CN105481772A - 一种奥扎格雷钠晶型化合物 - Google Patents
一种奥扎格雷钠晶型化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105481772A CN105481772A CN201610075581.4A CN201610075581A CN105481772A CN 105481772 A CN105481772 A CN 105481772A CN 201610075581 A CN201610075581 A CN 201610075581A CN 105481772 A CN105481772 A CN 105481772A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal
- ozagrel
- form compound
- sodium
- sodium ozagrel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 title claims abstract description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 230000005260 alpha ray Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 6
- 206010067347 Thrombotic cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 6
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 9
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000013456 study Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N (E)-cinnamyl (E)-cinnamate Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006193 Pulmonary infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010040026 Sensory disturbance Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000015606 cardiovascular system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N cinnamyl cinnamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C/C(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007575 pulmonary infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种式（I）所示的奥扎格雷钠晶型化合物。该化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明所提供的奥扎格雷钠晶型化合物是具有改善的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，涉及一种奥扎格雷钠晶型化合物。
背景技术
近年来，脑血栓、心肌梗死、周围动脉血栓、深静脉血栓、肺栓塞等一系列血栓栓塞疾病严重威胁着人类健康。据统计，其导致的死亡已达全球总死亡人数的51％。因此，血栓，这个血管中的幽灵，为专科医生共同的对手，已成为人类健康最大的敌人。血栓栓塞性疾病的表现从头到足都有。脑血管血栓可使患者出现一侧肢体功能障碍，即偏瘫、失语、视觉和感觉障碍、昏迷，可致残、致死。心脏血管的血栓形成，即冠状动脉血栓形成，可导致严重的心绞痛，甚至心肌梗死，每个血栓病人都需要进行抗血栓治疗治疗，抗血栓药物市场巨大。
奥扎格雷钠（sodium ozagrel）为血栓素合成酶抑制剂，能抑制TXA2生成，因而具有抗血小板聚积和扩张血管作用。动物实验表现，静脉给药能降低血浆TXB2水平，Keto-PGF12/TXB2比值下降，对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用，对大鼠中脑动脉引起的脑梗塞有预防作用。TXA2能参与许多循环系统疾病，如不稳定型心绞痛、冠脉痉挛和心肌梗塞等。TXA2是连锁性的、即血小板和血管壁产生TXA2，然后激活或其它血小板，并刺激血管壁产生更多的TXA2。TXA2能提高血小板膜的通透性，使其易于进入细胞，从而造成急性心肌缺血，所以TXA2是许多缺血、缺氧和血栓性疾病的一个重要的潜在性病理介质。抑制TXA2合成酶的生成，在治疗心血管系统疾病方面具有一定的价值，特别对一些循环性休克（失血性休克、内毒素性休克和创伤性休克）、急性心肌缺血和心脏猝死等地治疗尤为独特，因此人们十分关注。盐酸奥扎格雷是一种高选择性的TXA2合成酶抑制剂，能降低体内TXA2浓度，促进PG12的生成，从而抑制血小板聚集及血栓形成。能迅速改变脑梗死患者的血液流变指标，降低血粘度，使已聚集的血小板解聚，促进血栓溶解，以达到改善微循环，减轻神经功能的损害程度。大量的临床研究表明盐酸奥扎格雷确实是一个治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状方面的有效药物。因此，奥扎格雷的研制开发，将为我国提供一个新的特色的治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状的优良药物。
奥扎格雷在水中的溶解度较小，因此，本领域通常将其制成钠盐(即奥扎格雷钠，英文名：sodium ozagrel)，以提高其水溶性，但是，当将其制成钠盐后，其在水溶液中的稳定性下降(参见JP2001316265)。目前，奥扎格雷在市场上销售的主要是奥扎格雷钠的注射液，但由于钠盐的稳定性问题及注射剂本身的特征，这种钠盐制剂在贮存过程中可部分异构化，转为顺式咪唑甲基肉桂酸，或者出现奥扎格雷二聚体以及其他不溶性物质，不仅贮存时间较短，运输上很不方便，还有可能给临床用药带来其它潜在的问题。目前国内外上市药中有盐酸奥扎格雷普通压制片，然而这种剂型却存在以下问题：由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时间长、溶出度低、吸收较差、服药次数多、释药不可控，生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果，所以其生物利用度较低。因此提高奥扎格雷钠口服给药时生物利用度具有积极的意义。
发明内容
药物多晶型现象是现在药物研究中普遍存在的问题。药物的多晶型现象会影响其理化性质，进而可能影响到药物的临床疗效。物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。本发明人在对原料药奥扎格雷钠进行了大量的研究后，通过改变结晶溶剂、结晶条件制得了一种不同于现有技术的晶型结构的奥扎格雷钠新晶型化合物，并惊喜地发现该新晶型奥扎格雷钠化合物的生物利用度明显优于现有技术的奥扎格雷。
本发明的目的在于提供一种奥扎格雷钠晶型化合物，该晶型化合物是奥扎格雷钠的一种新晶型结构，该晶型结构具有改善的生物利用度。
同时，本发明的目的还在于提供所述的奥扎格雷钠晶型化合物的制备方法。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种式（I）所示的奥扎格雷钠晶型化合物，其中，
式（I）
所述的奥扎格雷钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
更进一步地，该奥扎格雷钠晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图数据如下：
| 序号 | 衍射角2θ（度） | d值 | 相对强度（%） |
| 1 | 4.823 | 18.30799 | 1.9 |
| 2 | 6.381 | 13.84009 | 3.1 |
| 3 | 8.377 | 10.5463 | 1.6 |
| 4 | 8.81 | 10.02902 | 3.8 |
| 5 | 9.168 | 9.63796 | 40.1 |
| 6 | 9.611 | 9.1955 | 4.8 |
| 7 | 11.394 | 7.76016 | 28.8 |
| 8 | 11.715 | 7.54776 | 28.7 |
| 9 | 11.996 | 7.37163 | 19.5 |
| 10 | 12.738 | 6.9438 | 4 |
| 11 | 13.393 | 6.60555 | 1.2 |
| 12 | 14.527 | 6.09242 | 15 |
| 13 | 15.245 | 5.80723 | 100 |
| 14 | 15.896 | 5.57098 | 36 |
| 15 | 16.534 | 5.35718 | 23.9 |
| 16 | 17.02 | 5.20529 | 94.3 |
| 17 | 17.412 | 5.08904 | 85.8 |
| 18 | 18.061 | 4.90755 | 16.8 |
| 19 | 18.652 | 4.75343 | 10.4 |
| 20 | 19.065 | 4.65136 | 83.4 |
| 21 | 20.459 | 4.33752 | 19.7 |
| 22 | 21.075 | 4.212 | 11.9 |
| 23 | 21.583 | 4.11405 | 6.3 |
| 24 | 22.088 | 4.02112 | 2.6 |
| 25 | 22.876 | 3.88445 | 12.1 |
| 26 | 23.634 | 3.76144 | 20.2 |
| 27 | 23.88 | 3.72334 | 33.9 |
| 28 | 24.333 | 3.65499 | 46.4 |
| 29 | 24.747 | 3.59481 | 11.8 |
| 30 | 25.512 | 3.48863 | 3.5 |
| 31 | 25.887 | 3.43904 | 3.5 |
| 32 | 26.113 | 3.40978 | 2.7 |
| 33 | 26.545 | 3.35519 | 8.9 |
| 34 | 27.127 | 3.28455 | 4.6 |
| 35 | 27.518 | 3.23872 | 4.9 |
| 36 | 27.83 | 3.2032 | 3 |
| 37 | 28.196 | 3.16238 | 2.6 |
| 38 | 28.813 | 3.09607 | 3.1 |
| 39 | 29.246 | 3.05123 | 5.2 |
| 40 | 30.817 | 2.89917 | 3.1 |
| 41 | 31.752 | 2.81587 | 3.2 |
| 42 | 32.071 | 2.78858 | 2 |
| 43 | 32.631 | 2.742 | 7.4 |
| 44 | 33.424 | 2.67872 | 7.9 |
| 45 | 33.793 | 2.65034 | 2.7 |
| 46 | 34.33 | 2.61007 | 3.2 |
| 47 | 34.938 | 2.56606 | 5.2 |
| 48 | 35.85 | 2.50285 | 2.3 |
| 49 | 36.417 | 2.46516 | 2.1 |
| 50 | 37.294 | 2.4092 | 2.4 |
| 51 | 37.999 | 2.36607 | 3.4 |
| 52 | 38.756 | 2.32157 | 2.2 |
一些实施方式中将本发明所述奥扎格雷钠晶型化合物制备成了的药物组合物。
一些实施方式中将本发明所述奥扎格雷钠晶型化合物可以应用于制备治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍、及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状方面的药物中。
一些实施方式中将本发明所述的药物组合物可以应用于制备治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍、及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状方面的药物中。
本发明还进一步提供所述的奥扎格雷钠晶型化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
取奥扎格雷钠加入DMF与水体积比为1:5的混合液中，加热至回流至全溶，回流搅拌条件下，缓慢滴加四氢呋喃与乙腈体积比为1:3的混合溶液，直至溶液浑浊，自然冷却至室温，析出结晶，过滤，经干燥即得。
附图说明
图1：本发明实施例1制得的奥扎格雷钠晶型化合物的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方案
下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件。
实施例1：
取5克奥扎格雷钠加入15ml DMF与水体积比为1:5的混合液中，加热至回流至全溶，回流搅拌条件下，缓慢滴加四氢呋喃与乙腈体积比为1:3的混合溶液，直至溶液浑浊，自然冷却至室温，析出结晶，过滤，经干燥即得。
将得到的奥扎格雷钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱，如图1所示。
元素分析结果：
实测值（计算值），C：62.39（62.40）、H4.42（4.43）、N：11.18（11.20）、O：12.78（12.79）
实施例2：
取10克奥扎格雷钠加入30ml DMF与水体积比为1:5的混合液中，加热至回流至全溶，回流搅拌条件下，缓慢滴加四氢呋喃与乙腈体积比为1:3的混合溶液，直至溶液浑浊，自然冷却至室温，析出结晶，过滤，经干燥即得。
将得到的奥扎格雷钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱，如图1结果相近，图谱数据2θ差值不超过±0.2。
元素分析结果：
实测值（计算值），C：62.37（62.40）、H4.40（4.43）、N：11.16（11.20）、O：12.78（12.79）
实施例3：
取10克奥扎格雷钠加入25ml DMF与水体积比为1:5的混合液中，加热至回流至全溶，回流搅拌条件下，缓慢滴加四氢呋喃与乙腈体积比为1:3的混合溶液，直至溶液浑浊，自然冷却至室温，析出结晶，过滤，经干燥即得。
将得到的奥扎格雷钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱，如图1结果相近，图谱数据2θ差值不超过±0.2。
元素分析结果：
实测值（计算值），C：62.38（62.40）、H4.43（4.43）、N：11.19（11.20）、O：12.76（12.79）
实施例4：冻干粉针
（1）称取处方量的实施例1制得的奥扎格雷，加入处方量体积40%的注射用水，滴加处方量的1moL/L氢氧化钠溶液使主药溶解，加注射用水至处方量体积的80%，用1mol/L 氢氧化钠调节pH为9.0左右，加0.1%（g/ml）的活性炭进行室温吸附，搅拌约20分钟，脱炭滤过，补加注射用水至总量，除菌滤过；
（2）滤液进行中间体测定（pH值及含量）；
（3）测定合格后分装，采用速冻方式，冷冻干燥；所述的冷冻干燥采用如下工艺：冻干机冷冻至-40℃，放入样品；样品温度降至-40℃，保温2小时，开始升华干燥：10小时至约-20℃；8小时至0℃，保温2小时；4小时至20℃，保温2小时；升温至30℃；保温2小时，至样品温度与搁板温度趋于一致，冻干结束。
实施例5：片剂
称取20g实施例1所得奥扎格雷钠晶型化合物、10g乳糖、8g淀粉混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
实施例6：胶囊
称取20g实施例1所得奥扎格雷钠晶型化合物、10g乳糖、8g淀粉混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将奥扎格雷原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
对比例1：
按专利CN105267162说明书实施例1方法制备奥扎格雷钠晶体，得白色粉末，为对比例1样品。
对比例2：
按专利CN103232395说明书实施例1方法制备奥扎格雷钠晶体，得白色粉末，为对比例2样品。
对比例3：
按专利CN102408375说明书实施例1方法制备奥扎格雷钠晶体，得白色粉末，为对比例3样品。
对比例4
按专利CN102276533说明书实施例1方法制备奥扎格雷钠晶体，得白色粉末，为对比例4样品。
对比例5
按专利CN102276532说明书实施例1方法制备奥扎格雷钠晶体，得白色粉末，为对比例5样品。
试验例1：不同奥扎格雷钠晶型化合物的生物利用度比较研究
动物：SPF 级雄性SD大鼠，体重190～210g。
仪器Agilent 1200 高效液相色谱仪；高速冷冻离心机；Eppendorf 离心机。
溶液配制：对照品溶液：精密称取奥扎格雷标准品1mg，加入，1 mL甲醇充分溶解并混匀，配成1g/L的奥扎格雷母液,以流动相稀释成不同浓度的标准溶液。内标溶液：精密称取对乙酰氨基酚1mg，加入1mL流动相充分溶解并混匀，配成1g/L的对乙酰氨基酚母液, 以流动相稀释成100mg/L的内标工作液。
色谱条件：色谱柱: Agilent SB-C18 (4.6 mm×250 mm)；流动相：甲醇−0.1%磷酸(22∶78)；流速：1 mL/min；柱温：30℃；进样量：15μL；检测波长：奥扎格雷278 nm，参比波长360 nm；内标对乙酰氨基酚244 nm，参比波长360 nm。每针分析时间为15 min。
血浆样品处理：
空白血浆处理精密吸取大鼠血浆150 μL， 置于1.5 mL 离心管中，加入甲醇450 μL，涡旋振荡5 min，15000 r·min−1 离心15 min，吸取上清液置于新的离心管中，氮气挥干甲醇，加入流动相150μL复溶残渣，涡旋振荡5 min，15000 r·min−1离心15 min，吸取上清液用HPLC检测。
血样处理：精密吸取大鼠血浆150μL，置于1.5mL 离心管中，加入内标甲醇溶液15μL，甲醇435μL，然后按照“空白血浆处理”方法处理, 进行HPLC分析。
实验方法：
雄性SD随机分为6组，每组5只，给药前禁食12h，自由饮水。以150mg·kg−1 剂量经口给予实施例1样品、对比例1~5样品，分别于给药后5min、10min、15min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h和24h时眼眶取血0.5 mL置于涂有肝素的离心管中，5000 r·min−1离心10min，分离血浆，按上述方法处理，测定。
统计分析：
利用专业软件DAS 3.0.7采用非房室模型对测得的血药浓度数据进行药代动力学参数的计算。实验结果见表1
表1 不同奥扎格雷晶型化合物生物利用度比较结果
| 参数 | 实施例1 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 | 对比例5 |
| Cmax /mg·L−1 | 47.91±11.24 | 35.54±12.47 | 32.69±14.25 | 29.15±8.76 | 37.19±15.20 | 32.51±9.27 |
| tmax /h | 0.89±0.31 | 1.29±0.51 | 1.04±0.17 | 0.62±0.27 | 1.09±0.34 | 0.74±0.60 |
| AUC0−t /mg·L−1·h | 92.42±13.60 | 65.25±10.10 | 61.38±14.04 | 54.11±9.78 | 62.32±11.73 | 72.69±13.81 |
| t1/2 /h | 3.69±0.42 | 1.19±0.64 | 2.54±0.47 | 1.37±0.75 | 1.84±0.77 | 1.02±0.51 |
结论：本发明奥扎格雷晶型化合物在大鼠体内的达峰时间、药时曲线下面积和半衰期均明显大于对比例晶型，证明本发明奥扎格雷晶型化合物作为原料药可以增加药物的生物利用度，延长药物作用时间，临床应用时有可能减少用药次数，降低用药成本，为药物制剂的优势晶型。
应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (5)
1.一种式（Ⅰ）所示的奥扎格雷钠晶型化合物，
式（Ⅰ）
其特征在于，所述的奥扎格雷钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
2.一种包含权1所述奥扎格雷钠晶型化合物的药物组合物。
3.一种如权1所述奥扎格雷钠晶型化合物在制备治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍、及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状方面的药物中的应用。
4.一种如权3所述的药物组合物在制备治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍、及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状方面的药物中的应用。
5.一种如权1所述奥扎格雷钠晶型化合物的制备方法：其特征在于包含如下步骤：
取奥扎格雷钠加入DMF与水体积比为1:5的混合液中，加热至回流至全溶，回流搅拌条件下，缓慢滴加四氢呋喃与乙腈体积比为1:3的混合溶液，直至溶液浑浊，自然冷却至室温，析出结晶，过滤，经干燥即得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610075581.4A CN105481772B (zh) | 2016-02-03 | 2016-02-03 | 一种奥扎格雷钠晶型化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610075581.4A CN105481772B (zh) | 2016-02-03 | 2016-02-03 | 一种奥扎格雷钠晶型化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105481772A true CN105481772A (zh) | 2016-04-13 |
| CN105481772B CN105481772B (zh) | 2016-08-31 |
Family
ID=55669094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610075581.4A Active CN105481772B (zh) | 2016-02-03 | 2016-02-03 | 一种奥扎格雷钠晶型化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105481772B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101397272A (zh) * | 2008-07-21 | 2009-04-01 | 海南碧凯药业有限公司 | 制备奥扎格雷钠结晶的方法 |
| CN102408375A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-04-11 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 奥扎格雷钠化合物 |
| CN103044333A (zh) * | 2013-01-11 | 2013-04-17 | 德州翰华医药化学有限公司 | 一种高纯度奥扎格雷钠的制备方法 |
| CN103232395A (zh) * | 2013-05-03 | 2013-08-07 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种奥扎格雷钠的化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| CN105267162A (zh) * | 2015-11-29 | 2016-01-27 | 南京多宝生物科技有限公司 | 一种治疗脑梗塞的注射用奥扎格雷钠冻干粉 |
-
2016
- 2016-02-03 CN CN201610075581.4A patent/CN105481772B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101397272A (zh) * | 2008-07-21 | 2009-04-01 | 海南碧凯药业有限公司 | 制备奥扎格雷钠结晶的方法 |
| CN101397272B (zh) * | 2008-07-21 | 2010-09-29 | 海南碧凯药业有限公司 | 制备奥扎格雷钠结晶的方法 |
| CN102408375A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-04-11 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 奥扎格雷钠化合物 |
| CN103044333A (zh) * | 2013-01-11 | 2013-04-17 | 德州翰华医药化学有限公司 | 一种高纯度奥扎格雷钠的制备方法 |
| CN103232395A (zh) * | 2013-05-03 | 2013-08-07 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种奥扎格雷钠的化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| CN105267162A (zh) * | 2015-11-29 | 2016-01-27 | 南京多宝生物科技有限公司 | 一种治疗脑梗塞的注射用奥扎格雷钠冻干粉 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105481772B (zh) | 2016-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106916177B (zh) | 一种氘代的二肽硼酸或其酯类化合物及其合成方法与用途 | |
| CN107082790A (zh) | 一种噁唑烷酮化合物的晶型 | |
| JP2003530321A (ja) | Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の新規結晶形およびその製造方法 | |
| WO2012135338A1 (en) | Processes for preparing tofacitinib salts | |
| ES2799512T3 (es) | Forma amorfa de un compuesto de pirimidinil-ciclopentano inhibidor de la AKT, composiciones y métodos de la misma | |
| CN101585859B (zh) | 一种新的灯盏花乙素衍生物、其制备方法及其药物组合物 | |
| CN103159769A (zh) | 一种多索茶碱化合物及其药物组合物 | |
| EP3279201A1 (en) | Cdk inhibitor, eutectic crystal of mek inhibitor, and preparation method therefor | |
| CA2879792A1 (en) | Multicomponent crystalline system comprising deferasirox and isonicotinamide and a process for the preparation thereof | |
| CN100584835C (zh) | 桂哌齐特的药用盐及其制备方法 | |
| CN101597271A (zh) | 艾拉莫德的衍生物,其制备方法和药物应用 | |
| CN103724374A (zh) | 一种苯磷硫胺化合物及制备方法及其含有该化合物的药物组合物 | |
| CN101801461A (zh) | 用于治疗神经组织退化或血液学疾病的[1,10]-菲罗啉衍生物 | |
| CN108440518A (zh) | 3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其制备方法和应用 | |
| CN105481772A (zh) | 一种奥扎格雷钠晶型化合物 | |
| CN103570657A (zh) | 一类含偕二甲基的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN109575007A (zh) | 氨基噻唑靛红类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN103980279A (zh) | 一种甲氨蝶呤化合物及注射用甲氨蝶呤 | |
| CN103232395A (zh) | 一种奥扎格雷钠的化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
| CN103833650B (zh) | 磷酸川芎嗪化合物及含该川芎嗪化合物和银杏叶有效成分的药物组合物 | |
| CN103044509B (zh) | γ-胞嘧啶核苷-5’-三磷酸二钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
| CN110840849A (zh) | 一种用于5-氟尿嘧啶前药的粉针剂及其制备方法和应用 | |
| CN102079717B (zh) | 一种二元酯酸的精氨酸盐化合物及其制备方法和药物应用 | |
| CN103435615B (zh) | 一种更昔洛韦化合物、制备方法及其药物组合物 | |
| CN102793929B (zh) | 一种制备稳定非晶态药物制剂的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 471000, room 1410, Huamei building, No. five, 16 South Road, Zhengzhou, Henan Patentee after: Guo Kun Address before: 471000 Henan Province, Luoyang City Mangshan Mountain Chanhe Hui District No. 4 hospital Patentee before: Guo Kun |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20160413 Assignee: Haikou Qili Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Guo Kun Contract record no.: 2017990000028 Denomination of invention: Ozagrel sodium crystal type compound Granted publication date: 20160831 License type: Exclusive License Record date: 20170118 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180802 Address after: 450000 No. 39 building, 90 Zhenghua Road, Jinshui District, Zhengzhou, Henan 13 Patentee after: Yan Hulin Address before: 471000 room 1410, Huamei Lung Building, 16 South five road, Zhengzhou, Henan Patentee before: Guo Kun |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190723 Address after: 450000 Zhengzhou Economic and Technological Development Zone, Zhengzhou City, Henan Province, No. 58 Second Avenue Pioneer Building, No. 2 Xinghua Industrial Park, 4th floor 408-2 Patentee after: Zhengzhou Yingsuo Information Technology Co., Ltd. Address before: 450000 Building 13, No. 39, 90 Zhenghua Road, Jinshui District, Zhengzhou City, Henan Province Patentee before: Yan Hulin |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210108 Address after: 450000 No.1, southeast corner, intersection of Chunqiu Road, Shenhou Road, Guandu town, Zhongmou County, Zhengzhou City, Henan Province Patentee after: Sihuan Xinsheng (Zhengzhou) Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: No.408-2, floor 4, building 2, Xinghua Industrial Park, Chuangye building, No.58 Second Street, Zhengzhou Economic and Technological Development Zone, Zhengzhou City, Henan Province, 450000 Patentee before: Zhengzhou Yingsuo Information Technology Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210203 Address after: 451450 No.1, northeast corner of Guanghui 4th Road, Shenhou Road, Guandu town, Zhongmou County, Zhengzhou City, Henan Province Patentee after: Sihuan Pharmaceutical (Zhengzhou) Co.,Ltd. Address before: 450000 No.1, southeast corner, intersection of Chunqiu Road, Shenhou Road, Guandu town, Zhongmou County, Zhengzhou City, Henan Province Patentee before: Sihuan Xinsheng (Zhengzhou) Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |