CN102048682B - 一种氯雷他定的乳膏剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氯雷他定的乳膏剂及其在制备治疗蚊虫叮咬引起的红肿和瘙痒的药物中的应用。本发明提供的氯雷他定乳膏剂具有皮肤刺激性小，透皮吸收快，抗炎、止痒活性强、疗效显著和无不良反应等特点，且制备工艺简单，使用原料少，适合工业化生产。

Description

一种氯雷他定的乳膏剂及其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氯雷他定的乳膏剂及其在制备治疗蚊虫叮咬引起的红肿和瘙痒药物中的应用。

背景技术

氯雷他定最早于1988年在比利时上市，它是一种很有效的口服第三代抗组胺药物，具有选择性抑制外周H1受体的作用，是一种强效的抗过敏药物。

氯雷他定自上市以来，临床上多用于治疗过敏性鼻炎。对于缓解与过敏性炎症如喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞和眼部瘙痒及灼烧感，临床效果好。但是长期大剂量口服使用对皮肤疾病而言可能存在严重的全身不良反应，是一种不理想的给药方式。

公开号为CN 1634053A的发明专利申请公布说明书中公开了氯雷他定的搽剂、软膏剂、喷雾剂和气雾剂(说明书第9-13页)。其实施例6公开的氯雷他定的乳膏剂由氯雷他定、羧甲基纤维素、甘油、尼泊金乙酯和蒸馏水组成；实施例7公开的氯雷他定的软膏剂由卡波普940、甘油、吐温80、尼泊金乙酯、三乙醇胺和蒸馏水组成；实施例8公开的氯雷他定的软膏剂由氯雷他定、羧甲基纤维素、甘油、尼泊金乙酯、尿素和蒸馏水组成。由此可见，实施例6-8中公开的软膏剂没有同时涉及含有乳化剂和油性基质的乳膏剂。同时说明书中也没有涉及在治疗蚊虫叮咬方面的药效学数据。

公开号为CN 101417131A的发明专利申请说明书公开了一种氯雷他定的乳膏剂，它的组分由氯雷他定、硼酸、白凡士林、十八醇、单硬脂酸甘油脂、液体石蜡、尼泊金乙酯、甘油、十二烷基硫酸钠、氮酮、纯化水和硫酸锌组成(说明书第10页，实施例8)。该乳膏剂是一种含有氯雷他定和硼酸两种活性成分的复方乳膏，并且含有12种组分，制备工艺较为繁琐。基质中含有氮酮，氮酮又称月桂氮卓酮，是一种经皮吸收促进剂。崔福德等在《药剂学》(2004年，人民卫生出版社，第五版，第430-431页)中提到氮酮起效较为缓慢，药物透过皮肽的时滞从2h到10h不等，一旦发生作用，则能够持续多日，这可能是氮酮自身在角质层中蓄积的结果。用量较大时对皮肤有红肿、疼痛的刺激作用。由此可见，使用含有氮酮的氯雷他定乳膏起效时间较慢，并且长期使用会因氮酮在角质层的大量蓄积对皮肤造成一定的损伤，这无疑会给过敏性皮肤患者带来不利后果。同时，说明书中也没有涉及该药物组合物在制备治疗蚊虫叮咬方面的应用。

目前在治疗蚊虫叮咬方面存在误区，大都使用花露水，花露水中的樟脑等成分非但不能改善其局部的炎症，反而会产生过敏反应，导致接触性皮炎，因此需要开发治疗效果明显、刺激性更加微弱的药物。

《开卷有益：求医问药》(2009年第6期第63页)一文中提到，遭到蚊虫叮咬不要擅自涂抹刺激性药物，而应在医生指导下谨慎用药。花露水虽然有清凉止痒的作用，但不具有治疗功效。

《江苏安全生产》(2007年8期第45页)一文中提到，对于一些皮肤敏感的人，花露水中的樟脑等成分非但不能改善其局部的炎症，反而会产生过敏反应，导致接触性皮炎。

发明内容

本发明根据氯雷他定的理化性质，优化处方，在实验过程中筛选到更为合适的辅料，使用原料少，且制备工艺简单，并提高了氯雷他定乳膏剂透皮吸收性能，提供了一种抗过敏疗效更为显著的氯雷他定的乳膏剂。

针对目前在治疗蚊虫叮咬方面存在的误区，发明人在使用氯雷他定的乳膏剂治疗蚊虫叮咬引起的红肿和瘙痒时效果非常显著。本发明提供的氯雷他定乳膏可以作为制备治疗蚊虫叮咬的常备药物使用，符合蚊虫叮咬引起的过敏反应的治疗理念，为蚊虫叮咬患者提供了一种更为合适的治疗药物。

总之，本发明提供的氯雷他定乳膏剂透皮吸收快，对皮肤刺激小，使用原料少，成本低，制备工艺简单，可以用于治疗蚊虫叮咬引起的红肿和瘙痒。适合不同年龄段的皮肤过敏患者使用，可以推广应用。

本发明提供的氯雷他定的乳膏剂，其特征在于它还包含溶剂、乳化剂、防腐剂、透皮促进剂和增稠剂，所述的溶剂包含丙三醇和/或1，2-丙二醇，所述的乳化剂选自硬脂酸钠、硬脂酸、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的一种或几种，所述的防腐剂选自苯扎溴铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠、枸橼酸、羟苯甲酯和羟苯丙酯中的一种或几种，所述的透皮促进剂为尿素，所述的增稠剂选自羊毛脂、蜂蜡、液体石蜡、白凡士林和十八醇中的一种或几种。

优选地，上述乳膏剂中所述的溶剂为1，2-丙二醇或丙三醇，所述的乳化剂选自硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的一种或几种，所述的防腐剂选自苯扎溴铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠和枸橼酸中的一种或几种，所述的增稠剂选自液体石蜡、白凡士林和十八醇中的一种或几种。

进一步优选地，上述乳膏剂中所述的溶剂为1，2-丙二醇，所述的乳化剂选自十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的两种，所述的防腐剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定，所述的增稠剂为硬脂酸和白凡士林。

再进一步优选地，上述乳膏剂中所述的乳化剂为单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80，所述的防腐剂为苯扎溴铵。

本发明还对乳膏剂中的尿素的重量百分含量进行了优选。优选地，上述乳膏剂中的尿素的重量百分含量为0.1％-15％。进一步优选地，尿素在乳膏剂中的重量百分含量为1％-10％。再进一步优选地，尿素在乳膏剂中的重量百分含量为5％-10％。

为了叙述方便，本发明所称1，2-丙二醇同丙二醇，丙三醇同甘油，所述聚山梨酯-80同吐温-80或吐温80。

本发明通过优选实施例1-12氯雷他定的乳膏剂具体处方及其制备工艺进一步描述了本发明。其中实施例2-12以表格的形式给出。

由于已经根据优选实施例1-12描述了本发明提供的氯雷他定的乳膏制剂，某些修饰和等价变化对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围之内。具体地，所述的某些修饰和等价变化主要包括：

1)对于实施例1来说，溶剂丙三醇代替1，2-丙二醇以及它们的任意组合相互替换是显而易见的且包含在本发明之中；用防腐剂醋酸氯己定、苯甲酸钠、枸橼酸、羟苯甲酯或羟苯丙酯或它们的任意组合代替苯扎溴铵是显而易见的且包含在本发明之中；用羊毛脂、蜂蜡、液体石蜡、白凡士林、硬脂酸、十八醇或它们的任意组合代替白凡士林和硬脂酸是显而易见的且包含在本发明之中；用硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、单硬脂酸甘油脂、聚山梨酯-80或它们的任意组合代替单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80是显而易见的且包含在本发明之中。

2)实施例2-12参照1)中所述的替换是显而易见的且包含在本发明之中；

3)实施例1-12中以及1)和2)中所有涉及氯雷他定的乳膏剂中氯雷他定的质量浓度在0.1％-5.0％范围内的替换都是显而易见的且包含在本发明之中。

本发明还通过优选实施例13-16氯雷他定乳膏剂的药效学进一步描述了本发明。

具体地，本发明通过实施例13证实了不同辅料对氯雷他定透皮吸收速率的影响。参照CN 1634053A发明专利申请公布说明书第11-12页公开的氯雷他定软膏剂的辅料以及CN101417131A发明专利申请公布说明书实施例8中公开的氯雷他定的乳膏基质作为接受液，与本发明提供的氯雷他定乳膏剂中基质制备的接受液相比较，结果证明本发明提供氯雷他定乳膏剂的透皮吸收具有显著性改善。

本发明还通过实施例14和15，证实了本发明提供的氯雷他定乳膏剂相对于氯雷他定的软膏剂，以及CN 101417131A发明专利申请公布说明书实施例8中公开的氯雷他定的乳膏，在止痒活性和抗炎活性方面都具有显著性差异。

本发明还提供了一种氯雷他定乳膏剂的用途，即上述所述的乳膏剂在制备治疗蚊虫叮咬引起的红肿和瘙痒药物中的应用。

通过实施例16氯雷他定乳膏对蚊虫叮咬志愿者的疗效观察，证明了本发明提供的氯雷他定的乳膏，在治疗蚊虫叮咬方面相比氯雷他定的软膏以及CN101417131A中公开的氯雷他定乳膏，具有治疗有效率高和起效时间短的特点，并且没有出现不良反应病例。

总之，本发明提供的氯雷他定的乳膏相对于现有技术中的氯雷他定软膏、CN101417131A中公开的氯雷他定乳膏以及其它治疗蚊虫叮咬的常规药物相比具有如下优势：

1)皮肤刺激性小，透皮吸收速率大；

2)抗过敏方面的抗炎、止痒活性显著改善；

3)在治疗蚊虫叮咬引起的红肿和瘙痒方面有效率高，起效时间短，无不良反应；

4)制备原料少，制备工艺简单，成本低。

以下通过具体实施方式进一步描述本发明。

具体实施方式

第一部分氯雷他定的乳膏剂

以下均为优选实施例，本发明的范围不仅仅限于以下实施例。

实施例1乳膏剂

氯雷他定            10g

单硬脂酸甘油酯      150g

白凡士林            100g

硬脂酸              120g

1，2-丙二醇         200g

聚山梨脂-80       20g

尿素              20g

苯扎溴铵          2g

水                加至1000g

制备工艺：先将单硬脂酸甘油脂、硬脂酸在水浴上加热溶化，再加入白凡士林加热至80℃，形成油相；将氯雷他定溶于1，2-丙二醇和适量的水中，然后加入尿素、聚山梨酯-80(吐温80)，苯扎溴铵，加水至1000g，并加热至80℃，形成水相；最后将油相缓慢流加至水相中，边加边搅，直至冷凝，检验得成品。

实施例2-12

为了叙述的方便，以下通过表1描述实施例2-12。

实施例2-12制备工艺同实施例1。

表1实施例2-12氯雷他定的乳膏剂

注意：

1.表中“例1”表示实施例1，其它依此类推；

2.表中“少”表示适量。和1，2-丙二醇或丙三醇一起溶解氯雷他定的最少用量；

3.所有组分用量的单位为g。

第二部分氯雷他定乳膏剂药效学研究

实施例13不同辅料对氯雷他定透皮吸收速率的影响

1.材料

1.1仪器：

岛津HPLC(LC-10AT泵，SPD-10A检测器，微量进样器，N-2000双通道色谱工作站)；

改良的Franz扩散池(上海锴凯科技贸易有限公司提供)；恒温磁力搅拌器(天津奥特赛恩斯仪器有限公司)；

电子天平(美国奥好斯科技有限公司)。

1.2药品：氯雷他定，山东新时代药业有限公司(纯度99.5％)。

1.3试剂：磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，氢氧化钠，双蒸水，甲醇(色谱纯)，冰醋酸(色谱纯)。以上化学试剂均为国产。

1.4动物：Wistar大鼠，体重(225±20)g。

2.方法

2.1离体皮肤样品的制备与保存

大鼠断颈处死后用电动剃须刀将其背部毛剃干净，立即剪取背部皮肤，将取下的皮肤平铺于干净的玻璃板上，角质层朝下，仔细剥离皮下脂肪层和结缔组织，用生理盐水反复冲洗干净，置于生理盐水中浸泡，于低温冰箱保存备用。实验前自然解冻，并用生理盐水浸泡0.5h，于1周内进行实验。每次实验前目视检查皮肤的完整性，不能有任何破损。

2.2氯雷他定色谱条件的建立

色谱柱：岛津C18(150x4.6mm，5LLm)；流动相：1％冰醋酸水溶液一甲醇(55∶45)；

检测波长：247nm；流速：0.8ml/min。

2.3标准曲线绘制

精密称取氯雷他定对照品4mg，用甲醇定溶于10ml容量瓶中，配制成浓度为0.4mg/ml的氯雷他定对照品溶液。再以适量的甲醇将其分别稀释为80、40、20、10、5、2.5、1.25ug/ml的标准系列溶液。过0.45um微孔滤膜，分别进样16ul，以峰面积对浓度进行线性回归，求出氯雷他定标准曲线方程为：Y：79732X+3821.8，r＝0.9995(n＝3)，表明氯雷他定在1.25～80ug/ml范围内线性关系良好。

2.4氯雷他定透皮吸收实验

2.4.1接受液的制备

参照CN 1634053A发明专利申请公布说明书第11-12页中氯雷他定的软膏剂、CN101417131A发明专利申请公布说明书实施例8中公开的氯雷他定的乳膏和本发明实施例1-6提供的氯雷他定的乳膏剂中的基质部分制备接受液。制备的接受液包括生理盐水、丙二醇-生理盐水、甘油-生理盐水、甘油-吐温80-水、2％氮酮-甘油-生理盐水、2％尿素-甘油-生理盐水、2％氮酮-丙二醇-生理盐水、2％尿素-丙二醇-生理盐水、2％氮酮-丙二醇-吐温80-生理盐水、2％尿素-丙二醇-吐温80-生理盐水、5％尿素-丙二醇-吐温80-生理盐水。

2.4.2方法

取出冷藏备用大鼠背部皮肤，自然解冻，将皮肤固定于改良Franz扩散池上(供给室和接收池直径为2cm，面积为3.14cm²)，使角质层面向上，用弹簧夹固定，在供给池中加入2ml渗透促渗剂溶液，接收池中加入7ml生理盐水作为接收液，夹层以37℃水浴恒温，磁力搅拌子以100r/min的速度搅拌，分别于2，4，6，8，10，12，24h取出接收室中1ml接收液，立即补加等量的预温37℃的新鲜接收液。取出的接收液过0.45um微孔滤膜，用高效液相色谱法测定氯雷他定含量。并按下列公式计算累积渗透量(Q)。

Q＝(Cn×7+∑Ci)/A

式中，Cn：第n个取样点测得的药物浓度(μg/ml)；Ci：第i个取样点测得的药物浓度(μg/ml)；A：渗透面积(cm²)；以累积渗透量Q对时间t进行线性回归，得渗透曲线方程，该方程的斜率为渗透速率(P)，含渗透促渗剂的渗透速率与不含渗透促渗剂的渗透速率的比值为增渗倍数(EF)。

药物浓度400g/ml，水浴37℃，搅拌速度100r/min条件下，考察不同接收液时氯雷他定透皮吸收情况，记录并计算透皮时滞Tlag(h)。

3.结果

结果表明(见表2)：

1)与生理盐水相比，其它各接受液对氯雷他定透皮吸收速率都有所改善或具有显著性差异；

2)与接受液甘油-生理盐水、丙二醇-生理盐水、2％尿素-甘油-生理盐水、甘油-吐温80-生理盐水相比，接受液2％尿素-丙二醇-生理盐水、2％尿素-丙二醇-吐温80-生理盐水和5％尿素-丙二醇-吐温80-生理盐水对氯雷他定的透皮吸收速率都具有显著性影响。这表明，本发明提供氯雷他定的乳膏相比氯雷他定的软膏剂(见CN 1634053A发明专利申请公布说明书第11-12页)透皮吸收具有显著性改善。

3)与接受液2％氮酮-甘油-生理盐水相比，2％尿素-甘油-生理盐水对氯雷他定透皮吸收速率具有显著性差异；与2％氮酮-丙二醇-生理盐水相比，2％尿素-丙二醇-生理盐水对氯雷他定透皮吸收速率具有显著性差异；与2％氮酮-丙二醇-吐温80-生理盐水相比，2％尿素-丙二醇-吐温80-生理盐水对氯雷他定透皮吸收速率具有显著性差异。这表明，本发明提供氯雷他定的乳膏相比CN101417131A发明专利申请公布说明书实施例8中公开的氯雷他定的复方乳膏的透皮吸收具有显著性改善。

4)在透皮时滞方面，各个含尿素的接受液相比汉含氮酮的接受液都较短。这进一步表明，以尿素-丙二醇-吐温80-生理盐水为接收液时，氯雷他定透皮吸收渗透速率最佳。

表2不同接受液时氯雷他定透皮吸收速常数和渗透曲线方程

^■与接受液2％氮酮-甘油-生理盐水相比，p＜0.05；

^★与接受液2％氮酮-丙二醇-生理盐水相比，p＜0.05；

^◆与接受液2％氮酮-丙二醇-吐温80-生理盐水相比，p＜0.05；

^▲与接受液丙二醇-生理盐水相比，p＜0.05；

^▲▲与接受液丙二醇-生理盐水相比，p＜0.01；

^☆与接受液甘油-生理盐水相比，p＜0.05；

^☆☆与接受液甘油-生理盐水相比，p＜0.01；

^△与甘油-吐温80-生理盐水，p＜0.05；

^△△与甘油-吐温80-生理盐水，p＜0.01。

实施例14氯雷他定乳膏剂对4-氨基吡啶(4-AP)诱发小鼠舔体反应模型的止痒作用研究

1.实验目的

验证氯雷他定乳膏对4-氨基吡啶(4-AP)诱发小鼠舔体反应模型的止痒作用研究。

2.受试药物

2.1氯雷他定乳膏剂A，制备方法同实施例1，氯雷他定的质量浓度为2％；

2.2氯雷他定乳膏剂B，制备工艺同实施8(参见CN 101417131A，说明书第10页实施例8)，氯雷他定的质量浓度为2％。

3.组别设置与给药

3.1正常对照组，外用生理盐水；

3.2模型对照组，外用生理盐水；

3.3氯雷他定乳膏剂A组，外用氯雷他定乳膏A；

3.4氯雷他定乳膏剂B组，外用氯雷他定乳膏B；

注：以上各组均为等量(0.025g)给予相应药物或生理盐水。

4.实验方法

取体重20-25g小鼠40只，随机分为4组，每组10只，雌雄各半。所有小鼠颈背部用8％硫化钠脱毛，脱毛面积为1.5cm*2cm，然后将各组对应的外用药物等量的(0.025g)涂或洒于小鼠颈背部脱毛区固定部位(1.5cm*2cm)，正常对照组、模型对照组涂等量的生理盐水。30分钟后，将除正常对照组外的所有小鼠皮下注射浓度为0.01％的4-氨基吡啶(4-AP)，给药剂量1mg/kg。给药完毕后，将鼠分别放入鼠笼内，30s左右小鼠即出现反复扭头舔两侧背部的行为，即舔体反应。以小鼠连续舔体至出现短暂停顿作为舔体一次计算，记录给4-AP后30分钟内小鼠的舔体次数。以舔体次数作为衡量止痒作用的指标，舔体次数越小，表示止痒效果越好。比较组间差异性。

5.实验结果

实验结果表明(见表3)：

1)与模型组相比，氯雷他定乳膏剂A、B对4-氨基吡啶(4-AP)诱发小鼠舔体反应模型止痒作用的均有显著性差异。

2)与氯雷他定B组相比，氯雷他定乳膏剂组对4-氨基吡啶(4-AP)诱发小鼠舔体反应模型的止痒作用具有显著性差异。

表3氯雷他定乳膏对4-氨基吡啶(4-AP)诱发小鼠舔体反应模型止痒作用

^*与模型对照组相比，p＜0.05；

^**与模型对照组相比，p＜0.01；

^★与氯雷他定乳膏A组相比，p＜0.05。

实施例15氯雷他定乳膏对IgE诱导的皮肤速发相(IP)过敏反应模型的影响

1.实验目的

验证氯雷他定乳膏对IgE诱导的皮肤速发相(IP)过敏反应模型的影响。

2.受试药物

2.1氯雷他定乳膏，制备工艺同实施例1；

2.2氯雷他定软膏A，制备工艺同实施例6(参见CN1634053A说明书第11页实施例6)；

2.3氯雷他定软膏B，制备工艺同实施例7(参见CN1634053A说明书第11-12页实施例7)；

2.4氯雷他定软膏C，制备工艺同实施例8(参见CN1634053A就明书第12页实施例8)；

以上所有受试药物中氯雷他定的质量浓度均为1％。

3.组别设置与给药

3.1正常对照组，外用生理盐水；

3.2模型对照组，外用生理盐水；

3.3氯雷他定乳膏组，外用氯雷他定乳膏；

3.4氯雷他定软膏A组，外用氯雷他定软膏A；

3.5氯雷他定软膏B组，外用氯雷他定软膏B；

3.6氯雷他定软膏C组，外用氯雷他定软膏C。

注：以上各组均给药等量(0.025g)相应药物或生理盐水。

4.实验方法

取20-25g小鼠50只，分成5组，每组10只，雌雄各半。正常对照组小鼠耳脱毛(1cm*1cm)。其它各组小鼠尾静脉注射anti-DNP IgE单克隆抗体0.5ml，24小时后两耳分别涂以0.15％DNFB溶液50ul进行激发。并且于激发前1h以测厚仪(哈尔滨刃具厂，精度1μm)分别测定并记录小鼠双侧耳的厚度(μm)，然后分别将等量(0.025g)的盐酸西替利嗪普通搽剂、气雾剂和盐酸西替利嗪喷雾剂涂于小鼠耳脱毛区(1cm*1cm)，正常对照组、模型对照组小鼠耳脱毛区涂等量的(0.025g)生理盐水。并于激发后1h以测厚仪(哈尔滨刃具厂，精度1μm)分别测定各组小鼠双侧耳的厚度(μm)。以DNFB激发后1h小鼠耳的厚度与激发前1h小鼠耳的厚度的差值作为DNFB激发后1h小鼠耳肿胀度(μm)。以小鼠耳肿胀度(μm)作为盐酸西替利嗪对IgE诱导的皮肤速发相(IP)过敏反应影响的指标，数值越小，表明抗炎作用越好。对小鼠耳肿胀度进行t检验，比较组间差异性。

5.实验结果

实验结果表明(见表4)：

1)与模型组相比，各给药组对IgE诱导的皮肤速发相(IP)过敏反应模型的小鼠耳肿胀度都有着显著的影响；

2)与各氯雷他定的软膏剂组相比，氯雷他定乳膏组对IgE诱导的皮肤速发相(IP)过敏反应模型的小鼠耳肿胀度影响有显著差异。

进一步表明氯雷他定的乳膏剂的抗炎活性更为显著。

表4氯雷他定乳膏对过敏反应模型的耳肿胀度影响

^*与模型对照组相比，p＜0.05；

^**与模型对照组相比，p＜0.01；

^▲与氯雷他定软膏A组，p＜0.05；

^■与氯雷他定软膏B组相比，p＜0.05；

^★与氯雷他定软膏C组相比，p＜0.05。

实施例16氯雷他定乳膏对蚊虫叮咬志愿者的疗效观察

1.临床表现

蚊虫的喙刺入皮肤后有刺痛感，蚊虫的口器内会分泌蚁酸。在刺伤处可引起水肿性红斑、丘疹或风团，在损害中央有一针头大暗红色的瘀点，压疹时不能完全褪色，在疼点周围出现苍白圈是其特征。其引起的红肿和瘙痒程度因人而异，有的人被叮咬后可毫无症状，有的仅有轻度的瘙痒和微痛，但对某些过敏者可出现明显的红肿，甚至大片瘀斑，伴有剧烈的瘙痒和灼痛感。

2.临床资料

本组蚊虫叮咬志愿者300例，年龄2-70岁，男180例，女患者120例。除蚊虫叮咬引起的皮肤局部红肿和瘙痒外，所有患者身体体征正常，进行本次治疗之前7天内未使用过其它任何药物。

3.治疗方法

3.1治疗药物：

3.1.1氯雷他定乳膏A，制备工艺同实施8(参见CN 101417131A，说明书第10页实施例8)；

3.1.2氯雷他定乳膏B，制备工艺同实施例1；

3.1.3氯雷他定软膏A，制备工艺同实施例6(参见CN1634053A说明书第11页实施例6)；

3.1.4氯雷他定软膏B，制备工艺同实施例7(参见CN1634053A说明书第11-12页实施例7)；

3.1.5氯雷他定软膏C，制备工艺同实施例8(参见CN1634053A说明书第12页实施例8)。

3.1.6风油精(规格：5ml/瓶，福建太平洋制药有限公司提供)；

以上所有药物含氯雷他定的质量浓度为1％。

3.2用法与用量：

给与各外用药物涂于患处，每日两次，早晚各一次。

3.3不良反应应急处理

如果使用该产品后，病情加重者或者出现其它皮肤损害者，立即停止用药并就医。

4.疗效标准及数据处理

4.1疗效标准

4.1.1痊愈：临床症状全部消失，无红肿，无瘙痒，且随访72h内无复发为痊愈；

4.1.2好转：临床症状明显改善，肿块至少减少1/3，瘙痒明显减轻，18h内无复发为好转；

4.1.3无效：使用两天后，临床症状无明显改善为无效。

4.2数据记录与处理

分别记录各治疗组的治愈人数、好转人数(不包括治愈人数)、无效人数和平均起效时间(分钟，min)，其中各治疗组平均起效时间为从给药到瘙痒症状明显减轻的时间。数据处理如下：治愈率＝治愈人数/该类型病例总数×100％；好转率＝好转人数/该类型病例总数×100％；无效率＝无效人数/该类型病例总数×100％；有效率＝治愈率+好转率；并应用统计软件SPSS11.0进行各治疗组的有效率的x²检验。若x²＞x² _0.05，1＝3.84，以p＜0.05具有统计学差异性。比较各治疗组组间差异性。

5.临床结果

结果显示：

1)风油精治疗组和氯雷他定乳膏剂A组均出现不良反应，可能与其组分中含有刺激性成分有关。其它各治疗组未出现不良反应例数。

2)与其它各治疗组相比，在有效率和起效时间方面，本发明提供的氯雷他定乳膏都具有显著性差异。

这进一步表明氯雷他定乳膏在治疗蚊虫叮咬方面具有有效率高，对皮肤的刺激性小，止痒时间短的特点。结果见表5。

表5氯雷他定乳膏剂对蚊虫叮咬引起的皮肤局部红肿和瘙痒的疗效观察

^*与软膏剂A组相比，p＜0.05；

^■与软膏剂B组相比，p＜0.05；

^▲与软膏剂C组相比，p＜0.05；

^★与乳膏剂A组相比，p＜0.05。

由于已经根据以上优选实施例描述了本发明提供的氯雷他定的乳膏剂的药效学研究，某些修饰和等价变化对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围之内。具体地，所述的某些修饰和等价变化主要包括：

1)在实施例14-16中，使用药物制剂部分的实施例1制备的氯雷他定的乳膏作为受试药物，对于本于本领域的技术人来说，可以使用实施例2-12中的任一实施例制备的氯雷他定乳膏代替实施例1作为受试药物，同时阳性对照药物中氯雷他定的浓度也作相应的变化，这些等价变化是显而易见的且包括在本发明之中；

2)在上述1)所述的等价变化后分别重复本发明药效学实施例部分所取得的有利于本发明的所有药效学数据都是显而易见的且包括在本发明之中。

Claims (1)

1.一种氯雷他定的乳膏剂，其特征在于它由氯雷他定、溶剂、乳化剂、防腐剂、透皮促进剂和增稠剂组成，所述的溶剂包含丙三醇和/或1，2-丙二醇，所述的乳化剂选自硬脂酸钠、硬脂酸、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的一种或几种，所述的防腐剂选自苯扎溴铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠、枸橼酸、羟苯甲酯和羟苯丙酯中的一种或几种，所述的透皮促进剂为尿素，尿素在乳膏剂中的重量百分含量为0.1%-15%，所述的增稠剂选自羊毛脂、蜂蜡、液体石蜡、白凡士林和十八醇中的一种或几种。

2.如权利要求1所述的乳膏剂，其特征在于所述的溶剂为1，2-丙二醇或丙三醇，所述的乳化剂选自硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的一种或几种，所述的防腐剂选自苯扎溴铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠和枸橼酸中的一种或几种，所述的增稠剂选自液体石蜡、白凡士林和十八醇中的一种或几种。

3.如权利要求2所述的乳膏剂，其特征在于所述的溶剂为1，2-丙二醇，所述的乳化剂选自十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的两种，所述的防腐剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定，所述的增稠剂为白凡士林。

4.如权利要求3所述的乳膏剂，其特征在于所述的乳化剂为单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80，所述的防腐剂为苯扎溴铵。

5.如权利要求1-4任一所述的乳膏剂，其特征在于所述的尿素在乳膏剂中的重量百分含量为1%-10%。

6.如权利要求5所述的乳膏剂，其特征在于所述的尿素在乳膏剂中的重量百分含量为5%-10%。

7.如权利要求1所述的乳膏剂在制备治疗蚊虫叮咬引起的红肿和瘙痒药物中的应用。