CN1686460A - 一种清开灵输液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种清开灵输液制剂及其制备方法。该发明对原清开灵注射液中各药材的提取工艺进行了改进，并加辅料制备成输液制剂，采用本发明方法制得的输液制剂中不溶性微粒显著减少，稳定性提高，使用更加方便，药理实验结果表明本发明输液制剂的药理作用更加显著。
Description
所属技术领域
本发明属中药制药技术领域，具体涉及一种清开灵输液及其制备方法。
背景技术
清开灵注射液是在安宫牛黄丸的基础上发展的中药复方注射液处方由胆酸、珍珠母、猪去氧胆酸、栀子、水牛角、板蓝根、黄芩甙、金银花组成。具有清热解毒，化痰通络，醒神开窍功效。用于热病神昏，中风偏瘫，神志不清，亦可用于急、慢性肝炎，乙型肝炎，上呼吸道感染，肺炎，高烧，以及脑血栓形成、脑出血见上述证候者。清开灵注射液是全国中医院急诊必备中成药之一，临床应用疗效显著，但随着临床的广泛应用，其不良反应时有报道，其中最为严重的过敏性体克占有一定比重，在用药途径上，静脉给药过敏发生率显著高于肌肉注射，可能是因为静脉给药方式较为常见的原因。目前认为清开灵注射液所致过敏性休克的机制除了个体差异，可能与药物本身成分复杂、有多种致敏的变应原有关，如金银花所含的绿原酸对人有致敏作用，水牛角的提取物含有的蛋白质在体内会激发某些敏感抗体引起变态反应。而清开灵注射液本身的质量和稳定性问题则是引起这些不良反应的最主要原因，特别是在提取过程中残留的杂质以及不溶性微粒是引起过敏反应的主要因素，由于中药注射液在制备中提取不纯。杂质、内毒素残留、不溶性微粒控制超标或者与其他输液配伍后产生沉淀，对不良反应有直接影响，而用清开灵注射液制备方法制成的清开灵注射液在用于静脉滴注时，需要用葡萄搪液或氯化钠液加以稀释后才能使用，这不仅造成了使用上的不方便，而且与输液配伍混合过程中由于溶液pH值改变或发生了氧化、聚合反应可导致不溶性微粒显著增多，同时由于药品用量的增大，还会使稀释后液体的渗透压与人体血液系统内的渗透压不一致的情况，这些也导致了清开灵注射液不良反应的增多。另外，现有技术制备的清开灵制剂由于成分复杂，既有动物药又有植物药，在贮藏过程中稳定性比较差，这也限制了清开灵制剂的应用。
专利检索中未发现清开灵输液的相关资料。
发明内容
基于上述原因，为了避免原清开灵注射液及现有技术的不足之处，我们对清开灵注射液的制备方法进行了改进，通过对各原料药提取方法的改进，使得各提取物纯度提高，杂质减少，使制备得到的制剂质量和稳定性提高，显著减少了不溶性微粒数目，同时将其制备成输液制剂可以提供一种不需稀释、与人体血液循环系统内渗透压相一致的药液，与清开灵注射液稀释后4小时内就必须使用比较本发明输液在临床使用上更加方便。药理实验表明本发明清开灵输液稳定性显著提高、且具有更好的药理作用。
本发明的目的是公开一种稳定性好、疗效好、方便使用的清开灵输液
本发明的另一个目的是提供上述输液的制备方法。
本发明通过以下技术方案实现。
一、制备工艺
(1)原料药重量份组成为：胆酸5-8份、猪去氧胆酸6-9份、黄芩苷8-12份、水牛角40-60份、珍珠母80-120份、栀子40-60份、金银花30-50份、板蓝根300-500份；
(2)取处方量栀子，粉碎成最粗粉，用4-8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达70-90％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用等量水饱和正丁醇萃取3-5次，合并正丁醇萃取液，减压回收正丁醇并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得栀子提取物；
取处方量金银花，用6-10倍量水90℃温浸提取2次，每次1小时，合并提取液，静置24小时，高速离心(20000转/分钟)，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达60-80％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用HCl调PH值为2.0左右，再用醋酸乙酯萃取6-10次，合并醋酸乙酯萃取液，减压回收醋酸乙酯并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得金银花提取物；
取处方量板蓝根，切段，用4-8倍量水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达60-80％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达70-90％，静置24小时，滤过，上清醇液用浓氨水调PH值为7.5～8.0，0～4℃冷藏放置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得板蓝根提取物；
取处方量水牛角、珍珠母，分别超微粉碎，超微粉分别加入5-7倍量4N的Ba(OH)2及H2SO4加热煮沸，水解2-4小时，水解液冷却至50℃，趁热过滤，滤渣用少量热水洗涤，将水牛角水解液在不断搅拌的情况下并入到珍珠母水解液中，静置24小时，倾出上清液，沉淀滤过并用少量水洗涤，滤液与上清液合并，用稀H2SO4调PH值为4.0，Ba2+检查应呈阴性，水解液减压浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达60-80％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达70-90％，0～4℃冷藏24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；
取以上板蓝根提取物、水牛角珍珠母提取物、栀子提取物、金银花提取物混合粉碎，加入注射用水7000ml，搅拌使溶解，加热煮沸10分钟，自然放冷，用20％的NaOH调PH值为6.0左右，冷藏24小时，滤过，上清液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，用3000ml水分两次清洗超滤膜，收集超滤液9000ml备用；取处方量黄芩苷，加入超滤液500ml，搅拌使分散，用20％的NaOH调pH值为6.0左右，使之完全溶解，备用；取处方量的胆酸、猪去氧胆酸，加入到pH值为8～10的注射用水500ml中，用20％的NaOH调pH值为7.0～7.5，搅拌使完全溶解，备用；
将胆酸、猪去氧胆酸溶液及黄芩苷溶液与板蓝根等五味的超滤液混合，用20％的NaOH调PH值为7.5～8.0，加入氯化钠300-500份，半胱氨酸0.5-2份及0.1％的活性炭，80℃保温10分钟，脱炭，用注射用水补足体积至全量，除菌滤过，灌封至100ml的输液瓶中，加橡胶塞，压铝塑组合盖，115℃热压灭菌30分钟，检验包装即得。
本发明清开灵输液本发明与现有技术相比较具有明显的优点是：质量稳定：用本方法生产的产品，对其性状、鉴别、薄层、PH值、异常毒性、热原检查、溶血及凝血、不溶性颖粒和渗透压等指标进行检查，其结果均符合规定，合格率达100％，特别是引起过敏反应的不溶性微粒数目显著减少。使用方便：用本方法制备的产品，临床使用时勿需稀释配兑，可直接作输液静脉滴注，尤其在抢救危重病人时须争分夺秒，更显本产品的使用方便、疗效显著，本发明也避免了注射液稀释过程中可能引起的变化和其它反应。
二、制剂不溶性微粒的检查
清开灵注射液(山西太行药业股份有效公司，10ml/支)；本发明清开灵输液(按本发明制备工艺制备，由广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)。
测定方法：参照《中华人民共和国药典》2000版一部附录不溶性微粒检查法的光阻法进行检查，结果见表1。
表1 不溶性微粒的检查结果(粒/支)
| 清开灵注射液(粒/支)1 2 3 | 本发明清开灵输液(粒/100ml)1 2 3 | |
| 10μm以上微粒25μm以上微粒 | 5700 6200 5100580 500 520 | 1800 1100 1500120 200 150 |
由含生药量比较，本发明100ml含生药量与清开灵注射液2支(每支10ml)相当，由不溶性微粒的检查结果可知：采用本发明的制备工艺制备的输液制剂不溶性微粒显著减少，由于注射制剂中的不溶性微粒与清开灵的不良反应直接相关，因此本发明输液可显著减少清开灵的不良反应，具有重要的实际意义。
三、制剂稳定性试验
试药：清开灵注射液(山西太行药业股份有限公司)；清开灵输液1(按清开灵注射液的提取工艺制备，广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；本发明清开灵输液(按本发明工艺制备，广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)。
为了进一步比较制剂的稳定性，我们对常温下放置的不同时间清开灵注射液、清开灵输液和本发明清开灵输液分别进行了考察，测定了制剂中稳定性的黄芩苷和绿原酸含量，含量测定结果以0月为100％表示，结果见表2。
表2 制剂稳定性试验结果
| 时间 | 清开灵注射液 | 清开灵输液1 | 本发明清开灵输液 | |||
| 黄芩苷含量 | 绿原酸含量 | 黄芩苷含量 | 绿原酸含量 | 黄芩苷含量 | 绿原酸含量 | |
| 0月3月6月12月18月24月 | 100％96.6％94.6％92.0％88.1％84.3％ | 100％96.5％94.1％91.9％87.5％83.7％ | 100％96.3％94.4％91.5％88.7％84.9％ | 100％96.7％94.0％92.1％88.1％82.8％ | 100％101.0％99.5％99.0％98.6％98.0％ | 100％99.7％98.9％99.0％98.1％97.4％ |
试验结果表明在贮藏过程中清开灵注射液和清开灵输液1的黄芩苷和绿原酸含量下降明显，而采用本发明清开灵输液变化较小，同时测定上述制剂的不溶性微粒，发现清开灵注射液和清开灵输液1除了不溶性微粒数目比采用本发明制备工艺制备的清开灵输液明显多外，在贮藏过程中不溶性微粒有显著增加趋势，而本发明清开灵输液基本不变，说明本发明输液的制备方法显著提高了制剂的质量和稳定性，具有重要的实际意义。
四、药理实施例
试药与动物：清开灵注射液(山西太行药业股份有限公司)；本发明清开灵输液(按本发明制备工艺制备，广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；甲型流感病毒，广东省防疫站提供；实验动物：新西兰大耳白兔，体重1.8-2.2kg；Wistar大鼠，180-220g。
1.抗病毒作用
实验分3组：生理盐水组、清开灵注射液组和清开灵输液组，清开灵注射液稀释成与本发明输液相同药物浓度，将鸡胚在实验室39℃下孵育至12d胚龄，备用。将病毒以0.1ml/胚接种至鸡胚内，4h后再以0.1ml/胚接种药液。接种5个鸡胚，35℃孵育3d，4℃过夜后收获尿囊液，进行血凝实验。在大孔塑料板内用生理盐水将尿囊液先按1∶10稀释，再进行倍比稀释1∶20，1∶40，1∶80，1∶160，1∶320，1∶640，共得7个浓度梯度。每孔加入1％的鸡红细胞悬液，摇匀，静置45min后观察。根据血细胞凝集程度的不同来进行判断，以“++”为终点，即观察到红细胞在孔底形成一个环状，四周有小凝集块，以此为标准测定血凝滴度。判断结果时如果药物实验组血凝滴度为病毒对照组的1/4以下，即说明药物对病毒增殖有抑制作用。结果见表3。
表3 清开灵制剂抗流感病毒作用
| 组别 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 生理盐水组清开灵注射液组本发明清开灵输液组 | 1∶3201∶501∶30 | 1∶3201∶601∶20 | 1∶3201∶501∶30 | 1∶3201∶551∶30 | 1∶3201∶601∶40 |
实验结果表明清开灵注射液组和清开灵输液对流感病毒均有抑制作用，清开灵输液对流感病毒的抑制作用优于清开灵注射液。
2.解热作用
取新西兰大耳白兔30只，体重2.0±0.2kg，雌雄兼用，随机分为3组，每组10只。禁食不禁水12h。在20±1℃室温下，固定家兔，待安静后，用PD-u型数字温度计(丹麦产)连续测2次肛温，实验前均经标准温度计(上海医用仪表厂产)校正。每次隔30min，求平均值作为正常体温。正常体温确定后，各组动物按1.0ml/kg静注伤寒副伤寒甲乙三联菌液。60min时，按上述方法测定致热后体温变化。然后，生理盐水组耳静脉注射生理盐水，清开灵注射液组耳静脉注射清开灵注射液(给药剂量为1ml/kg)，本发明清开灵输液组耳静脉注射清开灵输液(给药剂量为5ml/kg)，给药后依次测定0.5h、1h、3h、5h时的体温，并将各组动物的正常体温与该组动物致热后给药前的体温进行配对t检验，求其正常体温与致热后体温的统计学意义。同时将给药动物组体温与对照组进行组间t检验，分别计算并比较致热后的体温变化。结果见表4。
表4 清开灵制剂的解热作用(℃)
| 组别 | 正常体温 | 致热后体温 | 给药后体温 | |||
| 0.5h | 1h | 3h | 5h | |||
| 生理盐水组清开灵注射液组本发明清开灵输液组 | 38.2±0.538.3±0.238.3±0.1 | 40.4±0.640.3±0.340.5±0.2 | 40.6±0.540.4±0.540.2±0.3 | 40.6±0.439.5±0.638.7±0.1 | 40.3±0.639.2±0.238.7±0.3 | 39.9±0.339.0±0.338.7±0.4 |
以上实验结果表明本发明清开灵输液具有比清开灵注射液更显著的解热作用。
3.对四氯化碳所致大鼠急性肝损伤的影响
取体重180-220g的Wistar大鼠60只，雌雄各半，随机分成生理盐水组、模型组、清开灵注射液组、本发明清开灵输液组。参照文献方法(李仪奎，等.中药药理实验方法学.上海：上海科学技术出版社，1991：834)，除生理盐水组外，模型及给药各组均以15％四氯化碳橄榄油溶液，按2ml/kg体重，每隔一天皮下注射一次，连续注射4次。同时，生理盐水组耳静脉注射生理盐水，清开灵注射液组耳静脉注射清开灵注射液(给药剂量为0.8ml/kg)，本发明清开灵输液组耳静脉注射清开灵输液(给药剂量为4ml/kg)，连续7天，末次给药24h后，采集血液，分离血清，测定谷丙转氨酶(SGPT)、谷草转氨酶(SGOT)及乳酸脱氨酶(LDH)，结果见表5，并取肝脏样品，10％甲醛溶液固定，作病理学切片检查。
表5 清开灵制剂对CCl4肝损伤的影响
| 组别 | SGPT | SGOT | LDH |
| 生理盐水组模型组清开灵注射液组本发明清开灵输液组 | 42.80±6.8592.35±9.24△△73.66±6.72*45.37±6.54** | 35.78±4.86104.21±18.1△△85.49±15.667.60±12.8* | 195.67±35.41240.75±30.26△△185.91±25.19*150.2±22.84** |
注：与生理盐水组比较，△△p＜0.01，与模型组组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
结果显示：清开灵注射液组及本发明均有极显著降低急性肝损伤大鼠血清SGOT及LDH含量的作用。本发明清开灵输液组SGPT含量也有显著下降。病理学检查也发现各给药组均可显著抑制四氯化碳所致大鼠肝脏炎性反应，其中本发明清开灵输液具有比清开灵注射液更显著的作用。
4.对脑血肿的影响
模型建立：实验兔均在术前1日耳动脉采血约1ml，凝固，置冰箱4℃保存，手术当日统一用硫酸纸在电子天平上称取150mg自体血凝块，装入20号穿刺针内，行右侧脑内血肿埋藏术。所有动物均用戊巴比妥钠30mg/kg耳静脉麻醉。手术部位为颅骨矢状缝旁开0.6cm，冠状缝前0.1cm，骨钻钻通颅骨，穿刺针垂直进针深1.4cm，慢慢插入针芯，血块即被推出。
实验分组：80只新西兰大耳兔随机分为4组：(1)正常对照组：不造模，每日耳静脉注射生理盐水2ml/kg；(2)病理组，造模，并于造模前1天开始每日耳缘静脉注射生理盐水2ml/kg；(3)清开灵注射液组，造模，并于造模前1天开始给予清开灵注射液，每日1次，每次0.8ml/kg耳静脉缓慢注射；(4)本发明清开灵输液组，造模，并于造模前1天开始给予清开灵输液，每日1次，每次4ml/kg耳静脉缓慢注射。
样品处理：实验动物分别在术后第3、7、14天分批杀检取脑。3、7天脑经纵裂均匀切为左、右两半球，再经血肿正中冠状切开，分为左右前后四部分，前部作组织学检查，后部作水含量、脑血管通透性。第14天脑，整个血肿区作连续切片，作组织学检查。
观察项目及检测指标：(1)动物一般情况、体重变化及死亡率.；(2)脑血管通透性测定：造模后第3、7天进行。实验动物于杀检前24h，耳静脉缓注2.5％EB生理盐水1.5ml/kg，在给EB后24h，空气栓塞动物致死，迅速取脑，称重，浸泡至5ml甲酰胺溶液中，于45℃放置72h，721型分光光度计620nm进行比色，查标准曲线得脑组织的EB含量，以此值表示血管通透性的变化。(3).脑指数及脑组织含水量测定：脑指数＝脑重/体重100％；脑组织含水量测定：(湿重-干重)/湿重×100％。(4)组织学观察。
实验结果：
(1)动物一般情况、体重变化及死亡率：实验动物在麻醉苏醒后均有不同程度的精神差，自洁能力下降，饮食、饮水量减少，体重明显减轻。左侧肢体肌张力增高，肌力减弱，以前肢明显。蹦跳反射差，行走跋行，并向右侧(健侧)偏转，1周内最为典型，个别动物1～3天内有死亡。上述各种表现以病理组尤为明显，而给药组尤其是本发明清开灵输液组有明显改善，见表6。
表6 清开灵制剂对兔体重、死亡率的影响
| 组别 | 3天 | 7天 | 14天 | |||
| 体重差值 | 死亡数 | 体重差值 | 死亡数 | 体重差值 | 死亡数 | |
| 生理盐水组病理组清开灵注射液组本发明清开灵输液组 | +0.13-0.26-0.12-0.08 | 0510 | +0.13-0.21-0.11-0.07 | 0000 | +0.13-0.10-0.07-0.04 | 0000 |
(2)脑血管通透性的变化：脑血肿形成后，脑血管通透性增强，脑内EB含量明显增加，病理组显著高于正常组，以右侧为甚(p＜0.01)，手术侧(右侧)明显高于非手术侧(左侧)(p＜0.01)；清开灵制剂可明显降低脑组织中EB的含量，与病理组相比有明显差异，而本发明清开灵输液作用更显著，见表7。
表7 清开灵制剂对脑组织EB含量的影响
| 组别 | EB(μg/g脑湿重) | |||
| 左脑 | 右脑 | |||
| 3天 | 7天 | 3天 | 7天 | |
| 生理盐水组病理组清开灵注射液组本发明清开灵输液组 | 4.15±0.377.53±1.046.10±1.376.01±1.10 | 4.15±0.375.15±0.694.34±0.634.20±0.55 | 4.17±0.40△△14.17±1.40**8.84±1.31△△7.51±1.23△△ | 4.17±0.40△△10.56±1.28**7.49±0.94△△5.33±0.80△△ |
与左脑比较**p＜0.01，与病理组比较△△p＜0.01
(3)脑指数及脑组织含水量的变化：造模后第3、7天，病理组脑指数及右脑组织含水量明显高于正常对照组(p＜0.05～0.01)，而清开灵制剂组上述值均明显低于病理组(p＜0.050.01)，其中清开灵输液组作用更加显著，见表8。
表8 清开灵制剂对脑指数及脑组织含水量的影响
| 组别 | 脑指数 | 含水量(％) | ||||
| 左脑 | 右脑 | |||||
| 3 | 7 | 3 | 7 | 3 | 7 | |
| 生理盐水组病理组清开灵注射液组本发明清开灵输液组 | 0.39±0.020.51±0.03*0.45±0.03△0.43±0.04△ | 0.39±0.020.61±0.04**0.42±0.04△△0.40±0.02△△ | 77.85±0.2678.03±0.3277.99±0.2778.01±0.22 | 77.85±0.2677.92±0.2877.98±0.2578.01±0.22 | 77.89±0.3280.48±0.39**78.93±0.35△△78.63±0.26△△ | 77.89±0.3278.57±0.28*78.16±0.31△78.01±0.18△ |
与正常对照组比较*p＜0.05 **p＜0.01，与病理组比较△p＜0.05 △△p＜0.01
(4)组织学变化：脑血肿形成3天时，神经细胞高度肿胀呈空网状。7天时，水肿减轻，见有单核细胞浸润。14天时，水肿消失，胶质细胞增生明显，并有较多肉芽组织出现，Masson’s染色见病灶及其周围有较多纤维成分；用清开灵制剂治疗后，上述水肿现象减轻，并促使胶质细胞、肉芽组织及胶原成分大量出现，对病灶的修复起到一定的积极作用，其中清开灵输液组作用更为明显。
五、制备实施例
实施例1：
(1)原料药组成为：胆酸6.5克、猪去氧胆酸7.5克、黄芩苷10克、水牛角50克、珍珠母100克、栀子50克、金银花40克、板蓝根400克；
(2)取处方量栀子，粉碎成最粗粉，用6倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用等量水饱和正丁醇萃取4次，合并正丁醇萃取液，减压回收正丁醇并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得栀子提取物；
取处方量金银花，用8倍量水90℃温浸提取2次，每次1小时，合并提取液，静置24小时，高速离心(20000转/分钟)，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用HCl调PH值为2.0左右，再用醋酸乙酯萃取8次，合并醋酸乙酯萃取液，减压回收醋酸乙酯并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得金银花提取物；
取处方量板蓝根，切段，用6倍量水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，上清醇液用浓氨水调PH值为7.5～8.0，0～4℃冷藏放置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得板蓝根提取物；
取处方量水牛角、珍珠母，分别超微粉碎，超微粉分别加入6倍量4N的Ba(OH)2及H2SO4加热煮沸，水解3小时，水解液冷却至50℃，趁热过滤，滤渣用少量热水洗涤，将水牛角水解液在不断搅拌的情况下并入到珍珠母水解液中，静置24小时，倾出上清液，沉淀滤过并用少量水洗涤，滤液与上清液合并，用稀H2SO4调PH值为4.0，Ba2+检查应呈阴性，水解液减压浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，0～4℃冷藏24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；
取以上板蓝根提取物、水牛角珍珠母提取物、栀子提取物、金银花提取物混合粉碎，加入注射用水7000ml，搅拌使溶解，加热煮沸10分钟，自然放冷，用20％的NaOH调PH值为6.0左右，冷藏24小时，滤过，上清液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，用3000ml水分两次清洗超滤膜，收集超滤液9000ml备用；取处方量黄芩苷，加入超滤液500ml，搅拌使分散，用20％的NaOH调pH值为6.0左右，使之完全溶解，备用；取处方量的胆酸、猪去氧胆酸，加入到pH值为8～10的注射用水500ml中，用20％的NaOH调pH值为7.0～7.5，搅拌使完全溶解，备用；
将胆酸、猪去氧胆酸溶液及黄芩苷溶液与板蓝根等五味的超滤液混合，用20％的NaOH调PH值为7.5～8.0，加入氯化钠400克，半胱氨酸1克及0.1％的活性炭，80℃保温10分钟，脱炭，用注射用水补足体积至10000ml，除菌滤过，灌封至100ml的输液瓶中，加橡胶塞，压铝塑组合盖，115℃热压灭菌30分钟，检验包装即得。
实施例2：
(1)原料药组成为：胆酸5克、猪去氧胆酸6克、黄芩苷8克、水牛角40克、珍珠母80克、栀子40克、金银花30克、板蓝根300克；
(2)取处方量栀子，粉碎成最粗粉，用4倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用等量水饱和正丁醇萃取3次，合并正丁醇萃取液，减压回收正丁醇并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得栀子提取物；
取处方量金银花，用6倍量水90℃温浸提取2次，每次1小时，合并提取液，静置24小时，高速离心(20000转/分钟)，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用HCl调PH值为2.0左右，再用醋酸乙酯萃取6次，合并醋酸乙酯萃取液，减压回收醋酸乙酯并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得金银花提取物；
取处方量板蓝根，切段，用4倍量水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，上清醇液用浓氨水调PH值为7.5～8.0，0～4℃冷藏放置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得板蓝根提取物；
取处方量水牛角、珍珠母，分别超微粉碎，超微粉分别加入5倍量4N的Ba(OH)2及H2SO4加热煮沸，水解3小时，水解液冷却至50℃，趁热过滤，滤渣用少量热水洗涤，将水牛角水解液在不断搅拌的情况下并入到珍珠母水解液中，静置24小时，倾出上清液，沉淀滤过并用少量水洗涤，滤液与上清液合并，用稀H2SO4调PH值为4.0，Ba2+检查应呈阴性，水解液减压浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，0～4℃冷藏24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；
取以上板蓝根提取物、水牛角珍珠母提取物、栀子提取物、金银花提取物混合粉碎，加入注射用水7000ml，搅拌使溶解，加热煮沸10分钟，自然放冷，用20％的NaOH调PH值为6.0左右，冷藏24小时，滤过，上清液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，用3000ml水分两次清洗超滤膜，收集超滤液9000ml备用；取处方量黄芩苷，加入超滤液500ml，搅拌使分散，用20％的NaOH调pH值为6.0左右，使之完全溶解，备用；取处方量的胆酸、猪去氧胆酸，加入到pH值为8～10的注射用水500ml中，用20％的NaOH调pH值为7.0～7.5，搅拌使完全溶解，备用；
将胆酸、猪去氧胆酸溶液及黄芩苷溶液与板蓝根等五味的超滤液混合，用20％的NaOH调PH值为7.5～8.0，加入氯化钠300克，半胱氨酸0.5克及0.1％的活性炭，80℃保温10分钟，脱炭，用注射用水补足体积至10000ml，除菌滤过，灌封至100ml的输液瓶中，加橡胶塞，压铝塑组合盖，115℃热压灭菌30分钟，检验包装即得。
实施例3：
(1)原料药组成为：胆酸8克、猪去氧胆酸9克、黄芩苷12克、水牛角60克、珍珠母120克、栀子60克、金银花50克、板蓝根500克；
(2)取处方量栀子，粉碎成最粗粉，用8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用等量水饱和正丁醇萃取5次，合并正丁醇萃取液，减压回收正丁醇并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得栀子提取物；
取处方量金银花，用10倍量水90℃温浸提取2次，每次1小时，合并提取液，静置24小时，高速离心(20000转/分钟)，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用HCl调PH值为2.0左右，再用醋酸乙酯萃取10次，合并醋酸乙酯萃取液，减压回收醋酸乙酯并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得金银花提取物；
取处方量板蓝根，切段，用8倍量水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，上清醇液用浓氨水调PH值为7.5～8.0，0～4℃冷藏放置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得板蓝根提取物；
取处方量水牛角、珍珠母，分别超微粉碎，超微粉分别加入7倍量4N的Ba(OH)2及H2SO4加热煮沸，水解3小时，水解液冷却至50℃，趁热过滤，滤渣用少量热水洗涤，将水牛角水解液在不断搅拌的情况下并入到珍珠母水解液中，静置24小时，倾出上清液，沉淀滤过并用少量水洗涤，滤液与上清液合并，用稀H2SO4调PH值为4.0，Ba2+检查应呈阴性，水解液减压浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，0～4℃冷藏24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；
取以上板蓝根提取物、水牛角珍珠母提取物、栀子提取物、金银花提取物混合粉碎，加入注射用水7000ml，搅拌使溶解，加热煮沸10分钟，自然放冷，用20％的NaOH调PH值为6.0左右，冷藏24小时，滤过，上清液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，用3000ml水分两次清洗超滤膜，收集超滤液9000ml备用；取处方量黄芩苷，加入超滤液500ml，搅拌使分散，用20％的NaOH调pH值为6.0左右，使之完全溶解，备用；取处方量的胆酸、猪去氧胆酸，加入到pH值为8～10的注射用水500ml中，用20％的NaOH调pH值为7.0～7.5，搅拌使完全溶解，备用；
将胆酸、猪去氧胆酸溶液及黄芩苷溶液与板蓝根等五味的超滤液混合，用20％的NaOH调PH值为7.5～8.0，加入氯化钠500克，半胱氨酸2克及0.1％的活性炭，80℃保温10分钟，脱炭，用注射用水补足体积至10000ml，除菌滤过，灌封至100ml的输液瓶中，加橡胶塞，压铝塑组合盖，115℃热压灭菌30分钟，检验包装即得。
实施例4：
(1)原料药组成为：胆酸6.5克、猪去氧胆酸7.5克、黄芩苷10克、水牛角50克、珍珠母100克、栀子50克、金银花40克、板蓝根400克；
(2)取处方量栀子，粉碎成最粗粉，用5倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用等量水饱和正丁醇萃取5次，合并正丁醇萃取液，减压回收正丁醇并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得栀子提取物；
取处方量金银花，用8倍量水90℃温浸提取2次，每次1小时，合并提取液，静置24小时，高速离心(20000转/分钟)，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用HCl调PH值为2.0左右，再用醋酸乙酯萃取8次，合并醋酸乙酯萃取液，减压回收醋酸乙酯并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得金银花提取物；
取处方量板蓝根，切段，用7倍量水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清醇液用浓氨水调PH值为7.5～8.0，0～4℃冷藏放置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得板蓝根提取物；
取处方量水牛角、珍珠母，分别超微粉碎，超微粉分别加入5倍量4N的Ba(OH)2及H2SO4加热煮沸，水解3小时，水解液冷却至50℃，趁热过滤，滤渣用少量热水洗涤，将水牛角水解液在不断搅拌的情况下并入到珍珠母水解液中，静置24小时，倾出上清液，沉淀滤过并用少量水洗涤，滤液与上清液合并，用稀H2SO4调PH值为4.0，Ba2+检查应呈阴性，水解液减压浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达70％，0～4℃冷藏24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；
取以上板蓝根提取物、水牛角珍珠母提取物、栀子提取物、金银花提取物混合粉碎，加入注射用水7000ml，搅拌使溶解，加热煮沸10分钟，自然放冷，用20％的NaOH调PH值为6.0左右，冷藏24小时，滤过，上清液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，用3000ml水分两次清洗超滤膜，收集超滤液9000ml备用；取处方量黄芩苷，加入超滤液500ml，搅拌使分散，用20％的NaOH调pH值为6.0左右，使之完全溶解，备用；取处方量的胆酸、猪去氧胆酸，加入到pH值为8～10的注射用水500ml中，用20％的NaOH调pH值为7.0～7.5，搅拌使完全溶解，备用；
将胆酸、猪去氧胆酸溶液及黄芩苷溶液与板蓝根等五味的超滤液混合，用20％的NaOH调PH值为7.5～8.0，加入氯化钠400克，半胱氨酸1克及0.1％的活性炭，80℃保温10分钟，脱炭，用注射用水补足体积至10000ml，除菌滤过，灌封至100ml的输液瓶中，加橡胶塞，压铝塑组合盖，115℃热压灭菌30分钟，检验包装即得。
实施例5
(1)原料药组成为：胆酸6.5克、猪去氧胆酸7.5克、黄芩苷10克、水牛角50克、珍珠母100克、栀子50克、金银花40克、板蓝根400克；
(2)取处方量栀子，粉碎成最粗粉，用6倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达90％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用等量水饱和正丁醇萃取4次，合并正丁醇萃取液，减压回收正丁醇并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得栀子提取物；
取处方量金银花，用8倍量水90℃温浸提取2次，每次1小时，合并提取液，静置24小时，高速离心(20000转/分钟)，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用HCl调PH值为2.0左右，再用醋酸乙酯萃取8次，合并醋酸乙酯萃取液，减压回收醋酸乙酯并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得金银花提取物；
取处方量板蓝根，切段，用6倍量水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达90％，静置24小时，滤过，上清醇液用浓氨水调PH值为7.5～8.0，0～4℃冷藏放置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得板蓝根提取物；
取处方量水牛角、珍珠母，分别超微粉碎，超微粉分别加入6倍量4N的Ba(OH)2及H2SO4加热煮沸，水解2小时，水解液冷却至50℃，趁热过滤，滤渣用少量热水洗涤，将水牛角水解液在不断搅拌的情况下并入到珍珠母水解液中，静置24小时，倾出上清液，沉淀滤过并用少量水洗涤，滤液与上清液合并，用稀H2SO4调PH值为4.0，Ba2+检查应呈阴性，水解液减压浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达90％，0～4℃冷藏24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；
取以上板蓝根提取物、水牛角珍珠母提取物、栀子提取物、金银花提取物混合粉碎，加入注射用水7000ml，搅拌使溶解，加热煮沸10分钟，自然放冷，用20％的NaOH调PH值为6.0左右，冷藏24小时，滤过，上清液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，用3000ml水分两次清洗超滤膜，收集超滤液9000ml备用；取处方量黄芩苷，加入超滤液500ml，搅拌使分散，用20％的NaOH调pH值为6.0左右，使之完全溶解，备用；取处方量的胆酸、猪去氧胆酸，加入到pH值为8～10的注射用水500ml中，用20％的NaOH调pH值为7.0～7.5，搅拌使完全溶解，备用；
将胆酸、猪去氧胆酸溶液及黄芩苷溶液与板蓝根等五味的超滤液混合，用20％的NaOH调PH值为7.5～8.0，加入氯化钠400克，半胱氨酸1克及0.1％的活性炭，80℃保温10分钟，脱炭，用注射用水补足体积至10000ml，除菌滤过，灌封至100ml的输液瓶中，加橡胶塞，压铝塑组合盖，115℃热压灭菌30分钟，检验包装即得。
实施例6
(1)制剂处方为：胆酸6.5克、猪去氧胆酸7.5克、黄芩苷10克、水牛角50克、珍珠母100克、栀子50克、金银花40克、板蓝根400克；
(2)取处方量栀子，粉碎成最粗粉，用7倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用等量水饱和正丁醇萃取4次，合并正丁醇萃取液，减压回收正丁醇并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得栀子提取物；
取处方量金银花，用9倍量水90℃温浸提取2次，每次1小时，合并提取液，静置24小时，高速离心(20000转/分钟)，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用HCl调PH值为2.0左右，再用醋酸乙酯萃取8次，合并醋酸乙酯萃取液，减压回收醋酸乙酯并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得金银花提取物；
取处方量板蓝根，切段，用7倍量水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，上清醇液用浓氨水调PH值为7.5～8.0，0～4℃冷藏放置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得板蓝根提取物；
取处方量水牛角、珍珠母，分别超微粉碎，超微粉分别加入6倍量4N的Ba(OH)2及H2SO4加热煮沸，水解4小时，水解液冷却至50℃，趁热过滤，滤渣用少量热水洗涤，将水牛角水解液在不断搅拌的情况下并入到珍珠母水解液中，静置24小时，倾出上清液，沉淀滤过并用少量水洗涤，滤液与上清液合并，用稀H2SO4调PH值为4.0，Ba2+检查应呈阴性，水解液减压浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，0～4℃冷藏24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；
取以上板蓝根提取物、水牛角珍珠母提取物、栀子提取物、金银花提取物混合粉碎，加入注射用水7000ml，搅拌使溶解，加热煮沸10分钟，自然放冷，用20％的NaOH调PH值为6.0左右，冷藏24小时，滤过，上清液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，用3000ml水分两次清洗超滤膜，收集超滤液9000ml备用；取处方量黄芩苷，加入超滤液500ml，搅拌使分散，用20％的NaOH调pH值为6.0左右，使之完全溶解，备用；取处方量的胆酸、猪去氧胆酸，加入到pH值为8～10的注射用水500ml中，用20％的NaOH调pH值为7.0～7.5，搅拌使完全溶解，备用；
将胆酸、猪去氧胆酸溶液及黄芩苷溶液与板蓝根等五味的超滤液混合，用20％的NaOH调PH值为7.5～8.0，加入氯化钠400克，半胱氨酸1克及0.1％的活性炭，80℃保温10分钟，脱炭，用注射用水补足体积至10000ml，除菌滤过，灌封至100ml的输液瓶中，加橡胶塞，压铝塑组合盖，115℃热压灭菌30分钟，检验包装即得。
Claims (2)
1.一种清开灵输液制剂，其特征在于取原料药：胆酸5-8重量份、猪去氧胆酸6-9重量份、黄芩苷8-12重量份、水牛角40-60重量份、珍珠母80-120重量份、栀子40-60重量份、金银花30-50重量份、板蓝根300-500重量份；用下述制备方法制备而成：
取处方量栀子，粉碎成最粗粉，用4-8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达70-90％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用等量水饱和正丁醇萃取3-5次，合并正丁醇萃取液，减压回收正丁醇并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得栀子提取物；
取处方量金银花，用6-10倍量水90℃温浸提取2次，每次1小时，合并提取液，静置24小时，高速离心(20000转/分钟)，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达60-80％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用HCl调PH值为2.0左右，再用醋酸乙酯萃取6-10次，合并醋酸乙酯萃取液，减压回收醋酸乙酯并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得金银花提取物；
取处方量板蓝根，切段，用4-8倍量水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达60-80％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达70-90％，静置24小时，滤过，上清醇液用浓氨水调PH值为7.5～8.0，0～4℃冷藏放置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得板蓝根提取物；
取处方量水牛角、珍珠母，分别超微粉碎，超微粉分别加入5-7倍量4N的Ba(OH)2及H2SO4加热煮沸，水解2-4小时，水解液冷却至50℃，趁热过滤，滤渣用少量热水洗涤，将水牛角水解液在不断搅拌的情况下并入到珍珠母水解液中，静置24小时，倾出上清液，沉淀滤过并用少量水洗涤，滤液与上清液合并，用稀H2SO4调PH值为4.0，Ba2+检查应呈阴性，水解液减压浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达60-80％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达70-90％，0～4℃冷藏24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；
取以上板蓝根提取物、水牛角珍珠母提取物、栀子提取物、金银花提取物混合粉碎，加入注射用水7000ml，搅拌使溶解，加热煮沸10分钟，自然放冷，用20％的NaOH调PH值为6.0左右，冷藏24小时，滤过，上清液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，用3000ml水分两次清洗超滤膜，收集超滤液9000ml备用；取处方量黄芩苷，加入超滤液500ml，搅拌使分散，用20％的NaOH调pH值为6.0左右，使之完全溶解，备用；取处方量的胆酸、猪去氧胆酸，加入到pH值为8～10的注射用水500ml中，用20％的NaOH调pH值为7.0～7.5，搅拌使完全溶解，备用；
将胆酸、猪去氧胆酸溶液及黄芩苷溶液与板蓝根等五味的超滤液混合，用20％的NaOH调PH值为7.5～8.0，加入氯化钠300-500份，半胱氨酸0.5-2份及0.1％的活性炭，80℃保温10分钟，脱炭，用注射用水补足体积至全量，除菌滤过，灌封至100ml的输液瓶中，加橡胶塞，压铝塑组合盖，115℃热压灭菌30分钟，检验包装即得。
2.根据权利要求1所述的一种清开灵输液制剂，其制备方法为：
取处方量栀子，粉碎成最粗粉，用4-8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达70-90％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用等量水饱和正丁醇萃取3-5次，合并正丁醇萃取液，减压回收正丁醇并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得栀子提取物；
取处方量金银花，用6-10倍量水90℃温浸提取2次，每次1小时，合并提取液，静置24小时，高速离心(20000转/分钟)，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达60-80％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)左右的浸膏，冷藏24小时，滤过，上清液用HCl调PH值为2.0左右，再用醋酸乙酯萃取6-10次，合并醋酸乙酯萃取液，减压回收醋酸乙酯并浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，干燥，得金银花提取物；
取处方量板蓝根，切段，用4-8倍量水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，滤过，上清液减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达60-80％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，搅拌下加乙醇使含醇量达70-90％，静置24小时，滤过，上清醇液用浓氨水调PH值为7.5～8.0，0～4℃冷藏放置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得板蓝根提取物；
取处方量水牛角、珍珠母，分别超微粉碎，超微粉分别加入5-7倍量4N的Ba(OH)2及H2SO4加热煮沸，水解2-4小时，水解液冷却至50℃，趁热过滤，滤渣用少量热水洗涤，将水牛角水解液在不断搅拌的情况下并入到珍珠母水解液中，静置24小时，倾出上清液，沉淀滤过并用少量水洗涤，滤液与上清液合并，用稀H2SO4调PH值为4.0，Ba2+检查应呈阴性，水解液减压浓缩至相对密度为1.20(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达60-80％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15(50℃)左右的浸膏，加乙醇使含醇量达70-90％，0～4℃冷藏24小时，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；
取以上板蓝根提取物、水牛角珍珠母提取物、栀子提取物、金银花提取物混合粉碎，加入注射用水7000ml，搅拌使溶解，加热煮沸10分钟，自然放冷，用20％的NaOH调PH值为6.0左右，冷藏24小时，滤过，上清液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，用3000ml水分两次清洗超滤膜，收集超滤液9000ml备用；取处方量黄芩苷，加入超滤液500ml，搅拌使分散，用20％的NaOH调pH值为6.0左右，使之完全溶解，备用；取处方量的胆酸、猪去氧胆酸，加入到pH值为8～10的注射用水500ml中，用20％的NaOH调pH值为7.0～7.5，搅拌使完全溶解，备用；
将胆酸、猪去氧胆酸溶液及黄芩苷溶液与板蓝根等五味的超滤液混合，用20％的NaOH调PH值为7.5～8.0，加入氯化钠300-500份，半胱氨酸0.5-2份及0.1％的活性炭，80℃保温10分钟，脱炭，用注射用水补足体积至全量，除菌滤过，灌封至100ml的输液瓶中，加橡胶塞，压铝塑组合盖，115℃热压灭菌30分钟，检验包装即得。
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| CN1686460A true CN1686460A (zh) | 2005-10-26 |
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100529200C (zh) * | 2007-03-23 | 2009-08-19 | 南开大学 | 中药等天然产物混合物药物筛选备选库的制备方法及其应用 |
| CN101019950B (zh) * | 2006-02-14 | 2010-12-01 | 清华大学 | 一种清开灵大输液制剂及其制备方法 |
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-
2005
- 2005-05-13 CN CN 200510069531 patent/CN1686460A/zh active Pending
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