CN1283230C - 一种祖师麻冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种祖师麻冻干粉针剂,它是由祖师麻超临界萃取物和水提物的羟甲基β-环糊精包合物和药用辅料制备而成;本发明还公开了其制备方法。含量测定、稳定性试验、溶血作用试验、药理试验的结果说明:本发明含量更高、稳定性更好、副作用更小、药理作用更强,具有更好的祛风除湿、活血化瘀功效。
Description
技术领域
本发明属中药制药技术领域,具体涉及一种祖师麻冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
祖师麻为瑞香科植物黄瑞香Daphne giraldii Nitsche的根皮或茎皮,具有祛风除湿,活血止痛之功效。文献[李书慧,等。祖师麻化学和药理活性研究进展。中国中药杂志,2002,27(6):401]报道,祖师麻中的主要有效成分为香豆素类化合物瑞香素(也称祖师麻甲素),由此可见,制剂中瑞香素的含量高低直接影响着其治疗效果。瑞香素为香豆素类化合物,在冷水中难溶,在沸水中溶解,在乙醇中微溶,对热不稳定,且具有升华性。关于瑞香素的提取工艺,主要有醇提法,水煎法及水蒸气蒸馏法。祖师麻注射液是祖师麻经加工制成的灭菌水溶液;黄瑞香注射液是祖师麻经水蒸气蒸馏制成的灭菌水溶液,其所含的有效成分均为瑞香素,但因为制备方法不合理,所用制剂中瑞香素的含量很低。甚至祖师麻的水蒸气蒸馏液中未检测出任何的香豆素类化合物[杜雷,等。祖师麻注射剂制备工艺的研究。中成药研究,1986,(11):7]。为了提高瑞香素的产率,文献[杜雷,等。祖师麻注射剂制备工艺的研究。中成药研究,1986,(11):7;马骏,等。祖师麻中瑞香素的提取新工艺。中成药研究,1987,(6):1]中采用对非活性成分瑞香苷在酸性条件下煮沸水解为瑞香素的改良法来提高产率。但这些制备方法却有很大的不足:1、乙醇渗漉法的提取效率非常低,而且周期长,对于在乙醇中溶解性不好,不稳定的瑞香素的提取很不适合;2、有文献报道[郗素娥,等。祖师麻片稳定性考察。中药新药与临床药理,1995,6(1):57],祖师麻片中的瑞香素在温度从15℃上升到25℃,预测的有效期从3007天降为706天。可见,随着温度的升高瑞香素的稳定性会明显下降,变质为无活性或活性很低的其它成分。在瑞香苷水解的同时让已经提取出的游离瑞香素也在长时间受热。在如此苛刻的条件下,对于热不稳定的瑞香素来说,很容易水解开环,变为非活性成分;此消彼涨,使得最终的瑞香素的含量也损失不少;3、改良法虽然增加了瑞香素的含量,但瑞香素的水溶性非常的差,所以制成的灭菌水溶液就必须加入大量的增溶剂-吐温-80,吐温-80具有溶血作用,所以使得制剂的临床使用受到了限制;而且吐温-80能与分子中的酚基缔合,降低药物的疗效。由此可见,对于祖师麻注射液进行新的开发,使其保留更高的活性成分,具有更好的治疗效果是很有必要的。
注射液对稳定性要求高,在携带、储藏、运输时容易破碎,带来许多麻烦。
在资料检索中未发现有关祖师麻冻干粉针剂的任何报道。
发明内容
本发明的研究人员在经过多次试验的基础上,找到一条更好的提取、保留祖师麻中瑞香素的方法。采用超临界流体萃取祖师麻中的游离瑞香素;然后对药渣中的瑞香苷进行水解、分离和纯化,提取其中的瑞香素;再与超临界流体萃取的瑞香素一起用羟丙基β-环糊精进行包合,减少了瑞香素的挥发性,使其更加稳定。采用冷冻干燥,最终制成活性成分含量高、稳定性高的冻干粉针剂。
本发明的目的是公开一种有效成分含量高、稳定性好、疗效好、副作用小、使用方便的祖师麻冻干粉针剂。
本发明的另一个目的是公开上述冻干粉针剂的制备方法。
本发明通过以下技术方案实现。
一、制备方法
(1)原料药材为:祖师麻500重量份;
(2)取上述药材,粉碎,过20-40目筛,进行超临界流体萃取,控制压力为15-30MPa,温度为30℃-50℃,循环萃取2-4小时,得到超临界萃取物;取出药渣,加入4-6倍量的酸水,回流煮沸30-90分钟,提取液过滤,滤液过非极性或弱极性大孔吸附树脂,先用3-5倍柱体积的水洗,再用2-4倍柱体积高浓度乙醇溶液洗脱,收集乙醇洗脱液,用截留分子量为5000的超滤膜超滤,滤液50℃以下减压浓缩至少量,与上述超临界萃取物混合;将混合物用少量乙醇溶解,滤过,缓慢加入到羟丙基β-环糊精制成的饱和水溶液中,50℃搅拌3小时,室温下继续搅拌5小时,冷藏过夜,过滤,得到包合物10-30重量份;
(3)将上述包合物加注射用水溶解,滤过,加入冻干赋型剂20-40重量份,加注射用水至规定量,用葡甲胺调节pH值至5.0-7.0,灌装,冷冻干燥,即得。
超临界流体萃取装置可以在低温下,高效率的提取药材中的脂溶性成分,对于祖师麻药材中的游离瑞香素提取很适合。而极性较大的瑞香苷则留在药材中,用酸水对其进行水解,提取出的瑞香素经过大孔吸附树脂进行富集、纯化,过超滤膜除去大量的杂质,与超临界萃取物一起用羟丙基β-环糊精进行包合,冷冻干燥,使其更加稳定。
二、制剂中瑞香素的含量测定
1号祖师麻注射液(简称1号)购自药店(由甘肃神农药业股份有限公司生产)。2号祖师麻注射液(简称2号)按照文献[杜雷,等。祖师麻注射剂制备工艺的研究。中成药研究,1986,(11):7]中的改良法制备;本发明祖师麻冻干粉针剂(简称3号)按上述制备方法制成;均由广东天之骄药物开发有限公司提供;所用药材为市售的同一批。
瑞香素的测定方法按照祖师麻注射液标准[部颁中药20册]中含量测定项下的高效液相色谱法进行。结果见表1。
表1 制剂中瑞香素的含量测定
批号 | 含量(mg/支) | ||
1号* | 2号 | 3号 | |
12345 | 0.470.570.520.640.60 | 5.245.836.224.885.34 | 8.077.948.268.138.34 |
注:祖司麻注射液标准[部颁中药20册]中含量测定项下规定每1ml含瑞香素不得少于0.15mg,每支2ml,故每支含瑞香素不得少于0.30mg。
以上含量测定结果说明,1号祖师麻注射液的制备方法不科学、不合理,因而制剂中瑞香素的含量很低;2号祖司麻注射液由于采用改良的制备方法,因而制剂中瑞香素的含量有显著提高;3号本发明祖师麻注射液由于采用的制备方法更加科学、更加合理,所以制剂中瑞香素的含量比2号中的含量更高。
三、稳定性试验
取上述1号、2号、3号制剂,在80℃的恒温水浴(温差±1℃)内加热放置2天。时间到后,立即取样,迅速以冰水浴冷却,依照上述方法测定瑞香素的含量。结果见表2。
表2 稳定性考察
样品编号 | 瑞香素含量(mg/ml) | |
0天 | 2天 | |
123 | 0.585.708.20 | 0.525.268.16 |
由以上检查结果可以看出,本发明的祖师麻冻干粉针剂中的用羟丙基β-环糊精包合的瑞香素的含量稳定,而祖司麻注射液中的瑞香素的含量却显著降低。说明本发明的制备方法使得瑞香素的稳定性得到了很大的提高,因而本发明的制备方法更加合理,更加科学,更具有实际意义。
四、溶血试验
取家兔心脏血,置有玻璃珠的容器内,振摇数分钟,除去蛋白元,使成脱纤血,加生理盐水,摇匀,离心,顷去上清液,沉淀的红细胞再用生理盐水洗涤3次至离心后上清液不显红色为止,然后按所得红细胞体积用生理盐水稀释成2%的混悬液,当天使用,用时摇匀。取洁净试管5支,1号试管中加入上述1号祖师麻注射液0.3ml,2号试管中加入上述2号祖师麻注射液0.3ml,3号试管中加入上述3号本发明祖师麻冻干粉针剂的溶液(一支用1ml注射用水溶解)0.3ml;各管再加入生理盐水2.2ml;4号试管加生理盐水2.5ml作为阴性对照,5号试管加蒸馏水2.5ml作阳性对照;然后分别加2%红细胞混悬液2.5ml,摇匀,迅速置恒温箱内,保持在36.5±0.5℃,放置3小时,观察溶血现象。结果见表3。
表3 溶血试验结果
试管号 | 溶血现象 |
12345 | +++±-++ |
注:-表示无溶血现象发生;±表示有轻微的溶血现象发生;+表示有溶血现象发生;++表示有严重溶血现象发生。
以上溶血试验说明,2号祖师麻注射液瑞香素含量较高,所需的增溶剂-吐温-80的使用量也较多,因而发生的溶血现象比较严重;1号祖师麻注射液中由于瑞香素含量很低,所需的增溶剂-吐温-80的使用量也少,所以溶血现象比2号较轻。本发明祖师麻冻干粉针剂中使用的是溶于水的几乎无溶血作用的羟丙基β-环糊精,因而只有轻微的溶血现象发生。副作用的降低,使得本发明祖师麻冻干粉针剂在含量高、疗效好前提下,临床用药安全性比祖师麻注射液有很大提高。说明本发明祖师麻冻干粉针剂的制备方法科学、合理、先进,具有实用性。
五、药理实施例
以下药理试验所用的祖师麻注射液按照文献[杜雷,等。祖师麻注射剂制备工艺的研究。中成药研究,1986,(11):7]中的改良法制备;本发明祖师麻冻干粉针剂按上述制备方法制成;均由广东天之骄药物开发有限公司提供;
1.祖师麻制剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用
取健康昆明种小鼠30只,体重20~24g。随机分成对照组、祖师麻注射液组、本发明祖师麻冻干粉针剂组。每组10只,雌雄各半,分笼饲养。以人常规治疗剂量折算为小鼠的剂量。折算公式为:待测动物试用剂量=已知动物给药量×待测动物的体表面积比值/已知动物的体表面积比值。对照组给予蒸馏水,连续给药7天,最后1次给药后30分钟,每只小鼠左耳前后两面涂布二甲苯0.03ml致炎,30分钟后颈椎脱臼处死动物,沿耳廓基线剪下两耳,用9mm直径打孔器分别在同一对称部位打下圆耳片,扭力天平称重,每鼠的左耳片重减去右耳片重量即为肿胀度,计算各组肿胀度之均值和标准差,并作t检验,比较组间差异性,按下列公式计算肿胀抑制百分率:抑制率=(对照组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/对照组平均肿胀度×100%。结果见表4。
表4 祖师麻制剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用(X±SD)
组别 | 鼠数(只) | 耳肿胀率(%) | 抑制率(%) |
对照组祖师麻注射液组本发明祖师麻冻干粉针剂组 | 101010 | 16.03±3.2210.87±3.58*8.14±3.36*# | -32.1949.22 |
注:与对照组比较:*P<0.01;与祖师麻注射液组比较:#P<0.01
本发明祖师麻冻干粉针剂和祖师麻注射液对二甲苯致小鼠耳肿胀均有抑制作用(P<0.01);本发明祖师麻冻干粉针剂和祖师麻注射液相比,对二甲苯致小鼠耳肿胀也有显著差异(P<0.01)。说明:本发明祖师麻冻干粉针剂的药理作用强于祖师麻注射液。
2.热板法镇痛试验
取雌性健康昆明种小鼠50只,水温恒定在55±0.5℃,用热板法测其基础痛阈,以小鼠舔后足为指标,选其疼痛反应潜伏期在10~30s之间的30只供实验,然后按体重分层均等随机分3组,即对照组、祖师麻注射液组,本发明祖师麻冻干粉针剂组。每组10只,分别腹腔注射给药,对照组给予等容量生理盐水。各组分别于给药前及给药后30min各测痛阈一次,痛阈超过60s者以60s记。计算痛阈值,结果见表5。
表5 祖师麻制剂热板法镇痛实验(X±SD)
组别 | 鼠数(只) | 痛阈值(s) | |
给药前 | 给药后 | ||
对照组祖师麻注射液组本发明祖师麻冻干粉针剂组 | 101010 | 15.58±5.3615.74±4.6216.52±4.47 | 16.38±4.5221.26±5.20*24.65±4.37*# |
注:与对照组比较:*P<0.01;与祖师麻注射液组比较:#P<0.01
本发明祖师麻冻干粉针剂和祖师麻注射液均能显著增加小鼠的痛阈值(P<0.01);本发明祖师麻冻干粉针剂和祖师麻注射液相比,痛阈值提高也有显著差异(P<0.01)。说明:本发明祖师麻冻干粉针剂的药理作用强于祖师麻注射液。
以上药理实验证明,用新工艺制备的本发明祖师麻冻干粉针剂具有更好的治疗效果。
以上含量测定、稳定性试验、溶血作用试验、药理试验的结果说明:本发明祖司麻冻干粉针剂含量更高、稳定性更好、副作用更小、药理作用更强,充分说明本发明的制备方法是科学的、合理的,对于祖师麻注射液的进一步开发是成功的。
六、制备实施例
以下实施例旨在进一步举例说明,而不是限制本发明。在不违背本发明的精神和原则的前提下,对发明个别技术步骤进行的任何改动或改变将落入本发明权利要求范围内。
实施例1
(1)原料药材为:祖师麻500g;
(2)取上述重量的药材,粉碎,过40目筛,装入超临界萃取装置的萃取釜中进行萃取,控制萃取压力为30MPa,温度为50℃,循环萃取4小时,得到超临界萃取物;取出超临界萃取后的药渣,加入6倍量的pH值为1的盐酸水溶液,回流煮沸90分钟,提取液过滤,滤液过D101型大孔吸附树脂,先用3倍柱体积的水洗,再用4倍柱体积95%乙醇溶液洗脱,收集乙醇洗脱液,用截留分子量为5000的超滤膜超滤,滤液50℃以下减压浓缩至少量,与上述超临界萃取物混合;将混合物用少量乙醇溶解,滤过,缓慢加入到羟丙基β-环糊精制成的饱和水溶液中,50℃搅拌3小时,室温下继续搅拌5小时,冷藏过夜,过滤,得到包合物30g;
(3)将上述包合物加注射用水溶解,滤过,加入聚乙烯毗咯烷酮20g,再加注射用水至1000ml,用葡甲胺调节pH值至7.0,灌装,冷冻干燥,即得本发明祖师麻冻干粉针剂1000支。
实施例2
(1)原料药材为:祖师麻500g;
(2)取上述重量的药材,粉碎,过20目筛,装入超临界萃取装置的萃取釜中进行萃取,控制萃取压力为15MPa,温度为30℃,循环萃取2小时,得到超临界萃取物;取出超临界萃取后的药渣,加入4倍量的pH值为3的硫酸水溶液,回流煮沸30分钟,提取液过滤,滤液过AB-8型大孔吸附树脂,先用5倍柱体积的水洗,再用2倍柱体积75%乙醇溶液洗脱,收集乙醇洗脱液,用截留分子量为5000的超滤膜超滤,滤液50℃以下减压浓缩至少量,与上述超临界萃取物混合;将混合物用少量乙醇溶解,滤过,缓慢加入到羟丙基β-环糊精制成的饱和水溶液中,50℃搅拌3小时,室温下继续搅拌5小时,冷藏过夜,过滤,得到包合物10g;
(3)将上述包合物加注射用水溶解,滤过,加入聚乙烯吡咯烷酮和果糖40g,再加注射用水至1000ml,用葡甲胺调节pH值至5.0,灌装,冷冻干燥,即得本发明祖师麻冻干粉针剂1000支。
实施例3
(1)原料药材为:祖师麻500g;
(2)取上述重量的药材,粉碎,过40目筛,装入超临界萃取装置的萃取釜中进行萃取,控制萃取压力为20MPa,温度为40℃,循环萃取3小时,得到超临界萃取物;取出超临界萃取后的药渣,加入5倍量的pH值为2的磷酸水溶液,回流煮沸60分钟,提取液过滤,滤液过NKA型大孔吸附树脂,先用4倍柱体积的水洗,再用3倍柱体积80%乙醇溶液洗脱,收集乙醇洗脱液,用截留分子量为5000的超滤膜超滤,滤液50℃以下减压浓缩至少量,与上述超临界萃取物混合;将混合物用少量乙醇溶解,滤过,缓慢加入到羟丙基β-环糊精制成的饱和水溶液中,50℃搅拌3小时,室温下继续搅拌5小时,冷藏过夜,过滤,得到包合物19g;
(3)将上述包合物加注射用水溶解,滤过,加入甘露醇和右旋果糖31g,再加注射用水至1000ml,用葡甲胺调节pH值至6.0,灌装,冷冻干燥,即得本发明祖师麻冻干粉针剂1000支。
实施例4
(1)原料药材为:祖师麻500g;
(2)取上述重量的药材,粉碎,过20目筛,装入超临界萃取装置的萃取釜中进行萃取,控制萃取压力为25MPa,温度为35℃,循环萃取2.5小时,得到超临界萃取物;取出超临界萃取后的药渣,加入4倍量的pH值为1.5的盐酸水溶液,回流煮沸45分钟,提取液过滤,滤液过D101型大孔吸附树脂,先用5倍柱体积的水洗,再用2倍柱体积90%乙醇溶液洗脱,收集乙醇洗脱液,用截留分子量为5000的超滤膜超滤,滤液50℃以下减压浓缩至少量,与上述超临界萃取物混合;将混合物用少量乙醇溶解,滤过,缓慢加入到羟丙基β-环糊精制成的饱和水溶液中,50℃搅拌3小时,室温下继续搅拌5小时,冷藏过夜,过滤,得到包合物26g;
(3)将上述包合物加注射用水溶解,滤过,加入葡聚糖、葡萄糖和果糖24g,再加注射用水至1000ml,用葡甲胺调节pH值至4.5,灌装,冷冻干燥,即得本发明祖师麻冻干粉针剂1000支。
实施例5
(1)原料药材为:祖师麻5000g;
(2)取上述重量的药材,粉碎,过20目筛,装入超临界萃取装置的萃取釜中进行萃取,控制萃取压力为20MPa,温度为45℃,循环萃取3.5小时,得到超临界萃取物;取出超临界萃取后的药渣,加入6倍量的pH值为2.5的盐酸水溶液,回流煮沸75分钟,提取液过滤,滤液过D101型大孔吸附树脂,先用4倍柱体积的水洗,再用4倍柱体积85%乙醇溶液洗脱,收集乙醇洗脱液,用截留分子量为5000的超滤膜超滤,滤液50℃以下减压浓缩至少量,与上述超临界萃取物混合;将混合物用少量乙醇溶解,滤过,缓慢加入到羟丙基β-环糊精制成的饱和水溶液中,50℃搅拌3小时,室温下继续搅拌5小时,冷藏过夜,过滤,得到包合物150g;
(3)将上述包合物加注射用水溶解,滤过,加入甘露醇、右旋果糖和乳糖350g,再加注射用水至10000ml,用葡甲胺调节pH值至5.5,灌装,冷冻干燥,即得本发明祖师麻冻干粉针剂10000支。肌内注射,一次1支,一日1-2次。
Claims (2)
1.一种祖师麻冻干粉针剂,其特征在于它是通过下列方法制备而成的:
(1)原料药材为:祖师麻500重量份;
(2)取上述药材,粉碎,过20-40目筛,进行超临界流体萃取,控制压力为15-30MPa,温度为30℃-50℃,循环萃取2-4小时,得到超临界萃取物;取出药渣,加入4-6倍量的酸水,酸水的pH值为1-3,酸水中的酸是指盐酸、硫酸、磷酸中的一种或几种的混合物,回流煮沸30-90分钟,提取液过滤,滤液过大孔吸附树脂,大孔吸附树脂为非极性或弱极性,先用3-5倍柱体积的水洗,再用2-4倍柱体积、浓度为75%-95%高浓度乙醇溶液洗脱,收集乙醇洗脱液,用截留分子量为5000的超滤膜超滤,滤液50℃以下减压浓缩至少量,与上述超临界萃取物混合;将混合物用少量乙醇溶解,滤过,缓慢加入到羟丙基β-环糊精制成的饱和水溶液中,50℃搅拌3小时,室温下继续搅拌5小时,冷藏过夜,过滤,得到包合物;
(3)将上述包合物加注射用水溶解,滤过,加入冻干赋型剂,加注射用水至规定量,用葡甲胺调节pH值至5.0-7.0,灌装,冷冻干燥,即得;其中羟丙基β-环糊精包合物与冻干赋型剂的比例为:羟丙基β-环糊精包合物10-30重量份,冻干赋型剂20-40重量份。
2.根据权利要求1所述的一种祖师麻冻干粉针剂,其中酸水中的酸为盐酸。
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