CN103772256B - 一种高纯度舒必利或其光学异构体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种高纯度舒必利或其光学异构体的制备方法，该方法包括以下步骤：（1）将舒必利或其光学异构体粗品加入到10～90%不同浓度乙醇水溶液中，在正常情况或惰性气体保护下（通常是氮气），加热将其溶解，稍冷，加或不加活性炭脱色；（2）过滤，将滤液冷却析晶；过滤、洗涤、烘干。本方法投料比小，乙醇用量明显降低，精制效率大大提高，不但使生产成本降低，收率提高，而且杂质量明显减少，大大提高了产品质量。

Description

一种高纯度舒必利或其光学异构体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种制备高纯度舒必利或其光学异构体的方法。
背景技术
舒必利（sulpiride）,化学名为N-〔（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基〕-2-甲氧基-5-（氨基磺酰基）苯甲酰胺，是一类强活性的多巴胺D2受体阻断剂。1967年由法国人合成，随后在世界多国上市。舒必利具有抗抑郁症和治疗精神障碍的作用，由于其抗精神病作用强，不良反应少，在国内外临床上已经使用多年。
左舒必利（levosulpiride）,化学名为（-）-（S）-N-〔（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基〕-2-甲氧基-5-（氨基磺酰基）苯甲酰胺，是舒必利的一种光学异构体，左舒必利除具有抗抑郁症和治疗精神障碍外，还具有镇呕吐和治疗胃轻瘫作用。与消旋化合物舒必利相比，该单一异构体化合物更有效，耐受性更好。
舒必利和左舒必利的制备方法已有多篇文献报道，包括精制方法，如王福兰等（中国医药工业杂志 27（11），487～9，1996）采用了50%乙醇精制舒必利，收率为76.7%，但未见投料比和纯度的报道。也有采用无水乙醇或95%乙醇精制的报道。目前工业生产中，通过胺解得到的舒必利和左舒必利粗品，其纯度一般大于96%，而药典要求有关物质含量应小于0.3%，因此在生产中还需对上述粗品进行精制，实验发现，用粗品重量10倍以上的95%乙醇一次精制，纯度在99.7%左右，要想获得大于99.9%的纯度需要经过多次精制。另外，由于舒必利和左舒必利在乙醇中的溶解度小，采用95%乙醇精制溶剂用量较大，投料比在1：10以上，生产成本高，并且收率也仅有85～90%左右。
如何能够获得高收率、高纯度、适于工业化生产的舒必利和左舒必利精制工艺是本发明关注的重点。
本发明利用10～90%的乙醇对舒必利和左舒必利进行精制，获得的总杂质不超过0.15%的原料药产品。该方法投料比选定在1比3～8，乙醇用量明显降低，精制效率大大提高，不但使生产成本降低，收率提高，而且杂质量明显减少，大大提高了产品质量和纯度。
发明内容：
本发明的目的在于提供了一种舒必利或其光学异构体的精制方法，
具体包括如下步骤：
（1）将舒必利或其光学异构体粗品加入到含量为10～90%的乙醇水溶液中，加热至全部溶解，过滤；
（2）冷却析晶，过滤、洗涤、烘干。
本发明优选的技术方案，
具体包括如下步骤：
（1）将舒必利或其光学异构体粗品加入到乙醇含量为10～90%的乙醇水溶液中，在惰性气体保护下加热至全部溶解，过滤；
（2）冷却析晶，过滤、洗涤、烘干。
本发明更优选的技术方案，
具体包括如下步骤：
（1）将舒必利或其光学异构体粗品加入到乙醇含量为10～90%的乙醇水溶液中，在惰性气体保护下加热至全部溶解，稍冷，加入舒必利或其光学异构体重量0.01～5%活性炭脱色，过滤；
（2）冷却析晶，过滤、洗涤、烘干。
其中，
所述惰性气体为氮气或氩气，优选为氮气；
所述活性炭的量优选为0.1～1%；
所述乙醇水溶液中乙醇优选为无水乙醇、药用乙醇、医用乙醇或工业乙醇；
所述乙醇水溶液中水优选为蒸馏水、去离子水或饮用水；
所述乙醇水溶液中乙醇的含量优选为40～80%，更优选为55～80%；
所述舒必利粗品与乙醇水溶液的重量比为1：3～15，优选为1：4～8。
本发明最优选的制备方法如下：
将舒必利或其光学异构体粗品加入到5倍（w/w）70%( w/w)的乙醇水溶液中，氮气保护下，加热至全部溶解，加入1%活性炭，回流搅拌5～15分钟，趁热过滤；冷却至0～5℃搅拌0.5～2小时，过滤、洗涤、烘干。
本发明所述舒必利或其光学异构体，包括舒必利消旋体，左舒必利，右舒必利，以及其他存在的光学异构体，优选舒必利消旋体和左舒必利，由于消旋体和光学异构体物理化学性质相近，只是比旋度不同，因此同一精制方法可以适用于两者。
本发明的精制方法是经过筛选获得的，以下为筛选结果：
表中，乙醇含量是指乙醇水溶液中所含乙醇的重量。投料比是1重量份的舒必利或其光学异构体的粗品使用溶剂的比例，如投料比1:5是1重量份的舒必利或其光学异构体的粗品使用5重量份溶剂。收率是重量收率。纯度采用HPLC法测定，测定方法根据现有技术，如药典或质量标准中的测定方法。
不同乙醇含量及不同投料比舒必利精制收率和纯度
不同乙醇含量及不同投料比左舒必利精制收率和纯度
试验中我们发现，舒必利或其光学异构体在热水中溶解度非常大，在冷水中溶解度又非常小，稍微降温就有结晶析出。当舒必利或其光学异构体粗品与乙醇水溶液的重量投料比较小或乙醇含量较少时，趁热过滤时有结晶析出，过滤不完全，影响收率。随着投料比和乙醇量的逐渐增大，趁热过滤时结晶析出较慢，收率提高。由于大量水的使用，极性杂质被除去，含量都大于99.85%。而当乙醇含量达到90%时，杂质增加，由于舒必利或其光学异构体微溶于乙醇，收率降低。
本发明的有益效果在于：
本发明技术方案中，利用舒必利或其光学异构体在热水中溶解度大，在冷水中溶解度小特点，采用不同比例的乙醇和水进行精制获得了总杂质不超过0.15%的舒必利或其光学异构体的精制产品。该方法不但纯度高，收率也高，而且投料比明显降低，根据乙醇和水的比例不同投料比在1：4～8，精制效率大大提高，在乙醇中增加水的量不但使生产成本降低，生产规模增大，而且有关物质量明显减少，大大提高了产品质量。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
将90%乙醇160g加入到反应瓶中，加入舒必利粗品20g，氮气保护下，加热搅拌至粗品全部溶解，稍冷，加入活性炭0.8g，回流搅拌5分钟，趁热过滤，滤液降温至0～5℃搅拌1小时，过滤，用90%乙醇洗涤，70℃干燥2小时。得产品，收率90.3%。有关物质小于0.15%。
实施例2
将70%乙醇100g加入到反应瓶中，加入舒必利粗品20g，氮气保护下，加热搅拌至粗品全部溶解，趁热过滤，滤液降温至0～5℃搅拌0.5小时，过滤，用70%乙醇洗涤，70℃干燥2小时。得产品，收率95.4%。有关物质小于0.1%。
实施例3
将40%乙醇70g加入到反应瓶中，加入舒必利粗品10g，加热搅拌至粗品全部溶解，稍冷，加入活性炭0.1g，回流搅拌15分钟，趁热过滤，滤液降温至0～5℃搅拌1小时，过滤，用40%乙醇洗涤，70℃干燥2小时。得产品，收率92.2%。有关物质小于0.1%。
实施例4
将5%乙醇105g加入到反应瓶中，加入舒必利粗品15g，氮气保护下，加热搅拌至粗品全部溶解，稍冷，加入0.1g活性炭，回流搅拌5分钟，趁热过滤，滤液降温至0～5℃搅拌2小时，过滤，用5%乙醇洗涤，70℃干燥2小时。得产品，收率83.4%。有关物质小于0.1%。
实施例5
将80%乙醇140g加入到反应瓶中，加入左舒必利粗品20g，氮气保护下，加热搅拌至粗品全部溶解，稍冷，加入活性炭0.3g，回流搅拌10分钟，趁热过滤，滤液降温至0～5℃搅拌1.5小时，过滤，用80%乙醇洗涤，70℃干燥2小时。得产品，收率92.5%。有关物质小于0.1%。
实施例6
将70%乙醇100g加入到反应瓶中，加入左舒必利粗品10g，氮气保护下，加热搅拌至粗品全部溶解，回流搅拌5分钟，趁热过滤，滤液降温至0～5℃搅拌1.5小时，过滤，用70%乙醇洗涤，70℃干燥2小时。得产品，收率96.2%。有关物质小于0.1%。
实施例7
将55%乙醇60g加入到反应瓶中，加入左舒必利粗品10g，氮气保护下，加热搅拌至粗品全部溶解，稍冷，加入活性炭0.05g，回流搅拌15分钟，趁热过滤，滤液降温至0～5℃搅拌0.5小时，过滤，用55%乙醇洗涤，70℃干燥2小时。得产品，收率93.3%。有关物质小于0.1%。
实施例8
将40%乙醇45g加入到反应瓶中，加入左舒必利粗品5g，加热搅拌至粗品全部溶解，稍冷，加入活性炭0.01g，回流搅拌10分钟，趁热过滤，滤液降温至0～5℃搅拌1.5小时，过滤，用40%乙醇洗涤，70℃干燥2小时。得产品，收率94.1%。有关物质小于0.1%。
实施例9
将10%乙醇70g加入到反应瓶中，加入左舒必利粗品10g，氮气保护下，加热搅拌至粗品全部溶解，稍冷，加入活性炭0.1g，回流搅拌5分钟，趁热过滤，滤液降温至0～5℃搅拌2小时，过滤，用10%乙醇洗涤， 70℃干燥2小时。得产品，收率86.2%。有关物质小于0.1%。
实施例10
将50%乙醇60g加入到反应瓶中，加入左舒必利粗品10g，氮气保护下，加热搅拌至粗品全部溶解，稍冷，加入活性炭0.05g，回流搅拌15分钟，趁热过滤，滤液降温至0～5℃搅拌0.5小时，过滤，用50%乙醇洗涤，70℃干燥2小时。得产品，收率93.8%。有关物质小于0.1%。

Claims (4)

1.一种高纯度舒必利或其光学异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将舒必利或其光学异构体粗品加入到含量为40～80％的乙醇水溶液中，加热至全部溶解，过滤；
(2)冷却析晶，过滤、洗涤、烘干；
步骤(1)中加热溶解的过程是在氮气保护下进行的，
步骤(1)中还能加入舒必利或其光学异构体粗品重量0.1～1％的活性炭脱色，所述舒必利或其光学异构体粗品与乙醇水溶液的重量比为1：3～15。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述乙醇水溶液中乙醇的含量为55～80％。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述舒必利或其光学异构体粗品与乙醇水溶液的重量比为1：4～8。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，包括如下步骤：将舒必利或其光学异构体粗品加入到5倍量的70％的乙醇水溶液中，氮气保护下，加热至全部溶解，加入1％活性炭，回流搅拌5～15分钟，趁热过滤；冷却至0～5℃搅拌0.5～2小时，过滤、洗涤、烘干。
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