CN102731501A

CN102731501A - 一种腺嘌呤精制纯化方法

Info

Publication number: CN102731501A
Application number: CN2012102299042A
Authority: CN
Inventors: 李永曙; 谭成侠; 吴永刚
Original assignee: HANGZHOU LIBA MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: HANGZHOU LIBA MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2012-06-30
Filing date: 2012-06-30
Publication date: 2012-10-17

Abstract

本发明公开了一种腺嘌呤精制纯化方法：将腺嘌呤粗品溶于水中，加无机酸调pH值为3~5，再加入活性炭，加热至沸腾，保温反应后趁热过滤，滤液冷却后用无机碱性物质调pH值到中性，搅拌均匀后过滤，所得滤饼烘干即得腺嘌呤纯品，所述腺嘌呤粗品为6-氯嘌呤氨化后固体产物。本发明方案与现有技术相比，有益效果在于：操作简便，过程稳定，产品质量优，活性炭用量少，废水量小，提纯产品收率高，纯度高，具有明显的实施价值和社会、经济效益。

Description

一种腺嘌呤精制纯化方法

（一）技术领域

本发明涉及一种腺嘌呤精制纯化方法。

（二）背景技术

腺嘌呤主要用于生产腺苷、维生素B4、植物生长激素6-苄基腺嘌呤、抗病毒药物阿德福韦酯和泰诺福韦酯等。

腺嘌呤制备方法通常是：由次黄嘌呤或乙酰基次黄嘌呤与三氯氧磷反应生成6-氯嘌呤，然后氨化得到腺嘌呤粗品。以上方法制备得到的腺嘌呤粗品含有次黄嘌呤，叔胺盐酸盐、磷酸盐，金属离子等杂质，需要经过精制才能得到高纯度的腺嘌呤纯品。

在本发明作出之前，腺嘌呤精制的过程如下：将制得的腺嘌呤粗品加入40-60倍的水和适量的活性炭，加热至沸，保温，趁热过滤，长时间冷却结晶，过滤，烘干。

JP56131584、JP58008083、JP56131585、JP57062279对上述腺嘌呤精制过程进行了改进：将制得的腺嘌呤粗品加入40-60倍的稀碱液和活性炭，加热脱色，过滤后，用矿物酸调pH值至中性，然后使腺嘌呤结晶析出。吕秀阳等在CN 101125854中提到了类似的腺嘌呤精制方法。

上述方法主要的缺点是腺嘌呤在碱性和中性条件下溶解性差，须加入大量的水才能使腺嘌呤溶解。活性炭在碱性和中性条件下脱色效果较差，活性炭用量大，加热脱色时间长，用水量大，产生的废水较多。

（三）发明内容

为了解决现有精制过程中腺嘌呤在碱性和中性条件下溶解性差的问题，尤其是用水量大，产生较大废水的问题，本发明利用腺嘌呤分子中氨基的碱性，加入无机矿物酸与腺嘌呤成盐，增加了腺嘌呤在水中的溶解性，不但大大地减少了用水量，而且酸性条件下活性炭的脱色效果更理想，也减少了活性炭的用量。然后用碱性物质中和，使腺嘌呤析出。

本发明的目的旨在提供一种操作方便、废水量少、产品收率高、质量好的精制腺嘌呤的工艺方法。

本发明采用的技术方案是：

一种腺嘌呤精制纯化方法，所述方法为：将腺嘌呤粗品溶于水中，加无机酸调pH值为3~5，再加入活性炭，加热至沸腾，保温反应后趁热过滤，滤液冷却后用无机碱性物质调pH值到中性，5～10℃温度下搅拌均匀后过滤，所得滤饼烘干即得腺嘌呤纯品，所述腺嘌呤粗品为6-氯嘌呤氨化后的固体产物。

所述腺嘌呤粗品通常是以下步骤得到的：6-氯嘌呤和质量百分分数30%浓氨水按质量比1:4~5加到高压釜中，加热到130~140℃，保温4~5小时后，冷却到室温，过滤，滤饼烘干即得到腺嘌呤粗品。这是本领域技术人员公知的制备方法。

所述6-氯嘌呤可由次黄嘌呤或乙酰基次黄嘌呤与三氯氧磷制备得到，具体在本发明实施例中采用乙酰基次黄嘌呤与三氯氧磷为原料，乙酰基次黄嘌呤、三氯氧磷、N,N-二甲基苯胺按物质的量比为1:6~10:2~4投料，搅拌，加热至105~110℃，保温4~5小时后，蒸除未反应的三氯氧磷。冷却到0~5℃，加入冰水，用质量浓度为10~30%氢氧化钠溶液调pH值至8。冷却后析出大量黄色固体，过滤，滤饼用冷水洗涤，干燥，制得6-氯嘌呤。这也是本领域技术人员公知的制备方法。

本发明所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸，优选为盐酸，所述盐酸的质量分数通常为20~37%。

本发明所述无机碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水，所述氢氧化钠或氢氧化钾可以以水溶液的形式加入，优选所述无机碱性物质为质量浓度为30%氢氧化钠溶液。

本发明所述腺嘌呤粗品与水的投料质量比为1：10～40，优选1：10~20，最优选1：10～15。

本发明所述腺嘌呤粗品与活性炭的投料质量比为1：0.01～0.2，优选1：0.05～0.1。

本发明所述保温反应的时间通常为10～60分钟，优选20～30分钟。

本发明所述用无机碱性物质调pH值到中性，通常5～10℃温度下搅拌180～600分钟后过滤，优选5～10℃温度下搅拌240～300分钟后过滤。

本发明所述烘干可以在120℃烘120分钟，得腺嘌呤纯品。

进一步，本发明所述方法优选为：将腺嘌呤粗品溶于水中，加无机酸调pH值为3~5，再加入活性炭，加热至沸腾，保温反应10～60分钟后趁热过滤，滤液冷却后用无机碱性物质调pH值到中性，5～10℃温度下搅拌180～600分钟后过滤，所得滤饼烘干即得腺嘌呤纯品；所述腺嘌呤粗品与水的投料质量比为1：10～40；所述腺嘌呤粗品与活性炭的投料质量比为1：0.01～0.2；所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；所述无机碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。

更进一步，本发明所述方法优选按照以下步骤进行：将腺嘌呤粗品溶于水中，加无机酸调pH值为3~5，再加入活性炭，加热至沸腾，保温反应20～30分钟后趁热过滤，滤液冷却后用无机碱性物质调pH值到中性，5～10℃温度下搅拌240～300分钟后过滤，所得滤饼烘干即得腺嘌呤纯品；所述腺嘌呤粗品与水的投料质量比为1：10～15；所述腺嘌呤粗品与活性炭的投料质量比为1：0.05～0.1；所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；所述无机碱性物质为质量浓度为30%氢氧化钠溶液。

本发明利用腺嘌呤分子中氨基的碱性与无机酸成盐原理，增加了腺嘌呤在水中的溶解性。由于活性炭在酸性条件下吸附脱色效果好，用量少，过滤将腺嘌呤粗品生产过程中产生的杂质除去，腺嘌呤损失少，提高了收率。

本发明方案与现有技术相比，有益效果在于：操作简便，过程稳定，产品质量优，活性炭用量少，废水量小，提纯产品收率高，纯度高，具有明显的实施价值和社会、经济效益。

（四）具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

腺嘌呤粗品的制备：

向反应釜中加入150公斤乙酰基次黄嘌呤、1000公斤三氯氧磷、300公斤N,N-二甲基苯胺，开启搅拌，加热至105℃，保温4小时后，蒸除未反应的三氯氧磷。冷却到0℃，加入500公斤冰水，用质量浓度为30%氢氧化钠溶液调pH值至8。冷却后析出大量黄色固体。过滤，滤饼用冷水洗涤，干燥，得6-氯嘌呤116公斤。

将116公斤6-氯嘌呤和550公斤质量百分分数30%浓氨水加到高压釜中，加热到130℃，保温4小时后，冷却到室温。过滤，滤饼烘干，得到腺嘌呤粗品75公斤。

实施例1

投料质量比为腺嘌呤粗品：水=1：15。

称取100公斤腺嘌呤粗品，投到脱色釜中，加入1500公斤水，用质量分数30%盐酸调pH=4，加入10公斤活性炭，然后加热至沸，保温30分钟。趁热过滤。滤液冷却到室温，用质量浓度为30%氢氧化钠溶液调pH值至中性。继续冷却到5～10℃，搅拌240分钟。过滤，滤饼烘干。得到腺嘌呤白色晶体94.5公斤，收率94.5％，含量99.7％（HPLC）。

实施例2

投料质量比为腺嘌呤粗品：水=1：20。

称取100公斤腺嘌呤粗品，投到脱色釜中，加入2000公斤水，用质量分数30%盐酸调pH=3，加入5公斤活性炭，然后加热至沸，保温30分钟。趁热过滤。滤液冷却到室温，用质量浓度为30%氢氧化钠溶液调pH值至中性。继续冷却到5～10℃，搅拌240分钟。过滤，滤饼烘干。得到腺嘌呤白色晶体95.5公斤，收率95.5％，含量99.6％（HPLC）。

实施例3

投料质量比为腺嘌呤粗品：水=1：10。

称取100公斤腺嘌呤粗品，投到脱色釜中，加入1000公斤水，用质量分数20%硫酸调pH=4，加入10公斤活性炭，然后加热至沸，保温30分钟。趁热过滤。滤液冷却到室温，用质量浓度为30%氢氧化钠溶液调pH值至中性。继续冷却到5～10℃，搅拌240分钟。过滤，滤饼烘干。得到腺嘌呤白色晶体94.8公斤，收率94.8％，含量99.7％（HPLC）。

实施例4

投料质量比为腺嘌呤粗品：水=1：15。

称取100公斤腺嘌呤粗品，投到脱色釜中，加入1500公斤水，用磷酸调pH=4，加入5公斤活性炭，然后加热至沸，保温30分钟。趁热过滤。滤液冷却到室温，用质量浓度为30%氢氧化钠溶液调pH值至中性。继续冷却到5～10℃，搅拌240分钟。过滤，滤饼烘干。得到腺嘌呤白色晶体96.5公斤，收率96.5％，含量99.7％（HPLC）。

实施例5

投料质量比为腺嘌呤粗品：水=1：15。

称取100公斤腺嘌呤粗品，投到脱色釜中，加入1500公斤水，用质量分数30%盐酸调pH=5，加入15公斤活性炭，然后加热至沸，保温30分钟。趁热过滤。滤液冷却到室温，用质量浓度为30%氢氧化钠溶液调pH值至中性。继续冷却到5～10℃，搅拌240分钟。过滤，滤饼烘干。得到腺嘌呤白色晶体94.7公斤，收率94.7％，含量99.5％（HPLC）。

实施例6

投料质量比为腺嘌呤粗品：水=1：15。

称取100公斤腺嘌呤粗品，投到脱色釜中，加入1500公斤水，用质量分数30%盐酸调pH=4，加入20公斤活性炭，然后加热至沸，保温30分钟。趁热过滤。滤液冷却到室温，用质量浓度为30%氢氧化钠溶液调pH值至中性。继续冷却到5～10℃，搅拌240分钟。过滤，滤饼烘干。得到腺嘌呤白色晶体94.3公斤，收率94.3％，含量99.8％（HPLC）。

实施例7

投料质量比为腺嘌呤粗品：水=1：15。

称取100公斤腺嘌呤粗品，投到脱色釜中，加入1500公斤水，用质量分数30%盐酸调pH=4，加入5公斤活性炭，然后加热至沸，保温30分钟。趁热过滤。滤液冷却到室温，用质量浓度为30%氢氧化钠溶液调pH值至中性。继续冷却到5～10℃，搅拌300分钟。过滤，滤饼烘干。得到腺嘌呤白色晶体95.5公斤，收率95.5％，含量99.7％（HPLC）。

实施例8

投料质量比为腺嘌呤粗品：水=1：15。

称取100公斤腺嘌呤粗品，投到脱色釜中，加入1500公斤水，用质量分数30%盐酸调pH=4，加入5公斤活性炭，然后加热至沸，保温30分钟。趁热过滤。滤液冷却到室温，用浓氨水调pH值至中性。继续冷却到5～10℃，搅拌240分钟。过滤，滤饼烘干。得到腺嘌呤白色晶体95.6公斤，收率95.6％，含量99.5％（HPLC）。

实施例9

投料质量比为腺嘌呤粗品：水=1：15。

称取100公斤腺嘌呤粗品，投到脱色釜中，加入1500公斤水，用质量分数37%盐酸调pH=4，加入5公斤活性炭，然后加热至沸，保温30分钟。趁热过滤。滤液冷却到室温，用氢氧化钾溶液调pH值至中性。继续冷却到5～10℃，搅拌240分钟。过滤，滤饼烘干。得到腺嘌呤白色晶体94.4公斤，收率94.4％，含量99.7％（HPLC）。

本发明方案与现有技术方案在活性炭和水的用量及腺嘌呤的收率和纯度方面的结果如表1所示：

表1本发明方案与现有技术方案对比

从表1对比可以明显看出，本发明方案与现有技术方案相比，所使用的活性炭用量少，用水量大幅减少，相应的废水量也减少，提纯产品收率高，纯度高。

Claims

1.一种腺嘌呤精制纯化方法，其特征在于所述方法为：将腺嘌呤粗品溶于水中，加无机酸调pH值为3~5，再加入活性炭，加热至沸腾，保温反应后趁热过滤，滤液冷却后用无机碱性物质调pH值到中性，5～10℃温度下搅拌均匀后过滤，所得滤饼烘干即得腺嘌呤纯品，所述腺嘌呤粗品为6-氯嘌呤氨化后的固体产物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述无机碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述氢氧化钠或氢氧化钾以水溶液的形式加入。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述腺嘌呤粗品与水的投料质量比为1：10～40。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述腺嘌呤粗品与活性炭的投料质量比为1：0.01～0.2。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述保温反应的时间为10～60分钟。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述用无机碱性物质调pH值到中性，5～10℃温度下搅拌180～600分钟后过滤。