CN101397272A - 制备奥扎格雷钠结晶的方法 - Google Patents
制备奥扎格雷钠结晶的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101397272A CN101397272A CNA200810132212XA CN200810132212A CN101397272A CN 101397272 A CN101397272 A CN 101397272A CN A200810132212X A CNA200810132212X A CN A200810132212XA CN 200810132212 A CN200810132212 A CN 200810132212A CN 101397272 A CN101397272 A CN 101397272A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal
- filtrate
- temperature
- hour
- cooling
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
本发明涉及一种简单的用于制备高纯度奥扎格雷钠结晶的工艺过程，基本步骤如下：将奥扎格雷钠粗品加入到乙醇中，加热使之溶解，加入活性炭脱色，趁热过滤，将滤液继续用微孔滤膜进行精滤，收集滤液，然后将滤液先缓慢升温，再缓慢降温，控制温度在25－60℃下保温养晶，然后缓慢降温，冷却析晶，最后收集晶体。本发明制得的晶体纯度高，收率高，杂质含量低，有效地提高了产品的治疗效果，同时降低了成本。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种药用化合物奥扎格雷钠的结晶工艺。
背景技术
咪唑衍生物奥扎格雷钠(Sodium Ozagrel)的化学名称为[(E)-对-(咪唑-1-基甲基)肉桂酸钠]或(E)-3-[p-(1H-咪唑-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸钠。是一种高效强力的血栓素(TXA 2)合成酶抑制剂，能够特异性地抑制血栓素合成酶，减少TXA 2的产生，同时促进PGI 2的生成；是作为COX合成酶抑制剂被研究开发的一种活性药物成分，用于蛛网膜下出血后的脑血管痉挛及其伴随性脑缺血症状和脑血栓症(急性期)伴随的运动障碍的改善。
在现有的奥扎格雷制备方法中，精制时的结晶过程只是将奥扎格雷粗品溶解以后过滤直接冷却，缺少了精滤、养晶等步骤，导致产品的“有关物质”含量偏高、收率低。药品中的“有关物质”泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。由于这些“有关物质”的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以“有关物质”的控制是药品质量的一个重要方面。
发明内容
本发明针对现有方法存在的不足之处，提供一种简单的工艺过程制备高纯度的奥扎格雷钠结晶。
本发明的主要工艺步骤如下：1、粗品溶解：在75-85℃下将奥扎格雷钠粗品溶解在乙醇中，优选的溶解温度为80℃；所用溶剂乙醇的浓度为70-99.9％，优选80％；2、两级过滤：先粗滤，再用0.45μm的微孔滤膜进行精滤；3、收集滤液，先将滤液缓慢升温到75-85℃，优选80℃；再缓慢降温到35-55℃，优选45℃；4、在滤液中养晶：在25-60℃的温度下养晶，使晶体不断长大，养晶温度优选为30-55℃，更优选35-50℃，再优选38-45℃，最优选40-43℃；养晶时间为0.5-5小时，优选1-4.5小时，更优选1.5-3.5小时，再优选2-3小时，最优选2.5小时；5、冷却，将含有晶体的滤液在-4-20℃下冷却析晶，优选冷却温度为-2-18℃，更优选0-15℃，再优选0-12℃，最优选4-10℃；冷却时间为0.5-4小时，优选1-3小时，最优选2小时；6、收集晶体。
本发明的方法得到的奥扎格雷钠纯度高，收率高，有关物质含量低，有效地提高了产品的治疗效果，减少了副反应，同时提高了收率，降低了成本，创造了更高的效益。
利用本发明的方法可以将产品的“有关物质”由原来的百分之一以下降低到万分之一以下，收率由原来的84％-85％提高到90％-92％。
具体实施方式
本发明具体的工艺流程是将奥扎格雷钠的粗品加入到乙醇中，加热使之溶解，加入活性炭脱色，趁热过滤，将滤液继续用微孔滤膜进行精滤，收集滤液，然后将滤液先缓慢升温，再缓慢降温，控制温度在25-60℃下保温养晶，然后缓慢降温，冷却析晶，最后收集晶体。
实施例1
将粗品的奥扎格雷钠溶加入到99％的乙醇中，加热到80℃使之溶解，加入活性炭脱色30分钟，趁热过滤，将滤液继续过0.45微米的膜，收集滤液，然后将滤液继续升温到80℃，缓慢降温到45℃左右，控制温度在40-43℃保温养晶2.5小时，然后继续降温到4-10℃保温2小时，然后缓慢降温，冷却析晶，最后收集晶体，收率：90.8％，含量：100.3％。
实施例2
将粗品的奥扎格雷钠溶加入到80％的乙醇中，加热到80℃使之溶解，加入活性炭脱色30分钟，趁热过滤，将滤液继续过0.45微米的膜，收集滤液，然后将滤液继续升温到80℃，缓慢降温到45℃左右，控制温度在30-45℃保温养晶2.5小时，然后继续降温到4-10℃保温2小时，然后缓慢降温，冷却析晶，最后收集晶体，收率：90.9％，含量：100.1％。
实施例3
将粗品的奥扎格雷钠溶加入到95％的乙醇中，加热到60℃使之溶解，加入活性炭脱色30分钟，趁热过滤，将滤液继续过0.45微米的膜，收集滤液，然后将滤液继续升温到60℃，缓慢降温到45℃左右，控制温度在40-43℃保温养晶2.5小时，然后继续降温到4-10℃保温2小时，然后缓慢降温，冷却析晶，最后收集晶体，收率：91.3％，含量：99.9％。
实施例4
将粗品的奥扎格雷钠溶加入到80％的乙醇中，加热到80℃使之溶解，加入活性炭脱色30分钟，趁热过滤，将滤液继续过0.45微米的膜，收集滤液，然后将滤液继续升温到80℃，缓慢降温到45℃左右，控制温度在40-43℃保温养晶2.5小时，然后继续降温到4-10℃保温2小时，然后缓慢降温，冷却析晶，最后收集晶体，收率：92.0％；含量：99.9％。
实施例5
将粗品的奥扎格雷钠溶加入到80％的乙醇中，加热到80℃使之溶解，加入活性炭脱色30分钟，趁热过滤，将滤液继续过0.45微米的膜，收集滤液，然后将滤液继续升温到80℃，缓慢降温到45℃左右，控制温度在40-43℃保温养晶3.5小时，然后继续降温到4-10℃保温2小时，然后缓慢降温，冷却析晶，最后收集晶体，收率：91.7％；含量：98.9％。。
本发明方法得到的奥扎格雷钠纯度高，收率高，杂质含量低，有效地提高了产品的治疗效果，减少了副反应；同时提高了收率，降低了成本，创造了更高的效益。
本发明实施例仅在于例举，其它围绕本发明实质内容的简单变换方式也纳入本申请的保护范围之内。
本发明实施例中“含量”按以下方法测定：取本品0.1g，精密称定，加冰醋酸25ml使溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.mol/L)滴定，至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白实验校正，每1ml高氯酸滴定液(0.mol/L)相当于12.52mg的奥扎格雷钠。
Claims (7)
1、一种制备奥扎格雷钠结晶的方法，主要工艺步骤如下：(1)粗品溶解：在75-85℃下将奥扎格雷钠粗品溶解在浓度为70-99.9％的乙醇中，(2)两级过滤：先粗滤，再用0.45μm的微孔滤膜进行精滤；(3)收集滤液，先将滤液缓慢升温到75-85℃，再缓慢降温到35-55℃，(4)在滤液中养晶：在25-60℃的温度下养晶，使晶体不断长大，养晶时间为0.5-5小时，(5)冷却，将含有晶体的滤液在-4-20℃下冷却析晶，冷却时间为0.5-4小时，(6)收集晶体。
2、如权利要求1所述的方法，其中第(1)步骤的溶解温度为80℃；所用溶剂乙醇的浓度为80％。
3、如权利要求2所述的方法，其中第(3)步骤缓慢降温到45℃。
4、如权利要求1-3任一项所述的方法，其中第(4)步骤的养晶温度为30-55℃，优选35-50℃，更优选38-45℃，最优选40-43℃。
5、如权利要求1-4一项所述的方法，其中第(4)步骤的养晶时间为1-4.5小时，更优选1.5-3.5小时，再优选2-3小时，最优选2.5小时。
6、如权利要求1-5一项所述的方法，其中第(5)步骤的冷却温度为-2-18℃，更优选0-15℃，再优选0-12℃，最优选4-10℃。
7、如权利要求1-6一项所述的方法，其中第(5)步骤的冷却时间为1-3小时，优选2小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810132212XA CN101397272B (zh) | 2008-07-21 | 2008-07-21 | 制备奥扎格雷钠结晶的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810132212XA CN101397272B (zh) | 2008-07-21 | 2008-07-21 | 制备奥扎格雷钠结晶的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101397272A true CN101397272A (zh) | 2009-04-01 |
| CN101397272B CN101397272B (zh) | 2010-09-29 |
Family
ID=40516139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200810132212XA Active CN101397272B (zh) | 2008-07-21 | 2008-07-21 | 制备奥扎格雷钠结晶的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101397272B (zh) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102276533A (zh) * | 2011-09-06 | 2011-12-14 | 周晓东 | 一种新的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物 |
| CN102276532A (zh) * | 2011-08-26 | 2011-12-14 | 贺金凤 | 一种更为稳定的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物 |
| CN101704786B (zh) * | 2009-10-28 | 2012-01-11 | 陶灵刚 | 一种高纯度的奥扎格雷化合物 |
| CN102408375A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-04-11 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 奥扎格雷钠化合物 |
| CN103232395A (zh) * | 2013-05-03 | 2013-08-07 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种奥扎格雷钠的化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| CN104098514A (zh) * | 2013-04-09 | 2014-10-15 | 中国医学科学院药物研究所 | 奥扎格雷新晶ii型物质及制备方法和其药物组合物与用途 |
| CN105481772A (zh) * | 2016-02-03 | 2016-04-13 | 郭琨 | 一种奥扎格雷钠晶型化合物 |
| CN106380448A (zh) * | 2016-09-06 | 2017-02-08 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种奥扎格雷的制备方法 |
| CN113956203A (zh) * | 2021-11-25 | 2022-01-21 | 天津太平洋化学制药有限公司 | 奥扎格雷钠新晶型化合物、其制备方法及其应用 |
-
2008
- 2008-07-21 CN CN200810132212XA patent/CN101397272B/zh active Active
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101704786B (zh) * | 2009-10-28 | 2012-01-11 | 陶灵刚 | 一种高纯度的奥扎格雷化合物 |
| CN102276532A (zh) * | 2011-08-26 | 2011-12-14 | 贺金凤 | 一种更为稳定的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物 |
| CN102276533B (zh) * | 2011-09-06 | 2012-08-01 | 周晓东 | 一种新的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物 |
| CN102276533A (zh) * | 2011-09-06 | 2011-12-14 | 周晓东 | 一种新的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物 |
| CN102408375B (zh) * | 2011-11-03 | 2014-06-25 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 奥扎格雷钠化合物 |
| CN102408375A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-04-11 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 奥扎格雷钠化合物 |
| CN104098514A (zh) * | 2013-04-09 | 2014-10-15 | 中国医学科学院药物研究所 | 奥扎格雷新晶ii型物质及制备方法和其药物组合物与用途 |
| CN104098514B (zh) * | 2013-04-09 | 2018-10-30 | 中国医学科学院药物研究所 | 奥扎格雷新晶ii型物质及制备方法和其药物组合物与用途 |
| CN103232395A (zh) * | 2013-05-03 | 2013-08-07 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种奥扎格雷钠的化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| CN105481772A (zh) * | 2016-02-03 | 2016-04-13 | 郭琨 | 一种奥扎格雷钠晶型化合物 |
| CN105481772B (zh) * | 2016-02-03 | 2016-08-31 | 郭琨 | 一种奥扎格雷钠晶型化合物 |
| CN106380448A (zh) * | 2016-09-06 | 2017-02-08 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种奥扎格雷的制备方法 |
| CN113956203A (zh) * | 2021-11-25 | 2022-01-21 | 天津太平洋化学制药有限公司 | 奥扎格雷钠新晶型化合物、其制备方法及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101397272B (zh) | 2010-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101397272B (zh) | 制备奥扎格雷钠结晶的方法 | |
| JPH0643400B2 (ja) | トラセミドの安定な変態の製法 | |
| CN109180749B (zh) | 一种利用过饱和结晶法制备高纯度n-乙酰神经氨酸水合物的方法 | |
| CN102268016A (zh) | 一种阿莫西林钠的制备方法 | |
| CN110791538A (zh) | 一种适用于酶法合成磷酸西格列汀的生产方法 | |
| CN103012178A (zh) | 一种醋酸赖氨酸的制备方法 | |
| CN101914098A (zh) | 美罗培南三水合物结晶的制备方法 | |
| CN112645912A (zh) | 一种高纯度m2晶型麦考酚钠的制备方法 | |
| CN110627848B (zh) | 一种去除唾液酸中杂质的方法及其应用 | |
| JP2007238596A (ja) | アミノ酸の二塩酸塩の生成のための直接的なプロセス | |
| CN107879979A (zh) | 一种右美托咪定的制备方法 | |
| CN104418810A (zh) | 一种左西孟旦的合成新路线 | |
| CN111233893A (zh) | 舒巴坦钠的制备工艺 | |
| CN112110974A (zh) | 一种药用胆固醇的提纯方法 | |
| CN110627637A (zh) | 一步法制备消旋酮异亮氨酸钙 | |
| CN104649922A (zh) | L-苯丙氨酸粗品的重结晶方法 | |
| JPS60204750A (ja) | ＤＬ‐β‐アリールアミノ酸の調製方法 | |
| CN102993145B (zh) | 一种提取纯化洛伐他汀的方法 | |
| CN114957130B (zh) | 一种高纯度5-亚苄基海因的纯化方法及其应用 | |
| JP2018000073A (ja) | ３ｈｂの製造方法 | |
| JP2002121172A (ja) | プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の精製方法 | |
| CN115227656B (zh) | 注射用奥美拉唑钠的制备方法 | |
| MXPA06006522A (es) | Un proceso para la resolucion de nefopam. | |
| CN109535184B (zh) | 一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法 | |
| CN101891745A (zh) | 亚胺培南一水合物晶体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |