CN110183446A - 一种莫西沙星新杂质及其合成方法和用途 - Google Patents

一种莫西沙星新杂质及其合成方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种莫西沙星的新杂质，并提供了该新杂质的制备方法和作为杂质对照品的用途。本发明以市售大宗简单化学品为起始原料，构建手性双环，进而合成杂质化合物，反应过程不需要手性拆分，且操作简便、反应条件温和、具有良好的应用前景。本发明制备的莫西沙星的杂质纯度高，有效保证了杂质对照品的纯度和分析工作的准确性。

Description

一种莫西沙星新杂质及其合成方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种莫西沙星新杂质及其合成方法和用途。
背景技术
莫西沙星是德国拜耳公司研制的超广谱喹诺酮类抗生素，于1999年9月首次在德国上市，同年12月获FDA批准在美国上市。莫西沙星具有广谱的抗菌活性，尤其是对革兰阳性菌、支原体、衣原体和军团菌活性远优于环丙沙星，并且对厌氧菌有效。临床主要用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社会获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。由于莫西沙星具有广谱、高效、低毒以及几乎没有光敏反应等优点，被认为是“治疗呼吸道感染接近理想的药物”。
在国际上公认的药品注册要符合人用药品注册技术要求国际协会(ICH)及欧洲药典的规定，这些规定对药物中的杂质进行了严格的要求。原料药中的杂质是指存在于原料药中但其化学结构与原料药不一样的任何一种成分；制剂中的杂质是指制剂中除了原料药或赋形剂以外的其他任何成分。由于药物中的杂质无任何治疗作用，或者影响药物的稳定性和疗效，甚至危害人民的健康，因此必须对药物中的杂质进行检查，以保证药品质量和临床用药安全、有效，同时也为生产和流通过程的药品质量管理提供依据。按ICH(即人用药品注册技术国际协调会)要求，含量大于0.10％的未知杂质均应进行结构鉴定以确认其结构；含量大于0.15％的未知杂质应进行杂质确认，对该类杂质进行安全性研究。
尽管药物质量安全问题己经引起了国家有关部门的高度重视，但现行药物杂质研究仍比较薄弱。目前国家相关部门在化学药品标准方面缺乏对化学药物杂质进行准确的定性和定量检测的技术支撑，药品安全控制体系很不完善。杂质的研究工作是很多药物研发机构和生产厂家的薄弱环节，由于很多药物的杂质对照品来源困难，难以开展质量研究以及临床用药安全监测工作。目前我国缺少“化学药物杂质对照品”的原因主要有两个方面:一是技术难度较大，每一种药物都可能多种杂质存在，而且其含量往往很低，对其进行分离、结构确证和合成制备存在较大困难；二是这些物质用量相对较小，难以实现规模化生产，虽然社会效益很大，但难以取得大的经济效益，因此一般企业不愿意投入人力物力研究开发。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种莫西沙星杂质。发明人在对莫西沙星原料药进行检查的时候发现，原料药中存在一种杂质，该杂质与现有公开的莫西沙星杂质均不相同，为了药物质量控制和临床用药安全检测的需要，鉴定该杂质十分必要。然而该杂质含量较低，与莫西沙星化学性质较为接近，分离十分困难。通过理论推导，合成相应物质进行对照发现，该杂质结构(以下简称化合物I)如下：
上述化合物I在莫西沙星原料药含量低，且与莫西沙星物理化学性质较为接近，难以有效分离，本发明采用如下方法制备：
化合物I的制备方法，由化合物II与化合物III反应得到化合物I，所述化合物II和化合物III的结构为：
上述化合物I可以用来制备莫西沙星杂质的对照品。本发明提供上述化合物I在制备莫西沙星杂质对照品中的用途。
有益效果：
本发明提供了一种莫西沙星的新杂质(化合物I)，并提供了莫西沙星新杂质的制备方法和作为杂质对照品的用途。本发明以市售大宗简单化学品为起始原料，构建手性双环，进而合成化合物I，反应过程不需要手性拆分，且操作简便、反应条件温和、具有良好的应用前景。本发明制备的莫西沙星的新杂质(化合物I)中，纯度可达99％，有效保证了杂质对照品的纯度和分析工作的准确性。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
化合物的制备
化合物I的制备：
由化合物II与化合物III反应得到化合物I，制备路线如下：
实施例：将化合物III(1.0g，3.2mmol),二氯化铜(0.2g)，乙二醇(0.22g)，异丁胺(0.42g)加入含有10mL甲醇的25mL反应瓶中，在氮气保护下于50℃搅拌4小时，然后加入化合物II(0.4g)，加热回流5小时反应完全。降温到室温，过滤，浓缩硅胶柱色谱分离得化合物I 1.12g，收率84.1％，HPLC纯度99.5％。MS(m/z)416(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(m,1H),0.97-1.04(m,2H),1.18(m,1H),1.67-1.82(m,3H),2.28(m,1H),2.69(m,1H),3.02(dd,J＝4,13,1H),3.31(m,1H),3.37-3.41(m,2H),3.55(s,3H),3.87-3.98(m,3H),3.92(s,3H),7.82(d,J＝14,1H),8.56(s,1H).
化合物II的制备：
由化合物IV转化得到化合物II，所述化合物IV的结构为：
在肼和氢氧化钾存在条件下，用二甲基亚砜作溶剂40-50℃下，化合物IV反应制备得到化合物II。
实施例：在含有10mL二甲基亚砜的25mL单口瓶中加入氢氧化钾(504mg，9.0mmol)和化合物IV(0.84g，6.0mmol)，再加入肼(384mg，12.0mmol)后在50℃下搅拌反应7h。反应完全后加入水50mL，乙酸乙酯50mL分层，水层用乙酸乙酯50mL×3萃取，合并有机层，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱色谱分离得化合物II 0.6g，收率81.4％。MS(m/z)127(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.22(s,1H),2.98-2.66(m,4H),2.67(d,J＝12Hz,1H),2.58-2.41(m,1H),1.97(dd,J＝8,4Hz,1H),1.72(m,2H),1.62(d,J＝4Hz,2H),1.46(m,1H),1.33(m,1H)。
化合物IV的制备
由化合物V转化得到化合物IV，所述化合物V的结构为：
利用Pa-C/H2体系同时脱掉化合物V的两个保护基制得化合物IV。
实施例：把溶解有化合物V(1g，3.18mmol)的30mL THF溶液加入到含有Pa-C 700mg的100mL两口瓶中，0℃下氢气置换两次，40℃下搅拌5h。反应完全后用硅藻土过滤，减压蒸掉溶剂，用硅胶柱色谱分离得化合物IV(灰白色固体)0.35g，收率80.1％。MS(m/z)141(M+1)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:3.72(dd,J＝12,7Hz,1H),3.41(dd,J＝12,4Hz,1H),3.22(m,1H),2.80-2.64(m,2H),2.14(m,1H),1.99-1.82(m,1H),1.65-1.41(m,3H)。
化合物V的制备
化合物VI转化得到化合物V，所述化合物VI的结构为：
化合物VI在叔丁醇钾的作用下关环制得化合物V。
实施例：在100mL两颈瓶中加入叔丁醇钾(0.54g,4.76mmol)，氮气保护下加入无水THF 30mL，并将反应液降温至-30℃后，将溶解有化合物VI(0.94g，2.38mmol)的30mL无水THF溶液缓慢滴加到反应体系，12min滴完，滴加完毕后于-30℃反应2h。反应结束后在0℃以下，用盐酸调节PH至3-4，析出大量不溶物，抽滤除去不溶物；滤液加乙酸乙酯50mL和饱和氯化钠溶液50mL，分液，分取有机相，用乙酸乙酯萃取水相两次(40mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，用柱色谱分离纯化得到化合物V(浅黄色固体)0.58g，收率77.6％。MS(m/z)315(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38-7.29(m,5H),4.66(d,J＝16Hz,1H),4.20(dd,J＝12,8Hz,1H),4.06(d,J＝16Hz,1H),3.91(dd,J＝12,4Hz,1H),3.82(m,1H),3.63(m,1H),3.56(m,1H),2.80(m,1H),2.04(m,1H),1.72-1.51(m,3H),1.21(s,9H)。
化合物VI的制备
化合物VII转化得到化合物VI，所述化合物VII的结构为：
采用氢化钠为催化剂，化合物VII与1,3-二溴丙烷反应制得化合物VI。
实施例：在50mL两口瓶中加入氢化钠(102.24mg，4.26mmol)和化合物VII(0.9g，3.27mmol)，氮气置换，加25mL无水DMF，在0℃下搅拌15min，再加入1,3-二溴丙烷(0.98g，4.92mmol)，把反应移至室温(20℃～30℃)，搅拌反应9h。反应完全后用饱和碳酸氢钠溶液6mL淬灭反应，加水30mL，400mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水600mL将有机层洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，浓缩硅胶柱分离得化合物VI(1.08g，84.2％)。MS(m/z)395(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32-7.27(m,5H),4.72(d,J＝16Hz,1H),4.45(dd,J＝15,8Hz,1H),4.13(d,J＝16Hz,1H),4.00(dd,J＝15,4Hz,1H),3.98(m,1H),3.52(m,2H),3.22(m,2H),2.81(dd,J＝15,4Hz,1H),2.53(dd,J＝15,8Hz,1H),2.10(m,2H),1.21(s,9H)。
化合物VII的制备
化合物VIII转化得到化合物VII，所述化合物VIII的结构为：
催化剂采用氢氧化钾，溶剂采用N,N-二甲基甲酰胺，化合物VIII与溴化苄反应得到化合物VII。
实施例：在100mL两口瓶中加入氢氧化钾0.42g(7.50mmol)和化合物VIII 0.78g(4.23mmol)，氮气置换，加入30mL无水DMF溶解，于10℃下搅拌反应10min，加入1.08g(6.36mmol)溴化苄，将反应在室温(20℃～30℃)条件下搅拌反应6h，反应完全后加入10mL饱和碳酸氢钠溶液用以淬灭反应，加水30mL，用乙酸乙酯400mL萃取，用饱和食盐水600mL将有机层洗涤三次，再经无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱(PE/EA＝2/1-1/1-1/2)分离得化合物VII(无色油状物)0.97g，收率84.1％。MS(m/z)275(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36-7.23(m,5H),5.41(s,1H),4.70(d,J＝16Hz,1H),4.48(t,J＝8,1H),4.19(d,J＝16Hz,1H),4.03-3.94(m,2H),2.77(dd,J＝15,4Hz,1H),2.50(dd,J＝15,8Hz,1H),1.20(s,9H)。
化合物VIII的制备
化合物IX转化得到化合物VIII，所述化合物IX的结构为：
催化剂为氢化钠和甲磺酰氯，具体为先加入甲磺酰氯于室温条件下反应17-25h，然后加入氢化钠在40-60℃下反应22-26h使得化合物IX进行成环反应制备化合物VIII。
实施例：在干燥的100mL两口瓶中加入氢化钠258mg(6.44mmol)和1g(4.96mmol)化合物IX，氮气置换，再加入干燥的四氢呋喃80mL，于0℃下搅拌反应5min，再加入甲磺酰氯(0.96g，8.36mmol)，在室温(20℃～30℃)下搅拌反应20h，之后加入氢化钠258mg(6.44mmol)，然后将反应体系移在50℃左右搅拌反应24h，TLC监测(EA)反应。反应完全后反应液浓缩，硅胶柱色谱(DCM/EA＝1/1-EA)分离得化合物VIII(白色固体)0.64g，收率70.1％。MS(m/z)185(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.36(s,2H),4.47-4.40(m,2H),4.17(m,1H),2.78(dd,J＝16,8Hz,1H),2.56(dd,J＝16,4Hz,1H),1.20(s,9H)。
化合物IX的制备
化合物X转化得到化合物IX，所述化合物X的结构为：
在NaOH存在下，化合物X与三甲基乙酰氯反应制得化合物IX。
实施例：将化合物X(2g，16.95mmol)加入到100mL的反应瓶中，加入20mL氢氧化钠(1mol/L)溶液，在0℃下搅拌反应10min，将三甲基乙酰氯2.38g(19.71mmol)加入到含有15mL的1,4-二氧六环的恒压滴液漏斗中，再逐滴加入到反应体系中。加完后将反应移至室温(20℃～30℃)下搅拌反应22h。反应结束后用乙醚(25mL×3)萃取反应液，将反应移至0℃，再用盐酸溶液(3mol/L)调节溶液pH值至1-2，体系中有白色颗粒状固体析出，过滤并收集滤饼；用乙酸乙酯(25mL×4)萃取滤液，合并有机层后用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸掉溶剂后获得的固体与滤饼混合，蒸干得化合物IX(白色固体)3.16g，收率92.2％.MS(m/z)203(M+1)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:4.05(m,1H),3.62(m,2H),2.54-2.35(m,2H),1.21(s,9H)。
化合物X的制备
L-天冬酰胺转化得到化合物X，所述L-天冬酰胺的结构为：
起始原料为L-天冬酰胺，催化体系Ru-C/H2，溶剂为低于20％(质量分数)的稀HCl，室温下反应，制得化合物X。
实施例：把L-天冬酰胺(2g，15.16mmol)和Ru-C(410mg)加入到100mL两口瓶中，再加入1mol/L的稀盐酸40mL，在低温(-5℃～5℃)下H2置换三次，室温(20℃～30℃)下搅拌9h，反应完成后用NaOH的水溶液(1mol/L)将溶液调节至pH为8-9，然后用乙酸乙酯(100mL×4)萃取水层，合并有机层后用无水NaSO4干燥，过滤，滤液浓缩，乙酸乙酯洗涤，得化合物X(灰白色固体)1.54g，收率86.2％。MS(m/z)119(M+1)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:3.34(m,2H),2.97(m,1H),2.42(m,1H),2.20(m,1H)。

Claims (9)

1.一种莫西沙星杂质，具有如下化合物I的结构：
2.如权利要求1所述莫西沙星杂质的制备方法，由化合物II与化合物III反应得到化合物I，所述化合物II和化合物III的结构为：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物IV在肼和氢氧化钾存在条件下，用二甲基亚砜作溶剂40-50℃下反应制备得到化合物II；所述化合物的结构为：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物IV由化合物V制备得到，化合物VI在叔丁醇钾的作用下关环制得化合物V；所述化合物V、化合物VI的结构为：
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：在氢化钠的作用下，化合物VII与1,3-二溴丙烷作用制得化合物VI；所述化合物VII的结构为：
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：采用氢氧化钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，化合物VIII与溴化苄反应得到化合物VII；所述化合物VIII的结构为：
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：采用甲磺酰氯和氢化钠为催化剂，先加入甲磺酰氯于室温条件下反应17-25h，然后加入氢化钠在40-60℃下反应22-26h使得化合物IX进行成环反应制备化合物VIII；所述化合物IX的结构为：
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：使用L-天冬酰胺为起始原料，在Ru-C/H2催化体系作用下，以质量分数低于20％的稀HCl作溶剂，室温下反应制得化合物X；在NaOH存在下，化合物X与三甲基乙酰氯反应制得化合物IX；所述化合物X的结构为：
9.权利要求1所述化合物I在制备莫西沙星杂质对照品中的用途。
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