CN101704786B

CN101704786B - 一种高纯度的奥扎格雷化合物

Info

Publication number: CN101704786B
Application number: CN2009102296273A
Authority: CN
Inventors: 陶灵刚
Original assignee: 陶灵刚
Current assignee: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-10-28
Filing date: 2009-10-28
Publication date: 2012-01-11
Anticipated expiration: 2029-10-28
Also published as: CN101704786A

Abstract

本发明涉及一种高纯度的奥扎格雷化合物，其制法保障了原料的质量，避免了生产过程中出现的可见异物不合格的现象，本发明方法包括以下步骤：(1)将粗品奥扎格雷加入到水中形成水分散体，(2)然后向水分散体中滴加氢氧化钠溶液直至水分散体澄清，得到澄明溶液，(3)向该澄明溶液中加入活性炭吸附，过滤脱碳，向所得滤液中加入酸调节pH值，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到高纯度的奥扎格雷。

Description

一种高纯度的奥扎格雷化合物

技术领域

本发明涉及一种奥扎格雷化合物的制法，属于医药技术领域。

背景技术

奥扎格雷(英文名：ozagrel)，其化学名称为：反式-3-[4-(1H-咪唑基-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸，分子式：C₁₃H₁₂N₂O₂，分子量：228.25，结构式为：

奥扎格雷为一种高效、选择性血栓素合成酶抑制剂，通过抑制血栓烷A2(TXA2)的合成及促进前列环素(PGI2)的生成，从而具有抗血小板聚集、降低血液粘度、促进血栓分解和扩张血管作用等作用。因而，其特别适用于抑制大脑血管痉挛，增加大脑血流量，改善大脑内微循环障碍和能量代谢异常，改善蛛网膜下腔出血术后患者的大脑局部缺血症状和脑血栓(急性期)患者的运动失调。临床上将其广泛用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍。

中国医药工业杂志，2007，38(5)期，报道了一种奥扎格雷钠的合成方法，将对甲基肉桂酸乙酯经N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化，得(E)-对溴甲基肉桂酸乙酯，(E)-对溴甲基肉桂酸乙酯和咪唑以离子液体N-正丁基吡啶四氟硼酸盐为反应介质，室温反应，制得(E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸乙酯，再经碱性水解，制得奥扎格雷钠。合成路线为：

该合成方法成本高，收率低，制得的奥扎格雷钠纯度较低。

奥扎格雷原料国内有很多厂家生产，但其质量的好坏直接关系着生产的制剂质量，例如，质量差的奥扎格雷原料在生产注射用奥扎格雷钠粉针剂过程中，可见异物达不到要求，会出现蓝点、色块等现象，影响了生产的收率，增加了成本。

发明内容

本发明的目的是提供一种奥扎格雷化合物的精制方法，提高了其纯度，保障了原料的质量，避免了生产过程中出现的可见异物不合格的现象。

为了实现上述发明目的，本发明提供一种奥扎格雷化合物的精制方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将粗品奥扎格雷加入到水中形成水分散体，

(2)然后向水分散体中滴加氢氧化钠溶液直至水分散体澄清，得到澄明溶液，

(3)向该澄明溶液中加入活性炭吸附，过滤脱碳，向所得滤液中加入酸调节pH值，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到高纯度的奥扎格雷。

在步骤(3)中加入酸溶液调节pH值为1.0～3.0，优选为2.0～3.0，使用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、枸橼酸、醋酸、硼酸、磷酸中的一种或者两种以上的混合物，优选盐酸、磷酸、硝酸或枸橼酸。在步骤(3)中，加入活性炭的量为溶液总体积的0.05％-1％(g/ml)，优选0.1％-0.5％(g/ml)，其中活性炭的量以克(g)计量，溶液总体积的量以毫升计量(ml)。在步骤(3)中，过滤后用水洗涤，50℃-60℃减压真空干燥5-8小时。根据本发明方法得到的奥扎格雷，纯度达到99.9％以上。

做为本发明一个优选的实施方案，本发明提供的奥扎格雷化合物的精制方法，包括如下步骤：将奥扎格雷加入水中形成水分散体，然后向水分散体中滴加氢氧化钠溶液直至水分散体澄清，得到澄明溶液，加入溶液总体积0.1％-0.5％(g/ml)的活性炭吸附20-30分钟，过滤脱碳，向所得滤液中加入酸调节pH值为2.0-3.0，析出固体，过滤，用水洗涤，50℃-60℃减压真空干燥5-8小时，得高纯度的奥扎格雷。

上述本发明方法得到的奥扎格雷化合物精制品，纯度达到99.9％以上。

与现有奥扎格雷化合物制备方法相比，本发明方法，可以制得高纯度的精制品，纯度达99.9％以上，而且收率收率超过90％。本发明方法还可以保障产品的质量，避免了生产过程中出现的蓝点、色块等可见异物不合格的现象。本发明方法简单、易于操作，适于大规模工业化生产。

虽然现有技术关于奥扎格雷的合成方法有多种，并且每种方法存在的杂质多少有些差异，然而上述所述的本发明的精制方法，对不同方法得到的粗品奥扎格雷都可以进行精制。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1奥扎格雷的精制

将100g粗品奥扎格雷加入2000ml水中形成水分散体，然后向水分散体中滴加0.1mol/L氢氧化钠溶液至澄清，得澄明溶液，向所得澄明溶液中加入23g的活性炭吸附20分钟，过滤脱碳，向所得滤液中加入0.5mol/L的盐酸溶液调节pH值为1.0，析出固体，过滤，用水50ml×3洗涤，50℃减压真空干燥8小时，得高纯度的奥扎格雷92.6g，收率92.6％，HPLC法检测纯度为99.94％。

实施例2奥扎格雷的精制

将100g粗品奥扎格雷加入2000ml水中形成水分散体，然后向水分散体中滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液至澄清，得澄明溶液，向所得澄明溶液中加入1.15g的活性炭吸附30min，过滤脱碳，向所得滤液中加入1mol/L的硝酸溶液调节pH值为3.0，析出固体，过滤，用水50ml×3洗涤，60℃减压真空干燥5小时，得高纯度的奥扎格雷93.1g，收率93.1％，HPLC法检测纯度为99.92％。

实施例3奥扎格雷的精制

将100g粗品奥扎格雷加入2000ml水中形成水分散体，然后向水分散体中滴加0.2mol/L氢氧化钠溶液至澄清，得澄明溶液，向所得澄明溶液中加入2.3g的活性炭吸附30min，过滤脱碳，向所得滤液中加入5mol/L的磷酸溶液调节pH值为2.0，析出固体，过滤，用水50ml×3洗涤，55℃减压真空干燥6小时，得高纯度的奥扎格雷94.5g，收率94.5％，HPLC法检测纯度为99.96％。

实施例4奥扎格雷的精制

将100g粗品奥扎格雷加入2000ml水形成水分散体，然后向水分散体中滴加1mol/L氢氧化钠溶液至澄清，得澄明溶液，向所得澄明溶液中加入11.5g的活性炭吸附20min，过滤脱碳，向所得滤液中加入2mol/L的枸橼酸溶液调节pH值为2.5，析出固体，过滤，用水50ml×3洗涤，60℃减压真空干燥8小时，得高纯度的奥扎格雷91.8g，收率91.8％，HPLC法检测纯度为99.98％。

实施例5奥扎格雷的精制

将100g粗品奥扎格雷加入2000ml水形成水分散体，然后向水分散体中滴加0.1mol/L氢氧化钠溶液至澄清，得澄明溶液，向所得澄明溶液中加入6.9g的活性炭吸附20min，过滤脱碳，向所得滤液中加入1mol/L的盐酸溶液调节pH值为3.0，析出固体，过滤，用水50ml×3洗涤，50℃减压真空干燥6小时，得高纯度的奥扎格雷92.7g，收率92.7％，HPLC法检测纯度为99.94％。

应当理解，这些实施例仅仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本发明所公开内容的教导下，在不背离本发明精神和主旨的前提下，可以对本发明进行适当的修饰和改进，这些都将落入本发明的范围之内。

Claims

1.一种制备高纯度奥扎格雷化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将粗品奥扎格雷加入到水中形成水分散体，

(3)向该澄明溶液中加入活性炭吸附，过滤脱碳，向所得滤液中加入酸调节pH值，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到高纯度的奥扎格雷，

(4)所得结构式如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中，向所得滤液中加入酸调节pH值为1.0～3.0。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(3)中使用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、枸橼酸、醋酸、硼酸、磷酸中的一种或者两种以上的混合物。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中加入活性炭的量为溶液总体积的0.05％-1％(g/ml)。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于加入活性炭的量为溶液总体积的0.1％-0.5％(g/ml)。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中，过滤后用水洗涤，50℃-60℃减压真空干燥5-8小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中使用的酸选自盐酸、磷酸、硝酸或构橼酸。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中，向所得滤液中加入酸调节pH值为2.0～3.0。