CN103058926B - 一种7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备方法 - Google Patents
一种7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于合成领域,特别是一种7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备方法；本发明通过将哌嗪溶解于水，与4,7-二氯喹啉按1∶3～6的投料摩尔比，在酸性条件下，加热升温回流搅拌进行反应4小时；反应完成后，将反应液过滤，在滤液中加入片碱调节其至碱性，冷却，析晶，得7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉；本发明制备工艺简单，产品质量好，收率高，且避免使用有毒的有机试剂，绿色环保更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于合成领域,特别是一种7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备方法。
背景技术
当今，疟疾仍与艾滋病和结核病并列为世界三大灾难性疾病，有90多个国家和地区仍处于疟疾的中、高度流行水平。据世界卫生组织（WHO）统计，每年全球有疟疾感染者3～5亿人次，死亡人数超过100万，且多为五岁以下的儿童。为了增强治疗效果，减缓抗药性的发生，自2001年起，WHO推荐使用“青蒿素综合疗法”（Artemesinin-based Combination Therapy，ACT）治疗疟疾。磷酸哌喹属于合成抗疟药，主要应用于对氯喹产生抗药性的疟疾的治疗。近年来，其与青蒿素及其衍生物的联合应用日益受到重视。由双氢青蒿素和磷酸哌喹组成的复方制剂双氢青蒿素哌喹片，既克服了双氢青蒿素疗程长的不足，又弥补了哌喹起效慢的缺点，具有显著的协同增效作用，是治疗各种疟疾，尤其是多重抗药性恶性疟的优良药物。7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉是合成磷酸哌喹的重要中间体。
目前，7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉制备方法如下：（1）专利号US722085中公开的7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备方法是以4,7-二氯喹啉为原料，在乙醇中与哌嗪反应制备，反应完成后，蒸馏除去乙醇，碱化得到产品，该方法收率不高，65%，对于工业化而言，溶剂蒸馏完成后，产品残留至反应锅中，不利于工业化操作；（2）专利号US20060270852/WO2009050734，该专利中7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备方法，以4,7-二氯喹啉为原料，在异丙醇中加入碳酸钾与哌嗪反应回流36小时，反应完成后，过滤，除去无机盐，蒸馏除去异丙醇，碱化得到产品，该方法收率较高，能达到95%，但该方法与专利US7220856存在同样问题，反应时间长，使用了有机溶剂，不利于环保，同样的，溶剂蒸馏完成后，产品残留至反应锅中，不利于工业化操作，（3）CN 200810237162.1,该专利中7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备方法，以4,7-二氯喹啉为原料，在水中与哌嗪反应制备，反应完成后，静止，分液，反复，洗涤，静止，操作时间长，最后碱化得到产品，该方法收率不高，80%，对于工业化而言，操作时间长，需要用到大量纯化水反复洗涤，不利于工业化操作。
发明内容
本发明的目的在于提供一种7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备方法，制备工艺简单，产品质量好，收率高，且避免使用有毒的有机试剂，绿色环保更适合于工业化生产。
为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案:
一种7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备方法：将哌嗪溶解于水，与4,7-二氯喹啉按1∶3～6的投料摩尔比，在酸性条件下，加热升温回流搅拌进行反应4小时；反应完成后，将反应液过滤，在滤液中加入片碱调节其至碱性，冷却，析晶，得7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉。
进一步，所述酸性条件是通过在哌嗪溶液中加盐酸调节其PH值于3～6.5。
进一步，片碱调节滤液的PH在10～11。
本发明涉及的化学反应式如下：
本发明的有益效果在于：
1.本发明是首次提出将4,7-二氯喹啉为起始原料，在酸性条件下，经亲核取代反应制得7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉，为7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的合成提供了新的技术参考，且整个制备工艺简单；
2.采用本发明制备方法生产的7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉质量好，其纯度保持在98.5%％以上；
3. 本发明制备方法收率高，能达到95%以上；
4. 本发明制备方法的反应溶剂使用水，未使用有机有毒试剂，反应完成后，母液可以继续套用，可延长设备使用寿命，绿色环保，更适合于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、
7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备
取哌嗪26.1g，加入纯化水400g，搅拌，溶解完全，加入盐酸，调节pH值≈3后，加入二氯喹啉20g，放置油浴锅中，升温搅拌反应4小时，过滤，冷却，加入片碱，调节pH至10～11，20℃放置析晶，过滤，得淡黄色结晶，称重37.4g，收率95.2%，产品纯度98.6%。
实施例2、
7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备
取哌嗪26.1g，加入纯化水400g，搅拌，溶解完全，加入盐酸，调节pH值≈5后，加入二氯喹啉20g，放置油浴锅中，升温搅拌反应4小时，过滤，冷却，加入片碱，调节pH至10～11，20℃放置析晶，过滤，得淡黄色结晶，称重38.5g，收率96.5%，纯度99.0%。
实施例3、7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备
取哌嗪26.1g，加入纯化水400g，搅拌，溶解完全，加入盐酸，调节pH值≈6.5后，加入二氯喹啉20g，放置油浴锅中，升温搅拌反应4小时，过滤，冷却，加入片碱，调节pH至10~11，20℃放置析晶，过滤，得淡黄色结晶，称重37.1g，收率95.0%，纯度99.2%。
实施例4、7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备
取哌嗪43.5g，加入纯化水400g，搅拌，溶解完全，加入盐酸，调节pH值≈3后，加入二氯喹啉20g，放置油浴锅中，升温搅拌反应4小时，过滤，冷却，加入片碱，调节pH至10～11，20℃放置析晶，过滤，得淡黄色结晶，称重36.4g，收率95.6%，纯度98.8%。
实施例5、7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备
取哌嗪43.5g，加入纯化水400g，搅拌，溶解完全，加入盐酸，调节pH值≈5后，加入二氯喹啉20g，放置油浴锅中，升温搅拌反应4小时，过滤，冷却，加入片碱，调节pH至10～11，20℃放置析晶，过滤，得淡黄色结晶，称重39.2g，收率95.9%，纯度99.2%。
实施例6、7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备
取哌嗪43.5g，加入纯化水400g，搅拌，溶解完全，加入盐酸，调节pH值≈6.5后，加入二氯喹啉20g，放置油浴锅中，升温搅拌反应4小时，过滤，冷却，加入片碱，调节pH至10~11，20℃放置析晶，过滤，得淡黄色结晶，称重38.4g，收率95.3%，纯度98.7%。
实施例7、7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备
取哌嗪52.2g，加入纯化水400g，搅拌，溶解完全，加入盐酸，调节pH值≈3后，加入二氯喹啉20g，放置油浴锅中，升温搅拌反应4小时，过滤，冷却，加入片碱，调节pH至10～11，20℃放置析晶，过滤，得淡黄色结晶，称重36.7g，收率95.5%，纯度98.9%。
实施例8、7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备
取哌嗪52.2g，加入纯化水400g，搅拌，溶解完全，加入盐酸，调节pH值≈5后，加入二氯喹啉20g，放置油浴锅中，升温搅拌反应4小时，过滤，冷却，加入片碱，调节pH至10～11，20℃放置析晶，过滤，得淡黄色结晶，称重37.8g，收率95.1%，纯度99.1%。
实施例9、7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备
取哌嗪52.2g，加入纯化水400g，搅拌，溶解完全，加入盐酸，调节pH值≈6.5后，加入二氯喹啉20g，放置油浴锅中，升温搅拌反应4小时，过滤，冷却，加入片碱，调节pH至10~11，20℃放置析晶，过滤，得淡黄色结晶，称重39.3g，收率95.4%，纯度98.7%。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。
Claims (1)
1.一种7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备方法，其特征在于：将哌嗪溶解于水，与4,7-二氯喹啉按3～6∶1的投料摩尔比，在酸性条件下，加热升温回流搅拌进行反应4小时；反应完成后，将反应液过滤，在滤液中加入片碱调节PH至10～11，冷却，析晶，得7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉；所述酸性条件是通过在哌嗪溶液中加盐酸调节其PH值于3～6.5。
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