CN102311440B - 1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷及制备方法。化学结构式如下：
Description
技术领域：本发明涉及1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法。
背景技术：3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或效用。如将3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷连接到多巴胺受体亚型D2和D3的选择性抑制类化合物中，具有良好的选择性且活性较高(J.Med.Chem.；EN；44；11；2001；1815-1826)。目前，文献报道的3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成基本都是围绕桥环的相对构型以及氮上取代化合物的制备。对于桥环上有取代基化合物的合成报道则很少，1位取代基的引入可增加3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷结构的柔性以及化合物的极性，同时增加分子的多样性。本发明在3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的1位引入甲氧羰基，以期改变分子结构的电子效应以及空间效应来达到改善其类药性质的目的，并提供了这类新型化合物的合成方法。同时有效解决了目前3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷结构的桥环类化合物合成方法的单一性，以下部分为文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些合成方法。
文献哌嗪双环同系物(Bicyclic homologs of piperazine)；1961；2747-2750，报道了3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备，见式1，该路线由(2R，5S)-2，5-二溴己二酸二乙酯1.1为起始原料，经苄胺烷基化关环，再苄胺胺酯交换，高温关环得化合物1.4，经氢化脱苄，四氢铝锂还原，叔丁氧羰基保护，再氢化脱苄得目标化合物1.8，共七步，总收率为19％。
式1
文献J.Org.Chem.；26；1961；2750-2755，报道了8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备，见式2，该路线由N-苄基-2，4-二甲酸乙酯吡咯烷2.1为起始原料经氢化脱苄，乙酯水 解，氯甲酸苄脂保护，醋酸酐条件下关环得到2.5，再经苄胺胺解开环，缩合关环，四氢铝锂还原得到目标化合物2.8，共七步，总收率为16％。
式2
虽然从上面的例子中我们可以看到很多3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷结构的合成，但是主要是围绕氮原子上不同取代基的衍生而展开的，没有相关文献报道桥头碳上增加取代基团的3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷合成。目前的双环结构大多依赖于3位的氮和8位的氮去进行修饰或连接其他的基团，因而空间延伸受到限制，无法满足生物体各种酶、受体在结构上的多样性。而且，目前的很多氮杂双环由于没有亲水性基团，而又有一定的结构刚性，因而导致大多数化合物的水溶性差，生物利用度不高。
发明内容：
本发明的目的是在于提供1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷及制备方法。主要解决目前的双环结构大多依赖于3位的氮和8位的氮去进行修饰或连接其他的基团，因而空间延伸受到限制，无法满足生物体各种酶、受体在结构上的多样性以及水溶性差的技术问题，本发明提供了3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物在1位引入了羧基衍生物的合成方法。
技术方案为：1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，其结构式如下：
上述化合物为一类结构新颖的桥环化合物，目前无任何文献报道其结构及合成方法。
本发明还提供了1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I的制备方法，主要反应式如下：
1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I的制备方法，包括以下步骤：以化合物1-甲氧羰基-3-羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷1为起始原料，在强碱性条件下用三氟甲磺酰基试剂得到1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯2，化合物2在钯试剂催化氢化条件下得到1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯3，所得化合物3经四氧化锇催化，N-甲基吗啡啉氧化物氧化得1-甲氧羰基-2，3-二羟基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烷4，化合物4用高碘酸钠氧化得1-叔丁氧基羰基-2-甲氧羰基-2，5-二甲羰基-吡咯烷5，化合物5与苄胺在硼氢化还原试剂条件下经还原氨化反应得到目标化合物1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷I。总收率为23％。
第一步反应，化合物1与三氟甲磺酰基试剂，强碱的存在下，在有机溶剂中反应，所用的三氟甲磺酰基试剂为N，N-二(三氟甲磺酰基)苯胺，2-N，N-二三氟甲磺酰氨基-5-氯-吡啶中的一种，以2-N，N-二三氟甲磺酰氨基-5-氯-吡啶为优选条件；所用的强碱为二(三甲基硅基)氨基锂，二(三甲基硅基)氨基钠，二(三甲基硅基)氨基钾，二异丙基氨基锂中的一种，以二(三甲基硅基)氨基锂为优选条件；所用的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氧六环、甲苯中的一种或几种，以为四氢呋喃优选条件；所述的反应温度为-78℃至室温(20～30℃)，反应时间为6～12小时。
第二步反应，化合物2需在碱化剂的存在下，在有机溶剂中反应，所用的碱化剂为三甲胺，三乙胺，三丁胺中的一种或几种，以三丁胺为优选条件；所用钯试剂为钯碳，二氯-二(三苯基磷)钯，四(三苯基磷)钯，1，1’-二(二苯基磷)二茂铁二氯化钯，醋酸钯一种或几种，以二氯-二(三苯基磷)钯为优选条件；氢化所用的氢供体试剂为氢气，甲酸，三丁基硒氢，三乙基硅氢中的一种，以甲酸为优选条件；所用的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种混合溶剂，以N，N-二甲基甲酰胺为优选条件；所述的第二步反应 温度为60～80℃，反应时间为2～12小时。
第三步反应，在有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所用氧化剂为N-甲基吗啡啉氧化物、三甲胺氧化物，三乙胺氧化物中的一种；所用的有机溶剂为四氢呋喃，甲醇，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺的一种或几种，以水和四氢呋喃的混合溶剂为优选条件；所述的第三步反应温度为20～45℃，反应时间为2～24小时。
第四步反应，在有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所用的有机溶剂为四氢呋喃，甲醇，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺的一种或几种，以四氢呋喃和水的混合溶剂为优选条件。所述的第四步反应温度为20～45℃，反应时间为2～24小时。
第五步反应，在有机溶剂中进行，所用硼氢化还原试剂为硼氢化钠，硼氢化锂，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠中的一种，以醋酸硼氢化钠为优选条件；所用的有机溶剂为1，2-二氯乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、苯、甲苯、甲酸、乙酸中的一种或几种，以甲醇和1，2-二氯乙烷为一比一的混合溶剂为优选条件；所述的第五步反应的反应温度为15～30℃，反应时间为6～24小时。
本发明的有益效果：本发明在3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的1位引入甲氧羰基，以改变分子结构的电子效应以及空间效应进一步改善其类药性质，有效增加了化合物的水溶性，对A549细胞的生长具有一定的抑制作用。本发明提供了制备该类新型化合物的方法，对于1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备，合成方法只有5步，总收率为23％。
具体实施方式：列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯的制备
操作步骤：
在50毫升三口烧瓶中依次加入四氢呋喃(10毫升)和1-甲氧羰基-3-羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(1克，3.7毫摩尔)。氮气保护-78℃下滴加二(三甲基硅基)氨基锂的四氢呋喃溶液(1摩尔/升，4.6毫升，4.6毫摩尔)。反应体系在氮气环境下0℃搅拌半小时，加入N，N-二(三氟甲磺酰基)苯胺(1.98克，5.5毫摩尔)，室温搅拌12小时，加水(10毫升)淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩，粗产品柱层析得到1克无色油状产物，收率67％。
HNMR(CDCl3)δ：4.78(s，1H)，3.83(s，3H)，2.35-2.39(m，1H)，2.18-2.26(m，1H)， 1.56-1.70(m，2H)，1.44-1.54(m，1H)，1.36(s，9H)。
实施例2：1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯的制备
操作步骤：
在50毫升三口烧瓶中依次加入四氢呋喃(10毫升)和1-甲氧羰基-3-羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(1克，3.7毫摩尔)。氮气保护-78℃下滴加二(三甲基硅基)氨基锂的四氢呋喃溶液(1摩尔/升，4.6毫升，4.6毫摩尔)。反应体系在氮气环境下0℃搅拌半小时，加入2-N，N-二三氟甲磺酰氨基-5-氯-吡啶(2.16克，5.5毫摩尔)，室温搅拌12小时，加水(10毫升)淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩，粗产品柱层析得到1.2克无色油状产物，收率81％。
HNMR(CDCl3)δ：4.78(s，1H)，3.83(s，3H)，2.35-2.39(m，1H)，2.18-2.26(m，1H)，1.56-1.70(m，2H)，1.44-1.54(m，1H)，1.36(s，9H)。
实施例3：1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯的制备
操作步骤：
在50毫升三口烧瓶中依次加入四氢呋喃(10毫升)和1-甲氧羰基-3-羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(1克，3.7毫摩尔)。氮气保护-78℃下滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(1摩尔/升，4.6毫升，4.6毫摩尔)。反应体系在氮气环境下0℃搅拌半小时，加入2-N，N-二三氟甲磺酰氨基-5-氯-吡啶(2.16克，5.5毫摩尔)，室温搅拌4小时，加水(10毫升)淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩，粗产品柱层析得到930毫克无色油状产物，收率63％。
HNMR(CDCl3)δ：4.78(s，1H)，3.83(s，3H)，2.35-2.39(m，1H)，2.18-2.26(m，1H)，1.56-1.70(m，2H)，1.44-1.54(m，1H)，1.36(s，9H)。
实施例4：1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，正丁胺(1.38克，7.5毫摩尔)，1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯(1克，2.5毫摩尔)，甲酸(230毫克，5毫摩尔)和二氯-二(三苯基磷)钯(175毫克，0.25毫摩尔)。氮气保护60℃下搅拌12小时。反应体系浓缩，粗产品柱层析得到500毫克无色油状产物，收率79％。
HNMR(CDCl3)δ：6.47(d，J＝5.6Hz，1H)，6.34(d，J＝5.6Hz，1H)，4.79(s，3H)，3.88(s，3H)，2.22-2.30(m，1H)，2.05-2.16(m，1H)，1.45-1.52(m，1H)，1.42(s，9H)，1.18-1.25(m，1H)。
实施例5：1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，三乙胺(757毫克，7.5毫摩尔)，1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯(1克，2.5毫摩尔)，甲酸(230毫克，5毫摩尔)和二氯-二(三苯基磷)钯(175毫克，0.25毫摩尔)。氮气保护50℃下搅拌6小时。反应体系浓缩，粗产品柱层析得到390毫克无色油状产物，收率62％。
HNMR(CDCl3)δ：6.47(d，J＝5.6Hz，1H)，6.34(d，J＝5.6Hz，1H)，4.79(s，3H)，3.88(s，3H)，2.22-2.30(m，1H)，2.05-2.16(m，1H)，1.45-1.52(m，1H)，1.42(s，9H)，1.18-1.25(m，1H)。
实施例6：1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，正丁胺(1.38克，7.5毫摩尔)，1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯(1克，2.5 毫摩尔)，甲酸(230毫克，5毫摩尔)和1，1’-二(二苯基磷)二茂铁二氯化钯(183毫克，0.25毫摩尔)。氮气保护60℃下搅拌12小时。反应体系浓缩，粗产品柱层析得到420毫克无色油状产物，收率66％。
HNMR(CDCl3)δ：6.47(d，J＝5.6Hz，1H)，6.34(d，J＝5.6Hz，1H)，4.79(s，3H)，3.88(s，3H)，2.22-2.30(m，1H)，2.05-2.16(m，1H)，1.45-1.52(m，1H)，1.42(s，9H)，1.18-1.25(m，1H)。
实施例7：1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯(1克，2.5毫摩尔)，氯化锂(315毫克，7.5毫摩尔)，四-(三苯基磷)钯(288毫克，0.25毫摩尔)和四氢呋喃(30毫升)，反应体系在氮气环境下0℃搅拌，滴加三正丁基锡氢(876毫克，3毫摩尔)，室温搅拌16小时。反应体系浓缩，粗产品柱层析得到450毫克无色油状产物，收率72％。
HNMR(CDCl3)δ：6.47(d，J＝5.6Hz，1H)，6.34(d，J＝5.6Hz，1H)，4.79(s，3H)，3.88(s，3H)，2.22-2.30(m，1H)，2.05-2.16(m，1H)，1.45-1.52(m，1H)，1.42(s，9H)，1.18-1.25(m，1H)。
实施例8：1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯(1克，2.5毫摩尔)，氯化锂(315毫克，7.5毫摩尔)，醋酸钯(56毫克，0.25毫摩尔)和四氢呋喃(30毫升)，反应体系在氮气环境下0℃搅拌，滴加三正丁基锡氢(876毫克，3毫摩尔)，室温搅拌16小时。反应体系浓缩，粗产品柱层析得到310毫克无色油状产物，收率50％。
HNMR(CDCl3)δ：6.47(d，J＝5.6Hz，1H)，6.34(d，J＝5.6Hz，1H)，4.79(s，3H)，3.88(s，3H)，2.22-2.30(m，1H)，2.05-2.16(m，1H)，1.45-1.52(m，1H)，1.42(s，9H)， 1.18-1.25(m，1H)。
实施例9：1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯(1克，2.5毫摩尔)，氯化锂(315毫克，7.5毫摩尔)，四-(三苯基磷)钯(288毫克，0.25毫摩尔)和四氢呋喃(30毫升)，反应体系在氮气环境下0℃搅拌，加入三乙基硅氢(876毫克，3毫摩尔)，室温搅拌16小时。反应体系浓缩，粗产品柱层析得到450毫克无色油状产物，收率72％。
HNMR(CDCl3)δ：6.47(d，J＝5.6Hz，1H)，6.34(d，J＝5.6Hz，1H)，4.79(s，3H)，3.88(s，3H)，2.22-2.30(m，1H)，2.05-2.16(m，1H)，1.45-1.52(m，1H)，1.42(s，9H)，1.18-1.25(m，1H)。
实施例10：1-甲氧羰基-2，3-二羟基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烷的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯(100毫克，0.4毫摩尔)，四氢呋喃(1毫升)和水(1毫升)反应体系在0℃下搅拌，加入四氧化锇(10毫克，0.04毫摩尔)，N-甲基吗啡啉氧化物(94毫克，0.8毫摩尔)室温搅拌1小时。反应体系加入二氯甲烷，过滤，浓缩得粗产品100毫克无色油状产物，收率90％。
实施例11：1-甲氧羰基-2，3-二羟基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烷的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯(100毫克，0.4毫摩尔)，N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)和水(1毫升)反应体系在0℃下搅拌，加入四氧化锇(10毫克，0.04毫摩尔)，N-甲基吗啡啉氧化物(94毫克，0.8毫摩尔)室温搅拌2小时。反应体系加入二氯甲烷，过滤，浓缩得粗产品85毫克无色油状产物，收率 76％。
实施例12：1-甲氧羰基-2，3-二羟基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烷的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯(100毫克，0.4毫摩尔)，甲醇(1毫升)和水(1毫升)反应体系在0℃下搅拌，加入四氧化锇(10毫克，0.04毫摩尔)，N-甲基吗啡啉氧化物(94毫克，0.8毫摩尔)室温搅拌2小时。反应体系加入二氯甲烷，过滤，浓缩得粗产品78毫克无色油状产物，收率70％。
实施例13：1-甲氧羰基-2，3-二羟基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烷的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯(100毫克，0.4毫摩尔)，丙酮(1毫升)和水(1毫升)反应体系在0℃下搅拌，加入四氧化锇(10毫克，0.04毫摩尔)，三甲胺氧化物(60毫克，0.8毫摩尔)室温搅拌2小时。反应体系加入二氯甲烷，过滤，浓缩得粗产品81毫克无色油状产物，收率73％。
实施例14：1-叔丁氧基羰基-2-甲氧羰基-2，5-二甲羰基-吡咯烷的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯(100毫克，0.4毫摩尔)，四氢呋喃(1毫升)和水(1毫升)反应体系在0℃下搅拌，加入四氧化锇(10毫克，0.04毫摩尔)，高碘酸钠(342毫克，1.6毫摩尔)室温搅拌16小时。反应体系加入二氯甲烷(20毫升)，搅拌，过滤，浓缩，粗产品直接用于下一步。
实施例15：1-叔丁氧基羰基-2-甲氧羰基-2，5-二甲羰基-吡咯烷的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-甲氧羰基-2，3-二羟基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烷(100毫克，0.4毫摩尔)，四氢呋喃(1毫升)和水(1毫升)。反应体系在0℃下搅拌，加入高碘酸钠(342毫克，1.6毫摩尔)室温搅拌16小时。反应体系加入二氯甲烷(20毫升)，搅拌，过滤，浓缩，粗产品直接用于下一步。
实施例16：1-叔丁氧基羰基-2-甲氧羰基-2，5-二甲羰基-吡咯烷的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-甲氧羰基-2，3-二羟基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烷(100毫克，0.4毫摩尔)，甲醇(1毫升)和水(1毫升)。反应体系在0℃下搅拌，加入高碘酸钠(342毫克，1.6毫摩尔)室温搅拌16小时。反应体系加入二氯甲烷(20毫升)，搅拌，过滤，浓缩，粗产品直接用于下一步。
实施例17：1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-叔丁氧基羰基-2-甲氧羰基-2，5-二甲羰基-吡咯烷(1克，3.5毫摩尔)，1，2-二氯乙烷(10毫升)，甲醇(10毫升)，苄胺(375毫克，3.5毫摩尔)。反应体系在40℃下搅拌半小时，加入醋酸硼氢化钠(2.97克，14毫摩尔)，30℃搅拌过夜。反应体系加入水(20毫升)，用乙酸乙酯萃取，有机相过滤，粗产品柱层析得到500毫克无色油状产物，收率40％。
HNMR(MeOD)δ：7.51(s，5H)，4.42(brs，1H)，4.32(s，2H)，3.78(s，3H)，3.61-3.68(m，1H)，3.27(s，1H)，3.12-3.22(m，1H)，2.90-3.03(m，1H)，2.20-2.42(m，3H)，1.92-2.01(m，1H)，1.30(s，9H)。
实施例18：1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-叔丁氧基羰基-2-甲氧羰基-2，5-二甲羰基-吡咯烷(1克，3.5毫摩尔)，1，2-二氯乙烷(10毫升)，甲醇(10毫升)，苄胺(375毫克，3.5毫摩尔)。反应体系在40℃下搅拌半小时，加入氰基硼氢化钠(0.89克，14毫摩尔)和一滴醋酸，40℃搅拌过夜。反应体系加入水(20毫升)，用乙酸乙酯萃取，有机相过滤，粗产品柱层析得到410毫克无色油状产物，收率33％。
实施例19：1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-叔丁氧基羰基-2-甲氧羰基-2，5-二甲羰基-吡咯烷(1克，3.5毫摩尔)，1，2-二氯乙烷(10毫升)，甲醇(10毫升)，苄胺(375毫克，3.5毫摩尔)。反应体系在40℃下搅拌3小时，加入硼氢化钠(0.53克，14毫摩尔)和一滴醋酸，40℃搅拌过夜。反应体系加入水(20毫升)，用乙酸乙酯萃取，有机相过滤，粗产品柱层析得到380毫克无色油状产物，收率30％。
HNMR(MeOD)δ：7.51(s，5H)，4.42(brs，1H)，4.32(s，2H)，3.78(s，3H)，3.61-3.68(m，1H)，3.27(s，1H)，3.12-3.22(m，1H)，2.90-3.03(m，1H)，2.20-2.42(m，3H)，1.92-2.01(m，1H)，1.30(s，9H)。
实施例20：1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-叔丁氧基羰基-2-甲氧羰基-2，5-二甲羰基-吡咯烷(1克，3.5毫摩尔)，二氯甲烷(20毫升)，苄胺(375毫克，3.5毫摩尔)。反应体系在30℃下搅拌 3小时，加入硼氢化钠(0.53克，14毫摩尔)和一滴醋酸，20℃搅拌6小时。反应体系加入水(20毫升)，用乙酸乙酯萃取，有机相过滤，粗产品柱层析得到310毫克无色油状产物，收率25％。
HNMR(MeOD)δ：7.51(s，5H)，4.42(brs，1H)，4.32(s，2H)，3.78(s，3H)，3.61-3.68(m，1H)，3.27(s，1H)，3.12-3.22(m，1H)，2.90-3.03(m，1H)，2.20-2.42(m，3H)，1.92-2.01(m，1H)，1.30(s，9H)。
实施例21：1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-叔丁氧基羰基-2-甲氧羰基-2，5-二甲羰基-吡咯烷(1克，3.5毫摩尔)，甲苯(20毫升)，苄胺(375毫克，3.5毫摩尔)。反应体系在40℃下搅拌3小时，加入硼氢化钠(0.53克，14毫摩尔)和一滴醋酸，50℃搅拌6小时。反应体系加入水(20毫升)，用乙酸乙酯萃取，有机相过滤，粗产品柱层析得到380毫克无色油状产物，收率30％。
HNMR(MeOD)δ：7.51(s，5H)，4.42(brs，1H)，4.32(s，2H)，3.78(s，3H)，3.61-3.68(m，1H)，3.27(s，1H)，3.12-3.22(m，1H)，2.90-3.03(m，1H)，2.20-2.42(m，3H)，1.92-2.01(m，1H)，1.30(s，9H)。
实施例22：1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在50毫升单口烧瓶中依次加入1-叔丁氧基羰基-2-甲氧羰基-2，5-二甲羰基-吡咯烷(1克，3.5毫摩尔)，二氧六环(20毫升)，苄胺(375毫克，3.5毫摩尔)。反应体系在40℃下搅拌3小时，加入硼氢化钠(0.53克，14毫摩尔)和一滴醋酸，30℃搅拌6小时。反应体系加入水(20毫升)，用乙酸乙酯萃取，有机相过滤，粗产品柱层析得到400毫克无色油状产物，收率32％。
HNMR(MeOD)δ：7.51(s，5H)，4.42(brs，1H)，4.32(s，2H)，3.78(s，3H)，3.61-3.68(m，1H)，3.27(s，1H)，3.12-3.22(m，1H)，2.90-3.03(m，1H)，2.20-2.42(m，3H)， 1.92-2.01(m，1H)，1.30(s，9H)。
为了更好地理解本发明的实质，下面用化合物1对肿瘤细胞株A549生长的抑制作用的药理实验结果，说明其在制药领域中的新用途。
实施例23：化合物I对A549细胞的细胞毒活性
A549(人肺癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔2500个细胞加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用MTS法。细胞经过24小时的孵育后，将新配的化合物1的二甲亚砜溶液加入到孔中，浓度从10uM开始，以三倍的稀释度分别稀释到1.5nM，总共9个浓度。在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养72小时后，加入20μLCellTiter 96 AquenousOne Solution Reagent，再继续在37℃培养4小时后，所形成的formazan用Spectra Max在590nm波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。
化合物I对A549细胞IC50为338nM，其最大抑制率为：46％
实验结论：本实验表明此类化合物对A549细胞的生长具有一定的抑制作用，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
实施例24：化合物I的溶解性实验对照
为了验证3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物在1位引入了羧基衍生物有效增加了化合物的水溶性，以8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷为对照，进行溶解性实验。根据中国药典，分别称取30mg研成细粉的化合物I与8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，与25℃加入1mL蒸馏水中，隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，化合物I无目视可见的溶质颗粒，而8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷仍有可见的颗粒存在。
Claims (12)
1.1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，其结构式如下：
。
2.权利要求1所述的1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步：以化合物1-甲氧羰基-3-羰基-7-叔丁氧羰基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷为起始原料，在强碱性条件下用三氟甲磺酰基试剂得到1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯，
第二步：1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯在钯试剂催化氢化条件下得到1-甲氧羰基-7-叔丁氧羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯，
第三步：1-甲氧羰基-7-叔丁氧羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯经四氧化锇催化，在氧化试剂作用下得到1-甲氧羰基-2，3-二羟基-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烷，
第四步：1-甲氧羰基-2，3-二羟基-7-叔丁氧羰基-7-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烷用高碘酸钠氧化得到1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基-2，5-二甲羰基-吡咯烷，
第五步：1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基-2，5-二甲羰基-吡咯烷与苄胺在硼氢化还原试剂条件下经还原氨化反应得到1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷。
3.根据权利要求2所述的1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法，其特征是，所述第一步反应在有机溶剂中反应，所用的三氟甲磺酰基试剂为N，N-二（三氟甲磺酰基）苯胺，或2-N，N-二三氟甲磺酰氨基-5-氯-吡啶中的一种，所用的强碱为二（三甲基硅基）氨基锂，二（三甲基硅基）氨基钠，二（三甲基硅基）氨基钠中的一种，所用的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氧六环、甲苯中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法，其特征是，所用的三氟甲磺酰基试剂为N，N-二（三氟甲磺酰基）苯胺，所用的强碱为二（三甲基硅基）氨基锂，所用的有机溶剂为四氢呋喃。
5.根据权利要求2所述的1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法，其特征是，所述第二步反应需在碱化剂存在下，在有机溶剂中进行，所用的碱化剂为三甲胺，三乙胺，三丁胺中的一种或几种；所用钯试剂为钯碳，二氯-二（三苯基磷）钯，四（三苯基磷）钯，醋酸钯中的一种或几种；所述氢化用的氢供体试剂为氢气，甲酸，三丁基硒氢，三乙基硅氢中的一种；所用的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法，其特征是，所用的碱化剂为三丁胺，所用钯试剂为二氯-二（三苯基磷）钯，所用的氢供体试剂为甲酸，所用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求2所述的1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法，其特征是，所述第三步反应在有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所用氧化剂为N-甲基吗啡啉氧化物，三甲胺氧化物，三乙胺氧化物中的一种；所用的有机溶剂为四氢呋喃，丙酮，甲醇，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺的中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法，其特征是，所用氧化剂为N-甲基吗啡啉氧化物，所用的混合溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂。
9.根据权利要求2所述的1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法，其特征是，所述第四步反应在有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所用的有机溶剂为四氢呋喃，甲醇，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺的中的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法，其特征是，所用的混合溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂。
11.根据权利要求2所述的1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法，其特征是，所述第五步反应在有机溶剂中进行，所用硼氢化还原试剂为硼氢化钠，硼氢化锂，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠中的一种；所用的有机溶剂为1，2-二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、苯、甲苯、甲酸、乙酸中的一种或几种。
12.根据权利要求11所述的1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法，其特征是，所用的硼氢化还原剂为醋酸硼氢化钠，所用的有机溶剂为甲醇和1，2-二氯甲烷的混合溶剂。
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