CN103159769A - 一种多索茶碱化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多索茶碱晶体化合物，采用X-射线粉末衍射测定，其特征峰在2θ±0.2°为11.8°、13.3°、16.8°、19.2°、20.8°、23.3°、26.3°、26.7°、28.2°、29.9°、31.3°、32.7°、36.8°、41.1°显示。本发明还涉及含有上述多索茶碱化合物的制剂和药物组合物制剂，所述的组合物制剂为冻干粉针剂、注射液、片剂和胶囊剂。本发明提供的多索茶碱冻干粉剂、注射液、片剂、胶囊制剂处方工艺简单，稳定性显著提高，提高了用药的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种多索茶碱化合物及其药物组合物。
背景技术
多索茶碱，其化学名称为：1,3-二甲基-7-（1,3-二氧环戊基-2-基）甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，它是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管，松弛支气管平滑肌。通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶等作用，松弛平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用。
临床上用于支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难。
临床上使用多索茶碱的常用剂型有：注射液、粉针、片剂、胶囊剂等，由于多索茶碱的水溶性和稳定性较差，现有技术很难解决或者需要添加很多辅料和较为严格的工艺，这些手段都较为复杂，限制了多索茶碱的临床使用。
为了解决上述问题，本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的多索茶碱化合物，该多索茶碱化合物具有优于现有技术的质量稳定性。该多索茶碱化合物按照本发明的内容可以制备成多种剂型，并保持极高的稳定性，明显优于市售品种，大大提高了多索茶碱使用的安全性、有效性。
发明内容
本发明提供一种稳定的多索茶碱化合物及其药物组合物。
本发明提供的多索茶碱化合物结构式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）
所述的多索茶碱化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为11.8°、13.3°、16.8°、19.2°、20.8°、23.3°、26.3°、26.7°、28.2°、29.9°、31.3°、32.7°、36.8°、41.1°显示。
所述的多索茶碱化合物的X射线粉末衍射图见图1。
所述的多索茶碱化合物的熔点为136～138℃。
本发明所述的多索茶碱化合物制备方法包括如下步骤：
1) 55～60℃，100～150转/分的搅拌速度下，将用茶碱和溴代乙醛乙二醇缩醛制备的多索茶碱粗品按重量比1:10～1:12溶于三氯甲烷和甲醇的混合溶液（体积比6:1）中。
2) 保持55～60℃，加入多索茶碱重量1.5%的活性炭，150～200转/分搅拌30分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤；
3) 25～30℃，在150～200转/分的搅拌速度下，边搅拌边往2中缓慢匀速（50～60mL/min）滴加重量为步骤1）中三氯甲烷和甲醇混合物8～10倍的体积比为5：1的乙醚和石油醚的混合溶液；同时匀速（2.5℃/min）降温至5～10℃,停止搅拌，匀速（0.1～0.2℃/min）降温至1～2℃静置养晶12小时，过滤。
4) 将步骤3）中过滤得到的滤饼用3倍重量的体积比为5：1的乙醚和石油醚的混合溶液洗涤2次，干燥，即得到所述的多索茶碱化合物。
本发明所述多索茶碱化合物制备方法中的原料多索茶碱粗品为按多索茶碱的合成工艺研究（齐齐哈尔大学学报2002年12月第18卷第4期，刘红霞、梁军）所述方法制备。需要说明的是，在一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的多索茶碱化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。
本发明第二目的在于提供一种含有上述多索茶碱化合物的制剂和药物组合物制剂，所述的组合物制剂为冻干粉针剂、注射液、片剂和胶囊剂。基于本发明制备的多索茶碱的特点，可以用现有公开技术将本发明制备的多索茶碱制成多种制剂，但为了得到稳定性更高质量更好的多索茶碱制剂，本发明优选以下技术方案：
所述的冻干粉针含有药学可以接受的赋形剂载体，赋形剂可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一种或几种，优选甘露醇，配制溶剂是注射用水。
所述的冻干粉针剂优选每支含分多索茶碱0.1g，甘露醇60 mg或多索茶碱0.2g，甘露醇40 mg或多索茶碱0.3g，甘露醇20mg。
所述的冻干粉针剂的制备方法包括如下步骤：
1、按处方多索茶碱化合物100-300g、甘露醇 20-60g、注射用水2000-3000mL，将处方量的多索茶碱化合物加入70%用量的注射用水中，用盐酸调pH为5.00～5.20，55～60℃搅拌溶解，加注射用水至80%，然后按处方量加入甘露醇搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀。
2、往1中加入0.15%的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌，进行中间体检测。
3、冻干：
①预冻：将2中滤液分装半加塞置于预先降温至－30℃～－25℃冷冻箱内，保持2小时， 以0.1℃/min～0.2℃/min速度降温至至－45℃～－40℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为13～15Pa，以0.1℃/min～0.2℃/min速度匀速升温至－25℃～－20℃，在此温度保持3小时，以0.05℃/min～0.1℃/min速度匀速升温至－15℃～－10℃，在此温度保持10小时。
③干燥：以0.1℃/min～0.15℃/min速度匀速升温至30℃～35℃，干燥10小时，检验合格后包装即得所述的多索茶碱冻干粉针。
当所述药物组合物制剂为注射液时，可接受的注射液类型有：多索茶碱注射液，多索茶碱氯化钠注射液和多索茶碱葡萄糖注射液。
所述的多索茶碱注射液的制备方法为：按处方多索茶碱化合物100-300g、注射用水10000-100000mL，将本发明所述的多索茶碱化合物用全量80%注射用水在50℃溶解，用盐酸调pH为5.00～5.30，加注射用水至全量，搅拌均匀，使多索茶碱的浓度为0.01g/mL或0.015g/mL，0.22μm滤膜过滤，浓度为0.01g/mL的用10mL安瓿瓶灌装10mL，浓度为0.015g/mL用20mL安瓿瓶灌装20mL，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即分别制备成10mL:0.1g和20mL:0.3g的多索茶碱注射液。
所述的多索茶碱氯化钠注射液的制备方法为：按处方多索茶碱化合物100-300g、含有0.9g/100mL氯化钠的注射用水10000-100000mL，将本发明所述的多索茶碱化合物用全量80%含有0.9g/100mL氯化钠的注射用水在50℃溶解，用盐酸调pH为5.00～5.30，加注射用水至全量，搅拌均匀，使多索茶碱的浓度为0.003g/mL，0.22μm滤膜过滤，用100mL输液瓶灌装100mL，121℃湿热灭菌15分钟，即制备成规格为100mL: 0.3g多索茶碱和0.9g氯化钠的多索茶碱氯化钠注射液。
所述的多索茶碱葡萄糖注射液的制备方法为：按处方多索茶碱化合物100-300g、含有5g/100mL葡萄糖的注射用水10000-100000mL，将本发明所述的多索茶碱化合物用全量80%含有5g/100 mL 葡萄糖的注射用水在50℃溶解，用盐酸调pH为5.00～5.30，加注射用水至全量，搅拌均匀，使多索茶碱的浓度为0.003g/mL或0.0012g/mL，0.22μm滤膜过滤，用100mL输液瓶灌装100mL，115℃湿热灭菌30分钟，即制备成规格为100mL: 0.3g多索茶碱和5g葡萄糖或250mL: 0.3g多索茶碱和12.5g葡萄糖的多索茶碱葡萄糖注射液。
当所述药物组合物制剂为片剂时，药物辅料载体组合包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠的一种或几种，优选乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素的组合，有效成分为本发明所述多索茶碱化合物的片剂，按重量分计，包括以下成分：
多索茶碱化合物 4重量份
乳糖 1重量份
预胶化淀粉 2重量份
微晶纤维素 3重量份
所述的多索茶碱片剂的制备方法包括如下步骤：
1、将预先在60℃干燥的多索茶碱化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过120目筛。
2、将各原辅料充分混合后用6%聚维酮K30乙醇溶液作粘合剂湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时，测定含量，依规格确定片重，上机压片（压片压力不得大于65KN），检验合格后包装，即得多索茶碱片。
需要指出的是压力是影响晶型的因素之一，过大的压片压力极易引起晶型的改变，因此为了保持本发明制备的多索茶碱化合物晶型的稳定，本发明人通过大量研究，进一步限制压片的压力，以保持药物晶型的稳定。
当所述药物组合物制剂为胶囊剂时，药物辅料载体组合包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠的一种或几种，优选乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素的组合，有效成分为本发明所述多索茶碱化合物的胶囊剂，按重量分计，包括以下成分：
多索茶碱化合物 4重量份
乳糖 1重量份
预胶化淀粉 2重量份
微晶纤维素 3重量份
所述的多索茶碱胶囊剂的制备方法包括如下步骤：
1、将预先在60℃干燥的多索茶碱化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过120目筛。
2、将各原辅料充分混合后用6%聚维酮K30乙醇溶液作粘合剂湿法制粒，过80目筛，60℃干燥5小时，测定含量，依规格确定灌装重量，上机灌装胶囊，检验合格后包装，即得多索茶碱胶囊。
本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了上述晶体形式的多索茶碱化合物，该多索茶碱化合物具有优于现有技术的水溶性和质量稳定性。该多索茶碱化合物按照本发明的内容制备成多种剂型，并保持极高的稳定性，明显优于市售品种，大大提高了多索茶碱使用的安全性、有效性。
本发明提供的多索茶碱冻干粉剂、注射液、片剂、胶囊制剂处方工艺简单，稳定性显著提高，提高了用药的安全性和有效性。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的多索茶碱化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1 多索茶碱化合物的制备
55℃，100转/分的搅拌速度下将多索茶碱粗品按重量比1:10溶于三氯甲烷和甲醇的混合溶液（体积比6:1）中；保持55℃，加入多索茶碱重量1.5%的活性炭，150转/分搅拌30分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤； 调温至25℃，在150转/分的搅拌速度下，边搅拌边缓慢匀速（50mL/min）滴加重量为三氯甲烷和甲醇混合溶液8倍的体积比为5：1的乙醚和石油醚的混合溶液；同时匀速（2.5℃/min）降温至5℃,停止搅拌，匀速（0.1℃/min）降温至1℃静置养晶12小时，过滤；将过滤得到的滤饼用3倍重量的体积比为5：1的乙醚和石油醚的混合溶液洗涤2次，干燥，即得到所述的多索茶碱化合物。HPLC检查纯度为：99.92%。该化合物熔点为136～138℃。X-射线粉末衍射图见附图1，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为11.8°、13.3°、16.8°、19.2°、20.8°、23.3°、26.3°、26.7°、28.2°、29.9°、31.3°、32.7°、36.8°、41.1°显示。
实施例2 多索茶碱化合物的制备
60℃，100转/分的搅拌速度下将多索茶碱粗品按重量比1:12溶于三氯甲烷和甲醇的混合溶液（体积比6:1）中；保持60℃，加入多索茶碱重量1.5%的活性炭，200转/分搅拌30分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤； 调温至30℃，在200转/分的搅拌速度下，边搅拌边缓慢匀速（60mL/min）滴加重量为三氯甲烷和甲醇混合溶液10倍的体积比为5：1的乙醚和石油醚的混合溶液；同时匀速（2.5℃/min）降温至10℃,停止搅拌，匀速（0.1℃/min）降温至2℃静置养晶12小时，过滤；将过滤得到的滤饼用3倍重量的体积比为5：1的乙醚和石油醚的混合溶液洗涤2次，干燥，即得到所述的多索茶碱化合物。HPLC检查纯度为：99.94%。该化合物熔点为136～138℃。X-射线粉末衍射图与实施例1一致。
实施例1和实施例2所述的多索茶碱粗品为按多索茶碱的合成工艺研究（齐齐哈尔大学学报2002年12月第18卷第4期，刘红霞、梁军）所述方法制备。
实施例3 注射用多索茶碱冻干粉针的制备(规格：0.1g)
处方：
多索茶碱化合物 100g
甘露醇 60g
注射用水2000mL
制成1000支
工艺：
1、将处方量的多索茶碱化合物加入70%用量的注射用水中，用盐酸调pH为5.00，55℃搅拌溶解，加注射用水至80%，然后按处方量加入甘露醇搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀。
2、往1中加入0.15%的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌，进行中间体检测。
3、冻干：
①预冻：将2中滤液分装半加塞置于预先降温至－30℃冷冻箱内，保持2小时， 以0.1℃/min速度降温至至－45℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为13Pa，以0.1℃/min速度匀速升温至－25℃，在此温度保持3小时，以0.05℃/min速度匀速升温至－15℃，在此温度保持10小时。
③干燥：以0.1℃/min速度匀速升温至30℃，干燥10小时，检验合格后包装即得所述的多索茶碱冻干粉针。
实施例4 注射用多索茶碱冻干粉针的制备(规格：0.2g)
处方：
多索茶碱化合物 200g
甘露醇 40g
注射用水2500mL
制成1000支
工艺：
1、将处方量的多索茶碱化合物加入70%用量的注射用水中，用盐酸调pH为5.10， 60℃搅拌溶解，加注射用水至80%，然后按处方量加入甘露醇搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀。
2、往1中加入0.15%的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌，进行中间体检测。
3、冻干：
①预冻：将2中滤液分装半加塞置于预先降温至－25℃冷冻箱内，保持2小时， 以0.2℃/min速度降温至至－40℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为14Pa，以0.1℃/min速度匀速升温至－20℃，在此温度保持3小时，以0.1℃/min速度匀速升温至－10℃，在此温度保持10小时。
③干燥：以0.15℃/min速度匀速升温至35℃，干燥10小时，检验合格后包装即得所述的多索茶碱冻干粉针。
实施例5 注射用多索茶碱冻干粉针的制备(规格：0.3g)
处方：
多索茶碱化合物 300g
甘露醇 20g
注射用水3000mL
制成1000支
工艺：
1、将处方量的多索茶碱化合物加入70%用量的注射用水中，用盐酸调pH为5.20，58℃搅拌溶解，加注射用水至80%，然后按处方量加入甘露醇搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀。
2、往1中加入0.15%的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌，进行中间体检测。
3、冻干：
①预冻：将2中滤液分装半加塞置于预先降温至－28℃冷冻箱内，保持2小时， 以0.1℃/min速度降温至至－42℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为15Pa，以0.2℃/min速度匀速升温至－22℃，在此温度保持3小时，以0.1℃/min速度匀速升温至－12℃，在此温度保持10小时。
③干燥：以0.1℃/min速度匀速升温至32℃，干燥10小时，检验合格后包装即得所述的多索茶碱冻干粉针。
实施例6多索茶碱注射液的制备（10mL:0.1g）
将本发明所述的多索茶碱化合物100g用8000注射用水在50℃溶解，用盐酸调pH为5.00～5.30，加注射用水至10000mL，搅拌均匀，用0.22μm滤膜过滤，用10mL安瓿瓶灌装10mL，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得多索茶碱注射液。
实施例7多索茶碱注射液的制备（10mL:0.2g）
将本发明所述的多索茶碱化合物200g用8000注射用水在50℃溶解，用盐酸调pH为5.00～5.30，加注射用水至10000mL，搅拌均匀，用0.22μm滤膜过滤，用10mL安瓿瓶灌装10mL，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得多索茶碱注射液。
实施例8多索茶碱注射液的制备（20mL:0.3g）
将本发明所述的多索茶碱化合物150g用8000mL注射用水在50℃溶解，用盐酸调pH为5.00～5.30，加注射用水至10000mL，搅拌均匀，用0.22μm滤膜过滤，用20mL安瓿瓶灌装20mL，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得多索茶碱注射液。
实施例9多索茶碱葡萄糖注射液的制备（100mL: 0.3g多索茶碱，5g葡萄糖）
将本发明所述的多索茶碱化合物300g用含有5%葡萄糖的注射用水80000mL在50℃溶解，用盐酸调pH为5.00～5.30，加注射用水至100000mL，搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤，按100mL规格灌装，115℃湿热灭菌30分钟，即制备成多索茶碱葡萄糖注射液。
实施例10多索茶碱葡萄糖注射液的制备（100mL: 0.3g多索茶碱，12.5g葡萄糖）
将本发明所述的多索茶碱化合物120g用含有5%葡萄糖的注射用水80000mL在50℃溶解，用盐酸调pH为5.00～5.30，加注射用水至100000mL，搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤，按250mL规格灌装，115℃湿热灭菌30分钟，即制备成多索茶碱葡萄糖注射液。
实施例11多索茶碱氯化钠注射液的制备（100mL: 0.3g多索茶碱，0.9g氯化钠）
将本发明所述的多索茶碱化合物300g用含有0.9%氯化钠的注射用水80000mL在50℃溶解，用盐酸调pH为5.00～5.30，加注射用水至100000mL，搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤，按100mL规格灌装，121℃湿热灭菌15分钟，即制备成多索茶碱氯化钠注射液。
实施例12多索茶碱片的制备（0.2g）
处方：
多索茶碱化合物 200g
乳糖 50g
预胶化淀粉 100g
微晶纤维素 150g
制成1000片
1、将预先在60℃干燥的多索茶碱化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过120目筛。
2、将各原辅料充分混合后用6%聚维酮K30乙醇溶液作粘合剂湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时，测定含量，依规格确定片重，上机压制片（压片压力不得大于65KN），检验合格后包装，即得多索茶碱片。
实施例13多索茶碱片的制备（0.3g）
处方：
多索茶碱化合物 300g
乳糖 50g
预胶化淀粉 100g
微晶纤维素 150g
制成1000片
1、将预先在60℃干燥的多索茶碱化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过120目筛。
2、将各原辅料充分混合后用6%聚维酮K30乙醇溶液作粘合剂湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时，测定含量，依规格确定片重，上机压制片（压片压力不得大于65KN），检验合格后包装，即得多索茶碱片。
实施例14多索茶碱胶囊的制备（0.2g）
处方：
多索茶碱化合物 200g
乳糖 50g
预胶化淀粉 100g
微晶纤维素 150g
制成1000粒
1、将预先在60℃干燥的多索茶碱化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过120目筛。
2、将各原辅料充分混合后用6%聚维酮K30乙醇溶液作粘合剂湿法制粒，过80目筛，60℃干燥5小时，测定含量，依规格确定灌装重量，上机灌装胶囊，检验合格后包装，即得多索茶碱胶囊。
本发明提供以下试验及对比结果：
将本发明实施例1制备的多索茶碱药化合物和市售的多索茶碱原料进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表1。
表1多索茶碱化合物长期试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的多索茶碱化合物稳定性好，杂质含量低，跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例3制备的注射用多索茶碱药物组合物冻干粉针和市售的注射用多索茶碱冻干粉针进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表2。
表2注射用多索茶碱长期试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的多索茶碱化合物的冻干粉针剂稳定性好，杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例6制备的多索茶碱药物组合物注射液和市售的多索茶碱注射液制剂进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表3。
表3多索茶碱注射液长期试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的多索茶碱化合物的水针剂稳定性好，杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例11制备的多索茶碱氯化钠注射液和市售的多索茶碱氯化钠注射液制剂进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表4。
表4多索茶碱氯化钠注射液长期试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的多索茶碱化合物的氯化钠水针剂稳定性好，杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例9制备的多索茶碱葡萄糖注射液和市售的多索茶碱葡萄糖注射液制剂进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表5。
表5多索茶碱葡萄糖注射液长期试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的多索茶碱化合物的葡萄糖水针剂稳定性好，杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例12制备的多索茶碱片和市售的多索茶碱片进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表6。
表6多索茶碱片长期试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的多索茶碱化合物的多索茶碱片稳定性好，跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例14制备的多索茶碱胶囊和市售的多索茶碱胶囊进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表7。
表7多索茶碱胶囊长期试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的多索茶碱化合物的多索茶碱胶囊稳定性好，跟现有技术相比具有明显的优势。
Claims (14)
1.多索茶碱化合物，其结构式如式Ⅰ所示：
Ⅰ
其特征在于：所述的多索茶碱化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为11.8°、13.3°、16.8°、19.2°、20.8°、23.3°、26.3°、26.7°、28.2°、29.9°、31.3°、32.7°、36.8°、41.1°显示。
2.根据权利要求1所述的多索茶碱化合物，其特征在于：所述的多索茶碱化合物的熔点为136～138℃。
3.权利要求1所述多索茶碱化合物的制备方法，包括如下步骤：
55～60℃、100～150转/分的搅拌速度下，将用茶碱和溴代乙醛乙二醇缩醛制备的多索茶碱粗品按重量比1:10～1:12溶于体积比为6:1的三氯甲烷和甲醇的混合溶液中；
保持55～60℃，加入多索茶碱重量1.5%的活性炭，150～200转/分搅拌30分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤得溶液Ⅰ；
25～30℃，在150～200转/分的搅拌速度下，边搅拌边往溶液Ⅰ中以50～60mL/min的速度缓慢匀速滴加重量为步骤1）中三氯甲烷和甲醇的混合溶液8～10倍的体积比为5：1的乙醚和石油醚的混合溶液；同时以2.5℃/min的降温速度匀速降温至5～10℃，停止搅拌，以0.1～0.2℃/min的降温速度匀速降温至1～2℃静置养晶12小时，过滤得滤饼；
将步骤3）中得到的滤饼用3倍重量的体积比为5：1的乙醚和石油醚的混合溶液洗涤2次，干燥，即得到所述的多索茶碱化合物。
4.含有权利要求1所述的多索茶碱化合物的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为冻干粉针剂、注射液、片剂和胶囊剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述的冻干粉针含有药学可以接受的赋形剂载体，赋形剂可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述的冻干粉针剂每支含多索茶碱0.1g、甘露醇60 mg，或多索茶碱0.2g、甘露醇40 mg，或多索茶碱0.3g、甘露醇20mg。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：当所述药物组合物为注射液时，可接受的注射液类型为多索茶碱注射液、多索茶碱氯化钠注射液或多索茶碱葡萄糖注射液。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：当所述药物组合物为片剂或胶囊剂时，包含药物辅料载体，药物辅料载体包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：按重量份计，包括：4重量份多索茶碱化合物、1重量份乳糖、2重量份预胶化淀粉和3重量份微晶纤维素。
11.权利要求要求5所述药物组合物的制备方法，所述的冻干粉针剂制备包括如下步骤：
1）按处方多索茶碱化合物100-300g、甘露醇 20-60g、注射用水2000-3000mL，将权利要求1的多索茶碱化合物加入70%用量的注射用水中，用盐酸调pH为5.00～5.20，55～60℃搅拌溶解，加注射用水至80%，然后加入甘露醇搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀；
2）往步骤1）中加入0.15%的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌得滤液；
3）冻干：
①预冻：将步骤2）中滤液分装半加塞置于预先降温至－30℃～－25℃冷冻箱内，保持2小时， 以0.1℃/min～0.2℃/min速度降温至至－45℃～－40℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为13～15Pa，以0.1℃/min～0.2℃/min速度匀速升温至－25℃～－20℃，在此温度保持3小时，以0.05℃/min～0.1℃/min速度匀速升温至－15℃～－10℃，在此温度保持10小时；
③干燥：以0.1℃/min～0.15℃/min速度匀速升温至30℃～35℃，干燥10小时，检验合格后包装即得所述的药物组合物多索茶碱冻干粉针。
12.权利要求8所述药物组合物的制备方法，其特征在于：
所述的多索茶碱注射液的制备方法：按处方多索茶碱化合物100-300g、注射用水10000-100000mL，将权利要求1的多索茶碱化合物用全量80%注射用水在50℃溶解，用盐酸调pH为5.00～5.30，加注射用水至全量，搅拌均匀，使多索茶碱的浓度为0.01g/mL或0.015g/mL，0.22μm滤膜过滤，浓度为0.01g/mL的用10mL安瓿瓶灌装10mL，浓度为0.015g/mL用20mL安瓿瓶灌装20mL，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即分别制备成10mL:0.1g和20mL:0.3g的多索茶碱注射液；
所述的多索茶碱氯化钠注射液的制备方法为：按处方多索茶碱化合物100-300g、含有0.9g/100mL氯化钠的注射用水10000-100000mL，将权利要求1的多索茶碱化合物用全量80%的含有0.9g/100mL氯化钠的注射用水在50℃溶解，用盐酸调pH为5.00～5.30，加注射用水至全量，搅拌均匀，使多索茶碱的浓度为0.003g/mL，0.22μm滤膜过滤，用100mL输液瓶灌装100mL，121℃湿热灭菌15分钟，即制备成规格为100mL: 0.3g多索茶碱和0.9g氯化钠的多索茶碱氯化钠注射液；
所述的多索茶碱葡萄糖注射液的制备方法为：按处方多索茶碱化合物100-300g、含有5g/100mL葡萄糖的注射用水10000-100000mL，将权利要求1的多索茶碱化合物用全量80%的含有5g/100mL葡萄糖的注射用水在50℃溶解，用盐酸调pH为5.00～5.30，加注射用水至全量，搅拌均匀，使多索茶碱的浓度为0.003g/mL或0.0012g/mL，0.22μm滤膜过滤，用100mL输液瓶灌装100mL，115℃湿热灭菌30分钟，即制备成规格为100mL: 0.3g多索茶碱和5g葡萄糖或250mL: 0.3g多索茶碱和12.5g葡萄糖的多索茶碱葡萄糖注射液。
13.权利要求10所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
1）将预先在60℃干燥的权利要求1多索茶碱化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过120目筛后混合均匀；
2）用6%聚维酮K30乙醇溶液作粘合剂湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时，测定含量，依规格确定片重，上机压片，压片压力不得大于65KN，检验合格后包装，即得多索茶碱片。
14.权利要求10所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
1）将预先在60℃干燥的权利要求1多索茶碱化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过120目筛后混合均匀；
2）用6%聚维酮K30乙醇溶液作粘合剂湿法制粒，过80目筛，60℃干燥5小时，测定含量，依规格确定灌装重量，上机灌装胶囊，检验合格后包装，即得多索茶碱胶囊。
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