CN102133175A - 苦杏仁苷凝胶剂及其制备方法和该凝胶剂的医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苦杏仁苷凝胶剂及其制备方法和该凝胶剂的医药用途，属于含有机有效成分的医药配制品。本发明是将原料药物苦杏仁苷1-15%加蒸馏水至溶解，加高分子基质材料卡波姆0.5—10%充分溶胀，再分别加入保湿剂甘油1—25%、促渗剂丙二醇0.5—20%、防腐剂对羟基苯甲酸乙酯0.05—0.2‰、稳定剂乙二胺四乙酸二钠0.01—0.2%，采用三乙醇胺0.5%-3%调节pH至6.0-8.0，最后加蒸馏水至100%，充分搅拌制成凝胶剂。这样制备的本发明对皮肤无刺激、无致敏作用；能稳定持久释放药物，生物利用度高，经皮渗透速率结果令人满意。从而使苦杏仁苷凝胶剂成为新的外用药物剂型。

Description

苦杏仁苷凝胶剂及其制备方法和该凝胶剂的医药用途

技术领域

本发明属于含有机有效成分的医药配制品，具体是一种苦杏仁苷凝胶剂及其制备方法和该凝胶剂的医药用途。

背景技术

苦杏仁为中国药典历版收载的中药，国内外对苦杏仁及其制剂的研究已有将近200年的历史。早在1830年Robiquet等从中分离出苦杏仁苷，迄今它已成为医药上常用的祛痰止咳剂、辅助性抗癌药物。苦杏仁苷广泛存在于杏、桃、李子、山楂等多种蔷薇科植物果实的种子中，尤其在苦杏仁中含量较多，大约为2%-3%。

《新药与临床》1986；5（3）：141-143，公开了“苦杏仁甙药物动力学及其毒理初步研究”，研究表明，苦杏仁甙静脉注射在小鼠、家兔及病人身上均末出现药物不良反应，从小鼠实验可见500mg/kg静注苦杏仁甙，动物100% 存活,而相同剂量灌胃,48h内中毒死亡竟达80%。说明苦杏仁苷的毒性与给药途径密切相关。

苦杏仁苷作为口服药物进入消化道后，部分苦杏仁苷可被肠道微生物产生的β-葡萄糖甙酶水解，产生毒性物质氢氰酸，出现危险的氰化物中毒，表现为昏睡、呼吸困难、痉挛，甚至死亡。

由于口服药物的毒性，致使口服剂量无法控制，影响疗效；静脉给药药学研究不够深入，可能会造成其它潜在危险。而且苦杏仁苷生物半衰期短，排泄快，需要反复给药。

目前，尚无可供临床应用的苦杏仁苷外用制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种生物利用度高，能稳定持久释放药物，毒性小，供外用的苦杏仁苷凝胶剂；本发明的另一目的是提供一种苦杏仁苷凝胶剂的制备方法，以及该凝胶剂的医药用途。

本发明是按以下技术方案实现的。

一种苦杏仁苷凝胶剂，它是按重量百分比的以下原料制成，

苦杏仁苷1-15%、凝胶赋形剂：85—99%；该凝胶剂pH值为6.0—8.0，

所述凝胶赋形剂中：

高分子基质材料卡波姆     0.5—10%、     保湿剂甘油1—25%、

防腐剂对羟基苯甲酸乙酯0.05—0.2‰、 促渗剂丙二醇0.5—20%、

稳定剂乙二胺四乙酸二钠0.01—0.2%、 pH调节剂三乙醇胺0.5%-3%、

蒸馏水补足至                100%。

一种苦杏仁苷凝胶剂的制备方法，该凝胶剂是重量百分比的原料按以下步骤制成的：

将原料药物苦杏仁苷1-15%加蒸馏水至溶解，再加高分子基质材料卡波姆0.5—10%充分溶胀，分别加入保湿剂甘油1—25%、促渗剂丙二醇0.5—20%、防腐剂对羟基苯甲酸乙酯0.05—0.2‰、稳定剂乙二胺四乙酸二钠0.01—0.2%，采用pH调节剂三乙醇胺0.5%-3% 调节pH至6.0-8.0，最后加蒸馏水至100%，充分搅拌均匀，即成凝胶剂。

所述苦杏仁苷凝胶剂的制备方法，其苦杏仁苷纯度为90—99%。

所述苦杏仁苷凝胶剂的制备方法，其高分子基质材料为壳聚糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。

所述苦杏仁苷凝胶剂的制备方法，其保湿剂为丙二醇,或聚乙二醇。

所述苦杏仁苷凝胶剂的制备方法，其凝胶剂中防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、硫柳汞中的一种或几种。

所述苦杏仁苷凝胶剂的制备方法，其凝胶剂中促渗剂是月桂氮卓酮，或挥发油。

所述苦杏仁苷凝胶剂的制备方法，凝胶剂中稳定剂为乙二胺四乙酸钙钠、柠檬酸、酒石酸中的一种或几种。

所述的凝胶剂的制备方法，当高分子基质材料为卡波姆时，加PH调节剂，PH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、乙二胺、三乙醇胺中的任何一种。

所述苦杏仁苷凝胶剂在制备止痛、促进血液循环、保护胰腺外分泌功能外用制剂中的应用。

按照本发明方法制备的苦杏仁苷凝胶剂对皮肤无刺激、无致敏作用，毒性小，安全性高；由于能稳定持久释放药物，生物利用度高，经皮渗透速率结果令人满意，使药物能发挥更大作用。从而使苦杏仁苷凝胶剂成为外用给药新的药物剂型。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：

先将防腐剂对羟基苯甲酸乙酯0.1g 溶于95%乙醇1ml，备用；另将药物苦杏仁苷10g加70ml蒸馏水溶解，再加卡波姆1g充分溶胀，依次加入甘油15g、丙二醇5g、含对羟基苯甲酸乙酯0.1g的乙醇溶液1ml、乙二胺1.5g、加蒸馏水至100g，充分搅拌均匀，即成凝胶剂。

实施例2：

先将防腐剂对羟基苯甲酸乙酯0.1g溶于95%乙醇1ml，备用；另将药物苦杏仁苷10g加70ml蒸馏水溶解，再加卡波姆0.5g充分溶胀，依次加入甘油10g、丙二醇10g、月桂氮卓酮1g、含对羟基苯甲酸乙酯0.1g的乙醇溶液1ml、三乙醇胺1g，加蒸馏水至100g，充分搅拌均匀，即成凝胶剂。

实施例3：

先将防腐剂对羟基苯甲酸乙酯0.1g溶于95%乙醇1ml，备用；另将药物苦杏仁苷10g加70ml蒸馏水溶解，再加羧甲基纤维素钠3g充分溶胀，依次加入甘油15g、月桂氮卓酮2g、含对羟基苯甲酸乙酯0.1g的乙醇溶液1ml，加蒸馏水至100g，充分搅拌均匀，即成凝胶剂。

实施例4：

先将乙二胺四乙酸二钠0.2g溶解于1ml蒸馏水中，备用，对羟基苯甲酸乙酯0.1g溶于95%乙醇1ml，备用；另将药物苦杏仁苷8g加70ml蒸馏水溶解，再加卡波姆1g充分溶胀，依次加入甘油15g、丙二醇10g、含乙二胺四乙酸二钠0.2g的水溶液1ml、含对羟基苯甲酸乙酯0.1g的乙醇溶液1ml、三乙醇胺0.5g，加蒸馏水至100g，充分搅拌均匀，即成凝胶剂。

实施例5：

先将乙二胺四乙酸二钠0.1g溶解于1ml蒸馏水中，备用，对羟基苯甲酸乙酯0.1g溶于95%乙醇1ml，备用；另将药物苦杏仁苷5g加70ml蒸馏水溶解，再加卡波姆2g充分溶胀，依次加入甘油10g、丙二醇15g、含乙二胺四乙酸二钠盐0.1g的水溶液1ml，含对羟基苯甲酸乙酯0.1g的乙醇溶液1ml、三乙醇胺0.5g，加蒸馏水至100g，充分搅拌均匀，即成凝胶剂。

采用本发明方法制备的凝胶剂为透明半固体状制剂，或乳白色半透明半固体状制剂。

本发明的PH值为6.0—8.0，经过皮肤刺激性试验及皮肤过敏试验，证明本发明安全性高。并且采用改良的Franz体外扩散池法进行经皮渗透实验，经高效液相法测定苦杏仁苷在一定时间的经皮累积透过量，计算出经皮渗透速率，结果令人满意。

在皮肤刺激性试验中，将苦杏仁苷凝胶剂反复涂于16只豚鼠完整和破损皮肤，每日1次，连续7日，均未出现红斑、水肿等刺激性现象，结果表明：苦杏仁苷凝胶剂对皮肤无刺激作用；在皮肤过敏试验中，将苦杏仁苷凝胶剂反复涂于10只豚鼠皮肤，在致敏和激发过程中，均未出现红斑、水肿等刺激性现象，结果表明：苦杏仁苷凝胶剂对皮肤无致敏作用。

所述苦杏仁苷凝胶剂在制备止痛、促进血液循环、保护胰腺外分泌功能外用制剂中的应用。

止痛实验：

热板法：昆明小白鼠20g±2，20只，雄性，分两组，对照组涂空白凝胶基质，药物组涂苦杏仁苷凝胶剂，每组10只。各组先用脱毛剂在小鼠背部脱出一块约3×3cm的去毛区，裸露皮肤供涂抹药物，0.2g/只。挑选痛阈在30秒以下的作实验。编号，涂药1hr后测定，水浴温度56±0.5℃，将1000ml烧杯放入水浴中，将小鼠放入烧杯中开始计时，观察直至舔爪，记录这段时间。结果采用SPSS13.0统计软件进行分析，见表1。涂药后1h及涂药后2.5h与涂药前及对照组均有统计学意义（P﹤0.05），在涂药1小时左右止痛明显，有显著性差异。

凝胶剂抗血栓药理实验

凝血时间及出血时间测定：

20只小鼠分两组，各组先用脱毛剂在小鼠背部脱出一块3×3cm的去毛区，裸露皮肤供涂抹药物，对照组涂空白凝胶基质，药物组涂抹苦杏仁苷凝胶剂，涂抹7天。第8天小鼠给药1 h后，用75%酒精消毒尾尖，将其1cm处用利剪剪断，使血液自动流出。用滤纸吸去第一滴血，将血滴于清洁载玻片两端各1滴，同时秒表开始计时，每隔30s用6号干燥针头沿血滴边缘向里轻轻挑动血滴1次，至针头能挑起纤维蛋白丝为止，即为凝血时间。另一滴血供复验，记录凝血时间。同时每隔20s用滤纸吸去血滴一次，直至血液自然停止(滤纸吸时无血)为止，记录出血时间，采用SPSS13.0统计软件进行分析，见表2，结果出血时间与对照组比较照有统计学意义（P﹤0.05），表明该药能明显增加出血时间，在体内对血液循环有促进作用。

胶原蛋白一肾上腺素诱发体内血栓形成实验：

1、做完凝血时间及出血时间试验的小鼠，继续饲养恢复两天。第10天给药1h后，每只小鼠尾静脉注射胶原蛋白-肾上腺素混合血栓诱导剂（胶原蛋白0.02025g，加蒸馏水17.2ml溶解，再精密加肾上腺素810ul，共18ml。）0.01ml/g，尾静脉注射时按体重加诱导剂，观察注射后5 min内小鼠死亡数，15min内偏瘫鼠数，计算存活率及恢复率。结果药物组与空白组没有差异，可能短期内对血栓的促凝作用影响不明显。

2、上述动物5h后处死，精密称取体重与脑湿重，烘干后称干重，计算脑重指数（=脑重mg/体重g），脑含水量=[（湿重-干重）/湿重]×100%，采用SPSS13.0统计软件进行分析，统计结果见表2，药物组与对照组比较有统计学意义（P﹤0.05），脑缺血会造成脑含水量增高，药物组的脑含水量降低，脑指数增高，说明能改善脑缺血。

慢性胰腺炎实验

1. 大鼠CP模型的建立和用药

16只健康雄性Wistar大鼠，体重170～200 g，随机分为2组，模型组（n=8）和药物组（n=8），先用脱毛剂在大鼠背部脱出一块约4×4cm的去毛区，裸露皮肤供涂抹药物，模型组及药物组大鼠尾静脉注射DBTC溶液 (7mg/kg，DBTC先溶于1份100%乙醇，然后再与2份甘油和2份二甲亚砜混合配制成DBTC溶液)，分笼常规饲养28 d。模型组涂空白凝胶基质，药物组涂抹苦杏仁苷凝胶剂，每天涂抹凝胶剂两次，每次0.3g。

2. 动物一般情况

模型组大鼠尾静脉注射DBTC后第2 d开始逐渐出现倦卧少动、食量减少、背毛失去光泽、稀便等。药物组开始也出现上述类似情况，以后逐渐缓解。与同期模型组比较，药物组第28 d体重增加有统计学意义（P<0.05），详见表3。

3. 尿NBT-PABA试验：

第27d试验前大鼠禁食水8h，搔抓腹部刺激排尿后，25mg NBT-PABA（含8.5mg PABA）溶于8mL水中灌胃，编号入代谢笼。以后每小时4mL水灌胃，共5次，之后收集并准确称量首次灌胃后6h大鼠总尿量，测定和计算6h尿PABA的总量和排出率，采用SPSS13.0统计软件进行分析，结果见表4。药物组大鼠6h尿PABA的排出率较模型组升高有统计学意义（P<0.05）。

4. 血清淀粉酶、脂肪酶检测：

第28d剖杀前大鼠禁食水12 h，腹腔注射100 mL/L水合氯醛（3 mL/kg）麻醉，无菌条件下开腹，下腔静脉取血用于血清淀粉酶、脂肪酶检测，采用SPSS13.0统计软件进行分析，结果见表4，与模型组比较，药物组血清淀粉酶和脂肪酶变化有统计学意义（P<0.05）。

上述实验提示，苦杏仁苷凝胶剂能提高慢性胰腺炎大鼠尿PABA排出率，降低血清淀粉酶和脂肪酶的活性，说明该药能保护胰腺外分泌功能，对慢性胰腺炎有防治作用。

Claims (10)

1.一种苦杏仁苷凝胶剂，其特征在于：它是按重量百分比的以下原料制成，

苦杏仁苷1-15%，凝胶赋形剂85—99%，该凝胶剂pH值为6.0—8.0，

所述凝胶赋形剂中：

高分子基质材料卡波姆     0.5—10%、 保湿剂甘油    1—25%、

防腐剂对羟基苯甲酸乙酯0.05—0.2‰、促渗剂丙二醇0.5—20%、

稳定剂乙二胺四乙酸二钠 0.01—0.2%、 

 pH调节剂三乙醇胺         0.5%-3%、    蒸馏水补足至100%。

2.根据权利要求1中所述苦杏仁苷凝胶剂的制备方法，其特征在于：该凝胶剂是重量百分比的原料按以下步骤制成的：

将原料药物苦杏仁苷1-15% 加蒸馏水至溶解，再加高分子基质材料卡波姆0.5—10%充分溶胀，分别加入保湿剂甘油1—25%、促渗剂丙二醇0.5—20%、防腐剂对羟基苯甲酸乙酯0.05—0.2‰ 、稳定剂乙二胺四乙酸二钠0.01—0.2%，采用pH调节剂三乙醇胺0.5%-3% 调节pH至6.0-8.0，最后加蒸馏水至100%，充分搅拌均匀，即成凝胶剂。

3.根据权利要求2所述苦杏仁苷凝胶剂的制备方法，其特征在于所述苦杏仁苷纯度为90—99%。

4.根据权利要求3中所述苦杏仁苷凝胶剂的制备方法，其特征在于：高分子基质材料为壳聚糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。

5.根据权利要求3所述苦杏仁苷凝胶剂的制备方法，其特征在于：保湿剂为丙二醇,或聚乙二醇。

6.根据权利要求3中所述苦杏仁苷凝胶剂的制备方法，其特征在于：凝胶剂中防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、硫柳汞中的一种或几种。

7.根据权利要求3中所述苦杏仁苷凝胶剂的制备方法，其特征在于：凝胶剂中促渗剂是、月桂氮卓酮，或挥发油。

8.根据权利要求3中所述苦杏仁苷凝胶剂的制备方法，凝胶剂中稳定剂为乙二胺四乙酸钙钠、柠檬酸、酒石酸中的一种或几种。

9.根据权利要求4中所述的凝胶剂的制备方法，其特征在于当高分子基质材料为卡波姆时，加PH调节剂，PH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、乙二胺、三乙醇胺中的任何一种。

10.如权利要求1所述苦杏仁苷凝胶剂在制备止痛、促进血液循环、保护胰腺分泌功能外用制剂中的应用。