CN1883618B - 一种祖师麻有效部位及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及祖师麻的有效部位及其制备方法与应用，采用水或含水低级醇提取，树脂精制，得到祖师麻的有效部位。该药物由祖师麻中的祖师麻甲素、西瑞香素、瑞香辛等组成，总香豆素的含量在50-90％之间。所得到的祖师麻有效部位可作为抗炎镇痛药应用，可制成口服剂，注射剂，外用制剂等等。本发明所提供的祖师麻有效部位，其制备工艺简单，易于操作，不需高温、高压设备，成本低廉。同时采用低极性溶剂萃取技术，去除了有毒的二萜类化合物，降低了毒副作用，减少了用药剂量，使用药更加安全。
Description
技术领域
本发明属于中药制剂技术领域。涉及一种祖师麻有效部位和制备方法，及其祖师麻有效部位在制备抗炎镇痛药物中的应用。
背景技术
痹症是指因外邪侵袭肢体经络而至肢节疼痛、麻木、屈伸不利的病症。祖国医学认为是卫气亏虚，风、寒、湿乘虚而入，阻滞经络所致，不通则痛。虽有自愈趋势，但病程连绵。甚者关节内外粘连，肌肉萎缩，阻碍关节活动，给工作、生活带来诸多不便。据世界卫生组织统计，50岁以上的人群中，关节炎发病率为50％，55岁以上的人群中，发病率为80％。1999年世界卫生组织将关节炎与心血管疾病及癌症列为威胁人类健康的三大杀手。
对于痹症的常规疗法有肩部制动、局封、理疗、口服抗炎镇痛药乃至手术治疗。物理疗法一般治标不治本，手术治疗给患者带来巨大的痛苦和消费，口服抗炎镇痛药等除常见的20-25％的胃肠道的副反应，还存在潜在的心血管风险，因此，从中草药中寻找新的抗炎镇痛药是全世界科学工作者研究的热点之一。
祖师麻为瑞香科Thymelaeaceae瑞香属植物黄瑞香Daphne giraldii Nitsche的根皮和茎皮，具有祛风通络、祛瘀止痛之功效，常用于关节风湿痛等症。民间用于治疗头痛、牙痛、风湿性关节炎、跌打损伤、胃痛、肝区痛及支气管炎等症，俗称“打的满地上爬，离不开祖师麻”。
自1976年王明时首次从祖师麻中分离得到2个香豆素类化合物——瑞香素和瑞香苷(王明时，于明，张元军。祖师麻化学成分的研究中草药通讯，1976，7(10)：13)以来，分别得到为7-羟基香豆素、7-羟基-8甲氧基香豆素、7-甲氧基-8-羟基香豆素、7，8-二甲氧基香豆素(王明时，玛莱娜·戈加泽。祖师麻化学成分的研究(第二报).中草药，1980，11(2)：49)，以及瑞香辛和西瑞香素(Zhuang Lin-Gen。Plant.Med，1983，22(2)，617)。
从黄瑞香中分离得到的二萜类化合物，分别为瑞香毒素、12-羟基瑞香毒素、黄瑞香丙素(王成瑞，李士敏，周炳南等。化学学报，1987，45(10)，993)和黄瑞香甲素、黄瑞香乙素、15，16-双羟瑞香毒素(刘延泽，冀春茹，冯卫生。中草药，1987，18(2)：32)。
从唐古特瑞香中分离得到了木质素类化合物：(±)-丁香树脂醇、(-)-松脂酚、(-)-二氢芝麻素、(-)-落叶松树脂醇(Zhuang Lin-Gen。Plant.Med，1982，45(3)，321)。
祖师麻具有明显的镇痛作用，在小鼠热板法、电刺激法、醋酸扭体抑制法和热水刺激小鼠翘尾测痛法等多种实验模型上，显示注射和灌服瑞香素均有明显镇痛作用，且呈剂量依赖性；同时，对大鼠蛋清和右旋糖酐所致的两种急性实验性“关节炎”均有明显抑制作用。在临床上祖师麻应用于治疗关节炎、肩周炎，作为镇痛药祖师麻疗效显著。
目前祖师麻外用制剂有祖师麻膏和祖师麻关节止痛膏两种，口服有祖师麻片，注射有祖师麻注射剂，它们多为中药保护产品，其疗效相当确切。但是这些制剂都为水提的粗制剂，工艺不科学，质量控制缺乏，常常有皮肤刺激等副反应，原因在于没有除去有毒的二萜类化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种祖师麻有效部位及其制备方法。
本发明的另一个目的在于提供祖师麻的有效部位的应用，特别是在制备抗炎镇痛的药物中的应用。
本发明还一个目的在于提供了含有祖师麻有效部位制成的药剂学可接受的各种剂制。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种祖师麻有效部位，其特征在于，含有药物有效成分祖师麻甲素、西瑞香素、瑞香辛，其中总香豆素的含量在50-90％之间。
一种祖师麻有效部位的制备方法，包括以下步骤：
a.提取：以祖师麻为原料，用水、低级醇或含水低级醇浸渍或渗漉提取；
b.浓缩：提取充分后蒸去低级醇，过滤；
c.萃取：低极性溶剂充分萃取；
d.吸附：滤液经树脂吸附并用水或含水低级醇淋洗除去杂质；
e.洗脱：用含水低级醇洗脱吸附于树脂上的祖师麻提取物；
f.干燥：洗脱液减压浓缩至干，干燥粉碎得含量在50-90％的祖师麻有效部位。
本发明的祖师麻有效部位是采用上述a-f描述的方法制备得到的。本发明除了运用一些常规方法外，还采用一些重要的步骤来提高祖师麻有效部位的含量，如用水、低级醇或含水低级醇浸渍或渗漉提取，好处在于充分溶解香豆素类成分，而对有毒的二萜类化合物的溶解性则较小；然后采用低极性溶剂充分萃取，则可有效的除去有毒的二萜类化合物；采用树脂吸附有利于除去大极性的多糖、氨基酸等，提高总香豆素的含量。
本发明所述提取用含水的低级醇的碳数为C1～C5，例如：甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇等，浓度为X，0＜X≤95％，优选0＜X≤30％。
其中，所述的浓缩为常压，减压蒸去低级醇，之后，过滤。
其中，萃取所用的溶剂为低极性溶剂，如石油醚、氯仿、乙酸乙酯或它们的混合溶剂。
其中，所述的树脂可为以苯乙烯、二乙烯苯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯中任意一种或几种为骨架材料的极性或非极性树脂，例如D101、D201、AB-8、HP-20、XAD-4、XAD-16、HPD100、HPD200、HPD400等。优选为苯乙烯型大孔树脂。
其中，所述除去杂质所用的含水低级醇的碳数为C1～C5，例如：甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇等，浓度为X，0＜X≤50％，优选0＜X≤30％。实验表明，在该洗脱浓度下，杂质能够得到去除而使祖师麻有效部位得到富集。
其中，所述洗脱用含水低级醇的碳数为C1～C5，例如：甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇等，浓度为X，浓度为20≤X≤90％。优选40≤X≤70％。实验表明，在该洗脱浓度下，得到的祖师麻有效部位含量较高，总香豆素的含量大于50％。
上述所用的提取方法包括煎煮、回流、浸渍、渗漉等，最好为浸渍、渗漉。提取液蒸去低级醇后，过滤，萃取。
上述所用的干燥方法为真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、常压干燥等，最好为真空干燥、冷冻干燥。
本发明的祖师麻有效部位的制剂，它包含权利要求1所述的有效部位，以及一种或多种药剂学可接受的辅料，制成药剂学可接受的各种剂型。所述的剂型为口服制剂、外用制剂或注射剂。
该制剂是以所述的祖师麻有效部位为主要成分，加入药剂学可接受的辅料，制成药剂学可接受的剂型。所述辅料选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、糖粉、糊精、纤维素衍生物、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸及其盐、滑石粉、聚乙二醇、蜂蜡、植物油、动物胶、植物胶、卡波姆树脂、甲(乙)基纤维素、羧甲基纤维素(钠)、聚乙烯醇、丙烯酸酯类聚合物、聚丙烯酸(钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、山梨醇、三乙胺、氮酮、羟丙基-β-环糊精、吐温-80等。
所述的剂型为口服、外用或注射剂，如片剂、滴丸、胶囊、颗粒剂、水针、冻干粉针、无菌粉末、巴布剂、贴剂、凝胶剂、气雾剂等。
利用本发明得到的祖师麻的有效部位制备所需药物的各种剂型时，可以按照药剂学领域的常规生产方法制备。如将该提取物与一种或多种载体混合，然后制成相应的剂型。
本发明的各种制剂中含有祖师麻的有效部位的剂量范围是相当宽的，如可以是2-500mg，在使用时可根据病人的病情确定用法用量。例如每天服用的剂量可在每公斤体重大约0.5mg-1200mg的范围内。在成人的治疗中，剂量范围最好是在10mg/kg-50mg/kg，一次或几次服用。实际服用的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，选者的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。
本发明的祖师麻有效部位的应用，主要是将上述的祖师麻有效部位总香豆素作为制备抗炎镇痛药来使用。祖师麻有效部位对急性炎症、慢性炎症均有显著的抗炎作用。本发明所得到的祖师麻有效部位具有祛风除湿，活血止痛的作用。用于风寒湿痹、瘀血痹阻经脉。症见：肢体关节肿痛、畏寒肢冷，局部肿胀有硬结或瘀斑。
本发明的优点在于：本发明所提供的祖师麻有效部位，其制备工艺简单，采用低极性溶剂充分萃取，去除了有毒的二萜类化合物，减少了对皮肤的刺激性，降低了毒副作用，使祖师麻有效部位中总香豆素的含量在50-90％之间，用药更安全，易于操作，成本低廉。
本发明对所得到的祖师麻有效部位分别进行了如下药效学试验：
1.抗炎实验
a.外涂、灌胃和注射给药对大鼠角叉菜胶足肿的影响
100只雄性大鼠，随机分成10组，每组10只。先用投影仪(放大6倍)测量每只大鼠右后肢踝关节下0.5cm处直径，作正常值。在每只大鼠右后足垫部sc 1％角叉菜胶浆0.05mL致炎，分别外涂、灌胃和注射给药，在致炎后1，2，3和5h再用投影仪测大鼠致炎胶织关节下的直径，以致炎前后的差值作大鼠足肿的程度。取给药组的平均数与对照组比较，进行统计学测验，结果见表1-3。
表1灌胃给药对大鼠角叉菜胶足肿的影响
表2外涂给药对大鼠角叉菜胶足肿的影响
表3注射给药对大鼠角叉菜胶足肿的影响
结果表明：外涂、灌胃和注射三种给药方式，祖师麻的有效部位对大鼠足肿有非常显著的抑制作用。
b.外涂、灌胃和注射给药对小鼠巴豆油性耳肿影响
选用100只雄性小鼠，随机分成10组，每组10只。在每只小鼠左耳壳上滴巴豆油致炎剂0.05mL，于致炎10min后，外涂、灌胃和注射给药。2h后处死小鼠，剪下左右耳，用直径9mm打孔器打下同一部位耳片，称重；以左右耳片重重之差作鼠耳水肿程度。取各给药组的平均数与对照组比较，进行统计学测验，结果表4-6。
表4灌胃给药对小鼠巴豆油性耳肿影响
表5外涂给药对小鼠巴豆油性耳肿影响
表6注射给药对小鼠巴豆油性耳肿影响
结果表明：外涂、灌胃和注射三种给药方式，祖师麻的有效部位对小鼠耳肿有显著的抑制作用。
c.外涂、灌胃和注射给药对大鼠棉球肉芽肿的影响
取体重170-220g大鼠100只，在乙醚麻醉下，将30mg重的消毒棉球在无菌操下植人大鼠腹部皮下，每侧一个棍球，术后将大鼠随机分成10组，每组10只，术后当日结各组大民分别外涂、灌胃和注射三种给药方式，每日一次，连续8天，于第8天用药后2小时，将动物处死，剥离大鼠皮下棉球肉芽，取出置70℃烤箱中烤8小时，称于重，比较给药组与对照组间棉球肉芽重量的差异，结果见表7-9。
表7灌胃给药对大鼠棉球肉芽肿的影响
表8外涂给药对大鼠棉球肉芽肿的影响
表9注射给药对大鼠棉球肉芽肿的影响
结果表明：外涂、灌胃和注射三种给药方式，祖师麻的有效部位对大鼠棉球肉芽肿有非常显著的抑制作用。
上述三个试验结果表明，祖师麻的有效部位对急性炎症、慢性炎症均有显著的抗炎作用
2.镇痛实验
a..外涂、灌胃和注射给药对光热刺激小鼠尾部痛阈潜伏期的影响
取体重小鼠100只，随机分成10组，每组10只，小鼠尾部涂药前和给药后0.5，1.0和2.0h，分别在(55±0.5)℃恒温水浴中测小鼠甩尾反应潜伏期，作为镇痛作用的痛阈指标。取各给药组的平均数与对照组比较，进行统计学测验，结果10-12。
表10灌胃给药对光热刺激小鼠尾部痛阈潜伏期的影响
表11外涂给药对光热刺激小鼠尾部痛阈潜伏期的影响
表12注射给药对光热刺激小鼠尾部痛阈潜伏期的影响
结果表明：外涂、灌胃和注射三种给药方式，祖师麻的有效部位可以使光热刺激小鼠尾部痛阈潜伏期显著延长，表明其有非常显著的镇痛作用。
b.外涂、灌胃和注射给药对冰醋酸所致小鼠扭体的影响
100只小鼠，随机分成10组，每组10只，雌雄各半。外涂、灌胃和注射给药30min后，每鼠ip0.6％醋酸溶液0.2mL，致痛，用记数器记录第2个10min内每只小鼠的扭体次数。计算各给药组小鼠的平均扭体数与对照组比较，进行统计学测验。结果见13-15。
表13灌胃给药对冰醋酸所致小鼠扭体的影响
表14外涂给药对冰醋酸所致小鼠扭体的影响
表15注射给药对冰醋酸所致小鼠扭体的影响
结果表明：外涂、灌胃和注射三种给药方式，祖师麻的有效部位非常显著地减少小鼠扭体次数，显示了显著的抗炎作用。
c.外涂、灌胃和注射给药对小鼠电刺激的镇痛作用
100只雌性小鼠，随机分成10组，每组10只。外涂、灌胃和注射给药，1，2和3h分别将小鼠放在YSD 4型药理生理实验多用仪的激怒盒中测痛阈值(70V、8Hz、刺激方式B、刺激时间1s).以启动电源到小鼠发出第1声嘶叫之间的潜伏期作指标。取各组的平均数与给药前的痛阈值比较。进行统计学测验，结果见16-18。
表16灌胃给药对光热刺激小鼠尾部痛阈潜伏期的影响
表17外涂给药对光热刺激小鼠尾部痛阈潜伏期的影响
表18注射给药对光热刺激小鼠尾部痛阈潜伏期的影响
结果表明：外涂、灌胃和注射三种给药方式，祖师麻的有效部位可以使光热刺激小鼠尾部痛阈潜伏期显著延长，表明其有非常显著的镇痛作用。
上述三个试验结果表明，祖师麻的有效部位具有显著的镇痛作用。
以下通过实施例详细说明本发明技术方案，并不以此限定本发明的实施范围。
具体实施方式
实施例1
10公斤粉碎的祖师麻药材，以15L水浸泡2小时，装入渗漉桶，收集100L渗漉液，浓缩，石油醚萃取三次(1L、1L和1L)，水层吸附于AB-8树脂，以10％乙醇洗去杂质，再以60％乙醇洗脱，浓缩洗脱液，喷雾干燥，得祖师麻的有效部位510g，分光光度法测得总香豆素的含量78％。
实施例2
10公斤粉碎的祖师麻药材，装入回流装置，分别以8L、8L、6L的20％乙醇回流提取1.5小时(共3次)，合并提取液，减压浓缩蒸去乙醇，石油醚-乙酸乙酯(1∶1)萃取三次(1L、1L和1L)，水层吸附于HPD-400树脂，以水洗去杂质，再以70％乙醇洗脱，浓缩洗脱液，真空干燥，得祖师麻有效部位492g。分光光度法测得总香豆索的含量85％。
实施例3
10公斤粉碎的祖师麻药材，以10L的20％乙醇浸泡12小时，过滤，残渣再8L的20％乙醇浸泡12小时，合并两次浸泡液，减压回收乙醇，石油醚-乙酸乙酯(2∶1)萃取三次(1L、1L和1L)，水层直接吸附于XAD-4树脂，以20％洗去杂质，再以60％乙醇洗脱，浓缩洗脱液，冷冻干燥，得祖师麻的有效部位560g。分光光度法测得总香豆素的含量90％。
实施例4
10公斤粉碎的祖师麻药材，以10L的10％乙醇浸泡6小时，装入渗漉桶，收集50L渗漉液，合并，浓缩，减压回收乙醇，直接吸附于HPD-1004树脂，水洗，以10％洗去杂质，再以60％乙醇洗脱，浓缩洗脱液，真空干燥，得祖师麻的有效部位440g。分光光度法测得总香豆素的含量88％。
实施例5
10公斤粉碎的祖师麻药材，以15倍水浸泡12小时，过滤，残渣再8倍水浸泡12小时，合并两次浸泡液，直接吸附于D101树脂，以20％洗去杂质，再以70％乙醇洗脱，浓缩洗脱液，喷雾干燥，得祖师麻的有效部位562g。分光光度法测得总香豆素的含量68％。
实施例6
10公斤粉碎的祖师麻药材，装入回流装置，分别以8L、8L、6L的10％乙醇回流提取1.5小时(共3次)，合并提取液，减压浓缩蒸去乙醇，水层吸附于HPD-100树脂，以水洗去杂质，再以70％乙醇洗脱，浓缩洗脱液，冷冻干燥，得祖师麻有效部位502g。分光光度法测得总香豆素的含量55％。
实施例7
取祖师麻的有效部位250g，加淀粉250g，乳糖500g，以80％乙醇制粒，干燥，压片，得片剂，每片含祖师麻的有效部位为25mg。
实施例8
取祖师麻的有效部位250g，加微晶纤维素200g，乳糖550g，以10％PVP乙醇制粒，干燥，填充于胶囊，得胶囊剂，每粒胶囊含祖师麻的有效部位为25mg。
实施例9
取祖师麻的有效部位1g，以注射用水溶解成1000ml，加1％活性炭去热源，调PH＝5.5-6.0，过G6垂溶漏斗，每2ml分装，冷冻干燥，得注射用粉针剂，每瓶含祖师麻的有效部位为2mg。
实施例10
取祖师麻的有效部位1g，以注射用水溶解成1000ml，加0.5％活性炭去热源，调PH＝5.8-6.2，过G6垂溶漏斗，每5ml分装于安瓶中，得注射用水针每粒胶囊含祖师麻的有效部位为1mg。
实施例11
取祖师麻的有效部位5g，加适量纯化水溶解，取明胶1.0g，加水适量充分溶胀，60℃加热熔解(I)；取聚乙烯醇0.5g、聚乙烯吡咯烷酮1.0g、羧甲基纤维素钠0.5g加水适量，加热至60℃是熔解(II)；取甘油、丙二醇、白陶土混合均匀加热至60℃，加入I、II两相混合均匀，涂布于无纺布上，干燥得巴布剂，每片巴布剂含祖师麻的有效部位为50mg。
实施例12
取祖师麻的有效部位5g，加适量水溶解，加入2倍量的卡波姆940得凝胶剂，每ml凝胶含祖师麻的有效部位为0.5mg。
实施例13
取祖师麻的有效部位5g，加适量水溶解，加入羟丙基-β-环糊精3％，吐温-802％，丙二醇25％、乙醇25％、氮酮5％得凝胶剂，每ml凝胶含祖师麻的有效部位为5mg。
Claims (9)
1.一种祛风湿、活血止痛的祖师麻有效部位，其特征在于，所述祖师麻有效部位通过如下方法制备得到：
a.提取：以祖师麻为原料，用水或含水低级醇浸渍或渗漉；
b.过滤：提取充分后蒸去低级醇，过滤；
c.萃取：低极性溶剂充分萃取；
d.吸附：滤液经树脂吸附并用水或含水低级醇淋洗除去杂质；
e.洗脱：用含水低级醇洗脱吸附于树脂上的祖师麻提取物；
f.干燥：洗脱液减压浓缩至干，干燥粉碎，得到的提取物采用分光光度法测定，含祖师麻总香豆素按重量计为55-90％；其中所述的含水低级醇为C1-C5，浓度为0＜X≤70％。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中提取所用的含水低级醇为C1-C5，浓度为0＜X≤20％；淋洗除去杂质所用的含水低级醇为C1-C5，浓度为0＜X≤20％；洗脱所用的含水低级醇为C1-C5，浓度为60≤X≤70％。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中的含水低级醇C1-C5为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇或异丁醇。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中的含水低级醇C1-C5为乙醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中树脂是以苯乙烯、二乙烯苯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯中任意一种或几种为骨架材料的极性或非极性树脂。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：萃取所用的低级性溶剂为石油醚、氯仿、乙酸乙酯或它们的混合溶剂。
7.一种祖师麻有效部位的制剂，其特征在于：它包含权利要求1所述的有效部位，以及一种或多种药剂学可接受的辅料，制成药剂学可接受的各种剂型。
8.如权利要求7所述的制剂，其特征在于：所述的剂型为口服制剂、外用制剂或注射剂。
9.权利要求1的有效部位在制备抗炎镇痛的药物中的应用。
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