CN101417131B - 一种用于治疗皮肤过敏性疾病的外用药物组合物 - Google Patents

Abstract

荨麻疹、丘疹、亚急性皮炎、湿疹等过敏性疾病，是严重困扰人类的皮肤病。本发明将抗组胺药物、锌盐以及弱酸制备成外用复方制剂，不仅减少药物的不良反应、避免经口给药肝脏首过效应、避免口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，而且可以提高疗效、方便临床应用。同时通过药理实验证明对过敏性皮肤病模型取得了良好的药物协同效果，在治疗过敏性疾病上有很好的效果。

Description

一种用于治疗皮肤过敏性疾病的外用药物组合物

技术领域

本发明属于药物外用复方新技术。

背景技术

组胺(Histamine)是由组氨酸脱羧基而成，是广泛存在于人体内的自体活性物质。组胺的作用很强，可激动H1和H2受体引起血管扩张、毛细血管通透性增强、血压下降以致体克，同时还可以刺激感觉神经末梢H1受体发生搔痒或疼痛、刺激自主神经节后纤维H1受体释放儿茶酚胺等介质、刺激交感神经节后纤维H2受体发生急促炎症效应，从而引发过敏性皮肤病。

组胺是引起过敏性皮肤疾病的主要介质，其发病机制主要有变态反应与非变态反应两种。

变态反应又称过敏反应，近代医学将此反应称为抗原-抗体反应，通常说变态反应性疾病是指机体受到抗原物质刺激后引起的组织或生理功能紊乱性疾病，变态反应一般分为I、II、III、IV型，临床最常见的是I型，I型变态反应引起的过敏性皮肤疾病机制为变应原使体内产生抗体免疫球蛋白E(IgE)抗体，与血管周围肥大细胞和嗜碱性粒细胞相结合。当该变应原再次进入体内，与细胞表面IgE特异性结合，促使肥大细胞或嗜碱性细胞脱颗粒作用从而释放组胺，引起血管通透性增加、毛细血管扩张、平滑肌收缩和腺体分泌增加等，从而产生皮肤、粘膜、消化道和呼吸道等一系列症状。

非变态反应性是由一些药物、食物以及细菌毒素等抗原物质进入体内使补体激活或直接刺激肥大细胞释放组织胺、激肽等引起血管通透性增加、毛细血管扩张等，从而产生皮肤过敏性疾病，常见的有过敏性寻麻疹、过敏性紫癜、湿疹等。

从发病机制来看这类过敏性疾病与组胺有着密切的关系，就目前而言治疗这类疾病临床上主要应用抗组胺药物，抗组胺药又称H1受体拮抗剂，其作用机理是抗组胺药物与组胺的侧链相似，可以与组胺共同竞争H1受体并阻断组胺的作用，尤其是第二代、第三代抗组胺药还能阻断过敏介质的释放。在治疗过敏性皮肤疾病方面是临床上最主要的治疗药物。

目前临床常用的抗组胺药有20余种，80年代以前的第一代药物主要有苯海拉明、异丙嗪、赛庚啶、氯苯那敏、氯苯甲嗪、氯苯丁嗪、去氯羟嗪、吡苄明、苯茚胺等。第一代抗组胺药在治疗过敏性皮肤病上具有良好的止痒效果，也有一定的止吐、局部麻醉作用，但由于具有明显的嗜睡、镇静等不良反应，严重影响用药者的日常生活和学习与工作，其临床应用受到越来越多的限制。

80年代以后开发的第二代以及第三代抗组胺药为非镇静抗组胺药，包括盐酸西替利嗪、氯雷他定、特非那定、阿司咪唑、氯环利嗪、咪唑斯汀以及盐酸左旋西替利嗪、非索非那定、地氯雷他定、乙氟利嗪等，这类抗组胺药具有H1受体选择性高，镇静作用较小、中枢神经系统不良反应也较少，但是第这些抗组胺药有可能诱发严重的心脏毒性，特别是特非那丁和阿司咪唑可诱发心脏毒性，虽然发生率很低，但后果严重，主要可导致各种心律失常，其中最严重的是尖端扭转型室性心动过速，又称致死性心律失常。

尤其值得注意的是目前抗组胺药物临床上多以口服形式给药，药物的不良反应就在所难免。虽然目前临床上有不少的外用制剂，但效果尚不能令人满意。

发明内容

本发明将抗组胺药物与锌盐、弱酸联合应用制备成外用制剂用于过敏性皮肤病的治疗获得了较为理想的效果。抗组胺药物在治疗过敏性皮肤病上起作用的机理主要是阻断H1受体，阻断组胺的作用。

临床上使用的锌盐如：硫酸锌、果糖二磷酸锌、硬脂酸锌、双氯芬酸锌、硫化锌、甘草酸锌、乳酸锌、葡萄糖酸锌等锌盐具有收敛止痒的功效，但是单用时效果非常的不理想，当和抗组胺药物联合使用时其效果十分显著，对过敏性皮肤病动物模型治疗作用效果明显优于单次给药治疗。

硼酸、苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、石炭酸、醋酸、乳酸或果酸等弱酸具有一定的杀菌止痒的功效，本发明中在抗组胺药物中加入一定量的硼酸或其它的弱酸，发现复方抗过敏的作用大大加强，比单用抗组胺药物效果有了显著的提高。复方中虽然以硼酸为代表的一些弱酸不能口服给药，但是本发明提供的药物制剂是采用外用给药的方式，可以减小不良反应。

同时更为关键的是针对抗组胺药物的临床不良反应，本发明采用局部外用制剂给药，可以有效的减少嗜睡、镇静、心脏毒性等不良反应。进行局部给药的另一优点是局部外用药物制剂可使药物在病变局部范围内的药物血药浓度得到有效的提高，使药效得到最大程度的发挥。本发明通过大量的动物实验证实，抗组胺药物与弱酸类药物在常规的无毒性剂量范围内，

本发明将盐酸西替利嗪、氯雷他定、特非那定、阿司咪唑、盐酸氯环利嗪、咪唑斯汀以及盐酸左旋西替利嗪、盐酸非索非那定、地氯雷他定、乙氟利嗪、盐酸苯海拉明、盐酸异丙嗪、盐酸赛庚啶、马来酸氯苯那敏、氯苯甲嗪、氯苯丁嗪、去氯羟嗪、吡苄明、酒石酸苯茚胺等抗组胺药物和锌盐联合应用制备成外用制剂取得了良好的效果，同时加上硼酸等弱酸更取得了良好的协同效果。

本发明提供治疗过敏性的抗组胺药物组合物的皮肤外用药物制剂结合临床实际应用的需要可以制备成乳剂、软膏剂、凝胶剂、搽剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、糊剂、湿敷剂、粉剂、洗剂、酊剂、透皮贴剂、涂膜剂、硬膏剂、皂剂、巴布剂等外用制剂。

具体实施方式

药效学实验

实施例1  大鼠同种被动皮肤过敏反应试验

一、实验方法：

1、组别设置

分别设立(1)模型组、(8)阳性药(皮炎平)对照组、(2)硼酸搽剂组(含硼酸3％)、(3)硫酸锌搽剂组(含硫酸锌5％)、(4)盐酸非索非那定复方1组(盐酸非索非那定+硼酸，含盐酸非索非那定20mg/ml，硼酸3％)、(5)盐酸非索非那定复方2组(盐酸非索非那定+硫酸锌，含盐酸非索非那定20mg/ml，硫酸锌5％)、(6)盐酸非索非那定复方3组(盐酸非索非那定+硼酸+硫酸锌，含盐酸非索非那定20mg/ml，硼酸3％，硫酸锌5％)、(7)盐酸非索非那定搽剂组(含盐酸非索非那定20mg/ml)，共8组。

2、操作步骤

抗血清的制备：健康大鼠10只，体重150-200g，用卵白蛋白生理盐水溶液按10mg/kg肌内注射于后腿两侧，同时腹腔注射白百破疫苗0.1ml/只。13天后(IgE高峰时间)，断头处死动物采血，血液低速离心，分离血清，此血清置冰箱冷冻备用。

取健康大鼠80只，雄性，体重150-200g。按体重随机分为9组，每组10只。大鼠清醒状态下，在大鼠背中线两侧距脊柱1.5cm处将毛剃光，每侧剃2点，范围约为3cm×3cm，且每点间隔2cm左右。将制备的IgE抗血清，经用生理盐水稀释不同倍数(1∶10和1∶20)后，在两侧剪毛部位，分别皮内注射不同浓度抗血清，右侧注射1∶20抗血清，左侧注射1∶10抗血清，共注射4点，每点0.1ml。48h后进行抗原攻击，静脉注射0.5％伊文思蓝溶液1ml，内含卵白蛋白2mg。外用制剂各剂量组于攻击前30min在致敏部位涂抹各受试药物适量。攻击30min后，断头处死动物，用经肝素润洗并烘干过的试管收集血样备测。同时，将致敏鼠的皮肤蓝斑全部剪下，分别剪碎后放入试管，每块蓝斑一支试管，并加入丙酮-生理盐水(7∶3)混合溶液5ml，浸泡，次日离心。离心前经漩涡震摇提取，再以2500r/min离心15min，取上清在640nm处测定吸收度。

PCA抑制百分率＝100-(用药组吸光度平均值/对照组吸光度平均值)×100％

二、实验结果：见表₁。

表₁  盐酸非索非那定搽剂对大鼠PCA模型的影响

组别	动物数(只)	1∶10血清蓝斑吸光度(A)	1∶20血清蓝斑吸光度(A)	抑制百分率(1∶10血清蓝斑吸光度计算)
					模型组阳性对照组硼酸搽剂组硫酸锌组复方1组复方2组复方3组非索非那定组	1010101010101010	0.56±0.110.38±0.14<sup>*</sup>0.54±0.120.52±0.130.25±0.11<sup>**a</sup>0.26±0.10<sup>**b</sup>0.22±0.12<sup>**abc</sup>0.40±0.15	0.29±0.120.25±0.130.26±0.090.24±0.100.09±0.050.11±0.050.08±0.060.24±0.06	32.1％3.6％7.1％55.4％53.6％60.7％28.6％

与模型组相比较^*p＜0.05，^**p＜0.01；

与硼酸组相比较^ap＜0.01；

与硫酸锌组相比较^bp＜0.01；

与非索非那定组比较^cp＜0.05。

讨论：盐酸非索非那定复方组与对照组比较、模型组和硼酸搽剂组以及硫酸锌组比较均有极显著性差异，复方3组与单用非索非那定组相比p＜0.05，说明盐酸非索非那定搽剂中加入硼酸后，抗过敏效应明显增强。而且复方3组比复方1、2组效果好，由上表中的吸光度值和抑制百分率可以看出，盐酸非索非那定、硼酸以及硫酸锌合用后，在对大鼠的被动皮肤过敏模型上取得了防同性的效果。统计结果分析表明复方3组对大鼠被动皮肤过敏反应的抑制作用最为明显。

实施例2  小鼠耳异种被动皮肤过敏反应(PCA)

小鼠耳异种被动皮肤过敏反应是一种敏感性较强和重现性较好的I型变态反应模型。是将致敏大鼠的血清(内含丰富的IgE抗体)皮内注射于正常小鼠耳廓，使之被动致敏。当抗原攻击时，耳廓局部血管通透性增加，注入伊文思兰，可渗入耳廓中。按渗入伊文思兰量的多少，可以反映皮肤过敏反应的程度以及抗组胺药物的药效。

一、实验方法：

抗血清制备：同实施例1

1、组别设置：

分别设立(1)模型组、(2)阳性药(皮炎平)对照组、(3)苯甲酸组(含苯甲酸2％)、(4)硫酸锌组(含硫酸锌8％)、(5)氯雷他定复方1组(氯雷他定+苯甲酸，含氯雷他定8mg/ml，含苯甲酸2％)、(6)氯雷他定复方2组(氯雷他定+硫酸锌，含氯雷他定8mg/ml，硫酸锌8％)、(7)氯雷他定复方3组(氯雷他定+苯甲酸+硫酸锌，含氯雷他定8mg/ml，苯甲酸2％，硫酸锌8％)(8)氯雷他定组(含氯雷他定8mg/ml)，共8组。

2、操作步骤：取昆明系小鼠80只左右，体重18～22g，按体重随机分为8组，每鼠两只耳廓各注射大鼠抗血清20μl。48h后进行抗原攻击，尾静脉注射0.25ml0.5％伊文思兰溶液内含天花粉0.25mg。抗原攻击前1h各组鼠每耳涂抹相应的受试药物制剂适量。抗原攻击后0.5h后将小鼠脱臼处死，剪下耳廓(蓝染部位均剪下)。两只耳廓置于同一试管内，加入1.5ml1mol/LKOH溶液，37℃过夜消化，然后加入3.5ml(0.2mol/L)H₃PO₄-丙酮(5∶13)混合溶液，经旋涡振摇提取，再以2500r/min离心15min。取上清液在640nm测定吸收度。PCA抑制百分率＝100-(用药组吸光度平均值/对照组吸光度平均值)×100％

二、实验结果：具体的实验结果见表₂。

表₂  氯雷他定对大鼠PCA模型的影响

组别	动物数(只)	吸光度(A)	抑制百分率(％)
				模型组阳性对照组苯甲酸组硫酸锌组复方1组复方2组复方3组氯雷他定组	1010101010101010	0.81±0.160.58±0.200.76±0.120.79±0.150.53±0.12<sup>**a</sup>0.54±0.12<sup>**b</sup>0.31±0.11<sup>**abc</sup>0.56±0.15<sup>*</sup>	28.4％6.2％2.5％34.6％33.3％61.7％30.9％

与模型组相比较^*p＜0.05，^**p＜0.01；

与苯甲酸相比较^ap＜0.01；

与硫酸锌组相比较^bp＜0.01；

与氯雷他定组比较^cp＜0.05。

讨论：由表₂中的实验数据可以看出，单用苯甲酸或是单用硫酸锌的抗过敏设果均较差，但氯雷他定与苯甲酸以及氯雷他定和硫酸锌对联合应用对小鼠耳异种被动皮肤过敏反应取得了显著的协同性作用；同时有数据可以看出硫酸锌单用几乎没用抗过敏效果，但在氯雷他定和苯甲酸合用的基础上，再加上合用硫酸锌取得了很好的效果，存在协同性作用。

实施例3氯苯那敏复方对二硝基氟苯(DNFB)诱导小鼠迟发型超敏反应(DTH)的影响

迟发型超敏反应(DTH)是依赖T细胞的反应，其主要特征是致敏机体在抗原攻击部位，出现迟发型炎症反应，DTH反应中的T细胞，在移植物排斥、移植物抗宿主病、自身免疫和肿瘤免疫等方面起着关键作用，因此研究药物对DTH反应的诱导与调节的影响对寻找新药与阐明作用机制是十分必要的。

DNFB是一种半抗原，将其稀释液涂抹腹部皮肤后，与皮肤蛋白结合成完全抗原，由此刺激T淋巴细胞增殖成致敏淋巴细胞。4～7d后再将其涂抹于耳部或者足爪皮肤，使局部产生迟发型变态反应，一般在抗原攻击后24～48h达高峰，故于此时测定其肿胀度。

一、实验方法

1、组别设置

分别设立(1)模型组、(2)阳性药(皮炎平)对照组、(3)醋酸组(含醋酸6％)、(4)硫酸锌组(含硫酸锌4％)、(5)氯苯那敏复方1组(氯苯那敏+醋酸，含氯苯那敏2mg/ml，醋酸6％)、(6)氯苯那敏复方2组(氯苯那敏+硫酸锌，含氯苯那敏2mg/ml，硫酸锌4％)、(7)氯苯那敏复方3组(氯苯那敏+醋酸+硫酸锌，含氯苯那敏2mg/ml，醋酸6％，硫酸锌4％)、(8)氯苯那敏组(含氯苯那敏2mg/ml)，共8组。

2、操作步骤

①、二硝基氟苯溶液的配制：二硝基氟苯溶液应随用随配制。其方法是称取二硝基氟苯约50mg，置清洁干燥的西林瓶中，取将预先配治好的的丙酮麻油溶液(丙酮∶麻油＝1∶1)5ml加入瓶中，加上胶塞和铝盖密封后震摇混匀，即得1％二硝基氟苯溶液，使用时用100μl注射器通过瓶盖取用。

②、致敏：选用昆明种小鼠80只，雄性，体重18～22g，按体重随机分为8组，每组10只，小鼠腹部去毛，范围为3cm×3cm，并将配制好的1％DNFB丙酮麻油溶液精密取50μl均匀涂抹致敏，第二天再强化一次。

③、DTH反应的产生与测定：5d后，将1％DNFB溶液10μl均匀涂抹于小鼠右耳(两面各约5μl)进行攻击，除模型组外各组小鼠用外用制剂各剂量组分别在发敏30min涂抹相应制剂适量，模型组用适量生理盐水代替外用制剂给药。攻击后24h，颈椎脱臼处死小鼠，剪下左右耳，用打孔器分别在左右耳同一部位取下直径8mm的耳片，以左右耳片重量之差为肿胀度，比较组间差异性。

二、实验结果(见表₃)

表₃氯苯那敏复方对小鼠迟发型超敏反应模型的影响

组别	动物数(只)	耳重差(mg)
			模型组皮炎平组醋酸组硫酸锌组复方1组复方2组复方3组氯苯那敏组	1010101010101010	9.99±4.235.40±2.91<sup>*▲</sup>9.60±3.329.19± 3.154.97±2.68<sup>**a</sup>4.76± 2.73<sup>**b</sup>3.29±1.26<sup>**abc</sup>6.02±3.00<sup>▲</sup>

注：与模型组相比较^*p＜0.05，^**p＜0.01；

与醋酸组相比较^ap＜0.05；

与硫酸锌组相比较^bp＜0.05；

与氯苯那敏组比较^cp＜0.05.

讨论：

在二硝基氟苯诱导小鼠迟发型超敏反应实验中，阳性对照组的效果较单用氯苯那敏效果好，这主要是地塞米松的抗炎效果有关。但是在我们的实验数据中发现复方1组、复方2组和阳性对照组比较P值均大于0.05，单从统计数据上来看没有统计学意义，但是从实验数据上来看比对照药物以及单用氯苯那敏的实验数据都好，说明它们之间也有协同作用，考察其原因，可能是因为我们在实验中的采用的实验动物数量较少没有得到更加全面的实验数据，而复方3组无论与对照组还是和氯苯那敏组相比P均小于0.05，说明氯苯那敏、醋酸、硫酸锌三者协同效果明显。

实施例4  地氯雷他定对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

一、实验方法：

1、组别设置

分别设立(1)模型组、(2)阳性药(皮炎平)对照组、(3)乙酰水杨酸组(含乙酰水杨酸5mg/ml)、(4)葡萄糖酸锌组(含葡萄糖酸锌15％)、(5)地氯雷他定复方1组(地氯雷他定+乙酰水杨酸，含地氯雷他定2mg/ml，乙酰水杨酸5mg/ml)、(6)地氯雷他定复2组(地氯雷他定+葡萄糖酸锌，含地氯雷他定2mg/ml，葡萄糖酸锌15％)、(7)地氯雷他定复方3组(地氯雷他定+乙酰水杨酸+葡萄糖酸锌，含地氯雷他定2mg/ml，乙酰水杨酸5mg/ml，葡萄糖酸锌15％)、(8)地氯雷他定组(含地氯雷他定2mg/ml)，共8组。

2、操作步骤：

取体重30g左右昆明系小鼠80只。按体重随机分为8组，每组10只，各组实验动物于给药前1h，将二甲苯40μl滴于小鼠右耳廓(每耳正反面各20ul)致炎，左耳作为对照。除模型组外(模型组使用同样量的生理盐水替代)，其余各组分别在致炎30min和1h后两次涂抹相应各受试药物适量。2小时后将小鼠脱臼处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径8mm的直径打孔器分别在左右耳同一部位打下圆耳片，分别称重。求左右耳片重量之差，以右耳重-左耳重作为肿胀度比较组间差异性。

二、实验结果：实验数据见表₄。

表₄  西替利嗪搽剂对小鼠二甲苯实验的影响

组别	动物数(只)	耳重差(mg)
			模型组皮炎平组乙酰水杨酸组葡萄糖酸锌组复方1组复方2组复方3组地氯雷他定组	1010101010101010	10.32±2.626.23±3.22<sup>**</sup>10.03±3.4810.10±4.675.54±2.93<sup>**a</sup>5.49 ±2.78<sup>**b</sup>3.41±1.55<sup>**abc</sup>8.03±3.27<sup>*</sup>

注：与模型组相比较^*p＜0.05，^**p＜0.01；

与乙酰水杨酸组相比较^ap＜0.05；

与葡萄糖酸锌组相比较^bp＜0.05；

与地氯雷他定组比较^cp＜0.05；

讨论：从实验结果可见各给药组与模型组间存在显著差异性，P＜0.05，但是复方3组和模型组相比存在极显著差异，p＜0.01，说明地氯雷他定、乙酰水杨酸、葡萄糖酸锌组三者的协同性很好。但是同实施例3一样，在实验数据中发现复方1组、复方2组和阳性对照组比较P值均大于0.05，单从统计数据上来看没有统计学意义，但是从实验数据上来看比对照药物以及单地氯雷他定组的治疗效果都好，这可能是因为我们在实验中的采用的实验动物样本数量较少没有得到更加全面的实验数据，或者说有一定的实验偏差。药物制剂部分

实施例5盐酸西替利嗪搽剂的制备

盐酸西替利嗪       1g

甘油               100g

硫酸锌             10g

新洁尔灭           10ml

尿素               15g

纯化水             加至1000ml

制备工艺：

称取处方量取硫酸锌和尿素，于研钵中磨至细粉，再缓慢加入甘油研磨均匀，加入少量纯化水多次，然后加入处方量60％左右的水搅拌均匀，再加入处方量的盐酸西替利嗪、加入新洁尔灭，搅拌均匀，最后加水至1000ml，再用1％NaOH溶液调PH至6.0，搅拌均匀，即得。

实施例6盐酸西替利嗪搽剂的制备

盐酸西替利嗪      5g

乙醇              100

甘油              80g

水杨酸            30g

双氯芬酸锌        10g

新洁尔灭          10ml

二甲基亚砜        100g

纯化水            加至1000ml

制备工艺：

称取处方量取双氯芬酸锌、水杨酸、盐酸西替利嗪混合均匀，再缓慢加入甘油、乙醇溶解，后加入处方量40％左右纯化水、二甲基亚砜，搅拌均匀，再加入处方量的新洁尔灭，搅拌均匀，最后加水至1000ml，搅拌均匀，即得。

实施例7盐酸左西替利嗪搽剂的制备

盐酸左西替利嗪      10g

乙醇                100

甘油                80g

苯甲酸              30g

硫酸锌              15g

新洁尔灭            10ml

尿素                35g

纯化水              加至1000ml

制备工艺：

称取处方量取硫酸锌、苯甲酸、盐酸左西替利嗪混合均匀，缓慢加入甘油、乙醇溶解，后加入处方量40％左右纯化水、尿素搅拌均匀，再加入处方量的新洁尔灭，搅拌均匀，最后加水至1000ml，搅拌均匀，即得。

实施例8氯雷他定乳膏的制备

氯雷他定            20g

硼酸                30g

硫酸锌              10g

白凡士林            60g

十八醇              90g

单硬脂酸甘油酯      20g

液状石蜡            100

甘油                80g

尼泊金乙酯          1g

十二烷基硫酸钠      10g

氮酮                20ml

纯化水            加至1000ml

制备工艺：

取白凡士林、十八醇、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、尼泊金乙酯混合均匀，在水浴上加热使熔化，保持温度为80℃左右。

另取十二烷基硫酸钠溶解于处方量水中，加入甘油、氯雷他定、硼酸、硫酸锌置水浴上加热至80℃左右。

将油相缓缓加入水相中，随加随搅拌，待温度降至60℃时，将氮酮缓慢加入到乳膏基质中，搅拌冷却、即得。

实施例9盐酸苯海拉明乳膏的制备

盐酸苯海拉明      12g

硼酸              30g

硫酸锌            15g

白凡士林          60g

十八醇            90g

单硬脂酸甘油酯    20g

液状石蜡          100

甘油              80g

尼泊金甲酯        1g

十二烷基硫酸钠    10g

氮酮              20ml

纯化水            加至1000ml

制备工艺：

取白凡士林、十八醇、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、尼泊金甲酯混合均匀，在水浴上加热使熔化，保持温度为80℃左右。

另取十二烷基硫酸钠溶解于处方量水中，加入甘油、盐酸苯海拉明、硼酸、硫酸锌置水浴上加热至80℃左右。

将油相缓缓加入水相中，随加随搅拌，待温度降至60℃时，将氮酮缓慢加入到乳膏基质中，搅拌冷却、即得。

实施例10盐酸非索非那定凝胶剂的制备

盐酸非索非那定         50g

乙酰水杨酸             25g

硫酸锌                 20g

卡波姆-940             20g

PEG-400                100g

HP-β-CD               400g

尼泊金甲酯             0.5g

尼泊金乙酯             0.5g

氮酮                   20ml

蒸馏水                 加至1000ml

制备工艺：

取处方量的卡波姆-940加入适量蒸馏水中，使其缓慢溶胀，得卡波姆凝胶状物；再取HP-β-CD加适量沸水使其溶解，得HP-β-CD水溶液；另取盐酸非索非那定、硫酸锌、乙酰水杨酸于PEG-400 中搅拌均匀。

使三相合并后搅拌，加入尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、氮酮，搅拌均匀，加水至处方量，搅拌均匀，分装，即得。

实施例11特非那定凝胶剂的制备

特非那定              12g

醋酸                  20g

硫酸锌                10g

甘油                  100g

卡波姆-940            20g

PEG-2000              40g

HP-β-CD              120g

1，2-丙二醇           40g

尼泊金乙酯            0.5g

纯化水                加至1000ml

制备工艺：

取卡波姆-940置于研钵中，加甘油研磨，充分润湿后加蒸馏水约200mL，使溶胀完全，使成凝胶基质；另取特非那定、醋酸、硫酸锌于1，2-丙二醇、PEG-2000中加热使其溶解，搅拌均匀，再加入HP-β-CD搅拌，搅拌溶解后加入尼泊金乙酯搅拌均匀；最后将其加入上述凝胶基质中，边加边搅拌，最后加水至全量，搅拌均匀，即得。

实施例12地氯雷他定凝胶剂的制备

地氯雷他定            5g

乙酰水杨酸            10g

硫酸锌                30g

甘油                  150g

卡波姆-940            25g

PEG-2000              30g

HP-β-CD              100g

1，2-丙二醇           40g

尼泊金乙酯            0.5g

纯化水                加至1000ml

制备工艺：

取卡波姆-940置于研钵中，加甘油研磨，充分润湿后加蒸馏水约200mL，使溶胀完全，使成凝胶基质；另取地氯雷他定，乙酰水杨酸、硫酸锌于1，2-丙二醇、PEG-2000中加热使其溶解，搅拌均匀，再加入HP-β-CD，搅拌溶解后加入尼泊金乙酯搅拌均匀；最后将其加入上述凝胶基质中，边加边搅拌，最后加水至全量，搅拌均匀，即得。

实施例13马来酸氯苯那敏凝胶剂的制备

马来酸氯苯那敏        15g

苯甲酸                10g

甘草酸锌              10g

甘油                  200g

卡波姆-940            20g

PEG-2000              50g

HP-β-CD              100g

1，2-丙二醇            50g

尼泊金甲酯             0.5g

纯化水                 加至1000ml

制备工艺：

取卡波姆-940置于研钵中，加甘油研磨，充分润湿后加蒸馏水约200mL，使溶胀完全，使成凝胶基质；另取马来酸氯苯那敏，苯甲酸、甘草酸锌于1，2-丙二醇、PEG-2000中加热使其溶解，搅拌均匀，再加入 HP-β-CD，搅拌溶解后加入尼泊金甲酯搅拌均匀；最后将其加入上述凝胶基质中，边加边搅拌，最后加水至全量，搅拌均匀，即得。

实施例14盐酸异丙嗪气雾剂的制备

盐酸异丙嗪             25g

水杨酸                 30g

硫酸锌                 15g

乙醇                   30ml

尿素                   30g

二氯二氟甲烷           150g

维生素C                7.5g

无菌蒸馏水             加至1000ml

制备工艺：

将处方量的盐酸异丙嗪、水杨酸、硫酸锌、尿素、维生素C溶于适量无菌蒸馏水中，加入乙醇后砂芯漏斗过滤，用无菌蒸馏水加至1000ml，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入二氯二氟甲烷，即得。

实施例15盐酸左西替利嗪喷雾剂的制备

盐酸左西替利嗪         15g

硼酸                   30g

乳酸锌                 40g

乙醇                   36ml

二甲基亚砜             15ml

维生素C                7.5g

无菌蒸馏水             加至1000ml

制备工艺：

将处方量的盐酸左西替利嗪、硼酸、乳酸锌、二甲基亚砜、维生素C溶于适量无菌蒸馏水中，加入乙醇后砂芯漏斗过滤，用无菌蒸馏水加至1000ml，分剂量灌封于喷雾剂手动泵系统中，即得。

实施例16阿司咪唑的透皮贴剂制备

非索非那定           1g

果酸                 1.5g

果糖二磷酸锌         1g

乙醇                 25ml

尿素                 3g

维生素C              2.5g

丙烯酸酯压敏胶       适量

制备工艺：

将非索非那定、果酸、果糖二磷酸锌、维生素C和尿素加热溶于乙醇中，在搅拌下到入丙烯酸酯压敏胶中至均匀，放置室温，涂膜，然后加热挥发有机溶剂，覆盖聚烯烃薄膜被衬层，切割分量，即得。

实施例17盐酸苯海拉明的透皮贴剂制备

盐酸苯海拉明         1.5g

果酸                 1g

果糖二磷酸锌         1g

乙醇                 30ml

尿素                 4g

维生素C              2.5g

丙烯酸酯压敏胶       适量

制备工艺：

将左盐酸苯海拉明、果酸、果糖二磷酸锌、维生素C和尿素加热溶于乙醇中，在搅拌下到入丙烯酸酯压敏胶中至均匀，放置室温，涂膜，然后加热挥发有机溶剂，覆盖聚烯烃薄膜被衬层，切割分量，即得。

实施例18盐酸苯海拉明洗剂的制备

盐酸苯海拉明            20g

苯甲酸                  35g

乳酸锌                  20

甘油                    80g

维生素C                 1.5g

水                      加至1000ml

制备工艺：

将盐酸苯海拉明、苯甲酸、乳酸锌加入处方量的甘油和水中，搅拌均匀后加入Vc，搅拌均匀，即得。

实施例19盐酸苯海拉明糊剂制备

盐酸苯海拉明            20g

硼酸                    35g

硫酸锌                  20

维生素E                 2g

麻油                    加至1000ml

制备工艺：

取处方量的麻油加热后，加入盐酸苯海拉明、硼酸、硫酸锌、维生素E搅拌均匀，冷却，即得。

Claims (5)

1.一种用于治疗皮肤病的外用药物组合物，其特征在于它由以下活性组分组成：(1)抗组胺药物和弱酸；或(2)抗组胺药物、弱酸和锌盐类药物。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的抗组胺类药物是盐酸西替利嗪、氯雷他定、特非那定、阿司咪唑、盐酸氯环利嗪、咪唑斯汀、盐酸左旋西替利嗪、盐酸非索非那定、地氯雷他定、乙氟利嗪、盐酸苯海拉明、盐酸异丙嗪、盐酸赛庚啶、马来酸氯苯那敏、氯苯甲嗪、氯苯丁嗪、去氯羟嗪、吡苄明和酒石酸苯茚胺中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的弱酸是硼酸、苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、石炭酸、醋酸、乳酸和果酸中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的锌盐类药物是硫酸锌、果糖二磷酸锌、硬脂酸锌、双氯芬酸锌、硫化锌、甘草酸锌、乳酸锌和葡萄糖酸锌中的一种或多种。

5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于它是乳剂、软膏剂、凝胶剂、搽剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、糊剂、湿敷剂、粉剂、洗剂、酊剂、透皮贴剂、涂膜剂、硬膏剂、皂剂或巴布剂。