CN1954854A - 一种治疗哮喘病的中药复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗哮喘疾病的中药复方制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。本发明由巴戟天或其提取物或有效部位与鱼腥草或其提取物或有效部位组方，制备成注射制剂和口服制剂等药剂学上允许的制剂，用于治疗喘息型慢性支气管炎、支气管哮喘急性发作、肺部感染、肺炎、肺气肿、心源性哮喘、肺结核、矽肺及癔病性喘息等疾病。经试验证明本发明标本兼治、疗效显著，质量稳定可控，无毒副作用，适于大规模生产。

Description

一种治疗哮喘病的中药复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗哮喘疾病的中药复方制剂，同时提供该复方制剂的制备方法，属于中药的技术领域。

技术背景

哮喘是一种全球性的、临床最常见、难以根治且易反复发作的慢性疾病之一。全球约有1亿6千万患者，国外几个国家的调查报告指出，儿童哮喘的患病率为0.2％～7.4％，成人哮喘的患病率为1.1％～9.9％。我国哮喘的患病率，根据局部地区调查，约为0.5％～2.0％，也有报道高达5.29％的。哮喘可以发生在任何年龄，成人男女发病率大致相仿。随着工业化程度的不断提高，由于大气污染的加重和化工工业的发展等，哮喘的发病率有逐渐增长趋势。现代医学认为哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症，故西药治疗主要以抗炎解痉为主，市场上主要以皮质激素吸入剂、拟肾上腺素吸入剂、其它哮喘吸入剂、全身用肾上腺素等西药占主导地位，这些药物虽然药效发挥比较迅速，易于使急性发作期病人迅速缓解症状，但是“只治标，不治本”，只注意平喘，而作为哮喘复发根源的慢性嗜酸细胞性支气管炎症则没有消除，任何时候只要一遇上过敏原必定诱发哮喘，对缓解期病人不能有效预防复发，故效果不理想且存在一定的毒副反应。中医认为哮喘发生是由宿痰伏于肺，复加外邪侵袭、饮食不当、情志失调等诱因引触，发作期以标实为主，缓解期以本虚为主。病因病机有二：一为宿痰内伏、痰饮留伏，结成巢臼，潜伏于内，偶有七情之犯，内饮之伤，或外有时令之风寒束其肌表，则哮喘之症作矣；二为正气亏虚，卫气根于下焦，滋养于中焦，开发于上焦，肺脾肾三脏之某一脏功能衰减，均可导致正气亏虚，以致表虚卫弱，从而极易为外邪所侵。《类证治裁》曰：“肺为气之主，肾为气之根，肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和，若出入升降失常，斯喘作焉。”不少中医学者进行了深入系统的研究，认为喘咳在肺，其本在肾。伏痰为津液停聚所致，而肾为维持津液正常代谢的关键，若肾阳不足，气化失职，津液代谢即失常，停聚则为伏痰。肾阳不充则伏痰不去，伏痰每因外邪激动而搏击于气道，致本病呈慢性反复发作状态。下元虚惫、精不化气、阴邪弥漫、壅滞于肺、下虚上实是哮喘发生的重要原因，虽然与肺、脾、肾三脏均有关联，但肾虚尤为重要。肾寓元阳，肾阳虚微，无以化气，肾无生气之根，肺难为气之主。气不归元，上下不济则喘咳不断；肾为先天之本，主摄纳一身之气，为气之根，肾气健，气自归元，哮喘亦不易发作；等等。为了迅速控制其急性发作和有效减少复发，发挥中医药治疗本病的潜在优势，本发明旨在研究开发一种使急性发作期哮喘病人解除症状，尤其使缓解期病人能有效预防复发的标本兼治的纯中药制剂。

发明内容

本发明的目的在于公开一种用于治疗哮喘疾病的纯中药制剂，由巴戟天、鱼腥草组方。根据中医理论喘咳在肺，其本在肾。本发明采用专入肺经的鱼腥草与能补肾助阳的巴戟天组方入药，鱼腥草归肺经，具有清热解毒，消痈排脓，利尿通淋，用于肺痈吐脓，痰热喘咳，热痢，热淋，痈肿疮毒；现在研究表明，全草含挥发油，油中含抗菌成分鱼腥草素(即癸酰乙醛)、甲基正壬酮、月桂烯、月桂醛、癸酸等，尚含氯化钾、硫酸钾、蕺菜碱。花穗、果穗含异槲皮甙，叶含槲皮甙和无机成分(即氯化钾、甙酸钾)；药理研究表明，鱼腥草具有抗菌、抗炎、抗病毒、镇咳、增强机体免疫功能等药效；临床运用鱼腥草注射液(由鱼腥草经加工制成的灭菌水溶液)治疗呼吸系统疾病，有效率达到80％以上。巴戟天补肾阳，强筋骨，可以改善神经内分泌功能，调节机体免疫功能，改善机体能量代谢使其恢复平衡。二药合用，针对喘咳在肺，其本在肾，下虚上实之病因共同发挥作用，标本兼治，力专效精。鱼腥草清解肺热而化热痰，助于肺主气司呼吸，宣发肃降，通条水道功能的恢复，进而能从快解除急性发作期病人症状；巴戟天补益肾阳，发挥肾之纳气之力；肺主气司呼吸，以主呼吸之气，肾主纳气，以维持呼吸深度，肺肾配合，共同完成呼吸功能，同时，肺在司呼吸中，其气肃降，有利于肾之纳气，而肾气充足，摄纳有权，也有利于肺气肃降。《类证治裁·喘证》说：“肺为气之主，肾为气之根，肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和”。本发明的另一个目的在于公开这种中药复方制剂的制备方法，不但包括注射制剂，如：直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；还包括口服制剂，如：颗粒剂、胶囊剂、片剂、肠溶片、肠溶胶囊、滴丸剂、软胶囊剂、口腔崩解片、微丸剂、分散片、气雾剂等，以便于该组方药物能切实方便患者、医药企业，进而带来社会和经济效益。

本发明所述制剂是这样构成的：

按照重量组份计算，它由巴戟天1～99份或相应重量份药材经提取后得到的巴戟天提取物与鱼腥草99～1份或相应重量份药材经提取后得到的鱼腥草提取物制作而成。具体讲，按照重量组份计算，它由巴戟天1～30份或相应重量份药材经提取后得到的巴戟天提取物与鱼腥草1～30份或相应重量份药材经提取后得到的鱼腥草提取物制作而成。优选的组方是：按照重量组份计算，它由巴戟天1～5份或相应重量份药材经提取后得到的巴戟天提取物与鱼腥草1～15份或相应重量份药材经提取后得到的鱼腥草提取物制作而成。本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括：直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、微丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂、肠溶片、肠溶胶囊、气雾剂、喷雾剂及其他药剂学上所有可以接受的剂型。优选的制剂为直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、颗粒剂、胶囊剂、片剂、肠溶片、肠溶胶囊、滴丸剂、软胶囊剂、口腔崩解片、微丸剂、分散片、气雾剂。

制剂中挥发油、蒽醌类成分、多糖类成分中的两种或两种以上；按照重量百分比计算，注射剂中的挥发油类成分和其他所有可测成分的含量之和占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量不低于25％。

所述制剂的制备方法是：取巴戟天加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得巴戟天粗提物，也可进一步采用醇沉、水返溶、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得巴戟天精制物；取鱼腥草，水蒸气蒸馏法提取粗挥发油，或进一步采用盐析法、重结晶法、有机溶剂萃取法、柱层析法中的一种或几种联合使用，得精制的挥发油，在此基础上可选择包合法对鱼腥草挥发油进行包合处理；将巴戟天粗提物或精制物和鱼腥草粗挥发油或精制的挥发油合并，加辅料以不同的方法制备成不同的制剂。

具体讲，所述的制剂的制备方法是：取巴戟天药材，加乙醇回流提取，合并提取液，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇，或进一步经乙酸乙酯萃取或过大孔树脂或过聚酰胺精制，浓缩干燥得巴戟天提取物I；上述巴戟天药渣加水煎煮，合并提取液，或进一步采用醇沉、水返溶法进行精制，浓缩干燥得提取物II；将提取物I和II合并得巴戟天提取物；取鱼腥草，加水蒸馏，收集挥发油，或进一步经β-环糊精包合，得鱼腥草挥发油包合物；将上述巴戟天提取物、鱼腥草挥发油或挥发油包合物合并，加辅料以不同的方法制成不同制剂。

更具体讲，制备方法是：取巴戟天药材，加入5～15倍体积50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1～5倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.3～0.8ml/g药材.min的速度过聚酰胺柱，依次用1～10倍聚酰胺体积水和1～6倍聚酰胺体积5～15％乙醇冲洗杂质，然后用1～10倍聚酰胺体积的30～70％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天药渣，加6～12倍量水煎煮1～4次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量达20～50％，第二次含醇量达60～90％，沉淀加1～5倍量水溶解后，滤过，滤液浓缩，干燥得提取物II；将提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取鱼腥草，加4～12倍量水蒸馏1～15小时，收集挥发油，按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶2～10g∶20～450ml的比例，将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中，在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶液，在40～70℃搅拌0.5～8小时，冷藏过夜，抽滤，干燥得鱼腥草挥发油包合物；将上述巴戟天提取物和鱼腥草挥发油包合物合并，加辅料以不同的方法制成不同制剂。

注射用无菌块状物这样制备：取巴戟天药材，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过聚酰胺柱，依次用7倍聚酰胺体积水和5倍聚酰胺体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，取巴戟天药渣，加10倍量水煎煮3次，每次1.0小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量达40％，第二次含醇量达80％，沉淀加3倍量水溶解后，滤过，滤液浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得提取物II；将提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取鱼腥草，加8倍量水蒸馏6小时，收集挥发油，按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶3g∶50ml的比例，将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中，在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶液，在50℃搅拌4小时，冷藏过夜，抽滤，干燥得鱼腥草挥发油包合物；将巴戟天提取物、鱼腥草挥发油包合物合并，加入适量注射用水溶解，按体积加入1.0％的针用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述药液混匀，粗滤、精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得。

制剂中所采用的辅料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、泊洛沙姆、糊精、淀粉、聚氧乙烯单硬脂酸酯、低取代纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚醚、甘草炭、甜菊苷、植物油、花生油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蜡、改性淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钠、二甲基硅油、液体石蜡、邻苯二甲酸醋酸纤维素中的一种或几种。

本发明涉及的巴戟天提取物是蒽醌类成分含量大于50％蒽醌类有效部位，或是多糖类成分含量大于50％多糖类有效部位，或是蒽醌类成分和糖类成分含量之和大于50％的两类成分有效部位；鱼腥草提取物是挥发油类成分含量大于50％挥发油有效部位。巴戟天提取物和鱼腥草提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。

本发明制剂主要用于制备治疗喘息型慢性支气管炎、肺部感染、肺炎、肺气肿、心源性哮喘、肺结核、矽肺及癔病性喘息等疾病。

与现有技术相比，本发明组方从中医理论出发，根据哮喘喘咳在肺，其本在肾；病因病机一为宿痰内伏、痰饮留伏，结成巢臼，潜伏于内，偶有七情之犯，内饮之伤，或外有时令之风寒束其肌表，则哮喘之症作矣；二为正气亏虚，极易为外邪所侵。而伏痰为津液停聚所致，而肺肾与水液代谢关系密切，肺主通调水道，为水之上源，肺气肃降，使水液下行及肺，有助于肾主水，肾为主水之脏，肾气推动，肾阳蒸腾，有利于肺的通调，肺肾协同，相互为用，而肾为维持津液正常代谢的关键，若肾阳不足，气化失职，津液代谢即失常，停聚则为伏痰。肾阳不充则伏痰不去，伏痰每因外邪激动而搏击于气道，致本病呈慢性反复发作状态。同时肾寓元阳，肾阳虚微，无以化气，肾无生气之根，肺难为气之主。气不归元，上下不济则喘咳不断等中医理论，本发明采用专归肺经，具有清热解毒，消痈排脓，利尿通淋，用于肺痈吐脓，痰热喘咳，热痢，热淋，痈肿疮毒的鱼腥草入药，用以迅速控制其急性发作的症状，同时配伍能补肾助阳巴戟天，使肾之阳气充盈，发挥其“纳气”之效，使肺肾阴阳相交，呼吸相和，上下之气交接正常，进而标本兼治，对缓解期病人更能有效预防复发，是目前西药无法比拟的优势；同时，本发明提供了包括注射制剂和口服制剂等多种剂型的制备方法，有助于该组方药物迅速产业化，具有显著的社会经济意义。

本发明人通过药效学试验进行了组方有效性的研究，并详细进行了鱼腥草、巴戟天的提取精制工艺研究和各制剂的成型工艺研究，以说明本发明的可行性。

实验例1：鱼腥草中挥发油提取工艺考察

1、提取时间的考察：

称取鱼腥草400g，三份，分别加8倍的水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，每隔1小时测量挥发油的累积提油量。根据挥发油的提取量，确定提取时间。考察结果见表1。

                       表1 提取时间的考察

实验号	挥发油累积提油量(ml)
								1小时	2小时	3小时	4小时	5小时	6小时	8小时
	123	0.120.110.13	0.210.200.23	0.430.410.45	0.640.630.67	0.750.730.76	0.810.800.82								0.830.830.84

由表1可见，提取时间的长短对提油量均有一定程度的影响，时间越长，提油量越高，但实验结果显示，提取6小时和8小时得到的挥发油基本相同，说明提取6小时就可以把挥发油提取完全。因此挥发油的提取时间定为6小时。

 2、加水量的考察：

称取鱼腥草400g，3份，分别加6、8、10倍量的水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，收集挥发油的量。根据挥发油的提取量，确定加水量。考察结果见表2。

             表2 加水量的考察

实验号	加水量(倍)	挥发油的量(ml)
			123	6810	0.450.760.79

由表2可见，加水量的多少对挥发油的提取有一定影响，加水量越大，提油量越高，但实验结果显示，加10倍量的水和8倍量的水，挥发油的提取量没有明显的变化。在保证挥发油被充分提取的前提下，考虑10倍加水量耗费的资源和能源较多，因此确定提取加水量为8倍量。

3、浸泡时间的考察：

称取鱼腥草500g，4份，分别加8倍量的水，浸泡时间分别为120分钟、60分钟、30分钟、0分钟。用水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，收集挥发油的量。根据挥发油的提取量，确定挥发油提取时药材的浸泡时间。考察结果见表3。

              表3 浸泡时间的考察

实验号	浸泡时间	挥发油的量(ml)
			1234	120分钟60分钟30分钟0分钟	0.800.790.790.80

由表3可见：浸泡时间对鱼腥草挥发油的提取量没有明显影响。综合挥发油的提取及从缩短工时方面考虑，药材在提取挥发油时不需要浸泡。

由以上研究可得挥发油的提取条件为：8倍量的水，水蒸气蒸馏6小时。

实验例2：巴戟天工艺研究

1、提取工艺研究

取巴戟天细粉，分别用90％乙醇、70％乙醇、50％乙醇回流提取，水煎煮提取，以总蒽醌含量为评价指标。结果见表4。

                   表4 不同溶剂提取工艺比较

提取溶剂	总蒽醌含量(％)				平均值(％)
						1	2	3	4
	90％乙醇70％乙醇50％乙醇水	0.0470.0640.0500.043	0.0500.0620.0490.045	0.0480.0590.0480.039						0.0450.0610.0490.046	0.0480.0620.0490.043

由表3可知，提取溶剂水和乙醇均可以将巴戟天中的大部分蒽醌类成分提取出来，但是相比之下用70％的乙醇提取时，蒽醌类类成分含量最高，考虑选用70％乙醇作溶剂。

                     表5 不同回流次数所得浸膏总蒽醌含量

序号	提取1次提取率(％)	提取2次提取率(％)	提取3次提取率(％)	提取4次提取率(％)
					123平均值(％)	49.6351.6850.2950.53	71.2572.5871.9871.94	82.3482.5881.6782.20	83.5984.0583.1283.59

由表5可知，提取次数对巴戟天中的蒽醌的含量有一定影响，提取1～4次均可不同程度地提取出有效成分，但提取3次后总蒽醌的提取率已基本恒定，考虑生产成本，故优选提取3次为最佳次数。

                      表6 不同提取时间所得浸膏中总蒽醌提取率比较

提取时间(h)	0.5	1	1.5	2	2.5
						总蒽醌提取率(％)	69.78	83.56	84.28	85.34	86.02

由表6可知，提取时间对巴戟天总蒽醌的含量有一定影响，在0.5～2.5h总蒽醌的提取率都处于比较满意的比率，实验发现，提取1h总蒽醌含量基本恒定，考虑工时和提取率，优选1h为最优提取时间。

                  表7 提取溶剂用量考察结果表

试验号	加水量(倍)			总蒽醌提取率(％)
					第一次	第二次	第三次
	1234567	6810101088	68108886					68108666	80.2283.5685.0684.1683.0781.2180.54

由表7可见：加醇量为10、10、10倍时总蒽醌提取率最高；加水量为6、6、6倍量时总蒽醌提取率最低；但综合考虑溶剂用量、提取率和能源消耗，在保证有效成分提取充分的前提下，为了节约成本，确定提取最优加醇量为每次8倍量。

2、精制工艺研究

精制方法的比较：

乙酸乙酯萃取法：精密量取巴戟天提取物，用乙酸乙酯振摇提取3次，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇使溶解；

聚酰胺法：精密量取巴戟天提取液，加到已处理好的聚酰胺柱上，用水冲洗后，再用60％乙醇洗脱，收集洗脱液至流出液无色为止，结果见表8。

       表8 精制方法筛选

精制方法	总蒽醌含量％
		乙酸乙酯萃取法聚酰胺法	18.6527.38

由表8可以看出，萃取法和聚酰胺法都能起到纯化作用，但比较而言，聚酰胺法更优。

实验例3：注射剂工艺研究

1、小容量注射液或注射用浓溶液成型研究

(1)溶液pH考察

为适应人体生理需要，同时还要考虑药液中各类成分的性质，在配液时需要对药液的pH值进行适当调整。以总蒽醌为考察指标。

试验方法及结果：按处方量投料并按上述条件处理后，将浓缩液混合均匀，滤过，加水至1000ml，调pH值，当达到下表所示的不同pH值时，煮沸后静置过夜，观察在不同pH值条件下外观性状的变化，实验结果见表9。

                   表9 配液pH值的考察(以溶液外观为考察指标)

序号	1	2	3	4	5	6	7	8	9
										配液pH煮沸pH	4.54.0	5.04.5	5.55.1	6.05.8	6.56.3	7.06.5	7.57.1	8.07.5	8.58.1
外观	出现沉淀		无明显变化			颜色加深

结果表明，药液煮沸后pH值在5.5以下的样品出现沉淀，pH值在6.5以上的样品颜色明显加深，pH值为5.5～6.5的药液相对比较稳定，外观没有明显变化。下面对其总蒽醌含量进行测定，结果见表9。

                     表10 配液pH值的考察(以总蒽醌为考察指标)

序号	配液pH	配液时含量(％)	煮沸后pH	煮沸后含量(％)
					123	5.56.06.5	1.251.251.25	5.45.86.4	1.211.221.23

由表10可知，药液在调整pH值前后，指标成分总蒽醌的含量没有太大变化。综合上述药液的外观性状和总蒽醌的含量变化，确定配液时药液的pH值调在5.5～6.5之间。

2、注射用无菌块状物的冻干工艺考察

(1)支架剂种类的筛选

                      表11 支架剂种类筛选

支架剂种类	药液∶支架剂(V∶V)	复溶性	成品外观
				葡萄糖半乳糖甘露醇甘氨酸右旋糖酐甘露醇、丙二醇甘氨酸、聚乙二醇右旋糖酐、山梨醇、吐温空白药液	1∶21∶21∶21∶21∶21∶21∶21∶23ml	好一般好好一般好好好	成型，部分萎缩成型，部分塌陷成型成型，部分易碎成型成型成型，少量塌陷成型萎缩

由表11可知，在所筛选的辅料中，在其他条件相同的情况下，大部分辅料均可制成冻干粉针，但是从成品率、成型状况和样品的复溶性角度综合考察，单独使用甘露醇的效果好于其它几种辅料，即可满足注射剂各项要求，同时尽量减少添加过多辅料。

(2)支架剂用量筛选

将不同浓度的甘露醇溶液(50mg/ml、100mg/ml和150mg/ml)与药液以不同比例进行混合，过滤，每支西林瓶装量为3ml，冷冻干燥。冻干条件：预冻温度-45℃，预冻时间8h；-40℃抽真空，保持8h；再升温至-30℃，保持8h；升温至-20℃，保持8h；升温至-10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h。

                         表12 甘露醇用量筛选

编号	甘露醇浓度(mg/ml)	甘露醇∶药液(v∶v)	外形	复溶性	澄明度
						123456789	505050100100100150150150	2∶11∶11∶22∶11∶11∶22∶11∶11∶2	部分不均匀部分塌陷部分萎缩好少量塌陷极少量萎缩好少量塌陷极少量萎缩	好好好好好好好好好	符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定

由表12可知，不同浓度和不同比例，大部分都可以成型，但当支架剂用量与药液的比例为2∶1时，样品性状好于其它两个比例，所以将甘露醇溶液与药液的比例确定为2∶1；而对于同一比例的样品，以甘露醇浓度为100mg/ml和150mg/ml的样品比较好，综合考虑辅料的用量和临床服用量，最终选择甘露醇浓度为100mg/ml，甘露醇溶液与药液的体积比为2∶1。

(3)冷冻干燥条件筛选

冷冻干燥是一个比较漫长的干燥过程，需要消耗大量能源。一个理想的冻干条件不但可以节约大量能源，同时还可以缩短工时，因此我们对现有冻干条件进行优化筛选。具体条件筛选见表13。

                    表13 冷冻干燥条件筛选

时间(h)温度(℃)	条件I	条件II	原条件	冷阱
					-45(预冻)-40(预冻)-40(抽真空)-35(抽真空)-30(抽真空)-25(抽真空)-20(抽真空)-15(抽真空)-10(抽真空)0(抽真空)10(抽真空)20(抽真空)	88885522	8888544	81010105533	保持-70℃

实验结果显示：条件I、II和III制得的成品外观性状和水分含量均符合标准。但是相对而言，条件II成品率稍低，条件III耗能较大，考虑到生产的实际情况，最终选定总体用时较短的条件I，即冷冻干燥条件为：预冻温度-45℃，预冻时间8h；-40℃抽真空，保持8h；再升温至-30℃，保持8h；升温至-20℃，保持8h；升温至-10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h，即得成品。

实验例4：分散片崩解剂筛选

分散片中崩解剂的种类、数量直接影响到制剂的分散均匀性，是衡量分散片质量的主要指标，因此我们选用崩解时间为考核指标对不同的崩解剂进行考察，结果见表14。

                        表14 崩解剂考核表

崩解剂	与药膏比例	崩解时间(分钟)
			交联聚乙烯吡咯烷酮低取代羟丙基纤维素羧甲基淀粉钠交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素	0.5∶10.5∶10.5∶10.5∶10.5∶10.5∶1	2.32.52.82.02.42.2

从上述试验的结果可以看出，大部分崩解剂都可以改善分散片的崩解时间，均可以达到分散片的要求。但是相比之下，采用交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素组合后，崩解效果最佳。

实验例5：滴丸基质筛选

本发明人通过大量的试验，对提取物制备成滴丸所需的基质进行考察，以滴丸外观、主药与基质的融合情况、丸重差异等为考察指标，优化筛选了影响滴丸质量的基质，试验结果如表。

方法：将基质置小烧杯内，加热至80～90℃，待全部熔融后，加入提取物、巴戟天提取物和鱼腥草挥发油包合物的混合物料，考察基质与物料的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件：料温70℃，冷却剂为液体石蜡，滴距3～8cm，滴速30～40滴/分)。

                   表15 基质筛选试验

序号	1	2	3	4	5
						物料重(g)PEG4000PEG6000聚氧乙烯单硬脂酸酯聚醚泊洛沙姆基质与物料融合情况滴丸外观丸重差异	1012----稍差光滑，圆整度稍差7.1％	1012-4--较好光滑，圆整度好6.5％	10--4-12较差圆整度差10％	10-12-4-较好光滑，圆整度好8.3％	10-12--4较好光滑，圆整度好7.5％

由表15可以看出，大部分基质都可以满足制剂成型的需要，但是综合考虑，以PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯的组合条件最优。

实施例6：对不同配比药效学比较研究

我们通过小鼠止咳试验(二氧化硫刺激法)、小鼠化痰试验(酚红法)和豚鼠平喘试验(气管容积法)，对这两种药物(巴戟天∶鱼腥草)按1∶99、1∶30、2∶15、6∶5、10∶1、99∶1共6个组合配伍处方，进行了系统的处方筛选试验。

                        表16 组方研究结论

                            筛选评价指标

配方编号	巴戟天mg)	鱼腥草(mg)	小鼠止咳试验		小鼠化痰试验	豚鼠平喘试验
							咳嗽潜伏期(s)	止咳率(％)	气管酚红排泌量(ug/ml)	给药前后毛细管液面高度差值(mm)
			123456	11261099	993015511	16±2.3132±3.5645±6.8749±7.2835±5.6827±4.71					125.6145.1211.4224.3196.6132.2	0.17±0.010.27±0.151.16±0.241.25±0.310.45±0.220.22±0.08	568975

注：潜伏期：注入二氧化硫开始至发生咳嗽所需时间

止咳率(％)＝(用药组咳嗽反应时间/生理盐水对照组咳嗽反应时间)×100％

由实验结果可知，各配方比例都能起到一定疗效，但较佳配伍比例为巴戟天1～5份与鱼腥草5～15份。

实验例8：药效学研究

1、小鼠止咳试验

采用小白鼠浓氨水喷雾引咳法试验，结果表明：本发明组方制剂大、中、小剂量组和磷酸可待因组均能明显延缓咳嗽潜伏期，减少咳嗽次数，与生理盐水对照组比较有显著性差异(P＜0.01)；序贯法求出引起半数小鼠咳嗽的喷雾时间(EDT₅₀)，计算R值(R＝给药组的EDT₅₀/空白对照组的EDT₅₀)。若R值大于130％，说明该药物有止咳作用，若此值大于150％，说明药物有显著止咳作用。经计算，R_发明组＝140％＞130％，R_{磷酸可待因组}＝155％＞150％，说明本发明组有止咳作用，能延长咳嗽潜伏期，减少咳嗽次数。本发明组与磷酸可待因组比较，差异不显著。

2、小鼠化痰试验

采用小白鼠酚红法试验，结果表明：本发明组方制剂大、中、小剂量组和氯化铵组均能明显增加酚红排出量，与生理盐水对照组比较有显著性差异(P＜0.01)，同时本发明组方制剂大、中剂量组酚红排出量与氯化铵组比较有显著性差异(P＜0.01)，与小剂量组对比，差异无显著性意义。

3、豚鼠平喘试验

结果表明，本发明组方大、中、小剂量组和地塞米松组均能明显延长引喘期，与生理盐水组对比，差异显著；本发明组方小剂量组的效果不如地塞米松组，中剂量组与地塞米松组相当，大剂量组比地塞米松组作用效果好。

具体的实施方式

份为重量单位，如吨、千克、克

实施例1：巴戟天1份 鱼腥草1份

取巴戟天药材，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过聚酰胺柱，依次用7倍聚酰胺体积水和5倍聚酰胺体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍聚酰胺体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，取巴戟天药渣，加10倍量水煎煮3次，每次1.0小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量达40％，第二次含醇量达80％，沉淀加3倍量水溶解后，滤过，滤液浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得提取物II；将提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取鱼腥草，加8倍量水蒸馏6小时，收集挥发油，按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶3g∶50ml的比例，将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中，在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶液，在50℃搅拌4小时，冷藏过夜，抽滤得包合物，干燥得鱼腥草挥发油包合物；将巴戟天提取物、鱼腥草挥发油包合物合并，加入适量注射用水溶解，按体积加入1.0％的针用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述药液混匀，粗滤、精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得冻干无菌块状物。经检测，制剂中挥发油类成分和其他所有可测成分的含量之和占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的28％。

实施例2：巴戟天99份 鱼腥草1份

取巴戟天药材，加入12倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过聚酰胺柱，依次用6倍聚酰胺体积水和3倍聚酰胺体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍聚酰胺体积的50％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天药渣，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量达30％，第二次含醇量达80％，沉淀加5倍量水溶解后，滤过，滤液浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得提取物II；将提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取鱼腥草，加8量水蒸馏10小时，收集挥发油，按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶5g∶200ml的比例，将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中，在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶液，50℃搅拌3小时，冷藏过夜，抽滤得包合物，干燥得鱼腥草挥发油包合物；将上述巴戟天提取物和鱼腥草挥发油包合物合并，加注射用水搅拌使之溶解，调节pH值为5.5～6.5，加入0.6％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，灭菌，分装，即得直接用于注射给药的小容量注射液或注射用浓溶液。

实施例3：巴戟天1份 鱼腥草99份

取巴戟天药材，加入10倍体积60％乙醇回流提取2次，每次2.0小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.6ml/g药材.min的速度过聚酰胺柱，依次用6倍聚酰胺体积水和5倍聚酰胺体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍聚酰胺体积的50％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天药渣，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量达30％，第二次含醇量达85％，沉淀加4倍量水溶解后，滤过，滤液浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得提取物II；将提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取鱼腥草，加8量水蒸馏6小时，收集挥发油，按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶8g∶150ml的比例，将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中，在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶液，70℃搅拌1小时，冷藏过夜，抽滤得包合物，干燥得鱼腥草挥发油包合物；将上述巴戟天提取物和鱼腥草挥发油包合物合并，加注射用水溶解，调pH值在5.5～6.5之间，滤过，滤液加入规定量的葡萄糖，煮沸，调节pH值为5.5～6.5，加入1.0％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，5℃放置过夜，精滤，滤液加注射用水至规定量，分装，灭菌，即得葡萄糖静脉输液剂。

实施例4：巴戟天50份 鱼腥草50份

取巴戟天药材，加入12倍体积65％乙醇回流提取3次，每次2.0小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.6ml/g药材.min的速度过聚酰胺柱，依次用5倍聚酰胺体积水和4倍聚酰胺体积8％乙醇冲洗杂质，然后用6倍聚酰胺体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天药渣，加12倍量水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量达35％，第二次含醇量达80％，沉淀加2倍量水溶解后，滤过，滤液浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得提取物II；将提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取鱼腥草，加10倍量水蒸馏10小时，收集挥发油，按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶6g∶350ml的比例，将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中，在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶液，50℃搅拌4小时，冷藏过夜，抽滤得包合物，干燥得鱼腥草挥发油包合物；将上述巴戟天提取物和鱼腥草挥发油包合物合并，加注射用水搅拌溶解，滤过，滤液煮沸后按质量体积百分比加入1.2％的针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值5.5～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加入适量经过煮沸的0.9％氯化钠溶液，用注射用水稀释至规定量，即得氯化钠输液剂。

实施例5：巴戟天40份 鱼腥草60份

取巴戟天药材，加入6倍体积65％乙醇回流提取4次，每次1.0小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.8ml/g药材.min的速度过大孔吸附树脂，依次用5倍树脂体积水和5倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的40％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天药渣，加10倍量水煎煮3次，每次2.0小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量达35％，第二次含醇量达85％，沉淀加1倍量水溶解后，滤过，滤液浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得提取物II；将提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取鱼腥草，加10倍量水蒸馏8小时，收集挥发油，按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶8g∶450ml的比例，将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中，在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶液，50℃搅拌4小时，冷藏过夜，抽滤得包合物，干燥得鱼腥草挥发油包合物；将上述巴戟天提取物和鱼腥草挥发油包合物合并，加入适量注射用水溶解，按体积加入1.0％的针用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到搪瓷盘中，温度-45℃，预冻时间10h；-35℃抽真空，保持8h；再升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持8h；升温至-5℃，保持4h；升温至0℃，保持4h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得冻干无菌粉末。经检测，蒽醌类成分的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的1.5％，制剂中多糖类成分、蒽醌类成分、挥发油和其他所有可测成分的含量之和占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量不低于45％。

实施例6：巴戟天70份 鱼腥草30份

取巴戟天药材，加入15倍体积50％乙醇回流提取4次，每次1.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.3ml/g药材.min的速度过聚酰胺柱，依次用5倍聚酰胺体积水和5倍聚酰胺体积8％乙醇冲洗杂质，然后用6倍聚酰胺体积的50％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天药渣，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量达30％，第二次含醇量达85％，沉淀加3倍量水溶解后，滤过，滤液浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得提取物II；将提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取鱼腥草，加8倍量水蒸馏15小时，收集挥发油，按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶5g∶20ml的比例，将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中，在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶液，50℃搅拌6小时，冷藏过夜，抽滤得包合物，干燥得鱼腥草挥发油包合物；将上述巴戟天提取物和鱼腥草挥发油包合物合并，加入适量注射用水搅拌溶解，加入0.2％(W/V)的针用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值5.5～6.5，煮沸，在5℃冷藏过夜，粗滤、精滤，在进风温度为140℃，出风温度为60℃，气流速度为16m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末，分装，即得喷雾干燥无菌粉末。

实施例7：巴戟天提取物4份 鱼腥草提取物10份

取上述处方量的巴戟天提取物、鱼腥草提取物，加入适量注射用水溶解，按体积加入1.0％的针用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述药液(甘露醇溶液与药液的体积比为2∶1)混匀，粗滤、精滤，分装，预冻温度-45℃，预冻时间8h；-40℃抽真空，保持8h；再升温至-30℃，保持8h；升温至-20℃，保持8h；升温至-10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h，即得冻干粉针。

实施例8：巴戟天60份 鱼腥草40份

取巴戟天，加10倍量水煎煮3次，每次煎煮2h，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.13(50℃测)的稠膏，放冷，加入乙醇，使含醇量达70％，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.20(50℃测)的稠膏，干燥，粉碎；取鱼腥草，水蒸气蒸馏法提取挥发油；将巴戟天干粉充分混合均匀，加入PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯(3∶1)适量，混合均匀，加热熔融，将挥发油加适量乙醇溶解后喷入，搅拌均匀，转移至滴丸机，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液体石蜡，即得滴丸剂。

实施例9：巴戟天20份 鱼腥草80份

取巴戟天、鱼腥草加水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，制成软材，干燥，粉碎成细粉，加甜菊苷及淀粉适量，混匀，用65％乙醇制粒，干燥，装胶囊，即得胶囊剂。

实施例10：巴戟天60份 鱼腥草40份

取巴戟天用10倍量80％乙醇提取2次，每次2小时，提取液离心过滤，上聚酰胺柱层析(用量为原药材重量的1/2)，待吸附饱和后，先用蒸馏水洗至无色，然后用50％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液至近无色，将洗脱液减压浓缩至浆状，60℃真空干燥，粉碎，用70％～80％乙醇制粒，喷入鱼腥草经水蒸汽蒸馏法提取得到得挥发油，加入0.8倍药粉重量的大豆油和1％的蜂蜡，滴制法制丸，压制即得软胶囊剂。

实施例11：巴戟天50份 鱼腥草50份

取巴戟天用10倍量70％乙醇超声提取3次，每次0.5h；提取液适当浓缩后，加入醋酸铅溶液，至无沉淀发生为止，抽滤，自滤器上用水冲洗沉淀后，将沉淀混悬于70％乙醇中，加硫酸脱铅，过滤，滤液减压浓缩，真空干燥，粉碎成细粉，加入低取代纤维素钠和羟丙基淀粉适量，混匀，喷入由鱼腥草提取得到的挥发油，压片，即得口腔崩解片。

实施例12：巴戟天30份 鱼腥草70份

取鱼腥草，水蒸气蒸馏法提取挥发油；取巴戟天加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml相当于原生药2g，加乙醇至含醇量为60％，静置使沉淀，滤过，滤液浓缩成稠膏状，干燥成干浸膏，粉碎，加淀粉和糊精适量，制成颗粒，喷入挥发油，压片，包糖衣，即得片剂。

实施例13：巴戟天25份 鱼腥草75份

取巴戟天，加75％乙醇回流提取，提取液回收乙醇，制成干浸膏粉，取干浸膏粉与1/3的淀粉、干粉混匀，制粒，干燥，整粒，加入剩余2/3淀粉和适量交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素崩解剂，加70％乙醇湿润，制料、整粒，压片，即得分散片。

实施例14：巴戟天60份 鱼腥草40份

取鱼腥草，加8倍量水蒸馏8小时，收集挥发油；取巴戟天药材，加入7倍体积60％乙醇回流提取3次，每次1.0小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥，粉碎，加入药用淀粉，充分混合后，喷入上述挥发油，滚圆法制丸，即得微丸剂。

实施例15：巴戟天10份 鱼腥草90份

取鱼腥草，提取挥发油至尽，另器收集；药渣与巴戟天加10倍量水提取2次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩至稠膏状，加70％乙醇制软材，干燥，粉碎成细粉，喷入由鱼腥草水蒸气蒸馏提得的挥发油，加淀粉适量，混匀，制粒，干燥，即得颗粒剂。

实施例16：巴戟天80份 鱼腥草20份

取巴戟天，加5倍量50％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液备用；取鱼腥草，加水蒸馏提取挥发油，加乙醇搅拌使溶解，再加入50％乙醇适量，混匀，加入上述滤液，混匀，加50％乙醇至总量，混匀，静置，滤过，分装，压盖、充入抛射剂如氟烷(F12)适量，包装即得气雾剂。

实施例17：巴戟天99份 鱼腥草99份

鱼腥草加水蒸馏提取挥发油，另器保存，药渣加70％乙醇回流提取2次，每次1小时，收集回流液，取巴戟天，经石油醚脱脂，75％乙醇回流提取3次，每次1小时，收集回流液，与上述回流液合并，放冷，静置过夜，滤过并回收乙醇，薄膜旋转蒸发器浓缩并干燥得干浸膏，粉碎，加入微晶纤维素，交联聚维酮，虫胶，硬脂酸钠适量，用70％乙醇制粒，用肠溶胶囊填充，即得肠溶胶囊。

实施例18：巴戟天提取物5份 鱼腥草提取物15份

取上述提取物，加入微晶纤维素，羧甲基淀粉钠混匀，用10％淀粉浆制粒，加适量硬脂酸镁和滑石粉压制成片，用10％邻苯二甲酸醋酸纤维素包肠溶衣即得即得肠溶片。

实施例19：巴戟天总蒽醌(总蒽醌含量83％)5份 鱼腥草挥发油(挥发油含量82％)10份

鱼腥草挥发油包合，按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶5g∶100ml的比例，将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中，在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶液，在50℃搅拌4小时，冷藏过夜，抽滤得包合物，干燥得鱼腥草挥发油包合物，与处方量的巴戟天总蒽醌合并，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.6％的针用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述药液混匀，粗滤、精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得冻干无菌块状物。

实施例20：巴戟天总蒽醌+总多糖(两类成分含量之和为95％) 鱼腥草挥发油(挥发油含量86％)5份

鱼腥草挥发油包合：按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶5g∶50ml的比例，将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中，在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶液，在60℃搅拌2小时，冷藏过夜，抽滤，干燥得鱼腥草挥发油包合物；将上述巴戟天总蒽醌+总多糖与鱼腥草挥发油包合物合并，加注射用水搅拌使之溶解，调节pH值为5.5～6.5，加入0.5％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在5℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，灭菌，分装，即得直接用于注射给药的小容量注射液或注射用浓溶液。

实施例21：巴戟天总多糖(总多糖含量52％)5份 鱼腥草挥发油(挥发油含量53％)10份

取上述巴戟天总多糖与适量交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素崩解剂混合，加70％乙醇湿润，制粒、制粒过程中喷入鱼腥草挥发油，整粒，压片，即得分散片。

Claims (14)

1、一种治疗哮喘病的中药复方制剂，其特征在于：按照重量组份计算，它由巴戟天1～99份或相应重量份药材经提取后得到的巴戟天提取物与鱼腥草99～1份或相应重量份药材经提取后得到的鱼腥草提取物制作而成。

2、按照权利要求1所述的治疗哮喘病的中药复方制剂，其特征在于：按照重量组份计算，它由巴戟天1～20份或相应重量份药材经提取后得到的巴戟天提取物与鱼腥草1～30份或相应重量份药材经提取后得到的鱼腥草提取物制作而成。

3、按照权利要求1或2所述的治疗哮喘病的中药复方制剂，其特征在于：按照重量组份计算，它由巴戟天1～5份或相应重量份药材经提取后得到的巴戟天提取物与鱼腥草5～15份或相应重量份药材经提取后得到的鱼腥草提取物制作而成。

4、按照权利要求1～3任意一项所述的治疗哮喘病的中药复方制剂，其特征在于：本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括：直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、微丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂、肠溶片、肠溶胶囊、气雾剂、喷雾剂及其他药剂学上所有可以接受的剂型。

5、按照权利要求4所述的治疗哮喘病的中药复方制剂，其特征在于：本发明所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、颗粒剂、胶囊剂、片剂、肠溶片、肠溶胶囊、滴丸剂、软胶囊剂、口腔崩解片、微丸剂、分散片、气雾剂。

6、按照权利要求4或5所述的治疗哮喘病的中药复方制剂，其特征在于：制剂中含有挥发油、蒽醌类成分、多糖类成分中的两种或两种以上；按照重量百分比计算，注射剂中的挥发油类成分和其他所有可测成分的含量之和占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量不低于25％。

7、按照权利要求4或5所述的治疗哮喘病的中药复方制剂的制备方法，其特征在于：取巴戟天加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得巴戟天粗提物，也可进一步采用醇沉、水返溶、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得巴戟天精制物；取鱼腥草，水蒸气蒸馏法提取粗挥发油，或进一步采用盐析法、重结晶法、有机溶剂萃取法、柱层析法中的一种或几种联合使用，得精制的挥发油，在此基础上可选择包合法对鱼腥草挥发油进行包合处理；将巴戟天粗提物或精制物和鱼腥草粗挥发油或精制的挥发油合并，加辅料以不同的方法制备成不同的制剂。

8、按照权利要求7所述的治疗哮喘病的中药复方制剂的制备方法，其特征在于：取巴戟天药材，加乙醇回流提取，合并提取液，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇，或进一步经乙酸乙酯萃取或过大孔树脂或过聚酰胺精制，浓缩干燥得淫羊藿提取物I；上述淫羊藿药渣加水煎煮，合并提取液，或进一步采用醇沉、水返溶法进行精制，浓缩干燥得提取物II；将提取物I和II合并得巴戟天提取物；取鱼腥草，加水蒸馏，收集挥发油，或进一步经β-环糊精包合，得鱼腥草挥发油包合物；将上述巴戟天提取物、鱼腥草挥发油或挥发油包合物合并，加辅料以不同的方法制成不同制剂。

9、按照权利要求7或8所述的治疗哮喘病的中药复方制剂的制备方法，其特征在于：取巴戟天药材，加入5～15倍体积50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1～5倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.3～0.8ml/g药材.min的速度过聚酰胺柱，依次用1～10倍聚酰胺体积水和1～6倍聚酰胺体积5～15％乙醇冲洗杂质，然后用1～10倍聚酰胺体积的30～70％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天药渣，加6～12倍量水煎煮1～4次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量达20～50％，第二次含醇量达60～90％，沉淀加1～5倍量水溶解后，滤过，滤液浓缩，干燥得提取物II；将提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取鱼腥草，加4～12倍量水蒸馏1～15小时，收集挥发油，按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶2～10g∶20～450ml的比例，将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中，在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶液，在40～70℃搅拌0.5～8小时，冷藏过夜，抽滤，干燥得鱼腥草挥发油包合物；将上述巴戟天提取物和鱼腥草挥发油包合物合并，加辅料以不同的方法制成不同制剂。

10、按照权利要求7～9任意一项所述的治疗哮喘病的中药复方制剂的制备方法：其特征在于：注射用无菌块状物是这样制备的：取巴戟天药材，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过聚酰胺柱，依次用7倍聚酰胺体积水和5倍聚酰胺体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，取巴戟天药渣，加10倍量水煎煮3次，每次1.0小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量达40％，第二次含醇量达80％，沉淀加3倍量水溶解后，滤过，滤液浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得提取物II；将提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取鱼腥草，加8倍量水蒸馏6小时，收集挥发油，按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶3g∶50ml的比例，将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中，在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶液，在50℃搅拌4小时，冷藏过夜，抽滤，干燥得鱼腥草挥发油包合物；将巴戟天提取物、鱼腥草挥发油包合物合并，加入适量注射用水溶解，按体积加入1.0％的针用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述药液混匀，粗滤、精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得。

11、按照权利要求1～3和7～9中任意一项所述的治疗哮喘病的中药复方制剂的制备方法，其特征在于：制剂中所采用的辅料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、泊洛沙姆、糊精、淀粉、聚氧乙烯单硬脂酸酯、低取代纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚醚、甘草炭、甜菊苷、植物油、花生油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蜡、改性淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钠、二甲基硅油、液体石蜡、邻苯二甲酸醋酸纤维素中的一种或几种。

12、按照权利要求1～3和7～10中任意一项所述的治疗哮喘病的中药复方制剂，其特征在于：巴戟天提取物是蒽醌类成分含量大于50％蒽醌类有效部位，或是多糖类成分含量大于50％多糖类有效部位，或是蒽醌类成分和糖类成分含量之和大于50％的两类成分有效部位；鱼腥草提取物是挥发油类成分含量大于50％挥发油有效部位。

13、按照权利要求1～3和7～10中任意一项所述的治疗哮喘病的中药复方制剂，其特征在于：巴戟天提取物和鱼腥草提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。

14、按照权利要求1～3任意一项所述的中药复方制剂在制备治疗喘息型慢性支气管炎、支气管哮喘急性发作、肺部感染、肺炎、肺气肿、心原性哮喘、肺结核、矽肺及癔病性喘息等疾病药物中的应用。