CN102180820A - 一种制备高纯度福多司坦的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备高纯度福多司坦的纯化方法，该纯化方法为取福多司坦粗品100重量份加40-600重量体积倍水于100-10℃溶解，加入水用量的0.005-0.05重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇4-6000重量体积份后-25～15℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。本发明纯化方法制备的福多司坦HPLC纯度大于99.5％，其优点在于纯化福多司坦的条件温和，收率高，纯度高，易实现工业化生产，且质量安全可控。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用化合物的纯化方法，特别涉及一种制备高纯度福多司坦的纯化方法。
背景技术
福多司坦，化学名为3-羟基丙基硫代丙氨酸，其化学结构式如下：
福多司坦是一种新型作用机理的祛痰药，能有效地减少慢性呼吸疾病患者粘液的分泌，具有良好的镇咳和化痰作用，于2001年10月首先在日本获准由三菱制药株式会社和SS制药株式会社生产上市。
目前，已经公开福多司坦的制备和纯化方法如下：
1.通过L-半胱氨酸与3-卤-1-丙醇反应制得。(1)文献Biochemistry1991，30，4078-4081与专利US5047428，方法为将L-半胱氨酸与3-溴-1-丙醇反应制得粗品，通过水-乙醇重结晶制得。(2)专利CN200910167947，方法为L-半胱氨酸与3-氯-1-丙醇反应制得粗品，通过水重结晶制得纯品，纯度达到99％。
2.通过L-半胱氨酸与丙烯醇反应制得。(3)专利JP8119932，方法为将L-半胱氨酸与丙烯醇在自由基催化剂或光照的条件下制得粗品，通过水-乙醇重结晶制得(4)专利CN200510059733，方法为将L-半胱氨酸与丙烯醇在加热条件下制得，加入丙酮沉淀出成品。
在上述文献中，文献(2)专利CN200910167947中报道制得福多司坦的纯度仅为99％以上，其余的文献均未标明所制得福多司坦的纯度。随着有关药品注册、生产等法规的不断提高，制备更高纯度的福多司坦样品为药品注册、生产的大势所趋。
我公司长期致力于福多司坦的纯化工艺研究，在制备高纯度福多司坦的过程中，尝试了除上述的水-乙醇、水等众多重结晶条件，我们发现水-甲醇条件更适用于福多司坦的重结晶纯化，得到纯化后的福多司坦HPLC纯度更高，质量更安全可控。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备高纯度福多司坦的纯化方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明高纯度福多司坦是由如下纯化方法制备：(红色部分范围太宽了)
取福多司坦粗品100重量份加40-600重量体积倍水于100-10℃溶解，加入水用量的0.005-0.05重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇4-6000重量体积份后-25～15℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。
本发明高纯度福多司坦是由如下纯化方法制备：
取福多司坦粗品100重量份加100-500重量体积倍水于60-20℃溶解，加入水用量的0.01-0.03重量体积的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇2000-5500重量体积份后2～12℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。
本发明高纯度福多司坦的纯化方法优选为：
取福多司坦粗品100重量份加50重量体积倍水于90℃溶解，加入水用量的0.03重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇5重量体积份后-20℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。
本发明高纯度福多司坦的纯化方法优选为：
取福多司坦粗品100重量份加500重量体积倍水于20℃溶解，加入水用量的0.01重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇5000重量体积份后10℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。
本发明高纯度福多司坦的纯化方法优选为：
取福多司坦粗品100重量份加300重量体积倍水于50℃溶解，加入水用量的0.04重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇900体积份后0℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。
本发明福多司坦粗品的制备方法为：将L-半胱氨酸100-300重量份悬浮在50-250重量体积份的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入200-600重量体积份乙醇和3-溴-1-丙醇120-380重量体积份，搅拌过夜，反应完后用10％盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用500-2500重量体积份丙酮重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水5000-25000重量体积份为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品。
本发明福多司坦粗品的制备方法为：将L-半胱氨酸200重量份悬浮在150重量体积份的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入400重量体积份乙醇和3-溴-1-丙醇252重量份，搅拌过夜，反应完后用10％盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用丙酮1500重量体积份重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水15000重量体积份为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品。
本发明所述的重量份和重量体积份对应的关系为g/ml或kg/l。
本发明方法制备的福多司坦HPLC纯度大于99.5％，其优点在于纯化福多司坦的条件温和，收率高，纯度高，易实现工业化生产，且质量安全可控。
下面实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1 筛选实验
方法1现有技术(专利US5047428中实施例2)：残余物用水-乙醇重结晶得到福多司坦，无色晶体，得到福多司坦HPLC的纯度为98.5％。
方法2现有技术(专利CN200910167947中实施例1)：向福多司坦粗品16.0kg中加入2L水，加热回流5小时，冷却至室温后析出白色固体，过滤得福多司坦13kg，得到福多司坦HPLC的纯度为99.0％。
方法3现有技术(专利JP8119932中实施例1)：残余物用水-乙醇重结晶得到福多司坦，无色晶体，得到福多司坦HPLC的纯度为98.6％。
方法4现有技术(专利CN200510059733中实施例1)：将8.5L蒸馏水和1.9kgL-半胱氨酸混合，有少量不溶物。加入2.2L丙烯醇，呈白色浑浊液。加毕，加热到50-60℃搅拌反应7小时以上。停止搅拌，向反应液中滴加45L丙酮，析出白色固体。滴加毕，继续搅拌45分钟，静置0.5-1.0小时，抽滤，得白色固体，用3-5L丙酮淋洗上层固体所得固体于45℃干燥24小时得2.0kg产品，得到福多司坦HPLC的纯度为97.7％。
方法5(按照本发明实施例1方法制备)：将L-半胱氨酸200g悬浮在150ml的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入400ml乙醇和3-溴-1-丙醇252g，搅拌过夜，反应完后用10％盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用丙酮1500ml重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水15000ml为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品；
取福多司坦粗品100g加50倍水于90℃溶解，加入水用量的0.03倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇5g后-20℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品82g，得到福多司坦HPLC的纯度为99.5％。
方法6(按照本发明实施例2方法制备)：将L-半胱氨酸200g悬浮在150ml的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入400ml乙醇和3-溴-1-丙醇252g，搅拌过夜，反应完后用10％盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用丙酮1500ml重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水15000ml为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品；
取福多司坦粗品100g加500倍水于20℃溶解，加入水用量的0.01倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇5000ml后10℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品79g，得到福多司坦HPLC的纯度为99.7％。
方法7(按照本发明实施例3方法制备)：将L-半胱氨酸200g悬浮在150ml的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入400ml乙醇和3-溴-1-丙醇252g，搅拌过夜，反应完后用10％盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用丙酮1500ml重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水15000ml为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品；
取福多司坦粗品100g加300倍水于50℃溶解，加入水用量的0.04倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇900g后0℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品93g，得到福多司坦HPLC的纯度为99.6％。
与现有技术相比纯度高的对比实验数据表
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式
实施例1：
将L-半胱氨酸200g悬浮在150ml的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入400ml乙醇和3-溴-1-丙醇252g，搅拌过夜，反应完后用10％盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用丙酮1500ml重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水15000ml为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品；
取福多司坦粗品100g加50倍水于90℃溶解，加入水用量的0.03倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇5g后-20℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品82g，得到福多司坦HPLC的纯度为99.5％。
实施例2：
将L-半胱氨酸200g悬浮在少量150ml的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入400ml乙醇和3-溴-1-丙醇252g，搅拌过夜，反应完后用10％盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用丙酮1500ml重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水15000ml为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品；
取福多司坦粗品100g加500倍水于20℃溶解，加入水用量的0.01倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇5000ml后10℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品79g，得到福多司坦HPLC的纯度为99.7％。
实施例3：
将L-半胱氨酸200g悬浮在少量150ml的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入400ml乙醇和3-溴-1-丙醇252g，搅拌过夜，反应完后用10％盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用丙酮1500ml重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水15000ml为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品；
取福多司坦粗品100g加300倍水于50℃溶解，加入水用量的0.04倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇900g后0℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品93g，得到福多司坦HPLC的纯度为99.6％。
实施例4：
取福多司坦粗品100g加100倍水于30℃溶解，加入水用量的0.08倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇3000g后13℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品91g，得到福多司坦HPLC的纯度为99.7％。
实施例5：
取福多司坦粗品100g加400倍水于80℃溶解，加入水用量的0.045倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇200g后-10℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品81g，得到福多司坦HPLC的纯度为99.6％。
实施例6：
将L-半胱氨酸200g悬浮在150ml的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入400ml乙醇和3-溴-1-丙醇252g，搅拌过夜，反应完后用10％盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用丙酮1500ml重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水15000ml为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品；
取福多司坦粗品100g加50倍水于20℃溶解，加入水用量的0.008倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇10g后10℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品85g，得到福多司坦HPLC的纯度为99.6％。
实施例7：
将L-半胱氨酸200g悬浮在少量150ml的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入400ml乙醇和3-溴-1-丙醇252g，搅拌过夜，反应完后用10％盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用丙酮1500ml重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水15000ml为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品；
取福多司坦粗品100g加400倍水于80℃溶解，加入水用量的0.04倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇4000ml后-15℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品89g，得到福多司坦HPLC的纯度为99.7％。
实施例8：
取福多司坦粗品100g加100倍水于80℃溶解，加入水用量的0.02倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇3500g后-12℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品92g，得到福多司坦HPLC的纯度为99.6％。
实施例9：
取福多司坦粗品100g加450倍水于20℃溶解，加入水用量的0.01倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇250g后10℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品83g，得到福多司坦HPLC的纯度为99.7％。
Claims (7)
1.一种高纯度福多司坦的制备方法，其特征在于包括如下纯化方法：
取福多司坦粗品100重量份加40-600重量体积倍水于100-10℃溶解，加入水用量的0.005-0.05重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇4-6000重量体积份后-25～15℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。
2.如权利要求1所述的高纯度福多司坦的制备方法，其特征在于包括如下纯化方法：取福多司坦粗品100重量份加80-400重量体积倍水于60-40℃溶解，加入水用量的0.008-0.03重量体积的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇150-3000重量体积份后-5～0℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。
3.如权利要求1所述的高纯度福多司坦的制备方法，其特征在于包括如下纯化方法：取福多司坦粗品100重量份加50重量体积倍水于90℃溶解，加入水用量的0.03重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇5重量体积份后-20℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。
4.如权利要求1所述的高纯度福多司坦的制备方法，其特征在于包括如下纯化方法：取福多司坦粗品100重量份加500重量体积倍水于20℃溶解，加入水用量的0.01重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇5000重量体积份后10℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。
5.如权利要求1所述的高纯度福多司坦的制备方法，其特征在于包括如下纯化方法：取福多司坦粗品100重量份加300重量体积倍水于50℃溶解，加入水用量的0.04重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇900体积份后0℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。
6.如权利要求1-5之一所述的高纯度福多司坦的制备方法，其特征在于所述福多司坦粗品是由如下方法制备：
将L-半胱氨酸100-300重量份悬浮在50-250重量体积份的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入200-600重量体积份乙醇和3-溴-1-丙醇120-380重量体积份，搅拌过夜，反应完后用10％盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用500-2500重量体积份丙酮重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水5000-25000重量体积份为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品。
7.如权利要求6所述的高纯度福多司坦的制备方法，其特征在于所述福多司坦粗品是由如下方法制备：
将L-半胱氨酸200重量份悬浮在150重量体积份的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入400重量体积份乙醇和3-溴-1-丙醇252重量份，搅拌过夜，反应完后用10％盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用丙酮1500重量体积份重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水15000重量体积份为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品。
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