CN111840235A - 一种多索茶碱注射剂及其制备方法 - Google Patents

一种多索茶碱注射剂及其制备方法 Download PDF

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丁晶
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Abstract

本发明公开了一种多索茶碱注射剂及其制备方法，涉及药物制剂领域。其处方组成为：多索茶碱0.8‑1.2份、甘露醇2.5‑3.5份和注射用水40‑60份，其中，所述多索茶碱注射剂采用规格为10mL的注射剂瓶进行生产。通过改进工艺，尤其是冻干工艺，减少破瓶数，降低损失，同时冻干工艺的改进还提高了多索茶碱注射剂的均匀度、复溶性能和稳定性等性能，不需要添加其他助剂。另外，采用10mL规格的玻璃管制注射剂瓶进行生产，极大的提高了收益。

Description

一种多索茶碱注射剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种多索茶碱注射剂及其制备方法。
背景技术
随着空气质量的日益恶化，呼吸道疾病呈季节性频发，注射用多索茶碱作为支气管扩张药，临床需求日益增加。多索茶碱为一种黄嘌呤衍生物，其化学名称为1,3-二甲基-7-(1，3-二氧环戊基-2-基)甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，为白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。在三氯甲烷中易溶，在水、乙醇或丙酮中微溶，在乙醚中几乎不溶。熔点为142～145℃。其化学结构为：
Figure BDA0002620773590000011
与传统药物茶碱和氨茶碱相比，多索茶碱疗效高且毒性低，治疗效果是氨茶碱的10-15倍，起效快，目前未见该药物引起的成瘾性和对中枢神经系统、胃肠道及心功能等的影响。
将多索茶碱制成冻干灭菌粉末可克服多索茶碱水针和输液的不足，有利于药物运输和保存，避免水针在冬天易冻结的情况，提高药物的稳定性和质量。
中国专利申请201710639947.0公开了一种多索茶碱注射剂，所述注射剂由以下重量配比的原料配制而成：多索茶碱100-300份；甘露醇50-400份；注射用水1000-5000份；根据需要，其中还含有以下组分：水杨酸及其衍生物5-15份。制备方法步骤如下：将甘露醇溶于注射用水中，加活性炭加热煮沸，脱炭过滤，将多索茶碱溶于注射用水中，加活性炭搅拌，脱炭过滤，将两种滤液混合，将水杨酸溶解到温度60-70℃的热水中，制备成8-12％的水溶液，加入到上述混合液中，使pH值为5.5-6.5，加注射用水至全量，药液用微孔滤膜滤过，滤液半加塞分装，预冻，升温，减压干燥，轧盖即得。
中国专利申请201110061621.7公开了一种注射用多索茶碱冻干制剂，包括多索茶碱和甘露醇，其特征在于：所述多索茶碱冻干制剂在冻干之前用15％～20％乙醇溶液溶解，其中多索茶碱∶甘露醇∶乙醇溶液的比例为1～3∶0.5～1.5∶30～80。该冻干制剂处方简单，最终冻干制剂复溶，成型，澄清度均好。
不过，从实际生产中的问题来看，在冻干过程中，破瓶问题是一大“恶疾”。从冻干工艺来看，在冷冻干燥的过程中，因为瓶子受热均匀情况不同，破瓶现象很容易发生。解决碎裂和脱底问题，一般在冻干工艺曲线上体现的就是缩小搁板温度曲线与样品温度曲线之间的温度线间隔，但是也容易导致外观、复溶等性能变差，目前大多数研究均是从制剂的成分入手，以提高制剂的性能，但是破瓶问题依然得不到解决。
有鉴于此，本发明提供一种多索茶碱注射剂及其制备方法，不需要添加其他成分通过改进冻干工艺，减少破瓶数，同时提高制剂性能。
发明内容
本发明目的是提供一种多索茶碱注射剂及其制备方法，通过改进工艺，尤其是冻干工艺，减少破瓶数，降低损失，同时在生产过程中意外的发现，冻干工艺的改进还提高了多索茶碱注射剂的均匀度、复溶性能和稳定性等性能，不需要添加其他助剂。另外，采用10mL规格的玻璃管制注射剂瓶进行生产，极大的提高了收益。
为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：
一方面，本发明提供一种多索茶碱注射剂，处方组成为：多索茶碱0.8-1.2份、甘露醇2.5-3.5份和注射用水40-60份，其中，所述多索茶碱注射剂采用规格为10mL的注射剂瓶进行生产。
优选的，处方组成为：多索茶碱1份、甘露醇3份和注射用水50份。
另一方面，本发明还提供上述多索茶碱注射剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)药液配制：在配料罐中将注射用水、甘露醇和多索茶碱混合搅拌，得溶液1；
(2)脱碳循环：用少量步骤(1)所得溶液1润湿活性炭，再加入溶液1中，进行脱炭循环，得溶液2；
(3)除菌过滤：将步骤(2)所得溶液2进行除菌过滤，得溶液3；
(4)灌装半加塞：步骤(3)所得溶液3经过直线式灌装加塞机进行灌装半加塞，所用注射剂瓶的规格为10mL，得灌装药液；
(5)冻干：将步骤(4)所得灌装药液按照以下工艺进行冻干：
降温至-22--28℃，保持1-2小时；
降温至-37--43℃，保持2-3小时；
抽真空至10Pa以下，升温至-28--32℃，保持0.1-1小时；
升温至-18--22℃，保持0.5-1小时；
升温至-8--12℃，保持1.5-2小时；
升温至-4--6℃，保持1.5-2小时；
升温至-2-3℃，保持4-5小时；
升温至4-6℃，保持4-5小时；
升温至8-12℃，保持9-10小时；
升温至14-16℃，保持4-5小时；
升温至18-22℃，保持4-5小时；
升温至22-28℃，保持1-2小时；
升温至28-32℃，保持1-2小时；
升温至32-38℃，保持1-2小时；
升温至42-48℃，保持5-8小时；
(6)冻干结束后进行全压塞，出料、轧盖得多索茶碱注射剂。
优选的，步骤(1)所述药液配制的步骤具体为：向配料罐中加入注射用水，维持温度在20-30℃，边搅拌边加入甘露醇，继续搅拌8-15分钟；边搅拌边加入多索茶碱，继续搅拌25-35分钟；补加注射用水，继续搅拌3-7分钟，得溶液1。
进一步优选的，步骤(1)所述药液配制的步骤具体为：在配料系统中选择“注射用多索茶碱处方”进行配制，参数设置为：
Figure BDA0002620773590000031
Figure BDA0002620773590000041
配料系统中加入350kg注射用水，水温降至20至30℃之间，搅拌状态下加入甘露醇，搅拌10分钟；搅拌状态下加入多索茶碱，搅拌30分钟，目测应溶液澄清，补加注射用水至400kg，搅拌5分钟，pH值在4.8-6.0范围内，得溶液1。
优选的，步骤(2)所述脱碳循环的步骤具体为：向制备好的溶液1中加入称量后用少量配制药液润湿的活性炭，搅拌5分钟，脱炭循环5分钟，得溶液2。
优选的，步骤(3)所述除菌过滤的步骤具体为：用除菌过滤滤器进行除菌过滤，除菌后，检测滤芯完整性，最小气泡点压力应：≥3400mbar；过滤后，检测滤芯完整性，最小气泡点压力应≥3444mbar。
进一步优选的，所用滤芯为聚醚砜，孔径为0.22μm。
优选的，步骤(4)所述灌装半加塞的步骤具体为：用直线式灌装加塞机进行灌装半加塞，灌装速度为250至400瓶/分，装量差异控制在±2％之间。开始灌装后每1小时检查一次装量，每个针头一支，每1小时检查一次可见异物。
优选的，步骤(4)开始前还包括对器具进行清洗灭菌的步骤，包括：
①用脉动真空灭菌器对生产用器具进行清洗灭菌，；
②用胶塞清洗机对橡胶塞进行清洗灭菌，温度121-124℃，时间25-35min；
③用立式超声波清洗机对注射剂瓶进行灭菌，温度310-330℃，时间5-35min。
优选的，步骤(5)中的冻干工艺为：
降温至-25℃，保持1.5小时；
降温至-40℃，保持3小时；
抽真空至10Pa以下，升温至-30℃，保持0.5小时；
升温至-20℃，保持1小时；
升温至-10℃，保持2小时；
升温至-5℃，保持2小时；
升温至0℃，保持5小时；
升温至5℃，保持5小时；
升温至10℃，保持10小时；
升温至15℃，保持5小时；
升温至20℃，保持5小时；
升温至25℃，保持1.5小时；
升温至30℃，保持1.5小时；
升温至35℃，保持1.5小时；
升温至45℃，保持6小时；
冻干结束后进行全压塞，压塞时间＜30s，放气后常温出料。
优选的，步骤(6)所述全压塞的液压压力为100-120公斤。
优选的，步骤(6)所述出料为以每分钟700瓶匀速推出。
优选的，步骤(6)所述轧盖具体为：将铝塑组合盖清洗、灭菌后轧盖，铝塑组合盖清洗灭菌的温度121-124℃、时间25-35min，轧盖速度≤350瓶/分钟。
本发明具有以下有益效果：
(1)通过改进冻干工艺，减少破瓶数，降低损失，提高多索茶碱注射剂的均匀度、复溶性能和稳定性等性能，不需要添加其他助剂，节省原料成本；
(2)采用10mL规格的玻璃管制注射剂瓶进行生产，极大的提高了经济收益。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。下述实施例中，若无特殊说明，百分数均为质量分数。
下述实施例所用的注射剂瓶为低硼硅玻璃管制注射剂瓶，购自重庆市正川玻璃有限公司，货号为N229；
所述注射用水为自制新鲜注射用水；
所述甘露醇购自广西南宁化学制药有限责任公司，货号为F014；
所述多索茶碱购自黑龙江福和华星制药股份有限公司，货号为Y015。
实施例1-3
实施例1-3的处方组成如表1所示：
表1.
份数(份) 实施例1 实施例2 实施例3
多索茶碱 1 0.8 1.2
甘露醇 3 2.5 3.5
注射用水 50 40 60
实施例1-3均按照如下制备工艺制备：
所用注射剂瓶的规格为10mL，所得产品每制剂含有药液体积为5±0.5mL，
(1)药液配制：在配料系统中选择“注射用多索茶碱处方”进行配制，参数设置为：
Figure BDA0002620773590000061
程序开始后，配料系统T1罐中加入350kg注射用水，水温降至20至30℃之间，搅拌状态下加入甘露醇，搅拌10分钟；搅拌状态下加入多索茶碱，搅拌30分钟，目测应溶液澄清，补加注射用水至400kg，搅拌5分钟，pH值在4.8-6.0范围内，得溶液1。
(2)脱碳循环：向制备好的溶液1中加入称量后用少量配制药液润湿的活性炭，搅拌5分钟，脱炭循环5分钟，得溶液2，溶液2经过钛棒滤器(5芯10英寸1μm钛棒芯)、筒式滤器(1芯10英寸0.45μm聚丙烯折叠滤芯)脱炭至T2罐中，过滤压力：≤0.15MPa，取样检验合格后开始除菌过滤。
(3)除菌过滤：用除菌过滤滤器进行除菌过滤，除菌过滤滤器分别为：(滤芯厂家为杭州安诺过滤器材有限公司)一级：安装1芯10英寸0.22μm聚醚砜折叠滤芯的筒式滤器，最小气泡点压力≥3400mbar；二级：安装1芯10英寸0.22μm聚醚砜折叠滤芯的筒式滤器，最小气泡点压力≥3400mbar；1级滤器压力控制：≤0.12MPa，2级过滤工作压力：≤0.10MPa。两级过滤压降应＜0.1MPa。灭菌后，检测滤芯完整性，最小气泡点压力应：≥3400mbar；过滤后，检测滤芯完整性，最小气泡点压力应：≥3444mbar，使用时限为9次。
(4)灌装半加塞：
①器具灭菌后，转移至灌装室。进入灌装室，在层流下从呼吸袋中拿出药液分液器，放在固定架上。将相应陶瓷泵芯插入对应陶瓷泵外套，并安装到灌装机固定架上的相应位置拧紧螺丝，然后将针头依次插入专用孔固定在针架上紧固，对应连接好药液分液器和陶瓷泵。在层流下从呼吸袋中取出药液缓冲罐上的呼吸器安装后，打开药液缓冲罐手阀。确认无正负压后用软管连接药液缓冲罐和药液分液器。确认管道连接无误，开始进行除菌过滤。取出真空吸盘放入对应位置并紧固，从呼吸袋中取出胶塞振荡斗，将胶塞振荡斗对准，放在振荡底盘上，调整胶塞出口处对准进塞口，振荡斗锁紧。在送塞通道上插入光纤感应探头，安装前用75％乙醇溶液擦拭消毒，从呼吸袋中取出胶塞缓冲斗，将胶塞缓冲斗正确放在振荡底盘上，拧紧螺丝。从呼吸袋中取出已灭菌胶塞下料斗、下料接口，安装到热合层流箱与胶塞下料开口处对准并拧紧螺丝，关上热合层流箱门。安装针头时针架放至最低点，针头水平对准玻璃管制注射剂瓶瓶口中间；
②注射用冷冻干燥用卤化丁基橡胶塞用胶塞清洗机清洗，在121～124℃、30分钟工艺参数下灭菌。胶塞清洗机最大装载量为10万只。设定程序及参数：进料(转速0.4转)→纯化水清洗(10℃、10分钟、清洗转速0.4～2.0转)→注射用水中心喷淋(10分钟、清洗转速0.4～2.0转)→注射用水自清洗(5分钟、清洗转速0.4～2.0转)→蒸汽灭菌(121℃、2.18BarA、30分钟、转速0.4～1.0转)→真空干燥(50分钟、转速0.4转)→冷却(70℃、2min)→出料(转速0.4转)。确认胶塞清洗灭菌完毕，开启“出料阀出口”并启动风机，频率为25Hz-27Hz(压差：70Pa-100Pa)，自净5分钟；打开排水接口，把密闭出料装置旋转至出料口，通过隔离罩上的手套箱，将无菌PE袋放入热合推杆中间，进行胶塞下料热合封口；从热合层流箱下开门处拿出已封口的胶塞，放到转运车上暂存；重复以上动作，直至胶塞全部放完；
③低硼硅玻璃管制注射剂瓶经过立式超声波清洗机清洗后，检查洗瓶清洁度，瓶壁不挂水，无异物，合格后送入隧道烘箱；清洗过程中按照前、中、后频次检查洗瓶参数、洗瓶清洁度；清洗程序为：网带上瓶→超声波粗洗→绞龙分瓶提升→机械手翻瓶(翻转180°)→循环用水(瓶内外)→压缩空气(瓶内)→注射用水降级水(内壁)→压缩空气(瓶内)→注射用水(瓶内)→压缩空气(瓶内外)→机械手翻瓶(翻转180°)→拨轮出瓶→送入烘干机；注射剂瓶清洗后经过隧道式灭菌干燥机干热灭菌，应310℃～330℃灭菌不少于5分钟；打开风速仪，隧道烘箱运行过程中，按照前、中、后时间段检查各段风压压差三次，灭菌温度达到设定值后，每1小时检查一次隧道烘箱灭菌段温度；灭菌后，检查冷却段注射剂瓶清洁度和异物，合格后供给灌装半加塞使用；
④将胶塞倒入胶塞缓冲斗中，在灌装过程中，若胶塞缓冲斗内胶塞少于一半则可以加胶塞，重复加料操作。确认冻干柜在线清洗、灭菌完成，按照SOP规范操作，并确认“安全门检测”、“缺瓶检测”、“挤瓶检测”、“风速检测”、“振荡斗检测”等各检测、报警系统已开启；调节灌装针头位置，开启送塞装置开关，将胶塞送入加塞轨道，调整协调度。装量差异控制在±2％之间，药液经过直线式灌装加塞机灌装半加塞，灌装速度为250至400瓶/分；开始灌装后每1小时检查一次装量，每个针头一支；每1小时检查一次可见异物；如加塞处有卡塞出现无塞注射剂瓶、跳塞情况由“防跳塞装置检测”感应，经过剔废装置剔除；灌装过程中对环境洁净度进行监测。
确定灌装装量准确无误，设备运行正常，查看自动进出料系统轨道为进料规格，进柜，开启自动进出料系统。进料网带开始运行，冻干小门开启、自动进出料系统与冻干机自动板层对接、伸出桥板、放下翻板，开启灌装半加塞机开始灌装。板层最大装载量为93排，直到93排药达到后推杆推进，推杆自动退回，收回桥板，冻干机自动换层对接，直到药液全部分装完，如果出现差药情况，用空瓶填满板层。生产过程中尽量避免过多的走动和直接接触药品，检查装量和可见异物在指定区域进行。进行无菌操作人员需带双层手套。每10分钟至20分钟用已除菌过滤的75％(ml/ml)乙醇进行手消毒。若进行操作后手套可能污染，需马上用已除菌过滤的75％(ml/ml)乙醇进行手消毒。操作过程中手套破损应立即更换。设备内部操作则通过手套箱操作，必要时开门停机操作。
(5)冻干，工艺如下：
降温至-25℃，保持1.5小时；
降温至-40℃，保持3小时；
抽真空至10Pa以下，升温至-30℃，保持0.5小时；
升温至-20℃，保持1小时；
升温至-10℃，保持2小时；
升温至-5℃，保持2小时；
升温至0℃，保持5小时；
升温至5℃，保持5小时；
升温至10℃，保持10小时；
升温至15℃，保持5小时；
升温至20℃，保持5小时；
升温至25℃，保持1.5小时；
升温至30℃，保持1.5小时；
升温至35℃，保持1.5小时；
升温至45℃，保持6小时；
(6)冻干结束后，启动液压装置进行压塞，液压压力100～120公斤，压塞时间＜30s，放气后常温出料，后推出料以每分钟推出700瓶(最快)的匀速推出；将铝塑组合盖清洗、轧盖，铝塑组合盖清洗灭菌的温度121-124℃、时间30min，轧盖速度≤350瓶/分钟。
实施例4-5
实施例4-5与实施例1的处方相同，制备工艺除了冻干其余均与实施例1相同；实施例4-5的冻干工艺如表2所示：
表2.
Figure BDA0002620773590000091
Figure BDA0002620773590000101
对比例1
与实施例1不同的是，对比例1所用注射剂瓶的规格为18mL，所得产品每制剂含有药液体积为5±0.5mL。
对比例2-3
与实施例不同的是，对比例2-3处方组成如表3所示，其余皆相同。
表3.
份数(份) 对比例2 对比例3
多索茶碱 1 1
甘露醇 3 4
注射用水 70 30
对比例4-6
与实施例1不同的是，对比例4-6的冻干工艺如表4所示，其余皆相同。
表4.
Figure BDA0002620773590000102
Figure BDA0002620773590000111
结果检测
1、含量均匀度和破瓶数检测
统计生产600支出现的破瓶数，并计算破瓶率：破瓶数/600×100％；
根据2015版药典第四部含量均匀度检查法，用HPLC检测灌装后30min的含量均匀度；
结果如下：
表5.
Figure BDA0002620773590000112
Figure BDA0002620773590000121
可以看出，成分配比和冻干工艺均会影响含量均匀度，破瓶数则主要受冻干工艺和瓶装工艺的影响。对于实施例5和6而言，尽管其均匀度和破瓶率良好，考虑到时间和操作成本，不宜选用。
2、复溶试验
取1g样品溶于100mL水中，观察溶解情况，结果见表6。
表6.
完全溶解所用时间(s)
实施例1 39
实施例2 40
实施例3 42
实施例4 56
实施例5 52
对比例2 81
对比例3 78
对比例4 77
对比例5 61
对比例6 53
3、沉降体积比检测
将实施例和对比例样品分别用0.7％的生理盐水配制成浓度为4mg/mL的混悬液，静置3h后，根据2015版药典第四部口服混悬剂项下沉降体积比进行检测。结果见表7。
表7.
沉降体积比
实施例1 0.98
实施例2 0.96
实施例3 0.95
实施例4 0.91
实施例5 0.88
对比例2 0.69
对比例3 0.72
对比例4 0.78
对比例5 0.94
对比例6 0.97
4、稳定性检测
4.1高温实验
将样品置于60℃条件下放置10天，测定和观察样品的外观、pH、水分、含量、有关物质含量，原样品(0天)和放置10天的结果分别见表8、9。
表8.原样品(0天)测试结果
Figure BDA0002620773590000131
Figure BDA0002620773590000141
表9.高温实验10天结果
外观 澄明度 有关物质含量％
实施例1 类白色块 合格 0.34
实施例2 类白色块 合格 0.36
实施例3 类白色块 合格 0.32
实施例4 类白色块 合格 0.35
实施例5 类白色块 合格 0.39
对比例1 类白色块 合格 0.35
对比例2 类白色块 合格 0.37
对比例3 类白色块 合格 0.38
对比例4 类白色块 合格 0.39
对比例5 类白色块 合格 0.37
对比例6 类白色块 合格 0.37
4.2高湿实验
将样品置于湿度95％±5％条件下放置10天，测定和观察样品的外观、pH、水分、含量、有关物质含量，15天后结果见表10。
表10.高湿实验10天结果
Figure BDA0002620773590000142
Figure BDA0002620773590000151
4.3加速实验
将实施例1样品置于温度40±2℃、RH75％±5％条件下，放置6个月，分别在试验期间于第1、3、6个月末取样，测定和观察样品的外观、pH、水分、含量、有关物质含量。结果如表11所示。
表11.
实施例1 外观 澄明度 有关物质含量
1个月 类白色块 合格 0.41
3个月 类白色块 合格 0.38
6个月 类白色块 合格 0.39
4.4长期实验
将实施例1样品置于温度25±2℃、RH60％±10％条件下放置36个月，分别在试验期间于第12、24、36个月末取样，测定和观察样品的外观、pH、水分、含量、有关物质含量。结果如表12所示。
表12.
实施例1 外观 澄明度 有关物质含量
12个月 类白色块 合格 0.30
24个月 类白色块 合格 0.42
36个月 类白色块 合格 0.45
5、经济效益
经济效益核算结果如表13所示：
表13.
对比例1 实施例1 对比分析
冻干剂生产模式 18ml玻璃管制注射剂瓶 10ml玻璃管制注射剂瓶 /
单批产能 4.8万支/批 8万支/批 ↑66.7％
单批收益 18.24万元 30.4万元 ↑12.16万元
全年生产批次 100批 100批 /
全年收益 182.4万元 304万元 ↑121.6万元
可以看出，本发明的注射用多索茶碱生产工艺优化未对设备进行改造，没有设备改造投入，改进前后生产流程及时间没有大幅度增加，即可提高制剂品质、同时提高经济效益。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种多索茶碱注射剂，其特征在于，处方组成为：多索茶碱0.8-1.2份、甘露醇2.5-3.5份和注射用水40-60份，其中，所述多索茶碱注射剂采用规格为10mL的注射剂瓶进行生产。
2.根据权利要求1所述的多索茶碱注射剂，其特征在于，处方组成为：多索茶碱1份、甘露醇3份和注射用水50份。
3.权利要求1或2所述多索茶碱注射剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)药液配制：在配料罐中将注射用水、甘露醇和多索茶碱混合搅拌，得溶液1；
(2)脱碳循环：用少量步骤(1)所得溶液1润湿活性炭，再加入溶液1中，进行脱炭循环，得溶液2；
(3)除菌过滤：将步骤(2)所得溶液2进行除菌过滤，得溶液3；
(4)灌装半加塞：步骤(3)所得溶液3经过直线式灌装加塞机进行灌装半加塞，所用注射剂瓶的规格为10mL，得灌装药液；
(5)冻干：将步骤(4)所得灌装药液按照以下工艺进行冻干：
降温至-22--28℃，保持1-2小时；
降温至-37--43℃，保持2-3小时；
抽真空至10Pa以下，升温至-28--32℃，保持0.1-1小时；
升温至-18--22℃，保持0.5-1小时；
升温至-8--12℃，保持1.5-2小时；
升温至-4--6℃，保持1.5-2小时；
升温至-2-3℃，保持4-5小时；
升温至4-6℃，保持4-5小时；
升温至8-12℃，保持9-10小时；
升温至14-16℃，保持4-5小时；
升温至18-22℃，保持4-5小时；
升温至22-28℃，保持1-2小时；
升温至28-32℃，保持1-2小时；
升温至32-38℃，保持1-2小时；
升温至42-48℃，保持5-8小时；
(6)冻干结束后进行全压塞，出料、轧盖得多索茶碱注射剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述药液配制的步骤具体为：向配料罐中加入注射用水，维持温度在20-30℃，边搅拌边加入甘露醇，继续搅拌8-15分钟；边搅拌边加入多索茶碱，继续搅拌25-35分钟；补加注射用水，继续搅拌3-7分钟，得溶液1。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述脱碳循环的步骤具体为：向制备好的溶液1中加入称量后用少量配制药液润湿的活性炭，搅拌5分钟，脱炭循环5分钟，得溶液2。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述除菌过滤的步骤具体为：用除菌过滤滤器进行除菌过滤，除菌后，检测滤芯完整性，最小气泡点压力应≥3400mbar；过滤后，检测滤芯完整性，最小气泡点压力应≥3444mbar。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述滤芯为聚醚砜，孔径为0.22μm。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述灌装半加塞的步骤具体为：用直线式灌装加塞机进行灌装半加塞，灌装速度为250至400瓶/分，装量差异控制在±2％之间。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)开始前还包括对器具进行清洗灭菌的步骤，包括：
①用脉动真空灭菌器对生产用器具进行清洗灭菌；
②用胶塞清洗机对橡胶塞进行清洗灭菌，温度121-124℃，时间25-35min；
③用立式超声波清洗机对注射剂瓶进行灭菌，温度310-330℃，时间5-35min。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中的冻干工艺为：
降温至-25℃，保持1.5小时；
降温至-40℃，保持3小时；
抽真空至10Pa以下，升温至-30℃，保持0.5小时；
升温至-20℃，保持1小时；
升温至-10℃，保持2小时；
升温至-5℃，保持2小时；
升温至0℃，保持5小时；
升温至5℃，保持5小时；
升温至10℃，保持10小时；
升温至15℃，保持5小时；
升温至20℃，保持5小时；
升温至25℃，保持1.5小时；
升温至30℃，保持1.5小时；
升温至35℃，保持1.5小时；
升温至45℃，保持6小时。
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