CN103450086B - 一种奥扎格雷化合物、制备方法及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种奥扎格雷化合物、制备方法及其药物组合物。本发明所述的奥扎格雷化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，其结构式如式（I）所示：

Description

一种奥扎格雷化合物、制备方法及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种奥扎格雷化合物、制备方法及其药物组合物。

背景技术

血栓性疾病是目前危害人类生命健康的主要疾病之一，尤以心脑血管疾病为重。全世界因心脑血管疾病引起的死亡率已位于总死亡人口的第二位，预计到2020年将上升至第一位。我国心脑血管疾病的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，据统计，我国每年新发脑栓塞和心栓塞病人在200万人以上。

奥扎格雷是一种新型抗血小板聚集药，是日本小野药品工业株式会社于1989年以商品名Cataclot投放市场的首个特异性血栓素合成酶A2（TXA2）抑制剂，能阻碍前列腺素H2（PGHz）生成血栓烷A2（TXA2），促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PG12的平衡异常，达到治疗缺血性脑血管病之功效。

此外，奥扎格雷还具有抑制脂质过氧化作用，能减少自由基的生成，并可直接清除自由基，提高脑组织对缺氧条件的耐受力。在临床上广泛应用于缺血性脑血管病，包括急性脑梗死的治疗并取得较好的疗效。

其制剂由注射用奥扎格雷钠、奥扎格雷钠葡萄糖注射液、奥扎格雷钠氯化钠注射液和奥扎格雷钠注射液。

由于奥扎格雷在水溶液中不稳定，可部分异构化，从而使疗效降低。“奥扎格雷钠氯化钠注射液中特定杂质的研究”【于明，等.奥扎格雷钠氯化钠注射液中特定杂质的研究[J].中国药师，2012，15（10）：1421-1423】还确定了奥扎格雷钠氯化钠注射液中存在两种特定的杂质，即杂质I和杂质II，并初步确定了两个特定杂质的结构，其中杂质I为原料合成工艺中的副产物，杂质II为奥扎格雷的同分异构体，与制剂中奥扎格雷钠的降解有关。所以适宜制成冻干制剂，从而保证奥扎格雷的稳定性。

目前上市的注射用奥扎格雷钠为奥扎格雷与适量氢氧化钠制成的无菌冻干品，临床上用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状。

此外，现有技术中还公开了多种注射用奥扎格雷钠，如CN1568977A公开了一种以奥扎格雷、NaOH、甘露醇和右旋糖酐制成的冻干粉针剂。

CN101756911A公开了一种新的奥扎格雷制剂及其制备方法，该方法主要包括以下步 骤：（1）将处方量的奥扎格雷钠原料与氢氧化钠加入适量注射用水中，充分溶解；（2）超滤除热原；（3）调节pH；（4）除菌过滤灌装；（5）冻干加塞。

CN101695475A公开了一种奥扎格雷钠注射剂及其制备方法，该奥扎格雷钠注射剂主要由活性成分奥扎格雷和辅料氢氧化钠、枸橼酸组成。本发明的注射液中溶媒为注射用水；冻干粉针中赋形剂为甘露醇和/或山梨醇，可任选一种或两种任一药用比例组合，亦可不加任何一种赋形剂。

虽然上述冻干制剂在一定程度上改善了其稳定性，但是，其冻干粉针的复溶性很差，复溶后溶液中有色点、色块现象，溶液浑浊，澄清度较差，有悬浮的不溶性微粒等。注射用奥扎格雷钠通过注射粉针的形式在临床上使用，使用时通常与注射液配伍后静脉输液。而静脉输液中的不溶性微粒可对人体造成危害，如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多则可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成危害。

为了解决现有技术中的问题，本发明人从原料药入手，经过大量的试验后制备出了一种奥扎格雷新晶型化合物，该新晶型化合物对湿度、温度和光照的稳定性明显优于现有技术的奥扎格雷，而利用该新晶型化合物制备的冻干粉针剂的复溶性良好、与注射液配伍后不溶性微粒变化较小。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种奥扎格雷化合物，本发明的奥扎格雷化合物对湿度、温度和光照的稳定性明显优于现有技术的奥扎格雷，而采用该奥扎格雷化合物制备的冻干粉针剂的复溶性良好、与注射液配伍后不溶性微粒变化较小，从而解决了现有技术中的问题。

本发明的第二目的在于提供所述的奥扎格雷化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供含有上述奥扎格雷化合物的药物组合物。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种奥扎格雷化合物，其中，所述的奥扎格雷化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，其结构式如式（I）所示：

式（I）。

药物多晶型现象是现在药物研究中普遍存在的问题。药物的多晶型现象会影响其理化性质，进而可能影响到药物的临床疗效。现有技术的研究表明，奥扎格雷存在多晶型现象，有 A型、B型。A型和B型样品在不同的溶剂系统中的溶解性质存在显著差异。

本发明提供了一种与上述晶型不同的奥扎格雷化合物。经稳定性试验发现，本发明的奥扎格雷化合物对湿度的稳定性明显优于现有技术的奥扎格雷，而对温度和光照的稳定性也优于现有技术的奥扎格雷。

并进一步通过试验发现，采用该晶型的奥扎格雷化合物制得的注射用奥扎格雷钠的复溶性良好，与注射液配伍后不溶性微粒变化较小。

而通过特定杂质的含量测定试验，更加惊喜地发现采用本发明晶型的奥扎格雷化合物制得的注射用奥扎格雷钠复溶后溶液中特定杂质I和杂质II的含量明显小于采用现有技术的奥扎格雷制得的注射用奥扎格雷钠。

同时，本发明还提供所述的奥扎格雷化合物的制备方法，其中，所述的制备方法包括如下步骤：

1）将二甲基甲酰胺与甲醇以1：3～5的体积比配制成混合溶液A；

2）取奥扎格雷原料药，在超声场下加入步骤1）所配制的混合溶液A，至全部溶解后关闭超声场，向所得溶液中加入活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将四氢呋喃和氯仿以1：3～4的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在搅拌的条件下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，加完后降温至0～5℃，静置0.5～3小时，析出晶体，经干燥得到所述的奥扎格雷化合物。

物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。本发明人在对原料药奥扎格雷进行了大量的研究后，通过改变结晶溶剂、结晶条件，并引入超声波制得了一种不同于现有技术的晶型结构的奥扎格雷新晶型化合物，并惊喜地发现该新晶型奥扎格雷化合物对湿度、温度和光照的稳定性明显优于现有技术的奥扎格雷，而采用该新晶型奥扎格雷化合物制得的注射用奥扎格雷钠的复溶性良好，与注射液配伍后不溶性微粒变化较小，且复溶后溶液中特定杂质I和杂质II的含量明显低于现有技术，可能由于原料药奥扎格雷稳定性提高的原因。

作为本发明的奥扎格雷化合物的制备方法的一种优选方案，本发明所述的制备方法中，步骤2）中所述混合溶液A的体积与奥扎格雷原料药的质量的比为5～8ml：1g。

本发明中，所述的奥扎格雷原料药可以为市售的奥扎格雷原料药，也可以是采用现有技术的合成方法合成得到的，如按照“奥扎格雷合成工艺”【薛叙明等.奥扎格雷合成工艺[J].化工进展，2009，28（11）：2024-2027】的合成方法合成得到。

作为本发明的奥扎格雷化合物的制备方法的另一种优选方案，本发明所述的制备方法中，步骤2）中所述的超声场的功率为0.4～0.8KW。

作为本发明的奥扎格雷化合物的制备方法的第三种优选方案，本发明所述的制备方法中，步骤4）中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的5～10倍；步骤4）中所述搅拌的速度 为700～950r/min。

本发明中，上述各种方案之间可以任意组合也能实现本发明的目的。

本发明还进一步提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有本发明所述的奥扎格雷化合物。

作为本发明的药物组合物的一种优选方案，本发明所述的药物组合物还进一步包括药用辅料。

所述的药用辅料为助溶剂、pH调节剂和/或赋形剂。 

所述的助溶剂为氢氧化钠等，但不局限于此。

所述的pH调节剂为氢氧化钠溶液，但不局限于此。

所述的赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、山梨醇中的一种或几种，但不局限于此，亦可不加任何一种赋形剂。本发明优选不加任何一种赋形剂。

本发明所述的药物组合物可制备成药学上可接受的剂型，如冻干粉针剂等，但本发明优选制备成冻干粉针剂。

作为一种优选方案，本发明所述的药物组合物优选由奥扎格雷、氢氧化钠和注射用水制成冻干粉针剂。

进一步的，所述的冻干粉针剂中，奥扎格雷和氢氧化钠的摩尔比为1：0.8～1.5，优选1：0.9～1.2，最优选1：1.0～1.1。

作为本发明的药物组合物的一种最优选方案，所述的冻干粉针剂的组成如下：

规格1：20mg（以奥扎格雷钠计）

规格2：40mg（以奥扎格雷钠计）

规格3：80mg（以奥扎格雷钠计）

本发明所述的冻干粉针剂即注射用奥扎格雷钠与注射液配伍后不溶性微粒变化较小，其稳定性良好，复溶后溶液中特定杂质I和杂质II的含量明显低于现有技术。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

（1）本发明所提供的奥扎格雷化合物为一种不同于现有技术晶型的奥扎格雷新晶型，该新晶型奥扎格雷化合物对湿度、温度和光照的稳定性明显优于现有技术的奥扎格雷；

（2）采用本发明的新晶型奥扎格雷化合物制得的注射用奥扎格雷钠的复溶性良好，与注射液配伍后不溶性微粒变化较小；

（3）采用本发明的奥扎格雷新晶型化合物制得的注射用奥扎格雷钠的复溶后溶液中特定杂质I和杂质II的含量明显低于现有技术。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的奥扎格雷化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

【实施例1】奥扎格雷化合物

1）将二甲基甲酰胺与甲醇以1：4的体积比配制成混合溶液A；

2）取奥扎格雷原料药，在功率为0.6KW的超声场下加入步骤1）所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体积与奥扎格雷原料药的质量的比为6ml：1g；至全部溶解后关闭超声场，向所得溶液中加入0.1%g/ml活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将四氢呋喃和氯仿以1：3.5的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在搅拌速度为850r/min的条件下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的8倍，加完后降温至3℃，静置2.5小时，析出晶体，经干燥得到所述的奥扎格雷化合物。

将所制得的奥扎格雷化合物进行如下粉末X射线衍射实验：

实验仪器：日本Rigaku D/max-2550粉末X射线衍射仪。CuKα辐射，石墨单色器，管压40kV，管流150mA，2θ扫描范围3-80°，步长0.02°。

实验条件：所得的奥扎格雷晶型样品过100目筛，精密称量50mg作为衍射实验用样品。得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

以下为实施例2-7，制备方法同实施例1，其具体的工艺参数见表1：

表1

将实施例2-7所制得的奥扎格雷化合物进行粉末X射线衍射实验（试验仪器和试验条件同实施例1），得到的X-射线粉末衍射图与实施例1一致。

【制剂实施例1】注射用奥扎格雷钠

规格：20mg（以奥扎格雷钠计）

处方：

制备工艺： 

（1）称取处方量的实施例1制得的奥扎格雷，加入处方量体积40%的注射用水，滴加处方量的1moL/L氢氧化钠溶液使主药溶解，加注射用水至处方量体积的80%，用1mol/L 氢氧化钠调节pH为9.0左右，加0.1%（g/ml）的活性炭进行室温吸附，搅拌约20分钟，脱炭滤过，补加注射用水至总量，除菌滤过；

（2）滤液进行中间体测定（pH值及含量）；

（3）测定合格后分装，采用速冻方式，冷冻干燥；所述的冷冻干燥采用如下工艺：冻干机冷冻至-40℃，放入样品；样品温度降至-40℃，保温2小时，开始升华干燥：10小时至约-20℃；8小时至0℃，保温2小时；4小时至20℃，保温2小时；升温至30℃；保温2小时，至样品温度与搁板温度趋于一致，冻干结束；

（4）轧盖，包装，全检，入库。

【制剂实施例2】注射用奥扎格雷钠

规格：40mg（以奥扎格雷钠计）

处方：

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是所用的奥扎格雷为实施例2所制得的奥扎格雷。

【制剂实施例3】注射用奥扎格雷钠

规格：80mg（以奥扎格雷钠计）

处方：

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的所用的奥扎格雷为实施例3所制得的奥扎格雷。

【制剂实施例4】注射用奥扎格雷钠

规格：20mg（以奥扎格雷钠计）

处方：

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的所用的奥扎格雷为实施例4所制得的奥扎格雷。

【制剂实施例5】注射用奥扎格雷钠

规格：20mg（以奥扎格雷钠计）

处方：

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的所用的奥扎格雷为实施例5所制得的奥扎格雷。

【制剂实施例6】注射用奥扎格雷钠

规格：20mg（以奥扎格雷钠计）

处方：

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的所用的奥扎格雷为实施例6所制得的奥扎格雷。

【制剂实施例7】注射用奥扎格雷钠

规格：40mg（以奥扎格雷钠计）

处方：

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是所用的奥扎格雷为实施例2所制得的奥扎格雷。

【制剂实施例8】注射用奥扎格雷钠

规格：80mg（以奥扎格雷钠计）

处方：

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的所用的奥扎格雷为实施例3所制得的奥扎格雷。

【试验例1】处方及工艺筛选

1.规格的确定 

根据上市冻干品的规格为：20mg（按奥扎格雷钠计），同时参照临床用法用量，本发明将本品规格也定为规格1：20mg（按奥扎格雷钠计）、规格2：40mg（按奥扎格雷钠计）、规格3：80mg（按奥扎格雷钠计）。

2.碱度的确定 

选择较为适宜的酸碱度范围可提高注射剂的稳定性，因此酸碱度是注射剂质量控制的关键因素。

参照注射用奥扎格雷钠标准碱度为8.0～9.5，暂定本品20mg/ml溶液pH值为8.0～9.5。经稳定性试验证明，该碱度范围内注射用奥扎格雷钠稳定性良好。

3.处方筛选

奥扎格雷在水中微溶，在氢氧化钠试液中溶解，因此选择1mol/L的氢氧化钠作为奥扎格雷的助溶剂。冻干制剂常用甘露醇作为赋形剂，加入一定比例的甘露醇，右旋糖酐，比较成品的外观及复溶性，以选择合适的处方。规格1设计4个处方，处方见表2。

表2、规格1处方筛选试验

处方评价： 

处方1：样品外观颜色洁白，表面细腻，质地疏松，加水立即全部溶解；

处方2：样品外观洁白细腻，质地疏松，底部略有萎缩，加水立即全部溶解；

处方3：样品有萎缩现象，加水立即全部溶解；

处方4：样品底部有萎缩，加水立即全部溶解。

结论：加入甘露醇、右旋糖酐的样品在冻干后外观不理想，因此暂定处方1为最终处方。

选择规格2、规格3配制与规格1同样的浓度，即不加辅料配液进行冻干，冻干结果评价如下：

规格2样品外观洁白细腻，质地疏松，复溶性好，

规格3样品骨架好，外观良好，复溶性好。

各处方暂定如下：

表3、各规格处方

4.活性炭吸附试验

为保证产品澄明度及无热原，采用活性炭对冻干前溶液进行吸附。选用0.05%、0.1%（g/ml）活性炭对样品常温吸附20分钟，脱炭滤过，与吸附前样品比较，考察炭吸附对主药的影响。试验结果见表4。

表4、活性炭吸附试验

结论：活性炭对本品主药基本无吸附作用，并且澄明度也合格，因此选择常用的0.1%的活性炭用量。

5.冻干试验

按拟定处方及工艺配制三规格样品，进行冻干，比较冻干前后各主要指标的变化情况，考察冻干工艺对主药的影响，试验结果见表5。

表5、各规格冻干试验

由上述试验结果可知，冻干前后各主要质量指标无明显变化，说明本冻干工艺对主药奥扎格雷钠基本无影响。

【试验例2】影响因素试验

按拟定处方配制溶液，各调pH值为8.0、9.5，制备样品，进行影响因素考察。取样品分别置于高温（60℃）、强光照射（4500Lx）、高湿(92.5%)、高湿(75%)条件下放置10天， 于0、10天分别取样测定。比较样品的外观性状、碱度、有关物质和含量等指标的变化，考察处方及工艺的稳定性。高湿（92.5%）吸湿增重明显，各指标未检；其余各条件项下样品测定结果见表6、7、8。

表6、规格1注射用奥扎格雷钠影响因素试验结果

表7、规格2注射用奥扎格雷钠影响因素试验结果

表8、规格3注射用奥扎格雷钠影响因素试验结果

由表中数据可知，样品在高温（60℃）、高湿（75%）的条件下放置10天，各项指标的测定结果与0天无明显差异；强光照射（照度4500Lx）条件下放置10天，含量有所下降，但在合格范围之内，因此本品暂定遮光，密闭保存。

【试验例3】奥扎格雷化合物稳定性的考察

该试验例对本发明的奥扎格雷化合物和现有技术的奥扎格雷经过温度、湿度和光照的稳定性进行了考察，结果如下：

对照样品：按照“奥扎格雷合成工艺”【薛叙明等.奥扎格雷合成工艺[J].化工进展，2009，28（11）：2024-2027】的合成方法合成得到的奥扎格雷；

试验样品：本发明实施例1所制备的奥扎格雷化合物。

1、湿度试验： 

条件：75%相对湿度，40℃露置十天。 

含量变化结果：

	放置前（%）	十天后（%）	含量下降（%）
				对照样品	99.6	97.3	2.3
试验样品	99.7	99.1	0.6

注：用HPLC测定含量，用卡氏法测定水份，含量以干品计算。

2、温度试验： 

条件：60℃玻璃密闭，二周。

含量变化结果：

	放置前（%）	二周后（%）	含量下降（%）
				对照样品	99.6	98.7	0.9
试验样品	99.7	99.4	0.3

注：含量测定方法：HPLC

3、光照试验： 

条件：2000nX，一周

含量变化结果：

	放置前（%）	光照一周后（%）	含量下降（%）
				对照样品	99.6	96.8	2.8
试验样品	99.7	97.8	1.9

注：含量测定方法：HPLC

通过上述试验结果表明：本发明的奥扎格雷化合物对湿度的稳定性明显优于现有技术的奥扎格雷；对温度和光照的稳定性也优于现有技术的奥扎格雷。

对本发明其它实施例所制备的奥扎格雷化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

【试验例4】注射用奥扎格雷钠不溶性微粒的考察

该试验例用于考察注射用奥扎格雷钠在2种输液中不溶性微粒的变化。

1、试验样品及试剂、实验条件

样品：①试验药：本发明制剂实施例1制得的注射用奥扎格雷钠；

②对照药：按照本发明制剂实施例1的处方和制备方法制备注射用奥扎格雷钠，与本发明制剂实施例1不同的是所用的奥扎格雷为市售的奥扎格雷原料药（购自天津太平洋化学制药有限公司）；

配伍注射液：①0.9%氯化钠注射液；

②5％葡萄糖注射液。

供试品溶液：取上述两种注射用奥扎格雷钠样品，用上述各种配伍注射液分别制成1g/250ml的溶液一瓶。

实验条件：在室温条件（20℃）日光下进行。

考察项目：与输液配伍后第0、1、2、3、4小时的不溶性微粒。

2、方法及结果 

按照上述方法配制供试品溶液，按照《中国药典》2010版附录IX C对放置0～4h后的各溶液进行不溶性微粒测定，结果见表9、表10。

表9、注射用奥扎格雷钠样品与0.9%氯化钠注射液配伍后不溶性微粒测定结果

表10、注射用奥扎格雷钠样品与5％葡萄糖注射液配伍后不溶性微粒测定结果

从上述结果可以看出，对照药与上述两种注射液配伍后不溶性微粒变化比较大，而本发 明的试验药与上述两种注射液配伍后放置4h后不溶性微粒变化较小。

对本发明其他制剂实施例所制备的注射用奥扎格雷钠也进行了相似的比较试验，其获得的结果相似。

【试验例5】注射用奥扎格雷钠特定杂质的测定

该试验例对本发明和现有技术的注射用奥扎格雷钠中杂质I和杂质II的含量进行了考察。

试验样品1：本发明制剂实施例1制得的注射用奥扎格雷钠；

试验样品2：本发明制剂实施例2制得的注射用奥扎格雷钠；

对照样品1：按照本发明制剂实施例1的处方和制备方法制备注射用奥扎格雷钠，与本发明制剂实施例1不同的是所用的奥扎格雷为市售的奥扎格雷原料药（购自天津太平洋化学制药有限公司）；

对照样品2：市售的注射用奥扎格雷钠，规格20mg，丹东医创药业有限责任公司。

方法：取上述注射用奥扎格雷钠适量，分别用水稀释制成每1ml含64μg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有奥扎格雷杂质I和杂质II的色谱峰，按峰面积归一化法计算杂质I和杂质II的含量。其它参照“奥扎格雷钠氯化钠注射液中特定杂质的研究”【于明，等.奥扎格雷钠氯化钠注射液中特定杂质的研究[J].中国药师，2012，15（10）：1421-1423】。

结果见表11：

表11

样品	杂质I（%）	杂质II（%）
			试验样品1	0.00	0.002
试验样品2	0.00	0.002
			对照样品1	0.21	0.17
对照样品2	0.20	0.15

从上述结果可以看出，采用本发明的新晶型奥扎格雷化合物制得的注射用奥扎格雷钠复溶后溶液中特定杂质I和杂质II的含量明显低于现有技术。

对本发明其他制剂实施例所制备的注射用奥扎格雷钠也进行了相似的比较试验，其获得的结果相似。

Claims (13)

1.一种奥扎格雷化合物，其特征在于，所述的奥扎格雷化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，其结构式如式(I)所示：

2.一种权利要求1所述的奥扎格雷化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1)将二甲基甲酰胺与甲醇以1：3～5的体积比配制成混合溶液A；

2)取奥扎格雷原料药，在超声场下加入步骤1)所配制的混合溶液A，至全部溶解后关闭超声场，向所得溶液中加入活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3)将四氢呋喃和氯仿以1：3～4的体积比配制成混合溶液B；

4)室温下，在搅拌的条件下向步骤2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B，加完后降温至0～5℃，静置0.5～3小时，析出晶体，经干燥得到所述的奥扎格雷化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述混合溶液A的体积与奥扎格雷原料药的质量的比为5～8ml：1g。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的超声场的功率为0.4～0.8KW。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的5～10倍；步骤4)中所述搅拌的速度为700～950r/min。

6.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1所述的奥扎格雷化合物。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括药用辅料。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药用辅料为助溶剂、pH调节剂和/或赋形剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为冻干粉针剂。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为由奥扎格雷、氢氧化钠和注射用水制成的冻干粉针剂。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述的奥扎格雷和氢氧化钠的摩尔比为1：0.8～1.5。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述的奥扎格雷和氢氧化钠的摩尔比为1：0.9～1.2。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述的奥扎格雷和氢氧化钠的摩尔比为1：1.0～1.1。