CN116036225B - 一种天然来源的治疗关节炎的外用药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种天然来源的治疗关节炎的外用药物组合物，属于生物医药领域。本发明药物组合物是由如下重量配比的原料药制备而成：总山椒素1～10份、总姜酚1～10份。所述总山椒素为花椒总山椒素，所述总姜酚为生姜总姜酚。本发明药物组合物能够改善关节肿胀，减轻关节疼痛，抑制炎症效果良好，且有一定的镇痛作用，对各种关节炎治疗效果显著。与单独使用花椒总山椒素和生姜总姜酚相比，具有协同增效的作用，显效快，疗效突出。同时，该组合物可制成多种剂型，选择多样，使用方便，无明显副作用，使用安全，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种天然来源的治疗关节炎的外用药物组合物。
背景技术
关节炎泛指发生在人体关节及其周围组织，由炎症、感染、退化、创伤或其他因素引起的炎性疾病，可分为数十种，且病因复杂，常见的关节炎类型可根据病因分为类风湿性关节炎、风湿性关节炎、痛风性关节炎等多种。据统计，我国50岁以上人群中半数患有关节炎，该类疾病虽然不会直接威胁人的生命，但是绝大多数患者在患病后疼痛难忍，行动不便，并且此类疾病会反复发作，难以治愈，给患者带来极大的不便和痛苦，对患者正常的生活造成极大困扰。
痛风关节炎是由于尿酸盐沉积在关节囊、滑囊、软骨、骨质和其他组织中而引起病损及炎性反应，主要表现为关节的红、肿、热、痛等症状，其疼痛多难以忍受，若该病迁延不愈可导致慢性关节炎，使关节功能受限、关节畸形等，严重影响患者生活质量。类风湿性关节炎是一种慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病，其病理主要表现为滑膜衬里细胞增生、间质大量炎性细胞浸润、微血管的新生血管翳的形成以及软骨和骨组织的破坏等，对关节软骨、韧带、肌腱等侵犯，导致关节软骨、骨质及关节囊的破坏，进一步致关节畸形。风湿性关节炎与A组乙型溶血性链球菌感染有关，潮湿寒冷等因素亦可诱发本病，临床以关节和肌肉游走性酸楚、红肿、疼痛为特征，下肢大关节如膝关节、踝关节最常受累，关节滑膜及周围组织发生水肿，滑膜下结缔组织中有黏液性变，纤维素样变及炎性细胞浸润，有时有不典型的风湿小体。风湿性关节炎和类风湿关节炎可归属为中医学“痹症”范畴。中医认为，“风、寒、湿三气杂至，和而为痹。其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹。行痹者，痛无定处，俗名流火，亦曰走注，今呼为鬼箭也；痛痹者，痛有定处，即今之痛风也；着痹者，即今之麻木不仁也。闭塞不通谓之痹，或痛痒麻痹，或手足缓弱，与痿相类，但痿症不痛，痹症多痛，四肢肌肉不为我用，为异耳。”即临床表现为四肢关节的肿痛、麻木、僵硬，具有长期性和顽固性，难以根治。
目前，治疗关节炎主要有包括针灸、拔罐等物理治疗和药物治疗。物理治疗的针对性较差，效果不佳。药物治疗包括内服西药、内服中药和外用药。内服药物有明显的副作用，长期服用会给肠胃、肝脏带来巨大的压力，而且口服西药易产生抗药性。因此研究一种治疗关节炎的外用药十分有必要。而使用具有镇痛、治疗关节炎功效的天然药物进行治疗，特别是使用一些药食同源的药物进行治疗，会提高用药的安全性。目前具有镇痛、治疗关节炎功效的药物包括红花、丹参、花椒、川芎、艾叶、黄柏、生姜等等。
花椒是芸香科花椒属植物的果实，广泛分布于东亚、美洲及大洋洲的热带和亚热带地区。花椒在亚洲各国被广泛应用于食物烹调和患者调理，早在周朝，人们就已经将花椒作为杀虫、防腐和祛湿作用的药物。《神农本草经》对花椒介绍如下：“主风邪气，温中，除寒痹，坚齿发，明目。”《中华本草》中也记载：花椒温中止痛，除湿止泻，杀虫止痒。同时花椒具有治疗关节炎的作用。花椒中主要活性成分为山椒素，主要包括羟基-α-山椒素、羟基-β-山椒素、羟基-γ-山椒素等含酰胺长链类化合物，具有麻醉镇痛、保护肠道等功能。
生姜是姜科姜属的多年生草本植物的新鲜根茎，是亚洲传统的药食同源的保健植物资源，具有祛寒、祛湿、暖胃健胃、舒筋活血、抗炎等多种作用。《本草经疏》记载到，生姜具有“消痰、止呕、出汗、散风、祛寒、止泻、疏肝、导滞”等功效。南朝齐、梁时医药学家陶景弘也曾说到生姜“归五脏，去痰下气，止呕吐，除风湿寒热”。生姜中的姜酚是一系列带较长烷基侧链的酚类化合物，有较好的抗炎镇痛活性，姜酚主要包括6-姜酚、8-姜酚和10-姜酚等。公开号为CN110141653A的专利申请公开了生姜总姜酚治疗关节炎的作用。
但是这些药物单独用于镇痛、治疗关节炎的效果还需要进一步提高。如何在这些天然药物的基础上得到一种便于使用，且效果优异的治疗关节炎的药物，需要进一步研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种天然来源的治疗关节炎的外用药物组合物。
本发明提供了一种治疗关节炎的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成：总山椒素1～10份、总姜酚1～10份。
进一步地，前述的药物组合物是由如下重量配比的原料药制备而成：总山椒素1份、总姜酚5份。
进一步地，所述总山椒素为花椒总山椒素；所述总姜酚为生姜总姜酚。
进一步地，所述花椒总山椒素中含酰胺长链类化合物的含量之和大于50％；所述含酰胺长链类化合物包括羟基-α-山椒素、羟基-β-山椒素、羟基-γ-山椒素；
所述生姜总姜酚中6-姜酚、8-姜酚和10-姜酚的含量之和大于50％。
进一步地，所述花椒总山椒素的制备方法包括如下步骤：
(1)取干燥花椒果皮粉碎，使用90～95％乙醇水溶液冷浸提取后减压浓缩得到花椒乙醇粗提液；
(2)使用甲醇溶解步骤(1)得到的花椒乙醇粗提液，并加入水稀释，加入乙酸乙酯冷浸萃取，得萃取液；
(3)将步骤(2)得到的萃取液减压浓缩得浸膏；
(4)将步骤(3)得到的浸膏经正向硅胶柱层析，使用石油醚和乙酸乙酯混合溶液梯度洗脱，收集洗脱液，干燥，即得花椒总山椒素；
优选地，
步骤(1)中，所述干燥花椒果皮粉碎至20～40目；
和/或，步骤(1)中，所述冷浸提取时，料液比为1:10～15；
和/或，步骤(1)中，所述冷浸提取时，提取时间为24～48小时；
和/或，步骤(1)中，所述冷浸提取时，提取次数为1～3次；
和/或，步骤(1)中，所述减压浓缩的温度为50～52℃；
和/或，步骤(2)中，所述加入水稀释至甲醇体积分数为10～15％；
和/或，步骤(2)中，所述乙酸乙酯的体积为甲醇水溶液的2倍体积；
和/或，步骤(2)中，所述萃取的次数为1～3次；
和/或，步骤(3)中，所述减压浓缩的温度为40～44℃；
和/或，步骤(4)中，所述正向硅胶为60-80目的正向硅胶；
和/或，步骤(4)中，所述浸膏与硅胶的质量比为1：7；
和/或，步骤(4)中，所述梯度洗脱时，分别采用石油醚和乙酸乙酯的体积比6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、0:1的混合洗脱剂进行洗脱，每个体积比洗脱剂用量均为2～3个柱体积。
进一步地，所述生姜总姜酚的制备方法包括如下步骤：
1)以生姜为原料，加有机溶剂回流提取，提取液蒸干，得浸膏；
2)将步骤1)制备得到的浸膏上样于正相硅胶柱，再用石油醚和乙酸乙酯混合液梯度洗脱，收集洗脱液，蒸干即得生姜总姜酚；
优选地，
步骤1)中，所述生姜切成块状或片状；
和/或，步骤1)中，所述有机溶剂为丙酮；
和/或，步骤1)中，所述回流提取时，料液比为1:1～5；
和/或，步骤1)中，所述回流提取时，提取时间为1～3h；
和/或，步骤1)中，所述回流提取时，提取次数为1～3次；
和/或，步骤2)中，所述浸膏与硅胶的质量比为1：7；
和/或，步骤2)中，所述正向硅胶为60-80目的正向硅胶；
和/或，步骤2)中，所述梯度洗脱时，分别采用石油醚和乙酸乙酯的体积比5:1、4:1、3:1、2:1、1.5:1的洗脱剂进行洗脱，每个体积比洗脱剂用量均为2～3个柱体积。
进一步地，前述的药物组合物是由前述重量配比的原料药为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂；
优选地，所述制剂为外用制剂；
更优选地，所述外用制剂为凝胶剂、软膏剂、贴剂、酊剂。
本发明还提供了前述的药物组合物的制备方法，它包括如下步骤：
A.按照前述重量配比称取原料药；
B.在原料药中加入药品上常用的辅料或辅助性成分制备成制剂，即得。
本发明还提供了前述的药物组合物在制备治疗关节炎和/或镇痛的药物中的用途。
进一步地，所述药物是治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎及其引起的肌肉、软组织和/或关节疼痛的药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了一种由花椒总山椒素和生姜总姜酚组成的外用组合物，该组合物能够改善关节肿胀，减轻关节疼痛，抑制炎症效果良好，且有一定的镇痛作用，对各种关节炎治疗效果显著。与单独使用花椒总山椒素和生姜总姜酚相比，具有协同增效的作用，显效快，疗效突出。同时，该组合物可制成多种剂型，选择多样，使用方便，无明显副作用，使用安全，具有良好的应用前景。
此外，本发明花椒总山椒素和生姜总姜酚制备简便，原料价格低廉，成本低。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1、本发明以花椒为原料制备总山椒素
将干燥的花椒果皮粉碎至20～40目，使用95％乙醇水溶液冷浸提取48小时，重复3次，料液比为1:15，合并浸提液，在52℃下减压浓缩得到花椒乙醇粗提液，使用甲醇溶解，加入水稀释至甲醇体积分数为10％，加入乙酸乙酯冷浸萃取(体积分数为上述甲醇水溶液的2倍体积)，重复3次，合并萃取液，于44℃下减压浓缩得浸膏，将浸膏经正向硅胶(60-80目)柱层析(浸膏与硅胶的质量比为1：7)，使用石油醚：乙酸乙酯(6:1～0:1，v/v)梯度洗脱，具体的，分别采用石油醚和乙酸乙酯的体积比6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、0:1的混合洗脱剂进行洗脱，每个体积比洗脱剂用量均为2～3个柱体积，收集洗脱液，蒸干，即得总山椒素。
经HPLC法检测，条件：Inertsustain C18色谱柱(250×4.6mm，5μM)，流动相为乙腈-0.2％甲酸水(v：v＝40:60)，洗脱速度1mL/min，检测波长266nm，柱温30℃，总山椒素中羟基-α-山椒素、羟基-β-山椒素、羟基-γ-山椒素等含酰胺长链类化合物的含量之和已超过51％。本发明所用总山椒素的制备及检测方法均为公知公用的方法。
实施例2、本发明以生姜为原料制备总姜酚
本发明所用的总姜酚按照公告号为CN110141653B的中国专利所公开的方法制备，具体方法如下：
(1)提取：取生姜(生姜中总姜酚含量15％)切片，加丙酮回流提取1h，共提取3次，每次生姜与丙酮的质量体积比为1kg：4L，合并提取液，蒸干，得浸膏；
(2)纯化：取浸膏，上样于正相硅胶柱，浸膏与硅胶的质量比为1：7，用石油醚：乙酸乙酯(5:1～1.5:1，v/v)以1ml/min速度梯度洗脱，具体的，分别采用石油醚和乙酸乙酯的体积比5:1、4:1、3:1、2:1、1.5:1的洗脱剂进行洗脱，每个体积比洗脱剂用量均为2～3个柱体积，收集洗脱液，蒸干，得总姜酚。
经HPLC法检测，条件：Inertsustain C18色谱柱(250×4.6mm，5μM)，流动相为乙腈-0.2％甲酸水(v：v＝40:60)，洗脱速度1mL/min，检测波长280nm，柱温25℃，总姜酚中6-姜酚、8-姜酚和10-姜酚的含量之和已超过51％。本发明所用总姜酚的检测方法为公知公用的方法。
实施例3、本发明总山椒素和总姜酚组合物
本发明总山椒素和总姜酚组合物为称取本发明实施例1制备的总山椒素和实施例2制备的总姜酚，按照总山椒素和总姜酚质量比1:5混合，即得。
实施例4、本发明总山椒素和总姜酚组合物凝胶剂的制备
称取本发明实施例3制备的总山椒素和总姜酚组合物，与卡波姆940、甘油、吐温80、氮酮、三乙醇胺等常规辅料，按照常规公知公用的工艺，制成凝胶剂。具体方法如下：
1、配方：总山椒素和总姜酚组合物5g、卡波姆940 5g、甘油20g、吐温80 2g、氮酮1mL、三乙醇胺(视pH值添加)。
2、制备方法：取卡波姆5g，甘油20g，吐温80 2g混匀，至充分溶胀，加入总山椒素和总姜酚组合物5g，氮酮1mL，充分混匀，加入三乙醇胺调节pH至6-8，即得。
实施例5、本发明总山椒素和总姜酚组合物软膏剂的制备
称取本发明实施例3制备的总山椒素和总姜酚组合物，与硬脂酸、液体石蜡、羊毛脂、丙二醇、三乙醇胺、氮酮等常规辅料，按照常规公知公用的工艺，制成软膏剂。具体方法如下：
1、配方：总山椒素和总姜酚组合物3g、硬脂酸3g、液体石蜡3g、羊毛脂0.5g、三乙醇胺0.2mL、丙二醇2.5mL、甘油1mL、蒸馏水15.5mL、氮酮1mL。
2、制备方法：将硬脂酸、羊毛脂、液体石蜡和丙二醇置于烧杯中，水浴加热至熔融，得油相；将乳化剂三乙醇胺加入蒸馏水与甘油混合溶液中直至完全溶解，得水相；将水相水浴加热至与油相同温后，将油相缓缓加入水相中，于水浴加热条件下搅拌适当时间后取出，加入总山椒素和总姜酚组合物和氮酮，持续搅拌至冷凝，即得。
实施例6、本发明总山椒素和总姜酚组合物贴剂的制备
称取本发明实施例3制备的总山椒素和总姜酚组合物，与压敏胶、氮酮等常规辅料，按照常规公知公用的工艺，制成贴剂。具体方法如下：
1、配方：总山椒素和总姜酚组合物5g、压敏胶4g、氮酮1mL。
2、制备方法：称取总山椒素和总姜酚组合物5g，加入压敏胶4g和氮酮1mL，搅拌混匀，超声除去气泡，均匀涂布于防黏层上，静置挥干溶剂，烘箱低温交联固化，冷却后压覆背衬材料，即得。
实施例7、本发明总山椒素和总姜酚组合物酊剂的制备
称取本发明实施例3制备的总山椒素和总姜酚组合物，与乙醇等常规辅料，按照常规公知公用的工艺，制成酊剂。具体方法如下：
1、配方：总山椒素和总姜酚组合物20g、乙醇200ml。
2、制备方法：取总山椒素和总姜酚组合物20g，置有盖容器中，加乙醇200mL，密盖，搅拌或振摇，浸渍24h，倾取上清液，重复2次，合并浸出液，静置24小时，过滤，即得。
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、本发明花椒总山椒素和生姜总姜酚配比的筛选
动物模型的制备：采用弗氏完全佐剂制备关节炎大鼠模型：除正常对照组外，其余各组大鼠足跖皮下注射0.1mL弗氏完全佐剂，正常对照组大鼠注射同体积生理盐水。制备实验性佐剂性关节炎大鼠模型。
关节肿胀度采用容器排水法测量：在每只大鼠的踝关节下做一标记，再向20mL量筒内注入纯净水，液面与量筒最高刻度平齐。用最小刻度为0.1mL的5mL注射用针管吸取量筒内纯净水3mL。再把大鼠足跖缓缓伸入量筒内，使踝关节处标记与最高刻度平齐。将注射用针管中的纯净水注入量筒，液面与最高刻度平齐，从注射用针管上的刻度读出其内部剩余液体体积，此时针管所读值，即为大鼠的足跖体积。操作前，将注射部位用75％医用酒精棉球消毒处理。
实验分组：SD大鼠110只，体重200±10g，在实验室条件下饲养2～3天后，随机分11组，分别为正常对照组、模型对照组、花椒总山椒素组、生姜总姜酚组、生姜总姜酚和花椒总山椒素8:1组、生姜总姜酚和花椒总山椒素5:1组、生姜总姜酚和花椒总山椒素3:1组、生姜总姜酚和花椒总山椒素1:1组、生姜总姜酚和花椒总山椒素1:3组、生姜总姜酚和花椒总山椒素1:5组、生姜总姜酚和花椒总山椒素1:8组，每组10只。
①各生姜总姜酚和花椒总山椒素组按照实施例3所述方法按照不同质量比(8:1、5:1、3:1、1:1、1:3、1:5和1:8)将生姜总姜酚和花椒总山椒素混合，并按照实施例5所述方法制备成外用制剂。
②生姜总姜酚组外用制剂的制备：制备方法同实施例5，将总山椒素和总姜酚组合物替换为实施例2制备的总姜酚，外用制剂中总姜酚的剂量为230mg/g。
③花椒总山椒素组外用制剂的制备：制备方法同实施例5，将总山椒素和总姜酚组合物替换为实施例1制备的总山椒素，外用制剂中总山椒素的剂量为230mg/g。
④和⑤的正常对照组和模型对照组涂抹上述外用制剂的基质。
治疗方法：各组大鼠每天涂抹外用制剂2次，每次涂抹0.75g，连续涂抹28天。
治疗效果判断：实验开始后第1、7、14、21、28天用上述关节肿胀度测量方法对各组大鼠足跖体积测量，计算平均值并记录。
实验结果(见表1)表明：模型对照组大鼠右足跖出现明显肿胀，其体积与正常对照组相比有显著性差异(P＜0.01)，其表现为对侧和前足肿胀，行动不便，耳部和尾部出现关节炎小结等接近人类风湿性关节炎的症状。在涂抹各组不同配比外用制剂后，足跖体积开始逐渐下降，与模型对照组相比均有显著性差异(P＜0.01)。效果最好的组为生姜总姜酚和花椒总山椒素5:1组。本发明制剂在应用过程中未发现明显副作用。
表1.不同配比外用制剂对佐剂诱导的实验性关节炎大鼠右后足跖肿胀度的影响
实验结果(见表1)表明，生姜总姜酚和花椒总山椒素组合使用的效果均不同程度优于花椒总山椒素和生姜总姜酚单独使用，说明生姜总姜酚和花椒总山椒素组合使用具有协同增效作用。另外生姜总姜酚和花椒总山椒素5:1组(质量比)和其他各组相比，大鼠右后足跖肿胀度均为最低，可知，生姜总姜酚和花椒总山椒素5:1的组合物效果最优。
试验例2、对实验性佐剂性关节炎大鼠模型的治疗作用
动物模型的制备：同试验例1。
关节肿胀度采用容器排水法测量：同试验例1。
实验分组：SD大鼠60只，体重200±10g，在实验室条件下饲养2～3天后，随机分6组，分别为正常对照组、模型对照组、花椒总山椒素组、生姜总姜酚组、本发明总山椒素和总姜酚组合物组、扶他林阳性药组，每组10只。各组大鼠造模后足部外涂抹相应的外用制剂：
①花椒总山椒素组外用制剂的制备：同试验例1。
②生姜总姜酚组外用制剂的制备：同试验例1。
③本发明总山椒素和总姜酚组合物组外用制剂的制备：制备方法同实施例5，外用制剂中总山椒素和总姜酚的总剂量为230mg/g。
④扶他林阳性药组外用制剂的制备：扶他林双氯芬酸二乙胺乳胶剂为药店购买。辅料为异丙醇和丙二醇等。
⑤和⑥的正常对照组和模型对照组涂抹上述外用制剂的基质。
治疗方法：同试验例1。
治疗效果判断：同试验例1。
实验结果(见表2)表明：模型对照组大鼠右足跖出现明显肿胀，其体积与正常对照组相比有显著性差异(P＜0.01)，其表现为对侧和前足肿胀，行动不便，耳部和尾部出现关节炎小结等接近人类风湿性关节炎的症状。花椒总山椒素组与模型对照组对比无显著性差异，P值为0.080516；生姜总姜酚组与模型对照组对照组相比有显著性差异(P＜0.01)。本发明组在涂抹外用制剂后，足跖体积开始逐渐下降，与模型对照组相比有显著性差异(P＜0.01)。说明本发明制剂具有治疗佐剂诱导的实验性关节炎的作用。本发明在应用过程中未发现明显副作用。同时，本发明总山椒素和总姜酚组合治疗14天后，效果明显优于花椒总山椒素和生姜总姜酚单独使用，且均有显著性差异(P＜0.01)，具有明显的协同增效作用。本发明总山椒素和总姜酚组合使用效果也明显优于阳性对照药扶他林，且具有显著性差异(P＜0.01)。本发明总山椒素和总姜酚组合使用时，起效快，效果好，一天即可出现疗效。
表2.对佐剂诱导的实验性关节炎大鼠右后足跖肿胀度的影响
试验例3、对实验性胶原性关节炎大鼠模型的治疗作用
采用牛Ⅱ型胶原制备关节炎大鼠模型：将牛Ⅱ型胶原与等量弗氏完全佐剂在无菌条件下于冰浴中混合，使之充分乳化，制成稳定的乳化剂，每ml含1.0mgⅡ型胶原。除正常对照组外，在大鼠尾根皮内注射胶原乳剂0.1mL，在第7天腹腔注射0.1mL进行二次免疫。正常对照组大鼠注射等剂量生理盐水。操作前，将注射部位用75％乙醇棉球消毒处理。
实验分组：SD大鼠60只，体重200±10g，在实验室条件下饲养2～3天后，随机分6组，分别为正常对照组、模型对照组、花椒总山椒素组、生姜总姜酚组、本发明总山椒素和总姜酚组合物组、扶他林阳性药组，每组10只。各组大鼠造模后足部外涂抹相应的外用制剂：
①花椒总山椒素组外用制剂的制备：同试验例1。
②生姜总姜酚组外用制剂的制备：同试验例1。
③本发明总山椒素和总姜酚组合物组外用制剂的制备：同试验例2。
④扶他林阳性药组外用制剂的制备：同试验例2。
⑤和⑥的正常对照组和模型对照组涂抹上述外用制剂的基质。
治疗方法：同试验例2。
治疗效果判断：实验开始后第7、14、21、28天，采用关节评分法得出关节炎指数，具体评分标准如下：0分，无红斑和肿胀；1分，轻微红斑和1个趾关节肿胀；2分，红斑和≥1个趾关节肿胀；3分，红斑和踝部肿胀；4分，红斑及脚趾和踝部肿胀，踝部不能弯曲；每肢关节炎指数最高分数为4分，四肢关节炎指数之和代表每只大鼠的关节炎指数，最高为16分。计算各组平均值并记录。同时记录各时间段(0-7天、8-14天、15-21天和22-28天)大鼠取食量。
实验结果(见表3和表4)表明：与正常对照组相比，实验性关节炎大鼠(模型对照组)表现四肢关节红肿、活动量减少、毛发无光泽和取食量减少(见表4，P＜0.01)，关节炎指数明显增加。与模型对照组相比，本发明组制剂使Ⅱ型胶原诱导的实验性关节炎大鼠取食量有明显增加，且关节炎指数显著下降(P＜0.01)。说明本发明外用制剂可明显抑制实验性关节炎大鼠的足爪肿胀和关节炎程度，改善关节肿胀，具有明显的治疗作用。本发明组制剂应用过程中未发现明显副作用。同时，本发明总山椒素和总姜酚组合使用的效果明显优于花椒总山椒素和生姜总姜酚单独使用，其指数相比均具有显著性差异(P＜0.05)，具有明显的协同增效作用。本发明总山椒素和总姜酚组合使用效果也明显优于阳性对照药扶他林，其指数相比具有显著性差异(P＜0.05)。本发明总山椒素和总姜酚组合使用时，起效快，效果好，一周即可出现疗效。
表3.对Ⅱ型胶原诱导的实验性关节炎大鼠足爪关节炎指数的影响
表4.对Ⅱ型胶原诱导的实验性关节炎大鼠取食量的影响
试验例4、对实验性痛风关节炎大鼠的治疗作用
实验分组：SD大鼠60只，体重200±10g，在实验室条件下饲养2～3天后，随机分6组，分别为正常对照组、模型对照组、花椒总山椒素组、生姜总姜酚组、本发明总山椒素和总姜酚组合物组、扶他林阳性药组，每组10只。除正常对照组和模型对照组外，每只大鼠左踝关节涂抹相应外用制剂：
①花椒总山椒素组外用制剂的制备：同试验例1。
②生姜总姜酚组外用制剂的制备：同试验例1。
③本发明总山椒素和总姜酚组合物组外用制剂的制备：同试验例2。
④扶他林阳性药组外用制剂的制备：同试验例2。
⑤和⑥的正常对照组和模型对照组涂抹上述外用制剂的基质。
实验方法：各组大鼠每天涂抹外用制剂2次，每次涂抹0.75g，连续涂抹7天。最后一次给药1小时后，用水合氯醛麻醉大鼠，仰卧固定，将大鼠左踝关节屈曲，扪及两骨突起，从两骨突之间进针，除正常对照组外，其余各只大鼠注射50μL尿酸钠溶液(50mg/mL)，注入标准为对侧关节囊鼓起。正常对照组同位置注射等体积生理盐水。
测量每只大鼠造模后6、12、24、48小时左踝关节周长，计算每组平均值并记录。
实验结果(表5)表明：模型对照组大鼠受试踝关节在造模后6、12、24、48小时不同时间点周长明显增加，与正常对照组相比具有显著性差异(P＜0.05)。与模型对照组相比，本发明组在造模后大鼠受试踝关节周长明显降低(P＜0.01)。本发明可使痛风关节炎大鼠踝关节周长明显降低，说明本发明对尿酸钠所致痛风性关节炎的治疗效果较为显著。本发明在应用过程中未见明显副作用。同时，本发明总山椒素和总姜酚组合使用的效果明显优于花椒总山椒素和生姜总姜酚单独使用，存在显著性差异(P＜0.05)，具有明显的协同增效作用。本发明总山椒素和总姜酚组合使用效果也明显优于阳性对照药扶他林，存在显著性差异(P＜0.05)。说明本发明总山椒素和总姜酚组合使用能够有效治疗痛风性关节炎。
表5.对实验性痛风关节炎大鼠受试踝关节周长的影响
试验例5、局部刺激性实验
取成年家兔10只，雌雄各半，每只家兔分笼饲养，在实验室条件下饲养3～4天。实验开始前24小时将家兔脊柱两侧背毛剃去，每侧面积4cm×4cm。仔细检查脱毛区域是否存在红肿和损伤，如有，应弃之，不进行实验。在脱毛区域涂抹本发明外用制剂，外用制剂的配方及制备方法按照实施例5的方法制备，每日2次，每次涂抹1g，连续7日。最后一次涂抹24小时后用温水洗去涂抹制剂，分别在1、24、48、72小时后观察局部皮肤反应，按照表6进行皮肤反应评分，以积分的平均值进行综合评价。根据表7在24、48、72小时各观察时点最高积分均值，判定皮肤刺激强度。除第1小时后积分平均值为0.2外，其余各时间所得平均值均为0。积分结果表明，在连续涂抹本发明制剂及停药3天，各只家兔皮肤均未出现明显的皮肤刺激和过敏反应，皮肤刺激强度为“无刺激性”，表明本发明制剂安全，无不良反应。
表6.皮肤刺激反应评分表
表7.皮肤刺激强度评价表
| 强度 | 分值 |
| 无刺激性 | 0～0.4 |
| 轻刺激性 | 0.5～2.9 |
| 中等刺激性 | 3.0～5.9 |
| 强刺激性 | 6.0～8.0 |
试验例6、对醋酸扭体实验小鼠的镇痛作用
ICR小鼠50只，雌雄各半，18～22g，在实验室条件下饲养2～3天。随机分为5组，分别为空白对照组、花椒总山椒素组、生姜总姜酚组、扶他林阳性药组、本发明总山椒素和总姜酚组合物组，每组10只，雌雄各半。所有组别小鼠均背部脱毛，将相应制剂涂抹在小鼠背部，空白对照组涂抹生理盐水。
①花椒总山椒素组外用制剂的制备：同试验例1。
②生姜总姜酚组外用制剂的制备：同试验例1。
③本发明总山椒素和总姜酚组合物组外用制剂的制备：同试验例2。
④扶他林阳性药组外用制剂的制备：同试验例2。
给药面积3cm×3cm，制剂用量为0.5g，按摩30～40圈，覆盖纱布，医用胶带固定，单笼饲养。给药4小时后拆除纱布，用清水洗去残留涂抹制剂。连续涂抹3天。第3天给药后40分钟腹腔注射1％冰醋酸生理盐水溶液0.1mL/10g。比较各组小鼠的潜伏期(即首次出现扭体反应的时间)，以及20分钟内发生扭体反应的次数。计算各组平均值并记录。20分钟内未出现扭体反应的小鼠，潜伏期记录为20分钟。
实验结果(见表8)表明，扶他林阳性药组和本发明组的潜伏期均长于空白对照组(P＜0.01)，本发明组20分钟内扭体次数少于空白对照组(P＜0.01)，说明本发明有明显的镇痛作用。本发明应用过程中未发现明显副作用。同时，本发明总山椒素和总姜酚组合使用的效果明显优于花椒总山椒素和生姜总姜酚单独使用，存在显著性差异(P＜0.01)，具有明显的协同增效作用。本发明总山椒素和总姜酚组合使用效果也明显优于阳性对照药扶他林，存在显著性差异(P＜0.01)。说明本发明总山椒素和总姜酚组合使用能够有效镇痛，并且具有协同增效的作用。
表8.对醋酸扭体实验小鼠的镇痛作用
| 组别 | 潜伏期/s | 20分钟内扭体次数 |
| 空白对照组 | 40.5 | 69 |
| 花椒总山椒素组 | 73.8 | 27.3 |
| 生姜总姜酚组 | 81.1 | 34.7 |
| 阳性药组 | 126.4 | 25.1 |
| 本发明组 | 191.9 | 17.2 |
综上，本发明提供了一种由花椒总山椒素和生姜总姜酚组成的外用组合物，该组合物能够改善关节肿胀，减轻关节疼痛，抑制炎症效果良好，且有一定的镇痛作用，对各种关节炎治疗效果显著。与单独使用花椒总山椒素和生姜总姜酚相比，具有协同增效的作用，显效快，疗效突出。同时，该组合物可制成多种剂型，选择多样，使用方便，无明显副作用，使用安全，具有良好的应用前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种治疗关节炎的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成：总山椒素1份、总姜酚5份；
所述总山椒素为花椒总山椒素；所述总姜酚为生姜总姜酚；
所述花椒总山椒素中含酰胺长链类化合物的含量之和大于50％；所述含酰胺长链类化合物包括羟基-α-山椒素、羟基-β-山椒素、羟基-γ-山椒素；
所述生姜总姜酚中6-姜酚、8-姜酚和10-姜酚的含量之和大于50％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述花椒总山椒素的制备方法包括如下步骤：
(1)取干燥花椒果皮粉碎，使用90～95％乙醇水溶液冷浸提取后减压浓缩得到花椒乙醇粗提液；
(2)使用甲醇溶解步骤(1)得到的花椒乙醇粗提液，并加入水稀释，加入乙酸乙酯冷浸萃取，得萃取液；
(3)将步骤(2)得到的萃取液减压浓缩得浸膏；
(4)将步骤(3)得到的浸膏经正向硅胶柱层析，使用石油醚和乙酸乙酯混合溶液梯度洗脱，收集洗脱液，干燥，即得花椒总山椒素。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：
步骤(1)中，所述干燥花椒果皮粉碎至20～40目；
和/或，步骤(1)中，所述冷浸提取时，料液比为1:10～15；
和/或，步骤(1)中，所述冷浸提取时，提取时间为24～48小时；
和/或，步骤(1)中，所述冷浸提取时，提取次数为1～3次；
和/或，步骤(1)中，所述减压浓缩的温度为50～52℃；
和/或，步骤(2)中，所述加入水稀释至甲醇体积分数为10～15％；
和/或，步骤(2)中，所述乙酸乙酯的体积为甲醇水溶液的2倍体积；
和/或，步骤(2)中，所述萃取的次数为1～3次；
和/或，步骤(3)中，所述减压浓缩的温度为40～44℃；
和/或，步骤(4)中，所述正向硅胶为60-80目的正向硅胶；
和/或，步骤(4)中，所述浸膏与硅胶的质量比为1：7；
和/或，步骤(4)中，所述梯度洗脱时，分别采用石油醚和乙酸乙酯的体积比6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、0:1的混合洗脱剂进行洗脱，每个体积比洗脱剂用量均为2～3个柱体积。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述生姜总姜酚的制备方法包括如下步骤：
1)以生姜为原料，加有机溶剂回流提取，提取液蒸干，得浸膏；
2)将步骤1)制备得到的浸膏上样于正相硅胶柱，再用石油醚和乙酸乙酯混合液梯度洗脱，收集洗脱液，蒸干即得生姜总姜酚。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：
步骤1)中，所述生姜切成块状或片状；
和/或，步骤1)中，所述有机溶剂为丙酮；
和/或，步骤1)中，所述回流提取时，料液比为1:1～5；
和/或，步骤1)中，所述回流提取时，提取时间为1～3h；
和/或，步骤1)中，所述回流提取时，提取次数为1～3次；
和/或，步骤2)中，所述浸膏与硅胶的质量比为1：7；
和/或，步骤2)中，所述正向硅胶为60-80目的正向硅胶；
和/或，步骤2)中，所述梯度洗脱时，分别采用石油醚和乙酸乙酯的体积比5:1、4:1、3:1、2:1、1.5:1的洗脱剂进行洗脱，每个体积比洗脱剂用量均为2～3个柱体积。
6.根据权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1所述重量配比的原料药为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为外用制剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述外用制剂为凝胶剂、软膏剂、贴剂、酊剂。
9.权利要求1～8任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
A.按照权利要求1所述重量配比称取原料药；
B.在原料药中加入药品上常用的辅料或辅助性成分制备成制剂，即得。
10.权利要求1～8任一项所述的药物组合物在制备治疗关节炎和/或镇痛的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎及其引起的肌肉、软组织和/或关节疼痛的药物。
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| CN112321450A (zh) * | 2020-10-23 | 2021-02-05 | 西南交通大学 | 一种羟基-α-山椒素单体的制备方法 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 花椒化学成分及药理作用的研究进展;席少阳等;华西药学杂志;第36卷(第6期);717-722 * |
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