CN1676133A - 注射用多索茶碱及其制备方法 - Google Patents

Abstract

注射用多索茶碱及其制备方法，本发明属于药物制剂领域，目的是克服现有技术的不足，提供一种冷冻干燥法制取的注射用多索茶碱，以降低生产成本，也更便于运输。本发明的目的是这样实现的：注射用多索茶碱，含有多索茶碱和赋形剂，其比例为：1∶1～1∶10；所述的赋形剂为甘露醇，乳糖、葡萄糖、蔗糖。注射用多索茶碱制备方法，包括；将处方量的赋形剂溶于注射用水总量的30～50％中，加相当于其重量/体积(g/ml)比1～5‰的针用活性炭，加热煮沸15～60分钟，脱炭过滤；将处方量多索茶碱溶于注射用水中溶解，加相当于其重量/体积(g/ml)比1～5‰的针用活性炭混匀，脱炭过滤；将两种滤液混合，用酸调pH值至4.5～7.5，加注射用水至多索茶碱克重的50～100倍毫升数，药液用0.45～0.22μm微孔滤膜过滤，滤液分装于开口器皿中，经－10～－40℃预冻保持2～10小时，再升温至0～－5℃减压干燥10～20小时，又升温至20～40℃干燥3～10小时，加盖密封。

Description

注射用多索茶碱及其制备方法

                            技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别是西药的药物制剂领域。

                            背景技术

茶碱类药物用于平喘历史悠久，多索茶碱是一种新型嘌呤类支气管扩张药物，其在茶碱分子结构N-7位上增加了二氧戊环结构，化学名为1，3-二甲基-7(1，3-二氧环戊基-2-基)甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮。本品的合成和代谢早在80年代初便由意大利ABC公司开发研究成功，并已广泛应用于临床，用于治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病等引起的喘息症状。多索茶碱为新一代黄嘌呤衍生物，与传统药物茶碱和氨茶碱相比，其平喘作用强于氨茶碱，且作用时间长；毒性相对较小，又无成瘾性。近年来研究显示多索茶碱不但具有较强的支气管扩张作用，还具有明显的抗炎作用，对哮喘的治疗尤为有利。

目前，多索茶碱的主要剂型为注射剂。在临床上一般用量为成人每次200mg，12小时一次，以25％葡萄糖注射液40ml稀释后缓慢静脉注射，时间应在20分钟以上，5～10日为一疗程或遵医嘱。也可将本品300mg加入5％葡萄糖注射液或生理盐水注射液100ml中，缓慢静脉滴注，每日一次。因此我们根据多索茶碱注射液临床使用剂量研制了注射用多索茶碱冻干粉针剂，用于治疗支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难。作为不经口给药的水针剂和输液剂型，能够满足临床应用的特别需要；但又存在着以下缺点：

(1)药品在有水的环境下保存不利于药物稳定。

(2)小针分装于安瓿中，在割锯安瓿时容易产生玻璃碎渣污染药液。

(3)输液制剂不便于根据临床需要与其他输液配伍使用。

(4)运输成本高。

(5)输液制剂生产过程需要大量注射用水的加入，使产品的细菌内毒素和细菌污染机会增加，无菌控制的过程又使生产成本增加。

                            发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种冷冻干燥法制取的注射用多索茶碱，降低了生产成本，也更便于运输。

本发明的目的是这样实现的：

注射用多索茶碱，含有多索茶碱和赋形剂，其比例为：1∶1～1∶10。

所述的赋形剂为甘露醇，乳糖、葡萄糖、蔗糖。

多索茶碱和所述赋形剂的比例为1∶1～1∶5时更好。

多索茶碱和所述赋形剂的比例为：1∶3时最佳。

注射用多索茶碱制备方法，包括：将处方量的赋形剂溶于注射用水总量的30～50％中，加相当于其重量/体积(g/ml)比1～5‰的针用活性炭，加热煮沸15～60分钟，脱炭过滤；将处方量多索茶碱溶于注射用水中溶解，加相当于其重量/体积(g/ml)比1～5‰的针用活性炭混匀，脱炭过滤；将两种滤液混合，用酸调pH值至4.5～7.5，加注射用水至多索茶碱克重的50～100倍毫升数，药液用0.45～0.22μm微孔滤膜过滤，滤液分装于开口器皿中，经-10～-40℃预冻保持2～10小时，再升温至0～-5℃减压干燥10～20小时，又升温至20～40℃干燥3～10小时，加盖密封。

本发明注射用多索茶碱冻干粉针剂与水针剂中的主药多索茶碱在理化性质上没有任何改变，赋形剂对原药无干扰，制剂外观好，稳定性更强，剂量准确易于控制。西林瓶包装，既能作为小针使用而避免了割锯安瓿时产生玻璃碎渣污染药液的缺陷，又能添加到任何大输液中与之搭配使用；方便运输，降低了运输成本；成品无水，更大程度上保证了临床用药的安全性和方便性。

本发明的注射用多索茶碱冻干粉针制备工艺，是以多索茶碱为原料加入少量冻干骨架支持剂少量水参与下制成的无菌冻干无水粉针剂。使产品的质量如细菌内毒素、无菌等在生产和使用过程中得以控制，这样可以增加多索茶碱的稳定性、降低生产的劳动强度、减少污染机会、使运输方便，更大程度上保证了临床用药的安全性和方便性。

                               实施例

例1：处方筛选——赋形剂及其比例：

表1  处方筛选的组方(以每100支含量为单位，多索茶碱处方量统一为10.0g)

处方	甘露醇	乳糖	蔗糖	葡萄糖
					处方1～4	10.0g	10.0g	10.0g	10.0g
处方5～8	20.0g	20.0g	20.0g	20.0g
					处方9～12	30.0g	30.0g	30.0g	30.0g
处方13～16	40.0g	40.0g	40.0g	40.0g
					处方17～20	50.0g	50.0g	50.0g	50.0g
处方21～24	60.0g	60.0g	60.0g	60.0g
					处方25～28	70.0g	70.0g	70.0g	70.0g
处方29～32	80.0g	80.0g	80.0g	80.0g
					处方33～36	90.0g	90.0g	90.0g	90.0g
处方37～40	100.0g	100.0g	100.0g	100.0g

制备

将处方量赋形剂溶于占总量50％的注射用水中，加3‰针用活性炭加热煮沸30分钟，脱炭过滤，将处方量多索茶碱溶于占总量30％的注射用水中，搅拌溶解，加3‰针用活性炭，搅拌30分钟，脱炭过滤，将两种滤液混合，用稀盐酸调pH值5.5~6.5，加注射用水至总量——多索茶碱克重的50~100倍毫升数，药液用0.45μm微孔滤膜粗滤，取样进行半成品含量、细菌内毒素检查，药液用0.22μm微孔滤膜除菌滤过，滤液半加塞分装于20ml管制抗生素瓶，每瓶5ml，-35℃预冻保持3小时，升温至-5℃

样品评价

                         表2  处方筛选的评价结果

处方	成型	复溶	澄清度
				处方1～4	++	++	+++
处方5～8	++	++	+++
				处方9～12	+++	+++	+++
处方13～16	+++	+++	+++
				处方17～20	++	+++	+++
处方21～24	+++	++	+++
				处方25～28	+++	++	+++
处方29～32	+++	++	+++
				处方33～36	+++	++	+++
处方37～40	+++	++	+++

注：+表示“差”       ++表示“较好”        +++表示“好”

例2：干燥工艺的考察

冷冻干燥是在多次小样制备的基础上，优化而成的工艺过程，它包括三个不同的阶段：预冻、减压冷冻干燥、干燥。三个环节是一个有机体，每一个步骤不当均会导致成品质量发生问题，以至产品不合格。

1)按上述处方9测定该组分比例物质共熔点为-5℃。所以减压冷冻干燥过程要控制温度在-5℃以下。

2)预冻：在-40℃保持3小时，放置时间过短，固化不好，会使样品质地不均匀。

3)减压冷冻干燥：样品从-35℃升至-5℃，再升温到0℃，保持19小时，如果时间过短会影响样品的质地，使其软硬不一。

4)干燥：升温到35℃，保持4小时。成品的水分在3％以下，外观、疏松度、水分均能达到标准规定的要求。

采用处方9考察冻干工艺，实验结果见下表。

                           表3  冻干工艺参数设置

实验序号：		1#	2#	3#
					预冻	温度(℃)	-35	-35	-35
时间(小时)	3	3	3
				减压低温升华		温度(℃)	-35-0	-35-0	-35-0
时间(小时)	10	15	20
					干燥	温度(℃)	35	35	35
时间(小时)	6	8	8

                            表4  不同工艺参数实验结果

-为差，+为较好，++为好。

由上表可知、经1#工艺制出的样品成型性差，经2#、3#工艺制出的样品质量较好，但是3#工艺的耗时太长，浪费较大，综合分析将工艺2#作为本制剂的冻干工艺，即：预冻-35℃约3小时，减压低温升华约15小时，干燥35℃约8小时。

例3：pH值考察

处方：

                 多索茶碱              10.0g

                 甘露醇                30.0g

                 注射用水              500ml

                 制成                  100支

试验方法

试制调pH值范围，依据多索茶碱注射液pH值控制范围4.5-6.5，我们制定如下方案：

        表5 pH值筛选设定(以每100支含量为单位)

处方	多索茶碱	甘露醇	注射用水	pH值
					处方1	10.0g	30.0g	500ml	5.0
处方2	10.0g	30.0g	500ml	6.0
					处方3	10.0g	30.0g	500ml	7.0

工艺方法

按例22号制备工艺配制处方1、处方2、处方3，将处方1pH调至5.0，将处方2pH调至6.0，将处方3pH调至7.0。

评价

从上述结果可以表明用稀盐酸调出合适的pH值，可以达到目的，方法可行。

例4：活性炭用量选择

处方：

                 多索茶碱              10.0g

                 甘露醇                30.0g

                 注射用水              500ml

                 制成                  100支

操作方法

样品1：按例22号制备工艺配制，加0.1％针用活性炭处理原辅料。精滤，取样测含量、细菌内毒素。

样品2：按例22号制备工艺配制，加0.3％针用活性炭处理原辅料。精滤，取样测含量、细菌内毒素。

样品3：按例22号制备工艺配制，加0.5％针用活性炭处理原辅料。精滤，取样测含量、细菌内毒素。

结果及评价

                             表6活性炭用量选择含量、细菌内毒素检测结果

	样品1	样品2	样品3
				含量	103.4％	101.6％	98.9％
细菌内毒素	不合格	合格	合格

由以上结果可知样品2、3细菌内毒素合格，但样品3中由于活性炭用量大，则有效成分被吸附使含量下降，因此选择处方2中活性炭的含量比较合适，即活性炭用量选择0.3％合适。

例5：长期留样观察

处方：多索茶碱10.0g，甘露醇30.0g，注射用水500ml。

制备方法：同前。

长期留样观察

将三批制得样品(批号030921、030922、030923)模拟上市包装，在25℃，相对湿度60％条件下放置，分别于0、3和6个月取样检测。结果见表7：

                                      表7长期留样考察结果

030921(月)	外观	pH值	澄清度	有关物质(％)	含量(标示量％)
						036	白色块状物白色块状物白色块状物	7.27.37.3	澄清澄清澄清	0.030.030.06	99.9299.4799.43
030922(月)	外观	pH值	澄清度	有关物质(％)	含量(标示量％)
						036	白色块状物白色块状物白色块状物	7.27.37.3	澄清澄清澄清	0.030.030.06	99.6499.8499.77
030923(月)	外观	pH值	澄清度	有关物质(％)	含量(标示量％)
						036	白色块状物白色块状物白色块状物	7.27.37.3	澄清澄清澄清	0.030.030.06	100.199.5199.31

结果表明：本品长期试验6个月的稳定性较好。表明本品在25℃，相对湿度60％条件下贮存比较稳定。

Claims (9)

1、注射用多索茶碱，其特征为：含有多索茶碱和赋形剂，其重量比为：1∶1～1∶10。

2、根据权利要求1所述的注射用多索茶碱，其特征为：所述的赋形剂为甘露醇，乳糖、葡萄糖、蔗糖。

3、根据权利要求2所述的注射用多索茶碱，其特征为：所述的赋形剂为甘露醇。

4、根据权利要求1所述的注射用多索茶碱，其特征为：多索茶碱和赋形剂的重量比为：1∶1～1∶5。

5、根据权利要求4所述的注射用多索茶碱，其特征为：多索茶碱和赋形剂的重量比为：1∶3。

6、注射用多索茶碱制备方法，包括；将处方量的赋形剂溶于占总量30～50％的注射用水中，加1～5‰针用活性炭加热煮沸15～60分钟，脱炭过滤；将处方量多索茶碱溶于占总量30～50％的注射用水中溶解，加1～5‰针用活性炭混匀，脱炭过滤，将两种滤液混合，用酸调pH值至4.5～7.5，加注射用水至多索茶碱克重的50～100倍毫升数，药液用0.45～0.22μm微孔滤膜过滤，滤液分装于开口器皿中，降温至-10～-40℃预冻保持2～10小时，再升温至-5～0℃减压干燥10～20小时，又升温至20～40℃干燥3～10小时，加盖密封。

7、根据权利要求6所述的注射用多索茶碱制备方法，其特征为；活性炭用量为0.3％。

8、根据权利要求6所述的注射用多索茶碱制备方法，其特征为：冷冻干燥过程如下，预冻-35℃约3小时，减压低温升华约15小时，干燥35℃约8小时。

9、根据权利要求6所述的注射用多索茶碱制备方法，其特征为：所述的酸为稀盐酸。