CN104208288A - 一种抗炎镇痛外用制剂及其制备方法与用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抗炎镇痛的外用透皮制剂及制备工艺方法与用途。所述抗炎镇痛的外用透皮制剂由中药祖师麻为原料药经过提取纯化得到的祖师麻总香豆素与适宜的辅料混合制成。本发明制备工艺先进，生产简便，能更好地保留其有效成分；采用了透皮剂和润湿剂、防腐剂等制成复方液体制剂后，所得产品保存性好、剂量准确、副作用小、释药速度快，生物利用度高、携带和使用方便，该药祛风除湿、舒筋活络、抗炎镇痛。用于治疗风湿、类风湿性关节炎以及各种原因引起的肿痛。

Description

一种抗炎镇痛外用制剂及其制备方法与用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种抗炎镇痛的外用透皮制剂及其制备方法和用途，具体涉及一种用于治疗风湿、类风湿病及各种原因引起的肿痛的中药外用透皮制剂及其制备方法和用途。

背景技术

风湿病是医学领域中最庞大的一类疾患。在中国，风湿性关节炎、类风湿性关节炎患者占人口总数的15%，其发病率可达18%，其中重病患者有5000万人。我国50岁以上人群中半数患骨关节炎；65岁以上人群中90％的女性及80％的男性患骨关节炎。同时由于跌打损伤及各种关节骨病同样是严重影响人们健康的疾病。

虽然目前临床上有许多治疗风湿骨痛、关节骨病、跌打损伤的中药制剂，但大多存在一定的缺陷，例如酊剂在运输、携带时玻璃容器易损，瓶塞若封闭不严溶媒易挥发，有时产生浑浊或沉淀；橡皮膏剂膏层较薄，载药量少，药效维持时间较短，对皮肤刺激性大等等，都严重影响了该类药物的应用。外用制剂，外用制剂经皮给药具有高效、低毒、安全、便捷，局部抗炎镇痛好，胃肠道的不良反应少，全身影响小，延长作用时间,减少用药次数,加强了患者用药依从性，患者可以自主用药等优点，因此其被广泛应用。

中药祖师麻为瑞香科植物黄瑞香Daphne giraldii Nitsche.、甘肃瑞香Daphne tangutica Maxim.或凹叶瑞香Daphne retusa Hemsl.的干燥茎皮及根皮，分布于陕西、甘肃、四川、青海等地，其根皮及茎皮入药，具有祛风通络、祛瘀止痛之功效，常用于治疗关节风湿痛等症。民间用于治疗头痛、牙痛、风湿性关节炎、跌打损伤、胃痛、肝区痛及支气管炎等症，俗称“打的满地上爬，离不开祖师麻”。

中药祖师麻及其提取物虽然广泛用于风湿痹痛，关节炎，类风湿性关节炎。主要有片剂、注射剂、膏、橡胶膏等制剂。但由于口服制剂对胃肠刺激性大，注射液使用不安全，普通膏剂、橡胶膏剂等对皮肤刺激性大等原因限制了患者的应用。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种外用透皮制剂，其由中药祖师麻经过提取纯化得到的提取物加入适宜附加剂制备而成的中药外用透皮制剂。本发明的外用透皮制剂包括涂膜剂、软膏剂和凝胶剂。

涂膜剂的优点：1）制备工艺简单，不用裱背材料，不需特殊的机械设备。2）使用方便，对某些皮肤病有较好的防治作用，如过敏性皮炎、神经性皮炎、牛皮癣等。

膜的形成可以减少皮肤表面水分的蒸发，使角质层水化、皮肤渗透性增加，从而促进药物通过角质层的吸收，更好的发挥治疗作用。涂膜剂形成的药膜可以保护创面，耐磨性能好，不易脱落，不需包扎，用后容易洗掉不污染衣物。

软膏剂不仅剂型与制作工艺的大大改革，而且其疗效更快捷。

凝胶剂适合于皮肤外用，该制剂与人体皮肤具有良好的亲和力，可用于止血、促进伤口愈合、快速生肌、抚平疤痕、抗感染、美容等。

我们在将祖师麻提取物加入氮酮、甘油、PEG中，将兔子背部的毛剃掉，将以上混合液涂抹到背部之后发现，同等剂量的祖师麻提取物，涂抹之后比祖师麻膏药和巴布剂的达峰时间大大缩短，达峰浓度大大提高，说明这种类似于涂膜剂、凝胶剂、软膏剂的外用剂型比师麻膏药和巴布剂起效更快，效果更好，因此，我们发现了这三种剂型的优点。

涂膜剂的组成包括如下组分：

成膜剂：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇缩甲乙醛、聚乙烯醇缩丁醛、火棉胶、聚乙烯醇EG-40、PVA-124、玉米朊、羧甲基纤维素钠等高分子中的一种或一种以上的混合物；

透皮促进剂：油酸、去氧胆酸钠、冰片、薄荷油、丙二醇、月桂氮卓酮、羟丙基-β-环糊精、乙二胺四乙酸二钠、卞泽、人参皂苷、波洛沙姆、二甲基亚砜等中的一种或一种以上的混合物；

增塑剂：邻苯二甲酸二丁酯、甘油、山梨醇、甘露醇等中的一种或一种以上的混合物；

溶剂：蒸馏水、乙醇、乙二醇、丙二醇中的一种或几种混合物。

制备方法：将一半量的溶剂搅拌下加人成膜剂和增塑剂中，成糊状，搅拌下加热全部溶化为止，降温，然后将药物、透皮促进剂加人其中，混合均匀即涂膜剂。

软膏剂的组成包括如下组分：

乳化剂：选自吐温、十二烷基硫酸钠、乙醇胺、三乙醇胺中的一种或多种；

水相：甘油和水；

油相：选自凡士林、硬脂酸、液体石蜡中的一种或多种；

防腐剂：羟苯乙酯、苯甲酸、苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯胺、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物；

透皮促进剂：油酸、去氧胆酸钠、冰片、薄荷油、丙二醇、月桂氮卓酮、羟丙基-β-环糊精、乙二胺四乙酸二钠、卞泽、人参皂苷、波洛沙姆等中的一种或一种以上的混合物；

制备方法：将油性物质（如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高级脂肪醇、单硬脂酸甘油酯等）加热使熔化，滤过；另将水溶性成分溶于水，加热至较油相温度略高时（防止两相混合时油相中的组分过早析出或凝结），将水溶液慢慢加入油相中，边加边搅，制成乳剂基质，加入药物并搅拌至冷凝。

凝胶剂的组成包括如下组分：

增稠剂：甲壳胺、明胶、淀粉、卡波普、聚乙烯醇、聚丙酰胺、玻璃酸钠、海藻酸钠、壳聚糖、各种纤维素衍生物等中的一种或一种以上的混合物；

防腐剂：羟苯乙酯、苯甲酸、苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯胺、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物；

保湿剂：丙二醇、甘油、聚乙二醇、硅乳、透明质酸、神经酰胺、胶原蛋白、尿素中的一种或一种以上的混合物；

透皮促进剂：油酸、去氧胆酸钠、薄荷油、丙二醇、冰片、月桂氮卓酮、羟丙基-β-环糊精、乙二胺四乙酸二钠、卞泽、人参皂苷、波洛沙姆等中的一种或一种以上的混合物；

溶剂：蒸馏水、乙醇、乙二醇、丙二醇中的一种或几种混合物；

PH调节剂：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、乙二胺、月桂胺、三乙醇胺、碳酸氢钠或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸中的一种或一种以上的混合物。

制备方法：先将增稠剂撒入部分溶剂中溶胀，然后将药物加入剩余溶剂中加热溶解，再加入透皮促进剂、防腐剂、保湿剂配成溶液，将溶液边搅拌边加入增稠剂溶胀形成的凝胶中，PH调节剂调节PH值至酸性，搅拌均匀，即成凝胶

本发明的另一目的是提供一种制备本发明所述透皮制剂的方法，该方法包括以下步骤：

(1)制备祖师麻总香豆素；

(2)将祖师麻总香豆素与适宜的辅料混合，制成药剂学上可接受的透皮制剂。

根据本发明提供所述的方法，其中，所述步骤（1）中制备祖师麻总香豆素的方法为如下方法中的任一种：

a.将祖师麻药材粉碎成粗粉；用水或体积分数1～95%的乙醇水溶液作溶剂进行提取，优选为体积分数20～70%的乙醇水溶液，提取的方法可以为回流或渗漉；然后将提取液浓缩成浸膏，干燥，得到祖师麻总香豆素；

b.将祖师麻药材粉碎成粗粉；用水作溶剂进行煎煮；将水提液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20，加入乙醇醇沉使含醇量达到体积分数50～70%；然后将醇沉液减压浓缩成浸膏，干燥，得到祖师麻总香豆素；

c.将祖师麻药材粉碎成粗粉，以水或体积分数1～95%的乙醇水溶液作溶剂进行提取，优选为体积分数20～70%的乙醇水溶液，制得浸膏；将浸膏与固体稀释剂混合，加入有机溶剂中进行提取，回收溶剂得到固体提取物；或者将浸膏加水悬浮，加入有机溶剂进行萃取，回收溶剂得到固体提取物；将固体提取物加水悬浮，采用大孔吸附树脂层析，首先以水或乙醇水溶液为流动相淋洗除杂质，然后以乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，回收溶剂，干燥，得到祖师麻总香豆素。

优选地，所述方法c中：

提取的方法为回流或渗漉；

所述固体稀释剂为淀粉、微粉硅胶、硅藻土、高岭土、活性炭和白陶土中的一种或多种；

所述有机溶剂为醋酸乙酯、正丁醇和/或水饱和正丁醇；

所述大孔吸附树脂为苯乙烯型、苯乙烯-丙烯酸酯型、二苯乙烯型、丙烯酸酯型和甲基丙烯酸酯型树脂中的一种或多种，例如D101、D201、DA201、HPD300、HPD400、HPD800、FL-1、FL-2和/或AB-8树脂，优选为苯乙烯型或苯乙烯-丙烯酸酯型大孔吸附树脂；

淋洗用的乙醇水溶液体积分数为1～50%，优选为1～20%；洗脱用的乙醇水溶液体积分数为20～90%，优选为20～50%；所使用的乙醇水溶液的体积可以为1～4倍柱体积，优选为1～2倍柱体积。

后半部分洗脱液萃取用的有机溶剂为醋酸乙酯和/或正丁醇。

本发明所述的口服制剂或者按照上述方法制得的口服制剂在制备抗炎镇痛药物中的用途。该用途包括在制备治疗风湿、类风湿病和各种肿痛的药物中的用途。

经药效学实验表明，本发明具有良好的镇痛、抗炎及活血化淤作用。作用迅速持久，尤其适用于长期病症及外用制剂无法达到的部位病症的治疗。

风湿骨痛大多由于风寒湿邪侵袭人体，闭阻经络，气血运行不畅所致，而跌打损伤可致瘀血痹阻经络，这两种情形在临床上通常导致以肌肉、筋骨、关节发生酸痛、麻木、重着、肿胀、屈伸不利等症状，因此，本发明人根据“通则不痛、痛则不通”的中医理论，针对上述疾病的病因机理，制定了“消肿止痛、活血化瘀、驱风通络、祛寒化湿”的治疗原则，筛选出组方。本发明所述的外用口服制剂是用于治疗风湿、类风湿病及各种原因引起的肿痛的制剂。

本发明采用现代工艺技术提取祖师麻总香豆素制成外用透皮制剂，用于治疗风湿、类风湿病及三叉神经痛、面部淤癍包囊肿块、痛经、鼻咽炎等一些不明原因的剧烈疼痛症。给药途径是从皮肤直接到达病灶，参与血液循环，往往比口服疗效快而直接，吸收快速，使用方便。同时通过现代的制备工艺对药材进行提取纯化，去除了毒性成分，减少了用量，提高了疗效，显著降低了祖师麻制剂的毒副作用和刺激性。

本发明的抗炎镇痛外用透皮制剂制备方法，工艺先进，生产操作简单，剂量准确，生物利用度高。在制备过程中，无粉尘，卫生条件容易控制。

以下通过实施例对本发明作进一步说明。以下实施例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的范围。

具体实施方式

实施例1

将祖师麻药材1.0Kg粉碎成粗粉，加20%乙醇回流提取2次，每次1.5小时并使用12L乙醇，滤过，合并滤液减压回收乙醇，并浓缩成相对密度1.15～1.20g/mL的浸膏，干燥，即得祖师麻提取物200g；

实施例2

将祖师麻药材1.0Kg粉碎成粗粉，加70%乙醇回流提取2次，每次1.5小时并使用8L乙醇，滤过，合并滤液减压回收乙醇，并浓缩成相对密度1.15～1.20g/mL的浸膏，干燥，即得祖师麻提取物130g；

实施例3

将祖师麻药材1.0Kg粉碎成粗粉，加50%乙醇回流提取2次，每次1.5小时并使用10L乙醇，滤过，合并滤液减压回收乙醇，并浓缩成相对密度1.15～1.20g/mL的浸膏，干燥，即得祖师麻提取物250g；

实施例4

将祖师麻药材1.0Kg粉碎成粗粉，加2L70%（体积/体积）的乙醇浸润24小时后，再加入6L70%的乙醇，以每分钟约5毫升的速度渗漉，收集渗漉液，渗漉液减压回收乙醇，并浓缩成相对密度1.15～1.20的浸膏，干燥，即得祖师麻提取物70g；

实施例5

将祖师麻药材1.0Kg粉碎成粗粉，加1L20%（体积/体积）的乙醇浸润36小时后，再加入4L20%的乙醇，以每分钟约1毫升的速度渗漉，收集渗漉液，渗漉液减压回收乙醇，并浓缩成相对密度1.15～1.20的浸膏，干燥，即得祖师麻提取物100g；

实施例6

将祖师麻药材1.0Kg粉碎成粗粉，加1.5L50%（体积/体积）的乙醇浸润30小时后，再加入5L50%的乙醇，以每分钟约3毫升的速度渗漉，收集渗漉液，渗漉液减压回收乙醇，并浓缩成相对密度1.15～1.20的浸膏，干燥，即得祖师麻提取物130g；

实施例7

将祖师麻药材1.0Kg粉碎成粗粉，加8L水煎煮2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液减压浓缩成相对密度1.15～1.20的浸膏，加乙醇醇沉，使含醇量达到50%，醇沉液减压浓缩成清膏，干燥，即得祖师麻提取物80g；

实施例8

将祖师麻药材1.0Kg粉碎成粗粉，加12L水煎煮2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液减压浓缩成相对密度1.15～1.20的浸膏，加乙醇醇沉，使含醇量达到70%，醇沉液减压浓缩成清膏，干燥，即得祖师麻提取物100g；

实施例9

将祖师麻药材1.0Kg粉碎成粗粉，加10L水煎煮2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液减压浓缩成相对密度1.15～1.20的浸膏，加乙醇醇沉，使含醇量达到60%，醇沉液减压浓缩成清膏，干燥，即得祖师麻提取物90g；

实施例10

取祖师麻药材1.0kg，以8L20%（体积/体积）乙醇水溶液回流提取2次，滤过，合并滤液回收乙醇，拌入250g淀粉中，用1L水饱和正丁醇回流提取，回收溶剂，固体物质加水吸附于D201树脂，以2倍柱体积水洗去杂质，再用2倍柱体积20%（体积/体积）乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，回收溶剂，干燥，得到祖师麻提取物57g。

实施例11

取祖师麻药材1.0kg，以12L70%（体积/体积）乙醇水溶液回流提取，提取液减压回收乙醇，拌入300g高岭土中，用1.0L正丁醇回流提取，回收溶剂，固体物质加水吸附于AB-8树脂，以3倍柱体积20%（体积/体积）乙醇水溶液洗去杂质，再用1倍柱体积50%（体积/体积）乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，回收溶剂，真空干燥，得到祖师麻提取物31g。

实施例12

取祖师麻药材1.0kg，以10L40%（体积/体积）乙醇水溶液回流提取，提取液减压回收乙醇，拌入300g硅藻土中，用1.0L正丁醇回流提取，回收溶剂，固体物质加水吸附于D201树脂，以1倍柱体积1%（体积/体积）乙醇水溶液洗去杂质，再用3倍柱体积30%（体积/体积）乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，前半部分（0.5倍柱体积）回收乙醇，固体物质备用；后半部分（2倍柱体积）回收乙醇，固体物质加水悬浮，用醋酸乙酯和正丁醇萃取，有机层回收溶剂得到固体，合并两部分洗脱液处理后得到的固体物质，真空干燥，得到祖师麻提取物45g。

实施例13

取祖师麻药材1.0kg，以8L70%（体积/体积）乙醇水溶液渗漉提取，渗漉液减压回收乙醇，拌入350g活性炭中，用1.5L醋酸乙酯回流提取，回收溶剂，固体物质加水吸附于FL-1树脂，以1倍柱体积20%（体积/体积）乙醇水溶液洗去杂质，再用3倍柱体积70%（体积/体积）乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，前半部分（0.5倍柱体积）60℃减压回收乙醇，固体物质备用；后半部分（2倍柱体积）60℃减压回收乙醇，固体物质加水悬浮，用正丁醇萃取，有机层回收溶剂得到固体，合并两部分洗脱液处理后得到的固体物质，真空干燥，得到祖师麻提取物35g。

实施例14

取祖师麻药材1.0kg，以5L20%（体积/体积）乙醇水溶液渗漉提取，渗漉液减压回收乙醇，拌入400g白陶土中，用2L醋酸乙酯回流提取，回收溶剂，固体物质加水吸附于AB-8和FL-2复合树脂，以2倍柱体积1%（体积/体积）乙醇水溶液洗去杂质，再用2倍柱体积20%（体积/体积）乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，前半部分（1倍柱体积）60℃减压回收乙醇，固体物质备用；后半部分（1倍柱体积）60℃减压回收乙醇，固体物质加水悬浮，用正丁醇萃取，有机层回收溶剂得到固体，合并两部分洗脱液处理后得到的固体物质，真空干燥，得到祖师麻提取物29g。

实施例15

取祖师麻药材1.0kg，以7L50%（体积/体积）乙醇水溶液渗漉提取，渗漉液减压回收乙醇，拌入400g微粉硅胶中，用2L醋酸乙酯回流提取，回收溶剂，固体物质加水吸附于HPD300树脂，以3倍柱体积10%（体积/体积）乙醇水溶液洗去杂质，再用4倍柱体积50%（体积/体积）乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，回收溶剂，真空干燥，得到祖师麻提取物47g。

含量测定

精密称取祖师麻总香豆素50mg，置于50mL量瓶中，加50%（体积/体积）甲醇水溶液适量使之溶解并稀释至刻度，摇匀，然后精密吸取2mL所得溶液，置于10mL量瓶中，加50%（体积/体积）甲醇水溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；分别以祖师麻甲素、祖师麻乙素、瑞香素-8-O-葡萄糖苷及7-OH-香豆素的甲醇溶液为对照品溶液；色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，25:75（体积/体积）的甲醇-0.5%醋酸水溶液为流动相；检测波长为327nm。

分别将上述供试品溶液及祖师麻乙素对照品溶液稀释至适当体积，按照紫外-可见分光光度法，在310nm波长处测定吸收度，计算。

按提取物总重量计，实施例1-15中各个组分的含量和祖师麻总香豆素的含量见表1。

表1实施例1-15中各个组分的含量和祖师麻总香豆素的含量

实施例16

使用实施例1中制备的提取物、分别称取提取物10g、乙基纤维素5g，、聚乙烯醇5g、羟丙基纤维素5g、月桂氮卓酮4g、丙二醇1g、无水乙醇65g、蒸馏水5g。

提取物中加入无水乙醇、搅拌均匀后过滤，往滤液中依次加人聚乙烯醇、羟丙基纤维素、月桂氮卓酮、乙基纤维素等搅拌均匀，即成涂膜剂。

实施例17

使用实施例7中制备的提取物，分别称取提取物15g，乙醇60g，聚乙烯吡咯烷酮4g、羟丙基甲基纤维素8g，明胶7g，冰片5g、氮酮5g。

分别将提取物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、明胶、月桂氮卓酮加入乙醇溶剂中，让其完全溶解，摇晃、搅拌均匀制成涂膜剂。

实施例18

使用实施例10中制备的提取物，分别称取提取物5g、壳聚糖10g、波洛沙姆7g、聚乙烯醇缩丁醛5g、羧甲基纤维素钠2g、薄荷油5g、乙醇65g。

将一半量的乙醇搅拌下加人壳聚糖中，成糊状，搅拌下加热至50℃，壳聚糖全部溶化为止，降温至30℃，然后将剩余的组分加人其中，混合均匀即涂膜剂。

实施例19

使用实施例2中制备的提取物，分别称取提取物8g，丙二醇2g、冰片5g、氮酮5g、甲基纤维素10g、十二烷基硫酸钠2g、三乙醇胺1g、甘油10g、凡士林20g、尼泊金甲酯0.03g、苯甲醇0.02g、调至PH6.0-7.0），水36g。

制备方法如下：按配方量，取甲基纤维素和十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、尼泊金甲酯、苯甲醇混合;甘油和丙二醇、冰片、氮酮中加入提取物，搅拌使提取物溶解，两者混合，加入凡士林混合均匀，用氢氧化钠溶液调节pH6.0-7.0，补充余量的水继续搅拌均匀，即得软膏。

实施例20

使用实施例8中制备的提取物，配制方法如下：分别称取提取物15g，吐温2g、液体石蜡18g、卡波普5g、甘油5g、薄荷油1g、月桂氮卓酮2g、洗必泰0.05g、苯甲酸0.05g和水51.9g。

将液体石蜡、丙二醇、提取物置于桶内加热融化后加入吐温。将另将洗必泰、水、甘油混合后加热至全部溶解，将油相以细流加入水相中，以搅拌至乳剂形成为止，降至室温充分研匀制得软膏。

实施例21

使用实施例3中制备的提取物，配制方法如下：分别称取提取物5g、甲壳胺5g、明胶5g、淀粉10g、冰片5g、薄荷油5g、蒸馏水39g、乙醇10g、洗必泰0.5g、尼泊金乙酯0.5g、甘油15g。

先将淀粉、甲壳胺、明胶撒入部分溶剂（水和乙醇混合物）中溶胀，然后将提取物加入剩余溶剂中加热溶解，再加入冰片、薄荷油、洗必泰、尼泊金乙酯、甘油配成溶液，将溶液边搅拌边加入淀粉、甲壳胺、明胶形成的凝胶中，氢氧化钠调节PH值为6.0-7.0即凝胶剂。

实施例22

使用实施例9中制备的提取物，配制方法如下：分别称取提取物15g、聚乙烯醇5g、卡波普5g、苯扎氯铵0.5g、洗必泰0.5g、丙二醇5g、氮酮3g、甘油16g、水50g。

将水加热到80～90℃，加入苯扎氯铵、洗必泰搅拌使其完全溶解，制成溶液，将甘油、丙二醇与适量以上溶液混合，加入聚乙烯醇与卡波普的混合物，在40～60℃下加热1～2小时，加入氮酮和提取物，混合均匀后即得凝胶剂。

实施例23

使用实施例15中制备的提取物，配制方法如下：分别称取提取物20g、甲基纤维素5g、月桂氮卓酮10g、壳聚糖10g、苯甲酸0.5g、苯甲醇0.5g、水40g、乙醇5g、甘油10g。

制备步骤是：取甲基纤维素、壳聚糖撒入水和乙醇中，搅拌，使之溶胀、分散均匀，分别加入提取物、甘油、月桂氮卓酮、苯甲酸、苯甲醇搅拌均匀，向混合液中加入碳酸氢钠调PH至6.0-7.0，至透明粘稠状凝胶剂。

实施例24

药效学实验

对照药：

消炎痛：厦门中药厂，批号101201

氢化可的松：哈尔冰制药三厂，批号110228

本发明对所得到的祖师麻总香豆素的外用制剂进行了如下的药效学试验：（1）对小鼠醋酸扭体的影响

表2小鼠醋酸扭体试验结果

与对照组比较**p<0.01***p<0.001

实验结果表明，各制剂对小鼠扭体的影响均具有显著性，均具有显著的镇痛作用。

（2）对大鼠棉球肉芽肿的影响

表3对大鼠棉球肉芽肿的影响结果

与对照组比较**p<0.01***p<0.001

实验结果表明，各制剂对大鼠棉球肉芽肿的影响均具有显著性，均具有显著的抗炎作用。

（3）家兔血药药浓度

表4家兔血药浓度测定实验结果

将涂膜剂、软膏、凝胶剂涂抹于剃过毛的兔子背部，每隔一定时间取血，测其血药浓度，结果各个实施例中三种剂型的血药浓度都在用药一小时之内达峰，说明本发明的外用剂型释药速度快，起效迅速，适用于急性病症及体表局部病症（如跌打损伤、挫伤、关节炎等）的治疗。

综合以上实验，本发明的制剂的抗炎镇痛作用与祖师麻膏药、祖师麻凝胶膏作用相似，抗炎镇痛效果显著。

本发明外用制剂与口服制剂相比，外用制剂作用于体表局部，具有吸收迅速，直接作用于体表局部病灶，作用强度大，起效迅速，适用于急性病症及体表局部病症（如跌打损伤、挫伤、关节炎等）的治疗等优点。

祖师麻单方药物的外用剂型包含祖师麻膏药、凝胶膏等。本剂型与祖师麻膏药、凝胶膏相似，都是作用于人的皮肤，透过各种屏障后，进入血液循环，起到抗炎镇痛的效果。药效学实验表明，本制剂与师麻膏药、凝胶膏均有显著的抗炎、镇痛效果。而此剂型优于祖师麻膏药、凝胶膏等剂型的地方在于，相同剂量用药后，达峰时间从祖师麻膏药、祖师麻凝胶膏的10h-14h提高10-20倍至本剂型的0.6h-1.0h，本剂型起效速度明显提高，对患者的急性病症有显著的作用。此外，本剂型达峰时的血药浓度比祖师麻膏药、凝胶膏的提高15-20倍，这说明药物的相同剂量时，本剂型的药效要比祖师麻膏药、凝胶膏的高15-20倍，本剂型的速效性和优效性显著可见。

Claims (11)

1.一种抗炎镇痛的外用透皮制剂，其特征在于，该外用透皮制剂包含祖师麻总香豆素和药学上可接受的辅料，所述祖师麻总香豆素是由中药祖师麻经过纯化得到的。 

2.根据权利要求1所述的外用透皮制剂，其特征在于，所述制剂包括涂膜剂、软膏剂、凝胶剂。 

3.根据权利要求2所述的外用透皮制剂，所述涂膜剂的组成包括：成膜剂、透皮促进剂、增塑剂、溶剂； 

所述成膜剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇缩甲乙醛、聚乙烯醇缩丁醛、火棉胶、聚乙烯醇EG-40、PVA-124、玉米朊、羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物； 

所述透皮促进剂选自油酸、去氧胆酸钠、冰片、薄荷油、丙二醇、月桂氮卓酮、羟丙基-β-环糊精、乙二胺四乙酸二钠、卞泽、人参皂苷、波洛沙姆、氮酮、冰片中的一种或几种的混合物； 

所述增塑剂选自邻苯二甲酸二丁酯、甘油、山梨醇、甘露醇中的一种或几种的混合物； 

所述溶剂选自蒸馏水、乙醇、乙二醇中的一种或几种的混合物。 

4.根据权利要求2所述的外用透皮制剂，所述的软膏剂的组成包括：乳化剂、水相、油相、防腐剂、透皮促进剂； 

所述乳化剂选自吐温、十二烷基硫酸钠、乙醇胺、三乙醇胺中的一种或多种； 

所述水相为甘油和水； 

所述油相：选自凡士林、硬脂酸、液体石蜡中的一种或几种的混合； 

所述防腐剂选自羟苯乙酯、苯甲酸、苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯胺、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或几种的混合物； 

所述透皮促进剂选自油酸、去氧胆酸钠、冰片、薄荷油、丙二醇、月桂氮卓酮、羟丙基-β-环糊精、乙二胺四乙酸二钠、卞泽、人参皂苷、波洛沙姆、氮酮、冰片中的一种或几种的混合物。 

5.根据权利要求2所述的外用透皮制剂，所述的凝胶剂的组成包括：增 稠剂、防腐剂、保湿剂、透皮促进剂、溶剂、PH调节剂； 

所述增稠剂选自甲壳胺、明胶、淀粉、卡波普、聚乙烯醇、聚丙酰胺、玻璃酸钠、海藻酸钠、壳聚糖、各种纤维素衍生物中的一种或几种的混合物； 

所述防腐剂选自羟苯乙酯、苯甲酸、苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯胺、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或一种以上的混合物； 

所述保湿剂选自甘油、聚乙二醇、硅乳、透明质酸、神经酰胺、胶原蛋白、尿素中的一种或几种的混合物； 

所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、氮酮、冰片、薄荷油、丙二醇、波洛沙姆、羟丙基-β-环糊精、油酸、去氧胆酸钠、乙二胺四乙酸二钠、卞泽、人参皂苷中的一种或几种的混合物； 

所述溶剂选自蒸馏水、乙醇、乙二醇中的一种或几种的混合物； 

所述PH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、乙二胺、月桂胺、三乙醇胺、碳酸氢钠或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸中的一种或几种的混合物。 

6.一种制备权利要求1～5中任一项所述的外用透皮制剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： 

(1)制备祖师麻总香豆素； 

(2)加入药剂学上适宜的辅料，混合均匀，制成制剂。 

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述步骤（1）中制备祖师麻总香豆素的方法为如下方法中的任一种： 

a.将祖师麻药材粉碎；用水或体积分数1%～95%的乙醇水溶液进行提取，；将提取液浓缩，干燥，得祖师麻总香豆素清膏； 

b.将祖师麻药材粉碎；用水煎煮，水提液浓缩，；加入乙醇醇沉；醇沉液浓缩，干燥，得祖师麻总香豆素清膏； 

c.将祖师麻药材粉碎，以水或体积分数1%～95%的乙醇水溶液进行提取，提取液浓缩制得浸膏；将浸膏与固体稀释剂混合，加入有机溶剂中进行提取，回收溶剂得到固体提取物；或者将浸膏加水悬浮，加入有机溶剂进行萃取，回收溶剂得到固体提取物；将固体提取物加水悬浮，采用大孔吸附树脂层析， 以水或乙醇水溶液为流动相淋洗除杂、乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液回收溶剂，干燥，得到祖师麻总香豆素祖师麻提取物。 

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：方法a中： 

所述的提取方法为回流或渗漉； 

所述提取溶剂为体积分数20%～70%的乙醇水溶液。 

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：方法c中： 

所述的提取方法为回流或渗漉； 

所述提取溶剂为体积分数20%～70%的乙醇水溶液； 

所述固体稀释剂选自淀粉、微粉硅胶、硅藻土、高岭土、活性炭或白陶土中的一种或多种； 

所述有机溶剂为醋酸乙酯、正丁醇和/或水饱和正丁醇中的任一种； 

所述大孔吸附树脂选自苯乙烯型、苯乙烯-丙烯酸酯型、二苯乙烯型、丙烯酸酯型或甲基丙烯酸酯型树脂中的一种或多种；优选为苯乙烯型或苯乙烯-丙烯酸酯型大孔吸附树脂； 

淋洗用的乙醇水溶液的浓度为体积分数1%～50%，优选为1%～20%； 

洗脱用的乙醇水溶液的浓度为体积分数20%～90%，优选为20%～50%。 

10.权利要求1～5中任一项所述的外用透皮制剂在制备抗炎镇痛药物中的用途。 

11.根据权利要求10所述的用途，包括在制备治疗风湿、类风湿病及各种原因引起的肿痛的药物中的用途。