CN102526349B - 一种凝胶膏剂及其制备方法和用途 - Google Patents
一种凝胶膏剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种凝胶膏剂及其制备方法和用途，所述凝胶膏剂包含1～40重量份作为活性成分的祖师麻提取物和60～99重量份凝胶膏基质。本发明的凝胶膏剂具有抗炎镇痛作用，可以用于风湿、类风湿病及各种原因引起的肿痛的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗炎镇痛的凝胶膏及其制备方法和用途，具体涉及一种用于治疗风湿、类风湿病及各种原因引起的肿痛的中药凝胶膏剂及其制备方法和用途。
背景技术
据权威调查显示，全球风湿病患者约2亿人，是医学领域中最庞大的一类疾患。在中国，风湿性关节炎、类风湿性关节炎患者占人口总数的15％，其发病率可达18％，其中有5000万重病患者。调查显示，2000年至今，每年的风湿病患者用药金额都超过了200亿，中国至少有1.5亿人受此顽症折磨，80％未得到有效治疗，屡治不愈，病情恶化，被逼向瘫痪的边缘。我国50岁以上人群中半数患骨关节炎；65岁以上人群中90％的女性及80％的男性患骨关节炎。类风湿性关节炎在我国的患病率为0.34～0.36％，据介绍，类风湿性关节炎病情严重者寿命约缩短10～15年。同时，由于跌打损伤等引起的各种关节骨病同样是严重影响人们健康的疾病。
虽然目前临床上有许多治疗风湿骨痛、关节骨病、跌打损伤的中药制剂，但大多存在一定的缺陷，例如酊剂在运输、携带时玻璃容器易损，瓶塞若封闭不严溶媒易挥发，有时产生浑浊或沉淀；橡皮膏剂膏层较薄，载药量少，药效维持时间较短，对皮肤刺激性大等等，都严重影响了该类药物的应用。
发明内容
因此，本发明的目的是克服上述制剂的缺陷，提供一种更加适合用于治疗风湿、类风湿病及各种原因引起的肿痛疾病的凝胶膏剂及其制备方法和用途。
本发明提供了一种凝胶膏剂，该凝胶膏剂包含1～40重量份作为活性成分的祖师麻提取物和60～99重量份凝胶膏基质，优选包含1～20重量份作为活性成分的祖师麻提取物和80～99重量份凝胶膏基质。
根据本发明提供的凝胶膏剂，其中，所述祖师麻提取物可以为祖师麻的水提取物或醇提取物。
根据本发明提供的凝胶膏剂，其中，所述凝胶膏基质可以包含如下组分：
卡波姆980 80～200重量份
阿拉伯胶 120～400重量份
明胶 80～200重量份
聚维酮K90 80～200重量份
聚维酮K30 30～90重量份
聚乙二醇400 80～240重量份
甘油 200～800重量份
氢氧化钠 20～30重量份
二氧化硅 10～100重量份
羟苯乙酯 1～5重量份
月桂氮卓酮 10～60重量份
水 1000～2500重量份。
例如，在本发明的一种具体实施方案中，所述凝胶膏基质可以包含如下组分：
卡波姆980 200重量份
阿拉伯胶 120重量份
明胶 200重量份
聚维酮K90 80重量份
聚维酮K30 30重量份
聚乙二醇400 80重量份
甘油 800重量份
氢氧化钠 30重量份
二氧化硅 100重量份
羟苯乙酯 1重量份
月桂氮卓酮 10重量份
水 2000重量份。
在本发明的最优选实施方案中，所述凝胶膏基质包含如下组分：
卡波姆980 80重量份
阿拉伯胶 120重量份
明胶 100重量份
聚维酮K90 80重量份
聚维酮K30 30重量份
聚乙二醇400 80重量份
甘油 400重量份
氢氧化钠 24重量份
二氧化硅 40重量份
羟苯乙酯 1重量份
月桂氮卓酮 24重量份
水 1150重量份。
本发明的凝胶膏剂中各辅料的选用均是深入考察本发明活性成分的性质，在大量实验的基础上确定的，与本发明活性成分实现了完美的结合，各辅料的选用依据及目的如下：
在本发明基质所使用的辅料中，由卡波姆980、聚维酮K30、聚维酮K90、明胶、阿拉伯胶共同发挥粘合剂的作用，其原理是卡波姆能够与聚维酮K30、聚维酮K90形成氢键，能够极大地增强体系稳定性，同时经过粘度、均匀性、膏体强度的正交实验考察，得出了本发明中卡波姆、聚维酮K30、聚维酮K90、明胶、阿拉伯胶的合理重量配比。
本发明采用甘油作为保湿剂，同时甘油能够与卡波姆以氢键结合，增强体系稳定性，充分发挥甘油的保湿作用和维持基质稳定性作用。
基质中加入聚乙二醇400是利用其能与聚维酮K30、聚维酮K90形成氢键，加大了体系硬度及体系蜂窝结构的空间，有利于促进药物的透过。
使用二氧化硅不仅增加了体系的稳定性及制剂的赋型性，同时保证了制剂具有较好的吸水性，可以抵抗汗液对制剂的影响，保证制剂在高湿的情况下仍能保持较好的性状。
使用月桂氮卓酮增加有效成分的透过率，增强了皮肤对药物的吸收，从而增加了药物的生物利用度，使制剂能够更好的发挥疗效。
由于本发明是采用祖师麻提取物加入凝胶膏剂基质制备而成，其中祖师麻提取物及凝胶膏基质均可以有多种制备方法，所以本发明的抗炎镇痛凝胶膏的制备同样采用了多种制备方法。同时采用各种制备方法制备的抗炎镇痛凝胶膏均可以达到相近的效果。关于祖师麻提取物的制备：祖师麻主要含有香豆素类、黄酮类、皂苷类有效部位，均具有明显的镇痛抗炎作用。根据上述化合物结构特点及大量实验证实，上述有效部位均易溶于热溶剂(包括水、乙醇及含水乙醇)中，所以可以采用水及不同浓度的含水乙醇进行渗漉或回流提取。关于凝胶膏剂基质的制备：不同的加入顺序将导致辅料性质的改变，从而影响制剂整体的性质。包括成品的黏度、赋型性、透气性等。所制备的基质将适用于不用性质的药物或提取物。本发明将不同的祖师麻有效部位采用不同工艺制备的凝胶膏基质均可以达到较好的效果。
因此，本发明还提供了上述凝胶膏剂的制备方法，该方法可以包括如下步骤：
(1)制备祖师麻的水提取物或醇提取物；
(2)称取如下重量份组成的基质原料：
卡波姆980 80～200重量份
阿拉伯胶 120～400重量份
明胶 80～200重量份
聚维酮K90 80～200重量份
聚维酮K30 30～90重量份
聚乙二醇400 80～240重量份
甘油 200～800重量份
氢氧化钠 20～30重量份
二氧化硅 10～100重量份
羟苯乙酯 1～5重量份
月桂氮卓酮 10～60重量份
水 1000～2500重量份；
(3)将水加热到80～90℃，加入羟苯乙酯，搅拌使其完全溶解，制成羟苯乙酯水溶液；将卡波姆980与阿拉伯胶混合；取甘油、聚乙二醇400与适量羟苯乙酯水溶液混合，加入卡波姆与阿拉伯胶的混合物，在40～60℃下加热1～2小时，得基质A；
将氢氧化钠加入剩余羟苯乙酯水溶液中；取聚维酮K30、聚维酮K90、明胶混合后加入上述氢氧化钠和羟苯乙酯的水溶液中，在40～60℃下搅拌加热1～2小时，得基质B；
将基质A、B混合，在40～60℃下搅拌加热2～4小时，加入月桂氮卓酮及步骤(1)制得的祖师麻提取物，混合均匀后在40～50℃下压制，在室温、相对湿度＜70％的条件下干燥至含水量为5～20％，即得产品凝胶膏剂；
或者，也可以由如下步骤(3’)代替上述步骤(3)，
(3’)将水加热到80～90℃，加入羟苯乙酯，搅拌使其完全溶解，制成羟苯乙酯水溶液；将卡波姆980与阿拉伯胶混合；将聚维酮K30、聚维酮K90和明胶混合；取甘油、聚乙二醇400与适量羟苯乙酯水溶液混合，加入卡波姆与阿拉伯胶的混合物，混合均匀后再加入聚维酮K30、聚维酮K90和明胶的混合物及适量羟苯乙酯水溶液，混合均匀后浸泡8～16小时；然后在40～60℃下搅拌加热1～2小时；
取氢氧化钠溶解于剩余的羟苯乙酯水溶液中，加入到上述基质中搅拌均匀；加入二氧化硅，在40～60℃下搅拌加热2～4小时；再加入月桂氮卓酮及步骤(1)制得的祖师麻提取物，混合均匀后在40～50℃下压制，在室温、相对湿度＜70％的条件下干燥至含水量为5～20％。，即得产品凝胶膏剂。
在上述步骤(3)中，所述羟苯乙酯水溶液是指将羟苯乙酯加入到适量80℃以上的水中，搅拌使完全溶解，放冷。卡波姆溶解速度较慢，本发明的方法将其与阿拉伯胶混合，分散后加快了其溶解速度。卡波姆易溶于多元醇，本发明的方法将其加入到甘油、聚乙二醇400混合液中，不仅加快了其溶解速度，同时使其溶解更加充分。将聚维酮K30、聚维酮K90、明胶混合后加入氢氧化钠水溶液中是为了使明胶在碱性条件下部分水解，以增加体系的黏度。
凝胶膏基质的制备步骤(3’)和步骤(3)略有不同。所有辅料混合均匀后浸泡8～16小时，是为了使辅料充分溶胀，不仅能够保证体系性质的稳定，同时简化了反应步骤，使制备工艺更加适合大工业生产的需要。
根据本发明提供的方法，其中，所述步骤(1)中制备祖师麻的水提取物或醇提取物的方法可以为如下方法中的一种或多种：
a.将祖师麻药材粉碎成粗粉；用水或1～95体积％的乙醇水溶液作溶剂进行提取，优选为20～70体积％的乙醇水溶液；然后将提取液浓缩成清膏；
b.将祖师麻药材粉碎成粗粉；用水作溶剂进行煎煮；将水提液减压浓缩至相对密度为1.05～1.25，加入乙醇醇沉使含醇量达到50～70体积％；然后将醇沉液减压浓缩成清膏；
c.将祖师麻药材粉碎成粗粉，以水或1～95体积％的乙醇水溶液作溶剂进行提取，优选为20～70体积％的乙醇水溶液，制得浸膏；将浸膏与固体稀释剂混合，加入有机溶剂中进行提取，回收溶剂得到固体提取物；或者将浸膏加水悬浮，加入有机溶剂进行萃取，回收溶剂得到固体提取物；将固体提取物加水悬浮，采用大孔吸附树脂层析，首先以水或乙醇水溶液为流动相淋洗除杂质，然后以乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，前半部分洗脱液回收溶剂得到固体，即一部分祖师麻提取物；后半部分洗脱液回收溶剂得到的固体加水混悬，再用有机溶剂萃取，有机层回收溶剂得到固体，即另一部分祖师麻提取物，然后将两部分提取物合并。
在上述方法a中，所述的提取是指采用渗漉或回流的方法进行提取。所述渗漉方法的操作过程可以为：用原料重量1～2倍的体积浓度为20％～70％的乙醇水溶液作溶剂，浸润24～36小时后，再加入原料重量4～6倍的体积浓度为20％～70％的乙醇水溶液，以每分钟约1～5毫升的速度渗漉，收集渗漉液。所述回流方法的操作过程可以为：用原料重量8～12倍的体积浓度20％～70％的乙醇水溶液作溶剂加热回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液。
在上述方法b中，所述煎煮的操作过程可以为：用原料重量8～12倍的水作溶剂煎煮2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液。
在上述方法c中：
提取的方法可以为回流或渗漉；
所述固体稀释剂可以为淀粉、微粉硅胶、硅藻土、高岭土、活性炭和白陶土中的一种或多种；
所述有机溶剂可以为醋酸乙酯、正丁醇和/或水饱和正丁醇；
所述大孔吸附树脂可以为苯乙烯、苯乙烯-丙烯酸酯、二苯乙烯、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯型树脂中的一种或多种，例如D101、D201、DA201、HPD300、HPD400、HPD800、FL-1、FL-2和/或AB-8树脂，优选为苯乙烯型或苯乙烯-丙烯酸酯型大孔吸附树脂；
淋洗除杂质所使用的乙醇水溶液的浓度可以为1～50体积％，优选为1～20体积％；所使用的乙醇水溶液的体积可以为1～4倍柱体积，优选为1～2倍柱体积；
洗脱使用的乙醇水溶液的浓度可以为20～90体积％，优选为20～50体积％；所使用的乙醇水溶液的体积可以为1～4倍柱体积，优选为1～2倍柱体积；
后半部分洗脱液萃取用的有机溶剂为醋酸乙酯和/或正丁醇。
其中，本发明的方法对于所述前半部分和后半部分的划分没有明确的限定，本领域技术人员可以根据实际操作确定。例如，若总的洗脱溶液为4倍柱体积，则前半部分可以为1～3倍柱体积，后半部分也可以相应地为3～1倍柱体积。
本发明还提供了上述凝胶膏剂或者按照上述方法制得的凝胶膏剂在制备抗炎镇痛药物中的用途。该用途包括在制备治疗风湿、类风湿病和各种肿痛的药物中的用途。
本发明的制剂成型过程运用了多种高分子化合物，充分利用这些高分子化合物之间的化学作用，实现整个凝胶膏剂的体系稳定性，增强了药物的透过性，工艺先进，生产过程操作简单，有利于生产出质量优良，性质稳定的产品。本发明的凝胶膏剂具有载药量大，与皮肤相容性好，无毒，无刺激，使用安全方便等优点，克服了酊剂、传统膏药剂的不足，便于患者接受。经药效学实验表明，该凝胶膏剂具有良好的镇痛、抗炎及活血化淤作用。经皮肤刺激试验和皮肤过敏性实验表明，本发明未见明显皮肤刺激反应和皮肤过敏反应。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
本实施例用于说明本发明的凝胶膏剂及其制备方法。
(1)将祖师麻药材4.0Kg粉碎成粗粉，加100L 30％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液减压回收乙醇，并浓缩成相对密度1.15～1.20的浸膏，即得祖师麻提取物1220克。
(2)称取下列重量的基质原料：
| 卡波姆980 | 80g | 阿拉伯胶 | 400g | 明胶 | 80g |
| 聚维酮K90 | 200g | 聚维酮K30 | 90g | 聚乙二醇400 | 240g |
| 甘油 | 200g | 氢氧化钠 | 20g | 二氧化硅 | 10g |
| 羟苯乙酯 | 5g | 月桂氮卓酮 | 60g | 水 | 1500g |
(3)取羟苯乙酯加入到90℃的水中，搅拌使其完全溶解，冷却至室温。将卡波姆与阿拉伯胶混合，取甘油、聚乙二醇400与800g羟苯乙酯水溶液混合，加入卡波姆与阿拉伯胶混合物，在50℃下加热1.5小时，得基质A；
取氢氧化钠加入剩余的羟苯乙酯水溶液中溶解，取聚维酮K30、聚维酮K90、明胶混合后加入上述氢氧化钠和羟苯乙酯的水溶液中，在50℃下搅拌加热1.5小时，得基质B；
将基质A、B混合，在50℃下搅拌加热3小时，加入月桂氮卓酮及步骤(1)的清膏混合，在50℃下压制，在室温、相对湿度＜70％的条件下干燥至含水量为10％，即为产品凝胶膏剂。
实施例2
本实施例用于说明本发明的凝胶膏剂及其制备方法。
(1)将祖师麻药材5.0Kg粉碎成粗粉，加10L 70％的乙醇浸润24小时后，再加入60L 70％的乙醇，以每分钟约5毫升的速度渗漉，收集渗漉液，渗漉液减压回收乙醇，并浓缩成相对密度1.15～1.20的浸膏，即得祖师麻提取物1236克。
(2)称取下列重量的基质原料：
| 卡波姆980 | 200g | 阿拉伯胶 | 120g | 明胶 | 200g |
| 聚维酮K90 | 80g | 聚维酮K30 | 30g | 聚乙二醇400 | 80g |
| 甘油 | 800g | 氢氧化钠 | 30g | 二氧化硅 | 100g |
| 羟苯乙酯 | 1g | 月桂氮卓酮 | 10g | 水 | 2000g |
(3)取羟苯乙酯加入到90℃的水中，搅拌使完全溶解，冷却至室温。将卡波姆与阿拉伯胶混合，取甘油、聚乙二醇400与1000g羟苯乙酯水溶液混合，加入卡波姆与阿拉伯胶混合物，在60℃下加热1小时，得基质A；
取氢氧化钠加入剩余的羟苯乙酯水溶液中溶解，取聚维酮K30、聚维酮K90、明胶混合后加入上述氢氧化钠和羟苯乙酯的水溶液中，在60℃下搅拌加热1小时，得基质B；
将基质A、B混合，在40℃下搅拌加热4小时，加入月桂氮卓酮及步骤(1)的清膏混合，在40℃下压制，在室温、相对湿度＜70％的条件下干燥至含水量为8％，即为产品凝胶膏剂。
实施例3
本实施例用于说明本发明的凝胶膏剂及其制备方法。
(1)将祖师麻药材5.0Kg粉碎成粗粉，加125L水煎煮2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液减压回收乙醇，并浓缩成相对密度1.15～1.20的浸膏，加乙醇醇沉使含醇量达到60％，醇沉液减压浓缩成清膏，即得祖师麻提取物755克。
(2)称取下列重量的基质原料：
| 卡波姆980 | 150g | 阿拉伯胶 | 250g | 明胶 | 160g |
| 聚维酮K90 | 120g | 聚维酮K30 | 60g | 聚乙二醇400 | 130g |
| 甘油 | 500g | 氢氧化钠 | 30g | 二氧化硅 | 60g |
| 羟苯乙酯 | 3g | 月桂氮卓酮 | 40g | 水 | 2000g |
(3)取羟苯乙酯加入到85℃的水中，搅拌使完全溶解，冷却至室温。将卡波姆与阿拉伯胶混合，取甘油、聚乙二醇400与1000g羟苯乙酯水溶液混合，加入卡波姆与阿拉伯胶混合物，在40℃下加热2小时，得基质A；
取氢氧化钠加入剩余的羟苯乙酯水溶液中溶解，取聚维酮K30、聚维酮K90、明胶混合后加入上述氢氧化钠和羟苯乙酯的水溶液中，在40℃下搅拌加热2小时，得基质B；
将基质A、B混合，在60℃下搅拌加热2小时，加入月桂氮卓酮及步骤(1)的清膏混合，在45℃下压制，在室温、相对湿度＜70％的条件下干燥至含水量为15％，即为产品凝胶膏剂。
实施例4
本实施例用于说明本发明的凝胶膏剂及其制备方法。
(1)取祖师麻药材8.0kg，以20％(体积/体积)乙醇水溶液回流提取3次，滤过，合并滤液回收乙醇，拌入2000克淀粉中，用水饱和正丁醇回流提取，回收溶剂，固体物质加水吸附于D201树脂，以4倍柱体积水洗去杂质，再用4倍柱体积30％(体积/体积)乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，前半部分(2倍柱体积)回收乙醇，固体备用；后半部分(2倍柱体积)回收乙醇，固体物质加水悬浮，用醋酸乙酯萃取，有机层回收溶剂得到固体，合并两部分洗脱液处理后得到的固体物质，干燥，得到祖师麻提取物458克。
(2)称取下列重量的基质原料：
| 卡波姆980 | 100g | 阿拉伯胶 | 300g | 明胶 | 180g |
| 聚维酮K90 | 100g | 聚维酮K30 | 80g | 聚乙二醇400 | 200g |
| 甘油 | 700g | 氢氧化钠 | 30g | 二氧化硅 | 50g |
| 羟苯乙酯 | 2g | 月桂氮卓酮 | 20g | 水 | 2500g |
(3)取羟苯乙酯加入到90℃的水中，搅拌使完全溶解，冷却至室温。将卡波姆与阿拉伯胶混合，取甘油、聚乙二醇400与1500g羟苯乙酯水溶液混合，加入卡波姆与阿拉伯胶混合物，在50℃下加热1.5小时，得基质A；
取氢氧化钠加入剩余的羟苯乙酯水溶液中溶解，取聚维酮K30、聚维酮K90、明胶混合后加入上述氢氧化钠和羟苯乙酯的水溶液中，在50℃下搅拌加热1.5小时，得基质B；
将基质A、B混合，在60℃下搅拌加热2小时，加入月桂氮卓酮及步骤(1)的清膏混合，在45℃下压制，在室温、相对湿度＜70％的条件下干燥至含水量为15％，即为产品凝胶膏剂。
实施例5
本实施例用于说明本发明的凝胶膏剂及其制备方法。
(1)取祖师麻药材1.0kg，以40％(体积/体积)乙醇水溶液渗漉提取，渗漉液减压回收乙醇，拌入200克活性炭中，用醋酸乙酯回流提取，回收溶剂，固体物质加水吸附于D101树脂，以1倍柱体积20％(体积/体积)乙醇水溶液洗去杂质，再用3倍柱体积50％(体积/体积)乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，前半部分(2倍柱体积)60℃减压回收乙醇，固体物质备用；后半部分(1倍柱体积)60℃减压回收乙醇，固体物质加水悬浮，用正丁醇萃取，有机层回收溶剂得到固体，合并两部分洗脱液处理后得到的固体物质，真空干燥，得到祖师麻提取物36克。
2)称取下列重量的基质原料：
| 卡波姆980 | 120g | 阿拉伯胶 | 200g | 明胶 | 100g |
| 聚维酮K90 | 150g | 聚维酮K30 | 60g | 聚乙二醇400 | 160g |
| 甘油 | 500g | 氢氧化钠 | 30g | 二氧化硅 | 50g |
| 羟苯乙酯 | 3g | 月桂氮卓酮 | 30g | 水 | 2000g |
(3)按照与实施例1步骤(3)相同的方法制备产品凝胶膏剂。
实施例6
本实施例用于说明本发明的凝胶膏剂及其制备方法。
(1)取祖师麻药材8.0kg，以60％(体积/体积)乙醇水溶液回流提取，提取液减压回收乙醇，拌入2000克高岭土中，用正丁醇回流提取，回收溶剂，固体物质加水吸附于AB-8树脂，以2倍柱体积40％(体积/体积)乙醇水溶液洗去杂质，再用3倍柱体积60％(体积/体积)乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，前半部分(1倍柱体积)回收乙醇，固体物质备用；后半部分(2倍柱体积)回收乙醇，固体物质加水悬浮，用乙酸乙酯萃取，有机层回收溶剂得到固体，合并两部分洗脱液处理后得到的固体物质，真空干燥，得到祖师麻提取物176克。
(2)称取下列重量的基质原料：
| 卡波姆980 | 140g | 阿拉伯胶 | 160g | 明胶 | 120g |
| 聚维酮K90 | 180g | 聚维酮K30 | 70g | 聚乙二醇400 | 120g |
| 甘油 | 300g | 氢氧化钠 | 25g | 二氧化硅 | 80g |
| 羟苯乙酯 | 4g | 月桂氮卓酮 | 40g | 水 | 2000g |
(3)按照与实施例1步骤(3)相同的方法制备产品凝胶膏剂。
实施例7
本实施例用于说明本发明的凝胶膏剂及其制备方法。
(1)取祖师麻药材50.0kg，以80％(体积/体积)乙醇水溶液渗漉提取，渗漉液减压回收乙醇，拌入10千克白陶土中，用醋酸乙酯回流提取，回收溶剂，固体物质加水吸附于AB-8和D101复合树脂，以1倍柱体积50％(体积/体积)乙醇水溶液洗去杂质，再用1倍柱体积70％(体积/体积)乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，前半部分(0.5倍柱体积)60℃减压回收乙醇，固体物质备用；后半部分(0.5倍柱体积)60℃减压回收乙醇，固体物质加水悬浮，用正丁醇萃取，有机层回收溶剂得到固体，合并两部分洗脱液处理后得到的固体物质，真空干燥，得到祖师麻提取物918克。
(2)称取下列重量的基质原料：
| 卡波姆980 | 160g | 阿拉伯胶 | 350g | 明胶 | 150g |
| 聚维酮K90 | 170g | 聚维酮K30 | 80g | 聚乙二醇400 | 160g |
| 甘油 | 700g | 氢氧化钠 | 30g | 二氧化硅 | 20g |
| 羟苯乙酯 | 1g | 月桂氮卓酮 | 30g | 水 | 2500g |
(3)按照与实施例1步骤(3)相同的方法制备产品凝胶膏剂。
实施例8
本实施例用于说明本发明的凝胶膏剂及其制备方法。
本实施例的步骤(1)和(2)同实施例1的步骤(1)和(2)。
(3)取羟苯乙酯加入到90℃的水中，搅拌使其完全溶解，冷却至室温。将卡波姆与阿拉伯胶混合；将聚维酮K30、聚维酮K90、明胶混合；取甘油、聚乙二醇400与800g羟苯乙酯水溶液混合，加入卡波姆与阿拉伯胶混合物，混合均匀；加入聚维酮K30、聚维酮K90、明胶混合物及500g羟苯乙酯水溶液，混合均匀；浸泡12小时；
将上述基质在50℃下搅拌加热1.5小时；取氢氧化钠溶解于剩余的羟苯乙酯水溶液中，加入到上述基质中搅拌均匀；加入二氧化硅，并在50℃下搅拌加热3小时；加入月桂氮卓酮及步骤(1)制得的清膏，在45℃下压制，在室温、相对湿度＜70％的条件下干燥至含水量为10％，即为产品凝胶膏剂。
实施例9
本实施例用于说明本发明的凝胶膏剂及其制备方法。
本实施例的步骤(1)和(2)同实施例2的步骤(1)和(2)。
(3)取羟苯乙酯加入到90℃的水中，搅拌使其完全溶解，冷却至室温。将卡波姆与阿拉伯胶混合；将聚维酮K30、聚维酮K90、明胶混合；取甘油、聚乙二醇400与1000g羟苯乙酯水溶液混合，加入卡波姆与阿拉伯胶混合物，混合均匀；加入聚维酮K30、聚维酮K90、明胶混合物及800g羟苯乙酯水溶液，混合均匀后浸泡8小时；
将上述基质在50℃下搅拌加热1.5小时；取氢氧化钠溶解于剩余的羟苯乙酯水溶液中，加入到上述基质中搅拌均匀；加入二氧化硅，并在50℃下搅拌加热3小时；加入月桂氮卓酮及步骤(1)制得的清膏，在45℃下压制，在室温、相对湿度＜70％的条件下干燥至含水量为10％，即为产品凝胶膏剂。
实施例10
本实施例用于说明本发明的凝胶膏剂及其制备方法。
本实施例的步骤(1)和(2)同实施例3的步骤(1)和(2)。
(3)取羟苯乙酯加入到90℃的水中，搅拌使其完全溶解，冷却至室温。将卡波姆与阿拉伯胶混合；将聚维酮K30、聚维酮K90、明胶混合；取甘油、聚乙二醇400与800g羟苯乙酯水溶液混合，加入卡波姆与阿拉伯胶混合物，混合均匀；加入聚维酮K30、聚维酮K90、明胶混合物及800g羟苯乙酯水溶液，混合均匀后浸泡16小时；
将上述基质在60℃下搅拌加热1小时；取氢氧化钠溶解于剩余的羟苯乙酯水溶液中，加入到上述基质中搅拌均匀；加入二氧化硅，并在40℃下搅拌加热2小时；加入月桂氮卓酮及步骤(1)制得的清膏，在45℃下压制，在室温、相对湿度＜70％的条件下干燥至含水量为5％，即为产品凝胶膏剂。
实施例11
本实施例用于说明本发明的凝胶膏剂及其制备方法。
(1)取祖师麻药材1.0kg，以40％(体积/体积)乙醇水溶液回流提取，提取液减压回收乙醇，拌入250克高岭土中，用正丁醇回流提取，回收溶剂，固体物质加水吸附于AB-8和D201复合树脂，以3倍柱体积20％(体积/体积)乙醇水溶液洗去杂质，再用2倍柱体积40％(体积/体积)乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，前半部分(1倍柱体积)回收乙醇，固体物质备用；后半部分(1倍柱体积)回收乙醇，固体物质加水悬浮，用正丁醇萃取，有机层回收溶剂得到固体，合并两部分洗脱液处理后得到的固体物质，真空干燥，得到祖师麻提取物60克。
(2)称取下列重量的基质原料：
| 卡波姆980 | 90g | 阿拉伯胶 | 130g | 明胶 | 110g |
| 聚维酮K90 | 90g | 聚维酮K30 | 40g | 聚乙二醇400 | 90g |
| 甘油 | 450g | 氢氧化钠 | 25g | 二氧化硅 | 50g |
| 羟苯乙酯 | 2g | 月桂氮卓酮 | 25g | 水 | 1500g |
(3)取羟苯乙酯加入到90℃的水中，搅拌使其完全溶解，冷却至室温。将卡波姆与阿拉伯胶混合；将聚维酮K30、聚维酮K90、明胶混合；取甘油、聚乙二醇400与700g羟苯乙酯水溶液混合，加入卡波姆与阿拉伯胶混合物，混合均匀；加入聚维酮K30、聚维酮K90、明胶混合物及600g羟苯乙酯水溶液，混合均匀后浸泡14小时；
将上述基质在50℃下搅拌加热1.5小时；取氢氧化钠溶解于剩余的羟苯乙酯水溶液中，加入到上述基质中搅拌均匀；加入二氧化硅，并在50℃下搅拌加热1.5小时；加入月桂氮卓酮及步骤(1)制得的祖师麻提取物，在45℃下压制，在室温、相对湿度＜70％的条件下干燥至含水量为8％，即为产品凝胶膏剂。
实施例12
本实施例用于说明本发明的凝胶膏剂及其制备方法。
(1)取祖师麻药材1.0kg，以50％(体积/体积)乙醇水溶液回流提取，提取液减压回收乙醇，拌入250克硅藻土中，用水饱和正丁醇回流提取，回收溶剂，固体物质加水吸附于FL-1树脂，以1倍柱体积水洗去杂质，再用4倍柱体积50％(体积/体积)乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，前半部分(2倍柱体积)60℃减压回收乙醇，固体物质备用；后半部分(2倍柱体积)60℃减压回收乙醇，固体物质加水悬浮，用正丁醇萃取，有机层回收溶剂得到固体，合并两部分洗脱液处理后得到的固体物质，真空干燥，得到祖师麻提取物26克。
(2)称取下列重量的基质原料：
| 卡波姆980 | 80g | 阿拉伯胶 | 160g | 明胶 | 100g |
| 聚维酮K90 | 100g | 聚维酮K30 | 30g | 聚乙二醇400 | 80g |
| 甘油 | 450g | 氢氧化钠 | 25g | 二氧化硅 | 40g |
| 羟苯乙酯 | 2g | 月桂氮卓酮 | 50g | 水 | 1500g |
(3)按照与实施例11步骤(3)相同的方法制备产品凝胶膏剂。
实施例13
本实施例用于说明本发明的凝胶膏剂及其制备方法。
(1)取祖师麻药材12.0kg，以70％(体积/体积)乙醇水溶液渗漉提取，渗漉液减压回收乙醇，用醋酸乙酯萃取，回收溶剂，固体物质加水吸附于HPD-400树脂，以3倍柱体积20％(体积/体积)乙醇水溶液洗去杂质，再用4倍柱体积50％(体积/体积)乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，前半部分(2.5倍柱体积)60℃减压回收乙醇，固体物质备用；后半部分(1.5倍柱体积)60℃减压回收乙醇，固体物质加水悬浮，用正丁醇萃取，有机层回收溶剂得到固体，合并两部分洗脱液处理后得到的固体物质，真空干燥，得到祖师麻提取物1036克。
(2)称取下列重量的基质原料：
| 卡波姆980 | 160g | 阿拉伯胶 | 200g | 明胶 | 150g |
| 聚维酮K90 | 100g | 聚维酮K30 | 50g | 聚乙二醇400 | 100g |
| 甘油 | 600g | 氢氧化钠 | 30g | 二氧化硅 | 80g |
| 羟苯乙酯 | 4g | 月桂氮卓酮 | 60g | 水 | 2000g |
(3)取羟苯乙酯加入到90℃的水中，搅拌使其完全溶解，冷却至室温。将卡波姆与阿拉伯胶混合；将聚维酮K30、聚维酮K90、明胶混合；取甘油、聚乙二醇400与1000g羟苯乙酯水溶液混合，加入卡波姆与阿拉伯胶混合物，混合均匀；加入聚维酮K30、聚维酮K90、明胶混合物及800g羟苯乙酯水溶液，混合均匀后浸泡12小时；
将上述基质在50℃下搅拌加热1.5小时；取氢氧化钠溶解于剩余的羟苯乙酯水溶液中，加入到上述基质中搅拌均匀；加入二氧化硅，并在50℃下搅拌加热1.5小时；加入月桂氮卓酮及步骤(1)制得的祖师麻提取物，在50℃下压制，在室温、相对湿度＜70％的条件下干燥至含水量为10％，即为产品凝胶膏剂。
药效试验
本发明对所得到的消炎镇痛凝胶膏进行了如下的药效学试验，以证实其在用于治疗风湿、类风湿病及各种原因引起的肿痛的用途。所述剂量为以凝胶膏面积折算后的提取物剂量。
实验1：小鼠水浴甩尾实验
实验样品：实施例1制备的凝胶膏剂
表1：对小鼠水浴甩尾的影响
与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***p＜0.001。
实验2：小鼠光热甩尾实验
实验样品：实施例10制备的凝胶膏剂
表2：对小鼠光热甩尾的影响
与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***p＜0.001。
实验3：小鼠醋酸扭体实验
实验样品：实施例12制备的凝胶膏剂
表3：对小鼠醋酸扭体的影响
| 分组 | 剂量(mg/kg) | 小鼠平均扭体次数(次) |
| 对照组 | 0 | 26±8 |
| 消炎痛 | 5 | 3±2*** |
| 高剂量组 | 20 | 6±5*** |
| 低剂量组 | 5 | 12±7* |
与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***p＜0.001。
实验4：小鼠耳肿实验
实验样品：实施例1制备的凝胶膏剂
表4：对小鼠耳肿的影响
| 分组 | 剂量(mg/kg) | 鼠耳平均肿胀重量(mg) |
| 对照组 | 0 | 9.0±5.5 |
| 消炎痛 | 5 | 3.6±2.1* |
| 高剂量组 | 40 | 3.3±1.9* |
| 低剂量组 | 10 | 8.2±4.6 |
与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***p＜0.001。
实验5：大鼠棉球肉芽肿实验
实验样品：实施例10制备的凝胶膏剂
表5：对大鼠棉球肉芽肿的影响
与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***p＜0.001。
实验6：大鼠角叉菜胶足肿实验
实验样品：实施例12制备的凝胶膏剂
表6：对大鼠角叉菜胶足肿的影响
| 组别 | 剂量(mg/Kg) | 1小时 | 2小时 | 4小时 | 6小时 |
| 对照组 | 0 | 1.46±0.32 | 2.08±0.19 | 2.20±0.16 | 2.11±0.23 |
| 氢化可的松 | 20 | 0.54±0.19*** | 1.28±0.31*** | 1.46±0.42** | 1.33±0.46** |
| 高剂量组 | 40 | 0.79±0.32** | 1.63±0.35** | 1.48±0.32*** | 1.20±0.31*** |
| 低剂量组 | 20 | 1.13±0.32** | 1.66±0.41** | 1.83±0.19** | 1.42±0.32*** |
与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***p＜0.001。
以上实验表明本发明采用不同方法制备的抗炎镇痛凝胶膏均具有显著的抗炎、镇痛作用，可以用于风湿、类风湿病及各种原因引起的肿痛的治疗。
Claims (14)
1.一种用于抗炎镇痛的凝胶膏剂，该凝胶膏剂由1～40重量份作为活性成分的祖师麻提取物和60～99重量份凝胶膏基质组成，其中，所述凝胶膏基质由如下组分组成：
所述祖师麻提取物为祖师麻的水提取物或醇提取物，所述祖师麻的水提取物或醇提取物按如下方法中的一种或多种进行制备：
a.将祖师麻药材粉碎成粗粉；用水或1～95体积%的乙醇水溶液作溶剂进行提取；然后将提取液浓缩成清膏；
b.将祖师麻药材粉碎成粗粉；用水作溶剂进行煎煮；将水提液减压浓缩至相对密度为1.05～1.25，加入乙醇醇沉使含醇量达到50～70体积%；然后将醇沉液减压浓缩成清膏；
c.c1：将祖师麻药材粉碎成粗粉，以水或1～95体积%的乙醇水溶液作溶剂进行提取，制得浸膏；
c2：将浸膏与固体稀释剂混合，加入有机溶剂中进行提取，回收溶剂得到固体提取物，所述有机溶剂为醋酸乙酯、正丁醇和/或水饱和正丁醇；或者将浸膏加水悬浮，加入有机溶剂进行萃取，回收溶剂得到固体提取物，所述有机溶剂为醋酸乙酯、正丁醇和/或水饱和正丁醇；
c3：将固体提取物加水悬浮，采用大孔吸附树脂层析，首先以水或乙醇水溶液为流动相淋洗除杂质，然后以乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，前半部分洗脱液回收溶剂得到固体，即一部分祖师麻提取物，其中，淋洗用的乙醇水溶液的浓度为1～20体积%，洗脱用的乙醇水溶液的浓度为20～50体积%；后半部分洗脱液回收溶剂得到的固体加水混悬，再用有机溶剂萃取，有机层回收溶剂得到固体，即另一部分祖师麻提取物，然后将两部分提取物合并，所述有机溶剂为醋酸乙酯和/或正丁醇。
2.根据权利要求1所述的凝胶膏剂，其中，所述凝胶膏剂由1～20重量份作为活性成分的祖师麻提取物和80～99重量份凝胶膏基质组成。
3.根据权利要求1或2所述的凝胶膏剂，其中，所述凝胶膏基质由如下组分组成：
4.权利要求1所述凝胶膏剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
（1）制备祖师麻的水提取物或醇提取物，称取制得的祖师麻提取物1～40重量份；
所述制备祖师麻的水提取物或醇提取物的方法为如下方法中的一种或多种：
a.将祖师麻药材粉碎成粗粉；用水或1～95体积%的乙醇水溶液作溶剂进行提取；然后将提取液浓缩成清膏；
b.将祖师麻药材粉碎成粗粉；用水作溶剂进行煎煮；将水提液减压浓缩至相对密度为1.05～1.25，加入乙醇醇沉使含醇量达到50～70体积%；然后将醇沉液减压浓缩成清膏；
c.c1：将祖师麻药材粉碎成粗粉，以水或1～95体积%的乙醇水溶液作溶剂进行提取，制得浸膏；
c2：将浸膏与固体稀释剂混合，加入有机溶剂中进行提取，回收溶剂得到固体提取物，所述有机溶剂为醋酸乙酯、正丁醇和/或水饱和正丁醇；或者将浸膏加水悬浮，加入有机溶剂进行萃取，回收溶剂得到固体提取物，所述有机溶剂为醋酸乙酯、正丁醇和/或水饱和正丁醇；
c3：将固体提取物加水悬浮，采用大孔吸附树脂层析，首先以水或乙醇水溶液为流动相淋洗除杂质，然后以乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，前半部分洗脱液回收溶剂得到固体，即一部分祖师麻提取物，其中，淋洗用的乙醇水溶液的浓度为1～20体积%，洗脱用的乙醇水溶液的浓度为20～50体积%；后半部分洗脱液回收溶剂得到的固体加水混悬，再用有机溶剂萃取，有机层回收溶剂得到固体，即另一部分祖师麻提取物，然后将两部分提取物合并，所述有机溶剂为醋酸乙酯和/或正丁醇；
（2）称取60～99重量份的凝胶膏基质，所述凝胶膏基质由如下重量份的基质原料组成：
（3）将水加热到80～90℃，加入羟苯乙酯，搅拌使完全溶解，制成羟苯乙酯水溶液；将卡波姆980与阿拉伯胶混合；将聚维酮K30、聚维酮K90和明胶混合；取甘油、聚乙二醇400与适量羟苯乙酯水溶液混合，加入卡波姆与阿拉伯胶的混合物，混合均匀后再加入聚维酮K30、聚维酮K90和明胶的混合物及适量羟苯乙酯水溶液，混合均匀后浸泡8～16小时；然后在40～60℃下搅拌加热1～2小时；
取氢氧化钠溶解于剩余的羟苯乙酯水溶液中，加入到上述基质中搅拌均匀；加入二氧化硅，在40～60℃下搅拌加热2～4小时；再加入月桂氮卓酮及步骤（1）制得的祖师麻提取物，混合均匀后在40～50℃下压制，在室温、相对湿度＜70%的条件下干燥至含水量为5～20%，即得产品凝胶膏剂。
5.根据权利要求4所述的凝胶膏剂的制备方法，其中，所述凝胶膏剂由1～20重量份作为活性成分的祖师麻提取物和80～99重量份凝胶膏基质组成。
6.根据权利要求4所述的凝胶膏剂的制备方法，其中，所述凝胶膏基质由如下组分组成：
7.根据权利要求5所述的凝胶膏剂的制备方法，其中，所述凝胶膏基质由如下组分组成：
8.根据权利要求4至7中任一项所述的凝胶膏剂的制备方法，其中，所述方法a中用20～70体积%的乙醇水溶液作溶剂进行提取。
9.根据权利要求4至7中任一项所述的凝胶膏剂的制备方法，其中，所述方法c中将祖师麻药材粉碎成粗粉，以20～70体积%的乙醇水溶液作溶剂进行提取，制得浸膏。
10.根据权利要求4至7中任一项所述的凝胶膏剂的制备方法，其中，所述方法c中：
提取的方法为回流或渗漉；
所述固体稀释剂为淀粉、微粉硅胶、硅藻土、高岭土、活性炭和白陶土中的一种或多种；
所述大孔吸附树脂为苯乙烯、苯乙烯-丙烯酸酯、二苯乙烯、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯型树脂中的一种或多种。
11.根据权利要求4至7中任一项所述的凝胶膏剂的制备方法，其中，所述大孔吸附树脂为D101、D201、DA201、HPD300、HPD400、HPD800、FL-1、FL-2和/或AB-8树脂。
12.根据权利要求4至7中任一项所述的凝胶膏剂的制备方法，其中，所述大孔吸附树脂为苯乙烯型或苯乙烯-丙烯酸酯型大孔吸附树脂。
13.权利要求1-3中任一项所述的凝胶膏剂或者按照权利要求4-12中任一项所述的凝胶膏剂的制备方法制得的凝胶膏剂在制备抗炎镇痛药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，包括在制备治疗风湿、类风湿病和各种肿痛的药物中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee after: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co.,Ltd. Address before: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee before: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20161010 Address after: Guangzhou hi tech Development Zone 510663 Guangdong Science City skim Springs Road No. 3, Guangzhou international business incubator A A1206 Patentee after: GUANGZHOU LIXIN PHARMACEUTICALS CO.,LTD. Address before: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee before: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co.,Ltd. |
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Denomination of invention: Gel ointment as well as preparation method and application thereof Effective date of registration: 20190307 Granted publication date: 20140409 Pledgee: Bank of China Limited by Share Ltd. Guangzhou Haizhu branch Pledgor: GUANGZHOU LIXIN PHARMACEUTICALS CO.,LTD. Registration number: 2019440000092 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |