CN108354898A - 一种治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，特别涉及一种治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂及其制备方法。该透皮给药制剂的有效成分为盐酸青藤碱、番泻苷A，二者重量份比为：盐酸青藤碱5～18重量份、番泻苷A 1～3重量份。本发明的透皮给药制剂对类风湿性关节炎具有良好的治疗作用，且降低了盐酸青藤碱的皮肤刺激性。

Description

一种治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂及其制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎属于临床骨科或风湿免疫科常见的一种自身免疫性疾病，在我国的发病率为0.26%-0.5%。该病以滑膜持续炎症和关节软骨破坏为主要病理特征，表现为关节滑膜炎及对称性、破坏性的关节病变。

关于类风湿性关节炎的发病机制，目前尚未研究清楚。临床检测发现类风湿性关节炎患者滑膜液及血液中炎症介质如IL-1、IL-6和TNF-α等炎症因子出现高表达现象，说明这几种炎症因子参与了类风湿性关节炎的发生和发展过程。其中IL-1和TNF-α被认为是与类风湿性关节炎病理进展最为相关的炎症因子（张群, 王竞秋. 类风湿性关节炎发病机制与临床治疗的研究进展. 内蒙古中医药. 2013年第21期，第148页.）。

目前临床上尚缺乏对类风湿性关节炎的针对性治疗药物。常用的治疗药物主要为非甾体类消炎药和自身免疫抑制剂。其中非甾体类消炎药主要包括阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸等，该类药物具有显著的心血管不良反应，因此不易长期使用。自身免疫抑制剂主要包括如硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤、糖皮质激素等。其中硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤属于细胞毒类药物，毒副作用较大，而糖皮质激素长期使用也会导致内分泌紊乱、骨质疏松和骨折等问题。

提取自天然植物的单体成分如雷公藤多苷、青藤碱、白芍总苷等也已被证明具有一定的抗类风湿性关节炎活性。其中雷公藤多苷对性腺有毒性，青藤碱易引起皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应，偶见白细胞减少症状。白芍总苷则易引起大便频数、腹痛等症状。并且天然植物的单体成分往往需要较大的每日剂量方可维持疗效，例如青藤碱肠溶片每片20mg规格每日需要12片。造成患者用药不便，依从性差。

因此，目前临床上仍需要药效高、安全性高、用药方便的抗类风湿性关节炎药物。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的之一是提供一种治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂。

为实现上述的目的，本发明采用的技术方案为：

一种治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂，由医药学上可接受的透皮给药制剂辅料和以下原料中的至少一种制成：盐酸青藤碱、番泻苷A。

优选的，所述治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂由医药学上可接受的透皮给药制剂辅料和盐酸青藤碱、番泻苷A制成，所述原料的重量份比为盐酸青藤碱5～18重量份、番泻苷A 1～3重量份。

优选的，所述原料的重量份比为盐酸青藤碱5重量份、番泻苷A 1重量份。

优选的，所述原料的重量份比为盐酸青藤碱14重量份、番泻苷A 3重量份。

优选的，所述原料的重量份比为盐酸青藤碱15重量份、番泻苷A 2重量份。

优选的，所述透皮给药制剂为凝胶透皮给药制剂，所医药学上可接受的透皮给药制剂辅料包括：卡泊姆940、尼泊金乙酯、丙二醇、吐温-80、三乙醇胺、无水乙醇、碳酸氢钠和水。

优选的，所述卡泊姆940的用量为盐酸青藤碱重量的7倍，尼泊金乙酯的用量为盐酸青藤碱重量的0.6倍，丙二醇的用量为盐酸青藤碱重量的2倍，吐温-80的用量为盐酸青藤碱重量的2倍，三乙醇胺的用量为盐酸青藤碱重量的1倍，无水乙醇的用量为盐酸青藤碱重量的23倍，碳酸氢钠的用量为番泻苷A重量的50倍、水的用量为盐酸青藤碱重量的900倍。

本发明的另一方面提供了一种上述凝胶透皮给药制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）取处方量卡泊姆940加水溶胀，研磨成凝胶基质；（2）取处方量无水乙醇、尼泊金乙酯、丙二醇、吐温-80和盐酸青藤碱混合搅拌均匀加入步骤(1)所得凝胶基质中搅拌均匀；（3）取处方量碳酸氢钠用水配制成质量分数为2%的水溶液，加入处方量番泻苷A，搅拌均匀，加入步骤（2）所得载药凝胶基质中搅拌均匀；（4）向步骤（3）所得混合物中加入处方量三乙醇胺和余量水，搅拌均匀，得凝胶透皮给药制剂。

本发明技术方案所述的盐酸青藤碱，CAS号:6080-33-7，通过调节下丘脑-垂体-肾上腺系统，增强肾上腺皮激素的分泌，起到非特异性抗炎作用。盐酸青藤碱原料可从市场购得。

本发明技术方案所述的番泻苷A，CAS号:81-27-6，胃肠道给药时具有泻下、抗菌作用，主要通过促进胃肠蠕动及影响结肠水通道蛋白表达有关。关于番泻苷A外用给药的研究尚未见报道。

本发明技术方案所述的卡泊姆940、尼泊金乙酯、丙二醇、吐温-80、三乙醇胺、无水乙醇、碳酸氢钠为常用的药用辅料，其中尼泊金乙酯又称为对羟基苯甲酸乙酯、吐温-80又称为聚山梨酯-80。本发明技术方案所述的外用凝胶剂是外用制剂的一种，涂抹于皮肤后形成凝胶层，利用凝胶层实现药物的缓慢透皮吸收。可绕过肝肠循环，降低药物口服给药对胃肠道及肝脏的损伤。关于凝胶制备工艺可参见暨南大学出版社出版的薛巍、张渊明主编的《生物医用水凝胶》等公开文献。

申请人在研究中发现，番泻苷A与盐酸青藤碱联合使用经皮给药对类风湿性关节炎具有更好的治疗效果，且降低了盐酸青藤碱的皮肤刺激性，有利于提高疗效和安全性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。

实施例1 治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂的制备

表1 治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂的组方

按照表1的组方进行制备，制备方法如下：

（1）取处方量卡泊姆940加水溶胀，研磨成凝胶基质；

（2）取处方量无水乙醇、尼泊金乙酯、丙二醇、吐温-80和盐酸青藤碱混合搅拌均匀加入步骤(1)所得凝胶基质中搅拌均匀；

（3）取处方量碳酸氢钠用水配制成质量分数为2%的水溶液，加入处方量番泻苷A，搅拌均匀，加入步骤（2）所得载药凝胶基质中搅拌均匀；

（4）向步骤（3）所得混合物中加入处方量三乙醇胺和余量水，搅拌均匀，得凝胶透皮给药制剂。

实施例2 凝胶透皮给药制剂治疗类风湿性关节炎的药效学研究及皮肤刺激性观察

一、实验药物及阳性对照药物

实验药物分别采用实施例1中组方1、2、3制备的凝胶。

阳性对照药物以盐酸青藤碱和番泻苷A单组份凝胶为对照。

1.盐酸青藤碱阳性对照凝胶的制备：

组方：盐酸青藤碱 0.15g、卡泊姆940 1.05 g、尼泊金乙酯0.09g、丙二醇0.3g、吐温-80.3g、三乙醇胺0.15 g、无水乙醇3.45 g、碳酸氢钠1g、水135g。

制备方法：

（1）取处方量卡泊姆940加水溶胀，研磨成凝胶基质；（2）取处方量无水乙醇、尼泊金乙酯、丙二醇、吐温-80和盐酸青藤碱混合搅拌均匀加入步骤(1)所得凝胶基质中搅拌均匀；（3）取处方量碳酸氢钠用水配制成质量分数为2%的水溶液，搅拌均匀，加入步骤（2）所得载药凝胶基质中搅拌均匀；（4）向步骤（3）所得混合物中加入处方量三乙醇胺和余量水，搅拌均匀，得凝胶透皮给药制剂。

2.番泻苷A阳性对照凝胶的制备：

组方：番泻苷A0.03g、卡泊姆940 0.98g、尼泊金乙酯0.084g、丙二醇0.28 g、吐温-800.28 g、三乙醇胺0.14 g、无水乙醇3.22 g、碳酸氢钠1.5 g、水126 g。

制备方法：

（1）取处方量卡泊姆940加水溶胀，研磨成凝胶基质；（2）取处方量无水乙醇、尼泊金乙酯、丙二醇、吐温-80混合搅拌均匀加入步骤(1)所得凝胶基质中搅拌均匀；（3）取处方量碳酸氢钠用水配制成质量分数为2%的水溶液，加入处方量番泻苷A，搅拌均匀，加入步骤（2）所得载药凝胶基质中搅拌均匀；（4）向步骤（3）所得混合物中加入处方量三乙醇胺和余量水，搅拌均匀，得凝胶透皮给药制剂。

二、类风湿性关节炎大鼠模型的建立及给药

SPF级雄性SD大鼠，体重160～220g，大鼠左后足趾皮下注射弗氏完全佐剂0.1 mL诱导建立类风湿性关节炎大鼠模型。取造模大鼠36只，随机分为6组，每组6只大鼠，苦味酸标记。大鼠造模后背部剃毛，剃毛面积约为2 cm x2 cm，于背部剃毛区域涂抹给药。模型组涂抹蒸馏水；三个实验组分别涂抹实施例1中组方1、2、3制备的凝胶，两个阳性对照组分别涂抹盐酸青藤碱阳性对照凝胶和番泻苷A阳性对照凝胶。各凝胶组每次涂抹凝胶50mg，凝胶涂抹后单笼饲养。各组动物每日背部涂抹给药2次，连续给药28天。

末次给药后24小时，观察每只大鼠未注射弗氏完全佐剂的三肢的关节炎严重程度，按照5级评分法对三肢分别评分后取总和作为每只大鼠的累积关节炎指数。每肢最高评分为4分，每只大鼠最高评分为12分。评分标准如下：0 分：无红肿；1 分：小趾关节红肿；2分：趾关节和足趾肿胀；3 分：踝关节以下的足爪肿胀；4分：包括踝关节在内的全部足爪肿胀。并观察各组大鼠背部给药区域皮肤症状，包括红斑、皮疹等。

关节炎严重程度观察完毕后，处死大鼠，在非致炎侧两肢踝关节上方0.5 cm 处摘取肿胀足爪，纵向剖开，放入存有5 mL 生理盐水的容器中浸泡过夜，离心取上清，-20 ℃保存。测定时采用放射免疫法按试剂盒说明书操作，测定关节浸液中IL-1β含量。

各组大鼠关节炎指数及关节浸液炎症因子水平测定结果见表2。

表2 各组大鼠关节炎指数及关节浸液炎症因子水平测定结果

表2中：A表示与模型组相比 P<0.05；B表示与盐酸青藤碱组组相比 P<0.05。组间比较采用单因素方差分析和post-hoc检验。

由表2可见，组方1-3组及盐酸青藤碱组关节炎指数及IL-1β均低于模型组，差异具有统计学意义，番泻苷A组关节炎指数及IL-1β与模型组无显著差异，说明组方1-3组及盐酸青藤碱对类风湿性关节炎症状及血清炎症因子均具有改善作用，而番泻苷A对类风湿性关节炎症状及血清炎症因子均缺乏效果。

与盐酸青藤碱组相比，组方1-3组关节炎指数及IL-1β均显著降低，说明组方1-3组对类风湿性关节炎症状及血清炎症因子的改善作用优于盐酸青藤碱单独外用的效果。其效果可能得益于番泻苷A的增效作用。

给药部位观察发现，盐酸青藤碱组4只大鼠给药部位出现轻微皮疹、红肿现象，其他各组给药部位均未见红肿过敏等刺激现象，说明番泻苷A可能有利于降低盐酸青藤碱的皮肤不良刺激。

Claims (8)

1.一种治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂，其特征在于，由医药学上可接受的透皮给药制剂辅料和以下原料中的至少一种制成：盐酸青藤碱、番泻苷A。

2.根据权利要求1所述的治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂，其特征在于，所述治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂由医药学上可接受的透皮给药制剂辅料和盐酸青藤碱、番泻苷A制成，所述原料的重量份比为盐酸青藤碱5～18重量份、番泻苷A 1～3重量份。

3.根据权利要求2所述的治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂，其特征在于,所述原料的重量份比为盐酸青藤碱5重量份、番泻苷A 1重量份。

4.根据权利要求2所述的治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂，其特征在于,所述原料的重量份比为盐酸青藤碱14重量份、番泻苷A 3重量份。

5.根据权利要求2所述的治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂，其特征在于,所述原料的重量份比为盐酸青藤碱15重量份、番泻苷A 2重量份。

6.根据权利要求1至5所述的治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂，其特征在于，所述透皮给药制剂为凝胶透皮给药制剂，所医药学上可接受的透皮给药制剂辅料包括：卡泊姆940、尼泊金乙酯、丙二醇、吐温-80、三乙醇胺、无水乙醇、碳酸氢钠和水。

7.根据权利要求6所述的治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂，其特征在于，所述卡泊姆940的用量为盐酸青藤碱重量的7倍，尼泊金乙酯的用量为盐酸青藤碱重量的0.6倍，丙二醇的用量为盐酸青藤碱重量的2倍，吐温-80的用量为盐酸青藤碱重量的2倍，三乙醇胺的用量为盐酸青藤碱重量的1倍，无水乙醇的用量为盐酸青藤碱重量的23倍，碳酸氢钠的用量为番泻苷A重量的50倍、水的用量为盐酸青藤碱重量的900倍。

8.权利要求7所述的治疗类风湿性关节炎的透皮给药制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）取处方量卡泊姆940加水溶胀，研磨成凝胶基质；

（2）取处方量无水乙醇、尼泊金乙酯、丙二醇、吐温-80和盐酸青藤碱混合搅拌均匀加入步骤(1)所得凝胶基质中搅拌均匀；

（3）取处方量碳酸氢钠用水配制成质量分数为2%的水溶液，加入处方量番泻苷A，搅拌均匀，加入步骤（2）所得载药凝胶基质中搅拌均匀；

（4）向步骤（3）所得混合物中加入处方量三乙醇胺和余量水，搅拌均匀，得凝胶透皮给药制剂。