CN103833650B - 磷酸川芎嗪化合物及含该川芎嗪化合物和银杏叶有效成分的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种磷酸川芎嗪化合物及含该川芎嗪化合物和银杏叶有效成分的药物组合物。所述的磷酸川芎嗪化合物的化学结构式如式（I）所示，该化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。所述的药物组合物含有本发明的磷酸川芎嗪化合物和银杏叶有效成分，所述的银杏叶有效成分为从银杏叶中提取的银杏叶提取物，其中所含磷酸川芎嗪化合物的重量为银杏叶提取物重量的1～100倍，优选5～50倍，更优选5～20倍，最优选10倍，其中银杏叶提取物的重量以银杏总黄酮计。本发明所提供的磷酸川芎嗪化合物是一种不同于现有技术的新晶型化合物，该新晶型化合物具有显著改善的稳定性。

Description

磷酸川芎嗪化合物及含该川芎嗪化合物和银杏叶有效成分的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种磷酸川芎嗪化合物及含该川芎嗪化合物和银杏叶有效成分的药物组合物。

背景技术

银杏叶提取物中含有总黄酮、总内酯等有效成份，总黄酮为银杏叶提取物的主要活性成分。总黄酮在银杏叶中的含量为0.5%～1%（W/W），主要以苷形式存在，主要苷元为槲皮素、山奈素与异鼠李素。银杏叶提取物所含银杏总黄酮具有扩张冠脉血管、脑血管、活血化瘀，改善脑缺血产生的症状和记忆功能。银杏叶提取物对脑血栓患者的脑循环、葡萄糖代谢、呼吸都有改善，对功能性中枢神经损伤有治疗作用。银杏叶提取物临床常用于缺血性心脑血管疾病、心绞痛、脑栓塞、脑血管痉挛等。

磷酸川芎嗪为2，3，5，6-四甲基吡嗪磷酸盐一水合物（C₈H₁₂N₂·H₃PO₄·H₂O），为白色或类白色结晶性粉末，具有抗血小板聚集作用，并对已聚集的血小板有解聚作用，扩张小动脉，改善微循环、增加脑血流和活血化瘀作用。磷酸川芎嗪吸收及排泄迅速，可以通过血脑脊液屏障。临床用于缺血性脑血管疾病（如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞）。

申请号为CN200410083882.9的专利文献公开了一种银杏药物组合物、其制备方法与用途，用的原料药为银杏叶提取物和磷酸川芎嗪。其中的银杏叶提取物采用醇提、大孔吸附树脂纯化的方法得到。所制备的银杏提取物是多种有效成分的混合物，含有银杏总黄酮、银杏内酯以外，还含有大量的未知成分。因此，治疗效果不稳定。

申请号为CN200510123620.5的专利文献公开了一种含川芎嗪和银杏叶有效成分的药物组合物及其制剂，采用从银杏叶提纯的某些高纯度的有效成分或有效部位为原料进行复配组合物，从而保证了组合物中基本不含对人体有害的成分和杂质。

然而上述含有磷酸川芎嗪和银杏叶提取物的制剂稳定性不好，尤其是磷酸川芎嗪在60℃恒温条件下减失严重，对其制剂的稳定性有着最为直接的影响。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要的质控指标。药物的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其稳定性、溶解性等存在显著差异，从而使制剂具有不同的稳定性、导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。

现有技术中，磷酸川芎嗪为白色或类白色结晶性粉末。是否可以通过改变磷酸川芎嗪结晶的条件来得到一种新晶型的磷酸川芎嗪化合物，从而改善其稳定性。本发明人在对磷酸川芎嗪进行了大量的研究后，不断改变结晶工艺和结晶条件，惊喜地得到了一种磷酸川芎嗪的新晶型化合物，通过升华性比较试验惊喜地发现该磷酸川芎嗪新晶型化合物较现有技术相比具有改善的稳定性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种磷酸川芎嗪化合物，该化合物是一种不同于现有技术的磷酸川芎嗪新晶型化合物，具有改善的稳定性。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种式（I）所示的磷酸川芎嗪化合物，

所述的磷酸川芎嗪化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

川芎嗪本身有吸湿性、易升华，在医药工业里，这样性质的药物在保存与制剂制备方面都很不利。为克服这个缺点，医药工业通常用川芎嗪的盐，比如磷酸川芎嗪一水合物或盐酸川芎嗪。中国专利申请CN200810010724.9意外地发现，即使是磷酸川芎嗪，在60℃恒温条件下减重也很严重，为此特提供一种川芎嗪的甲磺酸盐，与现有技术的川芎嗪磷酸盐、盐酸盐相比，该川芎嗪的甲磺酸盐具有更稳定的物理性质，在同样条件下其升华性明显较低。

磷酸川芎嗪为白色或类白色结晶性粉末。而物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其稳定性、溶解性等存在显著差异，从而使制剂具有不同的稳定性、导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。据于此，本发明人在对磷酸川芎嗪原料药进行了大量的研究后，不断改变结晶工艺和结晶条件，惊喜地得到了一种磷酸川芎嗪的新晶型化合物。

通过升华性比较试验，惊喜地发现本发明的磷酸川芎嗪新晶型化合物较现有技术的磷酸川芎嗪相比具有改善的稳定性。

同时通过药动学试验表明本发明的磷酸川芎嗪试验药品的血药浓度峰值高于现有技术的磷酸川芎嗪对照药品，且血药浓度曲线更加缓和，表明其生物利用度高。而缓和的曲线使得药效得以长效发挥。

本发明的目的还在于提供所述的磷酸川芎嗪化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）室温下取磷酸川芎嗪原料药，加入乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，搅拌溶解，得到磷酸川芎嗪的乙醇/四氢呋喃溶液；

2）向步骤1）所得的磷酸川芎嗪的乙醇/四氢呋喃溶液中加入活性炭搅拌吸附，过滤，收集滤液，备用；

3）在超声波场下向滤液中滴加三氯甲烷，至结晶析出；

4）关闭超声波场，降温至0～5℃，在该温度下静置2～6小时；过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，干燥，得到所述的磷酸川芎嗪化合物。

根据前述的制备方法，其中，步骤1）中所述的乙醇和四氢呋喃的混合溶剂的用量为磷酸川芎嗪原料药重量的3～10倍；这里的用量为体积，重量为质量，即体积为重量的倍数，单位为L/kg或者ml/g。

本发明中，所述的磷酸川芎嗪原料药为市售的磷酸川芎嗪一水合物原料药，如北京燕京药业有限公司提供的磷酸川芎嗪。

进一步的，所述的乙醇和四氢呋喃的混合溶剂中乙醇和四氢呋喃的体积比为3～8:1。

根据前述的制备方法，其中，步骤3）中所述超声波场的频率为18～26KHz。

根据前述的制备方法，其中，步骤4）中所述的干燥为真空干燥2～4小时。

本发明通过改变磷酸川芎嗪的结晶条件制得了一种不同于现有技术的磷酸川芎嗪新晶型化合物，经升华性比较试验，惊喜地发现该新晶型化合物具有改善的稳定性。

本发明还进一步提供一种含川芎嗪和银杏叶有效成分的药物组合物，其中，所述的川芎嗪为本发明所述的磷酸川芎嗪化合物，所述的银杏叶有效成分为从银杏叶中提取的银杏叶提取物。

本发明中，所述的银杏叶提取物可参照现有技术的方法从银杏叶中提取，如参照CN1616069A中公开的方法提取得到。

本发明所述的药物组合物中所含磷酸川芎嗪化合物的重量为银杏叶提取物重量的1～100倍，优选5～50倍，更优选5～20倍，最优选10倍，其中银杏叶提取物的重量以银杏总黄酮计。

本发明所述的药物组合物可制备成药学上可接受的各种剂型，如冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、小容量注射剂或大容量注射剂，优选小容量注射剂或大容量注射剂，更优选大容量注射剂。

所述的大容量注射剂中含有药学上可接受的辅料，所述的药学上可接受的辅料为氯化钠、山梨醇、亚硫酸氢钠和/或依地酸二钠。

本发明所述的含川芎嗪和银杏叶有效成分的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。比如使用磷酸川芎嗪、银杏叶提取物与一种或多种药学上可接受的辅料混合，然后将其制成所需的剂型。

与现有技术相比，本发明所提供的磷酸川芎嗪化合物较市售的磷酸川芎嗪相比具有显著提高的稳定性；同时还发现本发明所提供的这种结晶形式的磷酸川芎嗪具有更加缓和的血药浓度曲线，生物利用度得以显著提高。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的磷酸川芎嗪化合物的X-射线粉末衍射图；

图2为本发明和现有技术的磷酸川芎嗪的血药浓度曲线。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了描述本发明，而不是限制本发明。

实施例1、磷酸川芎嗪化合物的制备

1）室温下取磷酸川芎嗪一水合物原料药100g，加入乙醇和四氢呋喃的混合溶剂300ml(其中乙醇与四氢呋喃的体积比为3:1)，搅拌溶解，得到磷酸川芎嗪的乙醇/四氢呋喃溶液；

2）向步骤1）所得的磷酸川芎嗪的乙醇/四氢呋喃溶液中加入0.01%w/v活性炭搅拌吸附15分钟，过滤，收集滤液，备用；

3）在频率为18KHz的超声波场下向滤液中滴加三氯甲烷，至结晶析出；

4）关闭超声波场，降温至0℃，在该温度下静置6小时；过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2h，得到所述的磷酸川芎嗪化合物。

将所得的磷酸川芎嗪化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

实施例2、磷酸川芎嗪化合物的制备

1）室温下取磷酸川芎嗪一水合物原料药100g，加入乙醇和四氢呋喃的混合溶剂1000ml(其中乙醇与四氢呋喃的体积比为8:1)，搅拌溶解，得到磷酸川芎嗪的乙醇/四氢呋喃溶液；

2）向步骤1）所得的磷酸川芎嗪的乙醇/四氢呋喃溶液中加入0.01%w/v活性炭搅拌吸附15分钟，过滤，收集滤液，备用；

3）在频率为20KHz的超声波场下向滤液中滴加三氯甲烷，至结晶析出；

4）关闭超声波场，降温至5℃，在该温度下静置2小时；过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2h，得到所述的磷酸川芎嗪化合物。

将所得的磷酸川芎嗪化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1一致。

实施例3、磷酸川芎嗪化合物的制备

1）室温下取磷酸川芎嗪一水合物原料药100g，加入乙醇和四氢呋喃的混合溶剂700ml(其中乙醇与四氢呋喃的体积比为5:1)，搅拌溶解，得到磷酸川芎嗪的乙醇/四氢呋喃溶液；

2）向步骤1）所得的磷酸川芎嗪的乙醇/四氢呋喃溶液中加入0.01%w/v活性炭搅拌吸附15分钟，过滤，收集滤液，备用；

3）在频率为23KHz的超声波场下向滤液中滴加三氯甲烷，至结晶析出；

4）关闭超声波场，降温至3℃，在该温度下静置4小时；过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥4h，得到所述的磷酸川芎嗪化合物。

将所得的磷酸川芎嗪化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1一致。

实施例4、磷酸川芎嗪化合物的制备

1）室温下取磷酸川芎嗪一水合物原料药100g，加入乙醇和四氢呋喃的混合溶剂820ml(其中乙醇与四氢呋喃的体积比为6:1)，搅拌溶解，得到磷酸川芎嗪的乙醇/四氢呋喃溶液；

2）向步骤1）所得的磷酸川芎嗪的乙醇/四氢呋喃溶液中加入0.01%w/v活性炭搅拌吸附15分钟，过滤，收集滤液，备用；

3）在频率为26KHz的超声波场下向滤液中滴加三氯甲烷，至结晶析出；

4）关闭超声波场，降温至4℃，在该温度下静置3小时；过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥3h，得到所述的磷酸川芎嗪化合物。

将所得的磷酸川芎嗪化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1一致。

制剂实施例1、含磷酸川芎嗪和银杏叶提取物的大容量注射剂

处方：

制备方法：

（1）取一定量注射用水于浓配罐中，加入处方中的山梨醇、氯化钠充分搅拌使完全溶解；加入药用炭，搅拌煮沸15分钟，脱炭过滤至稀配罐中，并用适量注射用水冲洗管道；

（2）另取适量注射用水于浓配罐中，加入处方中的依地酸二钠、亚硫酸氢钠，充分搅拌使完全溶解，加入处方中的磷酸川芎嗪，充分搅拌使完全溶解，用10％盐酸溶液或10％氢氧化钠溶液调pH值3.7～5.3，加入药用炭，搅拌均匀后将药液脱炭过滤至稀配罐中，并用适量注射用水冲洗管道；

（3）将稀配罐中的药液混合均匀后，加入银杏叶提取物，充分混合均匀；定容，用10％盐酸溶液或10％氢氧化钠溶液调pH值3.7～5.3，充分搅拌10分钟后，取样中间产品检验，合格后经过滤系统过滤，灌装，115℃灭菌30分钟。

制剂实施例2、含磷酸川芎嗪和银杏叶提取物的小容量注射剂

处方：

制备方法：

按照CN1616069A实施例2的方法制备银杏叶提取物，称取银杏叶提取物8g（含有总黄酮2g）、磷酸川芎嗪50g，可配成2000ml药液，最终制成小容量注射剂1000支。在配制罐中加适量48℃注射用水，再加入磷酸川芎嗪和银杏叶提取物，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02%加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH至4.5，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封时安剖逐支充氮，灭菌，即得小容量注射剂。

制剂实施例3、含磷酸川芎嗪和银杏叶提取物的冻干粉针剂

处方：

制备方法：

按照CN1616069A实施例3的方法制备银杏叶提取物，称取银杏叶提取物8g（含有总黄酮2g）、磷酸川芎嗪200g，可配成1000ml药液，最终制成冻干粉针剂1000支。在配制罐中加适量48±2℃注射用水，再加入磷酸川芎嗪和银杏叶提取物，充分搅拌使其完全溶解，加入80g赋形剂右旋糖酐40，按配制总体积的0.02%加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH至4.8，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，药液经终端过滤后灌装（装量1.0ml/支），半加塞后冻干，制成冻干粉针剂。

制剂实施例4、含磷酸川芎嗪和银杏叶提取物的片剂

处方：

制备方法：

按照CN1616069A实施例4的方法制备银杏叶提取物，称取银杏叶提取物8g（含有总黄酮2g）、磷酸川芎嗪100g，可最终制成片剂1000片。将银杏叶提取物、磷酸川芎嗪混合与80g淀粉混匀后用淀粉浆制粒，过20目筛整粒，干燥，加1g硬脂酸镁，混合，压制成片，即得含磷酸川芎嗪和银杏提取物的片剂。

制剂实施例5、含磷酸川芎嗪和银杏叶提取物的胶囊剂

处方：

制备方法：

按照CN1616069A实施例2的方法制备银杏叶提取物，称取银杏叶提取物8g（含有总黄酮2g）、磷酸川芎嗪2g，可最终制成胶囊剂1000粒。将银杏叶提取物、磷酸川芎嗪与80g淀粉、80g滑石粉混匀后，过100目筛，装胶囊，即得含磷酸川芎嗪和银杏提取物的胶囊剂。

试验例1、本发明的磷酸川芎嗪和现有技术的磷酸川芎嗪的升华性比较实验

分别精密称量1g的磷酸川芎嗪（市售1，《中国药典》2010版标准）、磷酸川芎嗪（市售2，北京燕京药业有限公司，纯度99.8%）和磷酸川芎嗪化合物（本发明实施例1-4制备），平铺于同样口径的干燥至恒重的称样瓶中，每种盐分别准备15个样品，在60℃常压条件下于烘箱中干燥，分别在0.5hr、1.5hr、2.0hr、3.5hr、4.0hr时间称量每种盐的重量，每种盐测三个样品，记录样品的减重情况，计算减重百分比，用其平均值来评估时间点时该盐减失的重量占原有重量的百分比，试验结果如表1所示。

减失重量百分比=（实验前的重量-试验后的重量）/试验前的重量×100%

表1、川芎嗪盐在60℃恒温条件下存储时，不同时间点的减失重量百分比（%）情况

从上述试验结果可以看出，本发明的磷酸川芎嗪化合物的稳定性要明显优于现有技术中市售的磷酸川芎嗪。

试验例2、药动学试验

1、试剂和仪器

试验药品：本发明实施例1制得的磷酸川芎嗪；对照药品：市售的磷酸川芎嗪（北京燕京药业有限公司，纯度99.8%）；内标物安眠酮：含量＞99%，上海集成制药厂；磷酸川芎嗪标准品：东北第六制药厂，含量100.74%；其它试剂均为北京化工厂生产。

高效液相色谱仪为日本Waters公司产品，采用M490型UV/VIS检测器，μ-Bondapak C₁₈化学键合相柱及U6K进样阀。

2、方法

Wistar大鼠，体重250-350g，雌雄兼用，由北京医科大学试验动物部提供。

3、色谱条件

流动相：甲醇-水（58:42），流速1ml/min，泵压21.0MPa，检测波长280nm，纸速20cm/h，内标安眠酮。

3、血清样品的预处理

取空白血清1mL，加一定量磷酸川芎嗪标准品，安眠酮1.201μg及0.05mol/L氢氧化钠溶液0.50ml，摇匀，加二氯甲烷3.5ml，旋摇萃取2min，离心10min（2500r/min），然后将二氯甲烷转移至一尖底试管中，加入1mol/L盐酸甲醇溶液100μl，混匀，置水浴中于47-50℃蒸干，残渣用甲醇30-100μl溶解，取5-10μl进样。

4、药动学试验

将20只Wistar大鼠，随机分成2组，每组10只，分别乌拉坦麻醉后静脉注射磷酸川芎嗪试验药品和对照药品200mg/kg，分别于给药后5、15、30min、1、1.5、3、5、8和12h各取血样3ml，静置凝血，离心（3000r/min）分离血清，置冰箱中待分析。由每份样品中精密吸出血清0.5ml各二份，按上述血清样品的预处理方法预处理后色谱测定川芎嗪的血药浓度。

5、结果

每组10只动物的血药浓度-时间曲线见图2所示。

从图2可以看出，本发明的磷酸川芎嗪试验药品的血药浓度峰值高于现有技术的磷酸川芎嗪对照药品，且血药浓度曲线更加缓和，表明其生物利用度高。而缓和的血药浓度曲线使得药效得以长效发挥。

对本发明其它实施例所制得的磷酸川芎嗪也分别在同等条件下进行了相同的试验，其具有与实施例1产品相同的趋势，即血药浓度峰值高于现有技术产品，且血药浓度曲线更加缓和，表明其生物利用度高。而缓和的曲线使得药效得以长效发挥。由于篇幅所限，本发明没有一一列举上述其它实施例产品的试验结果，但不妨碍本领域技术人员在本发明公开的基础上清楚地预见到上述的试验结果。

Claims (16)

1.一种式(I)所示的磷酸川芎嗪化合物，

所述的磷酸川芎嗪化合物为晶型化合物，该晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

2.一种权利要求1所述的磷酸川芎嗪化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1)室温下取磷酸川芎嗪原料药，加入乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，搅拌溶解，得到磷酸川芎嗪的乙醇/四氢呋喃溶液；

2)向步骤1)所得的磷酸川芎嗪的乙醇/四氢呋喃溶液中加入活性炭搅拌吸附，过滤，收集滤液，备用；

3)在超声波场下向滤液中滴加三氯甲烷，至结晶析出；

4)关闭超声波场，降温至0～5℃，在该温度下静置2～6小时；过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，干燥，得到所述的磷酸川芎嗪化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的乙醇和四氢呋喃的混合溶剂的用量为磷酸川芎嗪原料药重量的3～10倍。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的乙醇和四氢呋喃的混合溶剂中乙醇和四氢呋喃的体积比为3～8:1。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述超声波场的频率为18～26KHz。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的干燥为真空干燥2～4小时。

7.一种含川芎嗪和银杏叶有效成分的药物组合物，其特征在于，所述的川芎嗪为权利要求1所述的磷酸川芎嗪化合物，所述的银杏叶有效成分为从银杏叶中提取的银杏叶提取物。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中所含磷酸川芎嗪化合物的重量为银杏叶提取物重量的1～100倍，其中银杏叶提取物的重量以银杏总黄酮计。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中所含磷酸川芎嗪化合物的重量为银杏叶提取物重量的5～50倍，其中银杏叶提取物的重量以银杏总黄酮计。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中所含磷酸川芎嗪化合物的重量为银杏叶提取物重量的5～20倍，其中银杏叶提取物的重量以银杏总黄酮计。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中所含磷酸川芎嗪化合物的重量为银杏叶提取物重量的10倍，其中银杏叶提取物的重量以银杏总黄酮计。

12.根据权利要求8-11任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备成药学上可接受的各种剂型。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述的剂型为冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、小容量注射剂或大容量注射剂。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述的剂型为小容量注射剂或大容量注射剂。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述的剂型为大容量注射剂。

16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述的大容量注射剂中含有药学上可接受的辅料，所述的药学上可接受的辅料为氯化钠、山梨醇、亚硫酸氢钠和/或依地酸二钠。