CN101002788A - 一种含黄芪甲苷活性成分鼻用凝胶剂 - Google Patents
一种含黄芪甲苷活性成分鼻用凝胶剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种以黄芪甲苷为活性成分的鼻用凝胶剂。它含黄芪甲苷和亲水凝胶,以及药学上可接受的辅料。其中黄芪甲苷的浓度为0.5~15%(w/w),即每1克凝胶中含黄芪甲苷5~150mg。通过将黄芪甲苷均匀分散在亲水凝胶基质中制备而成。所述的亲水凝胶选自卡波姆、纤维素类衍生物等;另外,还包括一些药学上可接受的辅料如pH调节剂、保湿剂、防腐剂、增溶剂、助溶剂等。本发明的鼻用凝胶剂克服了口服黄芪甲苷吸收差,生物利用度低的缺点,同时又避免了注射剂、鼻用溶液剂等的配制困难。本发明制备的黄芪甲苷鼻用凝胶剂,具有质地均匀细腻、粘稠度适宜、生物利用度高且无鼻纤毛毒性的特点。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域,具体涉及黄芪甲苷活性成分的鼻用凝胶剂及其制备方法。
技术背景
黄芪是一种历史悠久、临床应用十分广泛、为历代中医最为常用的中药之一。中医认为,黄芪性温、味甘,有补气升阳、固表止汗、排毒生肌、消肿利尿的功能。黄芪甲苷是自中药黄芪中提取分离的单体化合物,近年来大量研究表明,黄芪甲苷可应用于心血管系统疾病的预防和治疗,尤其是在慢性心衰的治疗的治疗中具有独特的效果,较以往治疗心衰常用的洋地黄类药物在安全性方面有了很大改善。作为主要活性成分之一的黄芪甲苷,水溶性极差,胃肠道粘膜转运渗透性差,严重影响到普通口服给药溶解和吸收的关键过程,已有统计黄芪甲苷的口服平均生物利用度仅有2.2%,口服途径下很难发挥药效。采取片剂、胶囊等常规的口服制剂根本不能满足用药需求。
鉴于口服溶解和吸收的诸多限制,采用注射给药似乎可取,也有相关黄芪甲苷注射极的专利报道,但是,黄芪甲苷水溶性极差,很难满足一般注射剂的制备要求,虽然可以采用加入增溶助溶剂等附加剂解决其水中难溶的问题,加之注射剂自身缺点,仍然不可避免地引入一些更为实际的问题:1、有害增溶助溶剂的使用将带来不必要的毒副作用;2、黄芪甲苷水溶性差,皮下、肌肉或静脉推注给药很难满足有效剂量,而采用静脉滴注给药,输入量一般都较大,将加大心衰病人的心脏负担,是心衰程度加重;3、慢性心衰病人病程长,大多不愿承担住院治疗,长时间输液会加重患者的心理负担与医疗负担,同时患者不能自主给药,带来给药的诸多不便;4、对注射疼痛的恐惧感困扰着大多数病人,如果用药周期较长,这种现象更为严重;5、注射给药本身存在诸多不安全因素,如过敏反应、热原反应等。基于以上缺点,黄芪甲苷注射给药并不理想。
粘膜给药是使用合适的载体将药物通过人体的一些粘膜部位,转运进入大循环而起全身作用的给药方式。此种给药方式具有使用方便,可避免肝脏首过作用及其一定的靶向作用等优点。同时,粘膜给药最大的优点在于这种给药方式,由于粘膜具有细胞层数少,透过性良好的结构优势,能有效解决多肽类、大分子类,难溶或可溶性药物的吸收问题,提高药物生物利用度高。大多数药物采用粘膜给药可以达到与静脉给药几乎相等或略低的生物利用度。这种给药方式十分理想,已引起人们的广泛关注和重视。
鼻粘膜给药在各种粘膜给药方式中具有更为明显的优势,是目前应用较多的全身用药新途径之一。鼻粘膜单层上皮细胞,与直肠粘膜、阴道粘膜等相比,鼻粘膜对无论是脂溶性还是水溶性的大分子药物的透过速度最高,时滞最短,生物利用度往往高于直肠和阴道等粘膜给药。鼻粘膜吸收的最大血药浓度和生物利用度几乎等于静脉注射。同时,鼻腔给药作为非侵入性给药途径,具有以下优点:(1)、给药方便。患者可以自主用药;(2)、药物吸收迅速,起效快;(3)、能避免肝首过作用;(4)、安全,无刺激、无疼痛,鼻粘膜给药是一种非入侵性的方式,并非像注射一样药物直接入血液循环,而是透过人体天然的生物屏障。
然而,由于鼻腔的给药体积小,对于成人,每只鼻孔最多的有效容纳药液量仅为0.2ml,这对于水溶性极差的黄芪甲苷,要配制其鼻用溶液剂就存在极大的困难。同时,鼻腔对异物清除快,滴鼻溶液剂有效吸收量少效果差,咽喉刺激性大,而且反复使用后鼻粘膜病理变化多。
常用的鼻喷雾剂具有药量分剂量不准确或不方便控制的缺点。吸入剂尤其是干粉吸入剂则往往具有较长时间的溶涨过程,空间转运位阻大,起效相对较慢。
鼻用凝胶剂能有效增加滞留时间,延长表观滞留半衰期。针对慢性心衰病人可以制成调节释放的长效制剂。在促进药物吸收上是物理吸收促进方式,对粘膜无损伤或轻微可逆性损伤,同时,可以加入化学吸收促进剂促进药物吸收,鼻腔用凝胶剂综合物理、化学促吸收以及可逆与不可逆的综合优点。鼻用凝胶剂制备过程中可加入与粘液相同或相近的成分,生理相容性、适应性好,药物分配平衡时间短。
因此,鼻用凝胶剂具有刺激小,吸收速度快,酶对药物破坏少等许多优点。是一种安全、有效、患者乐于接受的顺应性高的给药剂型。
鉴于黄芪甲苷注射液或滴鼻溶液及其它剂型配制及使用的诸多困难,制备一种适合临床应用的黄芪甲苷鼻用凝胶剂就具有较大的可行性和生产前景。
发明内容
本发明的目的是克服已知技术与剂型的缺陷,提供一种质地均匀细腻、粘稠度舒适、生物利用度高且无鼻纤毛毒性的黄芪甲苷凝胶剂。
本发明的技术关键是黄芪甲苷以微粒或分子形式均匀分散于用卡波姆、纤维素衍生物等制成的亲水凝胶基质中,亲水凝胶可改善黄芪甲苷的润湿性,延长药物与鼻粘膜接触时间,有利于提高黄芪甲苷的生物利用度,同时凝胶中可含较高浓度的药物,从而在满足鼻腔给药的前提下,减少给药体积,增加患者用药的顺应性。
本发明所述的鼻腔制剂含黄芪甲苷和亲水凝胶,也可加入其它药剂学上有效或生理可接受的辅料,如pH调节剂、保湿剂、防腐剂、增溶、助溶潜溶剂等,其用量为药剂学上所规定的常规用量。
本发明鼻用凝胶剂,其中主药黄芪甲苷的浓度为0.5~15%(w/w),优选浓度为1~12%(w/w),黄芪甲苷是以微粉(过200目筛)或分子形式均匀分散在亲水凝胶基质中。本发明所述的药用辅料的浓度为0.2%~60%。
本发明所述的亲水凝胶选自以下几类物质:卡波姆、纤维素类衍生物、壳聚糖或脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、聚氧乙烯、海藻酸钠或黄原胶、果胶、魔芋胶角叉菜胶西黄芪胶等。卡波姆选择可以是卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆974P,也可以是聚卡波菲如NoveonAA-1、NoveonCA-1、NoveonCA-2,纤维素类衍生物包括有甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙甲基纤维素。其中,卡波姆其浓度为0.02~2.0%,纤维素类衍生物其浓度为0.5~10%,壳聚糖浓度为0.2~10%,聚乙烯醇的浓度为0.2~15%,聚氧乙烯的浓度0.5~10%,海藻酸钠的浓度0.2~7%,黄原胶浓度为0.2~6%。
本发明所述的亲水凝胶也可选自温度敏感的原位凝胶,即在冷藏或室温下自由流动的液体,而体温时可逆地形成澄明的凝胶。包括下述一种或几种材料:泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物。其中泊洛沙姆407的浓度为15~40%,N-异丙基丙烯酰胺共聚物的浓度为20~40%,聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物15~40%。
为了使凝胶剂中有更多的黄芪甲苷以溶解状态分散,从而加快和促进药物的吸收,本发明所述的鼻用凝胶剂可以加入下述一种或多种附加剂:乙醇、聚乙二醇、丙二醇、二乙二醇单乙基醚(商品名为Transcutol P)、Labrasol、聚山梨酯类。其用量为制剂总量的0.2%~50%。其中乙醇用量为5~30%,聚乙二醇类可以是PEG300、PEG400和PEG600中的一种或几种,总用量为5~30%;丙二醇的用量为5~50%,二乙二醇单乙基醚用量为5~20%;Labrasol用量为2~15%,聚山梨酸酯类可以是吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和吐温85中的一种或数种,总用量为0.1~6%。
溶解度实验和体外释放实验结果及制品本身外观显示:在凝胶剂处方中加入上述附加剂均能提高黄芪甲苷的溶解度,并能促进药物从凝胶基质中释放,并随各附加剂用量的增加释药速度有明显增加的趋势,同时可制备出外观细腻均匀的制品。
本发明所述的黄芪甲苷活性成分包括:黄芪甲苷、黄芪甲苷盐类如黄芪甲苷钠盐、钾盐、磷酸盐等或黄芪甲苷酯类如琥珀酸酯等。
为了增加黄芪甲苷的溶解度,本发明所述的鼻用凝胶剂也可加入环糊精类附加剂,如β-环糊精,羟丙基-β-环糊精,甲基-β-环糊精,其中β-环糊精的用量为2~10%,羟丙基-β-环糊精用量为2~20%,甲基-β-环糊精用量为2~10%。使用环糊精类附加剂与黄芪甲苷形成包合物,可以对黄芪甲苷起到增溶和吸收促进双重作用。这两种作用的显效方式取决于其处方中的加入量与工艺方法。根据其作用,并结合凝胶剂的制备工艺,可采取两种方式将环糊精加入凝胶剂中:(1)、制备包合物,方法为常规的饱和溶液法、研磨法、冷冻干燥法、超生法、喷雾干燥法。制备好的包合物经测定药物含量后,按处方规定量加入到凝胶中;(2)、将环糊精类先溶于水中,再直接加入含药凝胶中,混匀。溶解实验和体外释放实验结果显示:使用羟丙基-β-环糊精能明显提高黄芪甲苷的溶解度,并促进黄芪甲苷的释放。
为了增加黄芪甲苷的溶解度,本发明所述的鼻用凝胶剂还可采用固体分散技术、脂质体技术、微囊纳米囊技术等制备制剂中间体。
本发明中的吸收促进剂可以是鼻用吸收促进剂中的一种或多种,包括(1)、胆酸盐类:牛磺胆酸盐、胆酸盐、甘胆酸盐、鹅去氧胆酸盐及去氧胆酸盐等;(2)、脂肪酸及其酯类:癸酸酯、辛酸酯、月桂酸酯等;(3)、糖苷类:皂苷;(4)、聚氧乙烯醚类:聚氧乙烯-5-辛醚、聚氧乙烯-10-辛醚、聚氧乙烯-5-月桂基醚、聚氧乙烯-9-月桂基醚、聚氧乙烯-10-月桂基醚;(5)、聚氧乙烯酯类:聚氧乙烯-10-单甘油酯;(6)、其它具有促进吸收的物质:牛磺双氢褐霉酸钠、甘草酸、甘草次酸、α-环糊精、溶血磷脂酰胆碱等。其中溶血磷脂酰胆碱是脂质代谢中间产物,生物膜中次要组成成分,作为吸收促进剂能使粘膜排列轻度可逆性紊乱,促进大分子药物通透性,具有促透机理相对明确,安全、高效的优点。因此本发明吸收促进剂首选溶血磷脂酰胆碱。其用量为0.1~10%。 体外释放实验结果显示:溶血磷脂酰胆碱能有效促进黄芪甲苷的吸收,并且随其用量的增加,黄芪甲苷的吸收能明显提高。
本发明中的保湿剂可以是甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或多种,其用量为5~30%,丙二醇不仅可以有效保湿并能增加黄芪甲苷的溶解度,优选丙二醇。
本发明中的pH调节剂主要是一些酸碱物质,如单乙醇胺、双异丙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾,盐酸、磷酸、柠檬酸或柠檬酸钠。根据鼻腔生理环境,调节制剂PH至4.5~8.0,优选pH为5.0~6.5。
本发明的防腐剂可以是羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、醋酸洗必泰、依地酸二钠、硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂等。用量要求为不影响制剂自身理化性质,抑菌浓度范围内不产生或仅产生轻微可逆的鼻纤毛刺激性。
本发明所述的黄芪甲苷凝胶剂可以是喷雾或滴鼻形式通过鼻腔给药。
具体实施方式
本发明通过以下描述和实施例予以说明,以下描述为非限制性的,并不限制本发明的权利要求范围。本发明所述的黄芪甲苷活性成分可采用文献方法制备或购于市售品。
实施例1
分别以不同亲水凝胶材料配制黄芪甲苷鼻用凝胶剂。处方(w/w%)见表1。
表1、不同亲水凝胶材料的黄芪甲苷鼻用凝胶剂处方
处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 | |
黄芪甲苷 | 0.1~15% | 0.1~15% | 0.1~15% | 0.1~15% | 0.1~15% | 0.1~15% |
卡波姆934P | 1% | - | - | - | - | - |
Noveon CA-1 | - | 1% | - | - | - | - |
HPMC | - | - | 2% | - | - | - |
PVA | - | - | - | 10% | - | - |
泊洛沙姆407 | - | - | - | - | 25% | 20% |
泊洛沙姆188 | - | - | - | - | - | 10% |
丙二醇 | 15% | 15% | 20% | 20% | 10% | 10% |
羟苯乙酯 | 0.02% | 0.02% | 0.02% | 0.02% | 0.02% | 0.02% |
蒸馏水 | 70~85% | 72~88% | 65~80% | 55~70% | 55~70% | 45~60% |
将上述处方1中的防腐剂溶于适量蒸馏水中,加入卡波姆搅拌约24小时,使之充分溶胀。另将黄芪甲苷药物粉末同保湿剂研匀后,缓慢加入到卡波姆溶液中,采用1mol/L氢氧化钠溶液中和调节pH至6.0,制成凝胶即得。处方2~4的制备方法是先将亲水材料于一定量的水中充分溶胀成空白基质,加入黄芪甲苷与其它附加剂的溶液或混悬液充分混合而成含药凝胶。处方5、6的制备是将一定量的泊洛沙姆加入到低温的磷酸盐缓冲液中(pH6.5~7.4),搅拌使分散均匀,然后置于4℃冰箱中放置24小时以上,直至聚合物完全溶解得到澄明溶液。另将黄芪甲苷药物粉末同保湿剂等混合研匀后,加入到含防腐剂的溶液中,将此混悬液与一部分空白胶液充分混匀而得含药凝胶。
实施例2
以卡波姆934P为亲水凝胶材料,以乙醇、丙二醇、Transcutol P、Labrasol、聚乙二醇类,聚山梨酯类、环糊精类为增溶剂,制剂处方见表2。
表2、黄芪甲苷鼻用凝胶制剂处方
处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 | 处方7 | |
黄芪甲苷 | 10% | 10% | 10% | 10% | 10% | 10% | 10% |
卡波姆934P | 1% | 1% | 1% | 1% | 1% | 1% | 1% |
乙醇 | 5% | - | - | - | - | - | - |
丙二醇 | - | 10% | - | - | - | - | |
TranscutolP | - | - | - | 20% | - | - | |
Labrasol | - | - | - | - | 5% | - | |
PEG400 | - | - | - | - | - | 10% | |
β环糊精 | - | - | - | - | - | - | 10% |
甘油 | 10% | 10% | 10% | 10% | 10% | 10% | 10% |
羟苯乙酯 | 0.02% | 0.02% | 0.02% | 0.02% | 0.02% | 0.02% | 0.02% |
三乙醇胺调pH | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
蒸馏水 | 81% | 85% | 82% | 78% | 69% | 65% | 76% |
将上述处方中的卡波姆先用甘油研匀,加入溶有防腐剂的蒸馏水中搅拌约24h,使充分溶胀。另将药物用增溶剂溶解后,缓慢滴入到卡波姆溶液中,调解pH使成凝胶。实施例3
以卡波姆934P为亲水凝胶材料,以丙二醇为增溶剂,以甘胆酸钠盐、溶血磷脂酰胆碱、皂角苷、牛黄胆酸钠盐为吸收促进剂。制剂处方见表3。
表3、黄芪甲苷鼻用凝胶制剂处方
处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | |
黄芪甲苷 | 10% | 10% | 10% | 10% | 10% |
卡波姆934P | 1% | 1% | 1% | 1% | 1% |
甘油 | 10% | 10% | 10% | 10% | 10% |
丙二醇 | 10% | 10% | 10% | 10% | 10% |
甘胆酸钠 | 1% | - | - | - | - |
溶血磷脂酰胆碱 | - | 1% | - | - | - |
皂角苷 | - | - | 1% | - | - |
牛黄胆酸钠 | - | - | - | 1% | - |
羟苯乙酯 | 0.02% | 0.02% | 0.02% | 0.02% | 0.02% |
三乙醇胺调pH | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
蒸馏水 | 75% | 80% | 81% | 78% | 70% |
将上述处方中的卡波姆先用甘油研匀,加入溶有防腐剂和吸收促进剂的蒸馏水中搅拌约24h,使充分溶胀。另将药物用增溶剂溶解后,缓慢滴入到卡波姆溶液中,调解pH使成凝胶。
实施例4
以卡波姆934P为亲水凝胶材料,以丙二醇为增溶剂,以溶血磷脂酰胆碱为吸收促进剂,以甘油、丙二醇、山梨醇为保湿剂。制剂处方见表4。
表4、黄芪甲苷鼻用凝胶制剂处方
处方1 | 处方2 | 处方3 | |
黄芪甲苷 | 10% | 10% | 10% |
卡波姆934P | 1% | 1% | 1% |
甘油 | 25% | - | - |
丙二醇 | - | 20% | - |
山梨醇 | - | - | 25%- |
溶血磷脂酰胆碱 | 1% | 1% | 1% |
羟苯乙酯 | 0.02% | 0.02% | 0.02% |
三乙醇胺调pH | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
蒸馏水 | 75% | 80% | 81% |
将上述处方中的卡波姆先用部分保湿剂研匀,加入溶有防腐剂和吸收促进剂的蒸馏水中搅拌约24h,使充分溶胀。另将药物用保湿剂或增溶剂溶解后,缓慢滴入到卡波姆溶液中,调解pH使成凝胶。
Claims (10)
1、一种含黄芪甲苷活性成分鼻用凝胶剂,其特征在于,含黄芪甲苷和亲水凝胶,以及药学上可接受的辅料,其中黄芪甲苷的浓度为0.5~15%(w/w),即每1克凝胶中含黄芪甲苷5~150mg,以过200目筛微粉或分子形式分散在亲水凝胶基质中;亲水凝胶选自卡波姆、纤维素类衍生物、壳聚糖、聚乙烯醇、聚氧乙烯、海藻酸钠或黄原胶中的一种或数种;其中卡波姆浓度为0.02~2.0%,纤维素类衍生物浓度为0.1~10%,壳聚糖浓度为0.2~10%,聚乙烯醇浓度为0.2~15%,聚氧乙烯浓度为0.5~10%,海藻酸钠浓度为0.2~7%,黄原胶浓度为0.2~6%;其它辅料的浓度为0.2%~60%。
2、按权利要求1所述的鼻腔用黄芪甲苷凝胶剂,其特征在于所述的凝胶剂含黄芪甲苷为1~12%,相当于每1克凝胶中含主药10~120mg。
3、按权利要求1所述的凝胶剂,其中卡波姆选自卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆974P,或聚卡波菲如NoveonAA-1、NoveonCA-1、NoveonCA-2;纤维素类衍生物选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素。
4、按权利要求1或2所述的凝胶剂,其特征在于,所述的药用辅料包括增溶剂和/或助溶剂和/或潜溶剂、吸收促进剂、保湿剂、pH调节剂和/或防腐剂。
5、按权利要求1或2所述的凝胶剂,其特征在于所述的亲水凝胶是温度敏感的原位凝胶,选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物中的一种或数种,其中泊洛沙姆407的浓度为15~40%,泊洛沙姆188的浓度为5~30%,N-异丙基丙烯酰胺共聚物的浓度为20~40%,聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物的浓度为15~40%。
6、按权利要求4所述的凝胶剂,其特征在于,所述增溶剂和/或助溶剂和/或潜溶剂选自乙醇、聚乙二醇类、丙二醇、二乙二醇单乙基醚(Trancutol P)、Labrasol、聚山梨酯类和环糊精类中的一种或几种,其中聚乙二醇类包括PEG300、PEG400和PEG600;聚山梨酯类包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和吐温85;环糊精类包括β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精。
7、按权利要求6所述的凝胶剂,其特征在于所述的增溶剂的用量为凝胶剂总量的0.2%~60%,其中乙醇用量为5~30%,聚乙二醇类用量为5~30%,丙二醇的用量为5~60%,二乙二醇单乙基醚用量为5~20%,Labrasol用量为2~15%,吐温类用量为0.2~5%,β-环糊精用量为2~10%,羟丙基-β-环糊精用量为2~20%,甲基-β-环糊精用量为2~10%。
8、按权利要求4所述的凝胶剂,其特征在于所述的吸收促进剂选自以下几种不同类型的吸收促进剂:胆酸盐类、脂肪酸及其酯类、糖苷类、聚氧乙烯醚类、聚氧乙烯酯类及其它一些具有促进吸收的物质;其用量为0.1~10%;保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或数种;其用量为5~40%。
9、按权利要求4所述的凝胶剂,其特征在于所述的pH调节剂选自单乙醇胺、双异丙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾,盐酸、磷酸、柠檬酸或柠檬酸钠;防腐剂选自羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、醋酸洗必泰、硫柳汞或季铵化合物类阳离子表面活性剂。
10、按权利要求1所述的鼻腔用黄芪甲苷凝胶剂,其特征在于所述的凝胶制剂以喷雾或滴鼻形式通过鼻腔给药。
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