-l（40毫克，0.15毫摩尔），三乙胺（30毫克，0.30毫摩尔）和N，N-二甲基甲酰胺（2毫升），0℃下加入乙基异硫氰酸脂（16毫克，0.18毫摩尔）搅拌0.5小时，在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时。将反应液浓缩，粗产品经硅胶板分离得到23毫克1-甲氧羰基-3-乙硫酰胺基-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-q，收率43%。
HNMR（MeOD）δ:4.45（q，J=8.0Hz，2H）4.35-4.40（m，1H），4.03-4.12（m，1H），3.88-3.95（m，1H），3.63（s，3H），3.08-3.12（m，1H），2.90-2.97（m，1H），2.08-2.28（m，2H），1.95-1.98（m，1H），1.78-1.84（m，1H），1.46（s，9H），1.25（t，J=8.0Hz，3H）。
实施例19：1-甲氧羰基-3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-甲基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-m（30毫克，0.11毫摩尔）和甲醇（2毫升），0℃下滴加氯化氢甲醇溶液（1毫升），在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时。将反应液浓缩得到15毫克1-甲氧羰基-3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-r，收率77%。
HNMR（MeOD）δ:4.30-4.40（m，1H），4.00-4.10（m，1H），3.75（s，3H），3.38-3.41（m，1H），3.10-3.15（m，1H），2.90-2.95（m，1H），2.82（s，3H），2.04-2.20（m，3H），1.80-1.88（m，1H）。
实施例20：1-甲氧羰基-3-甲磺酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-甲磺酰基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-n（30毫克，0.09毫摩尔）和甲醇（2毫升），0℃下滴加氯化氢甲醇溶液（1毫升），在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时。将反应液浓缩得到15毫克1-甲氧羰基-3-甲磺酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-s，收率70%。
HNMR（MeOD）δ:4.32-4.38（m，1H），4.05-4.10（m，1H），3.77（s，3H），3.40-3.45（m，1H），3.13-3.17（m，1H），2.94-2.99（m，1H），2.87（s，3H），2.08-2.25（m，3H），1.82-1.88（m，1H）。
实施例21：1-甲氧羰基-3-乙酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-乙酰基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-o（30毫克，0.10毫摩尔）和甲醇（2毫升），0℃下滴加氯化氢甲醇溶液（1毫升），在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时。将反应液浓缩得到14毫克1-甲氧羰基-3-乙酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-t，收率69%。
HNMR（MeOD）δ:4.35-4.40（m，1H），4.03-4.11（m，1H），3.82-3.90（m，1H），3.77（s，3H），3.02-3.08（m，1H），2.94-2.99（m，1H），2.02-2.25（m，2H），2.12（s，3H），1.93-1.99（m，1H），1.72-1.80（m，1H）。
实施例22：1-甲氧羰基-3-甲酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-甲酰胺基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-p（25毫克，0.08毫摩尔）和甲醇（2毫升），0℃下滴加氯化氢甲醇溶液（1毫升），在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时。将反应液浓缩得到10毫克-甲氧羰基-3-甲酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-u，收率58%。
HNMR（MeOD）δ:4.30-4.42（m，1H），3.95-4.05（m，1H），3.82-3.95（m，1H），3.72（s，3H），3.03-3.15（m，1H），2.91-2.97（m，1H），2.06-2.20（m，2H），2.02（s，3H），1.95-2.01（m，1H），1.72-1.85（m，1H）。
实施例23：1-甲氧羰基-3-乙硫酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-乙硫酰胺基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-q（23毫克，0.06毫摩尔）和甲醇（2毫升），0℃下滴加氯化氢甲醇溶液（1毫升），在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时。将反应液浓缩得到9毫克1-甲氧羰基-3-乙硫酰胺基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-v，收率54%。
HNMR（MeOD）δ:4.42（q，J=8.0Hz，2H）4.32-4.40（m，1H），4.01-4.10（m，1H），3.83-3.91（m，1H），3.72（s，3H），3.02-3.10（m，1H），2.94-2.97（m，1H），2.02-2.24（m，2H），1.92-1.97（m，1H），1.76-1.83（m，1H），1.26（t，J=8.0Hz，3H）。
实施例24：1-羧基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个单口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷1（0.15克，0.42毫摩尔）和甲醇（2毫升），0℃下滴加氢氧化钠水溶液（1毫升，1N），在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时。反应液加入10毫升水稀释，0℃下用1摩尔/升的稀盐酸调节pH到3，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到0.13克1-羧基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-w，收率90%。
HNMR（DMSO-d 6 ）δ:7.23-7.32（m，5H），4.04（s，2H），3.41（d，J=12.8Hz，1H），2.82（d，J=12.8Hz，1H），2.20（d，J=12.8Hz，1H），2.08（d，J=12.8Hz，1H），1.86-2.01（m，3H），1.77-1.84（m，2H），1.34（s，9H）。
实施例25：1-胺甲酰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个三口烧瓶中加入3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-1-甲酸I-w（0.1克，0.29毫摩尔），羰基二咪唑（0.14克，0.87毫摩尔）和N，N-二甲基甲酰胺（2毫升），在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时后，加入三乙胺（88毫克，0.87毫摩尔）和氯化铵（46毫克，0.87毫摩尔），室温搅拌12小时。反应液加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，粗产品经硅胶板分离得到70毫克1-胺甲酰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I-x，收率70%。
HNMR（DMSO-d 6 ）δ:7.25-7.36（m，5H），4.06（s，2H），3.43（d，J=12.8Hz，1H），2.85（d，J=12.8Hz，1H），2.23（d，J=12.8Hz，1H），2.09（d，J=12.8Hz，1H），1.82-2.00（m，3H），1.79-1.86（m，2H），1.38（s，9H）。
实施例26：1-羟甲基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个三口烧瓶中加入1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷1（0.5克，1.39毫摩尔）和四氢呋喃（5毫升），0℃下加入氢化铝锂（53毫克，1.39毫摩尔）。在一个大气压的氮气环境中室温搅拌2小时。反应液0℃下加入10毫升水淬灭，过滤，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到0.3克1-羟甲基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷II-a，收率65%。
HNMR（MeOD）δ:7.49-7.54（m，5H），4.35（d，J=6.8Hz，1H），4.40（s，2H），3.94（d，J=12.8Hz，1H），3.74（d，J=12.8Hz，1H），3.29-3.38（m，2H），3.28（d，J=12.8Hz，1H），3.10（d，J=12.8Hz，1H）1.98-2.12（m，3H），1.86-1.92（m，1H），1.46（s，9H）。
实施例27：1-溴甲基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
操作步骤：
在一个三口烧瓶中依次加入1-羟甲基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷II-a（0.1克，0.30毫摩尔），二氯甲烷（5毫升）和三苯基磷（118毫克，0.45毫摩尔），0℃下加四溴化碳（119毫克，0.36毫摩尔）。在一个大气压的氮气环境中室温搅拌12小时。反应液加入10毫升水，二氯甲烷萃取，有机相浓缩，粗产品经硅胶板分离得到95毫克1-溴甲基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷II-b，收率81%。
HNMR（MeOD）δ:7.46-7.54（m，5H），4.35-4.40（m，3H），3.92（d，J=12.8Hz，1H），3.71（d，J=12.8Hz，1H），2.88-2.94（m，2H），3.26（d，J=12.8Hz，1H），3.14（d，J=12.8Hz，1H）1.94-2.10（m，3H），1.84-1.90（m，1H），1.45（s，9H）。
为了更好地理解本发明的实质，下面分别用化合物I-x和II-a对肿瘤细胞株A549生长的抑制作用的药理实验结果，说明其在制药领域中的新用途。
实施例28:化合物I-x对A549细胞的细胞毒活性
A549（人肺癌）细胞用RPMI1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔2500个细胞加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用MTS法。细胞经过24小时的孵育后，将新配的化合物I-x的二甲亚砜溶液加入到孔中，浓度从10uM开始，以三倍的稀释度分别稀释到1.5nM,总共9个浓度。在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养72小时后，加入20μLCellTiter96AquenousOneSolutionReagent，再继续在37℃培养4小时后，所形成的formazan用SpectraMax在590nm波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。
化合物I-x对A549细胞IC50为1643nM,其最大抑制率为：40%。
实施例29:化合物II-a对A549细胞的细胞毒活性
A549（人肺癌）细胞用RPMI1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔2500个细胞加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用MTS法。细胞经过24小时的孵育后，将新配的化合物II-a的二甲亚砜溶液加入到孔中，浓度从10uM开始，以三倍的稀释度分别稀释到1.5nM,总共9个浓度。在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养72小时后，加入20μLCellTiter96AquenousOneSolutionReagent，再继续在37℃培养4小时后，所形成的formazan用SpectraMax在590nm波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。
化合物II-a对A549细胞IC50为192nM,其最大抑制率为：53%。
实验结论：本实验表明此类化合物对A549细胞的生长具有一定的抑制作用，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
实施例30:化合物I-x的溶解性实验对照
为了验证3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物在1位引入了羧基衍生物有效增加了化合物的水溶性，以8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷为对照，进行溶解性实验。根据中国药典，分别称取30mg研成细粉的化合物I-x与8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，与25℃加入1mL蒸馏水中，隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，化合物I-x无目视可见的溶质颗粒，而8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷仍有可见的颗粒存在。
Claims (4)
1.一种制备1-甲氧羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物的方法，其特征是制备步骤：以化合物1-甲氧羰基-3-羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷1为起始原料，在二(三甲基硅基)氨基锂条件下用N,N-二（三氟甲磺酰基）苯胺试剂得到1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯2，化合物2在四（三苯基磷）钯试剂催化及氢化三丁基锡氢化条件下得到1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯3，所得化合物3经四氧化锇，N-甲基吗啡啉氧化物氧化得1-甲氧羰基-2,3-二羟基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烷4，化合物4用高碘酸钠氧化得1-叔丁氧基羰基-2-甲氧羰基-2,5-二甲羰基-吡咯烷5，化合物5与苄胺试剂加入醋酸硼氢化钠还原胺化得到目标化合物1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷6，采用化合物6为原料，经过盐酸甲醇脱叔丁氧羰基，8位氮上在三乙胺做碱，四氢呋喃为溶剂条件下，与酸酐或硫代异氰酸酯或磺酰氯或酰氯反应得到酰基化产物；或者在钠氢做碱，四氢呋喃为溶剂条件下，与烷基卤代物反应得到烷基化产物，最后钯碳氢化脱苄得到目标化合物，反应式如下：
取代基R1为甲基或乙基，Y为：甲基、甲磺酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙硫酰胺基中的一种。
2.一种制备1-甲氧羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物的方法，其特征是制备步骤：采用化合物6为原料，经过钯碳氢化脱苄，3位氮上在三乙胺做碱，四氢呋喃为溶剂条件下，与酸酐或硫代异氰酸酯或磺酰氯或酰氯反应得到酰基化产物；或者在钠氢做碱，四氢呋喃为溶剂条件下，与烷基卤代物反应得到烷基化产物，最后盐酸甲醇脱叔丁氧羰基得到目标化合物，反应式如下：
取代基取代基R1为甲基或乙基，X为甲基、甲磺酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙硫酰胺基中的一种。
3.一种制备1-取代-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物的方法，其特征是制备步骤：采用化合物6为原料，在甲醇中经氢氧化钠碱性水解得到化合物I-w，再加入羰基二咪唑、N，N-二甲基甲酰胺和三乙胺经酸胺缩合得到化合物I-x，反应式如下：
。
4.一种制备3-苄基-8-叔丁氧羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-1-亚甲基取代衍生物的方法，其特征是制备步骤：化合物6用氢化铝锂和四氢呋喃还原得到化合物II-a，化合物II-a再经三苯基磷和四溴化碳溴代得到化合物1-溴甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷II-b，反应式如下：
。
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