CN107260780B - 一种治疗风湿性关节炎的中药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗风湿性关节炎的中药组合物，所述中药组合物包含按重量比为1:1:1的羌活水提取物、独活乙酸乙酯提取物以及松节正己烷提取物。相对于现有的仅仅采用原料药通过简单的加工直接入药，本申请的申请人通过大量实验筛选，当特定地选择羌活水提取物、独活乙酸乙酯提取物以及松节的正己烷提取物时，且三者的重量比为1:1:1时，具有最佳的效果。

Description

一种治疗风湿性关节炎的中药组合物
技术领域
本发明涉及中药领域，特别是涉及一种治疗风湿性关节炎的中药组合物。
技术背景
随着生命科学和人民生活水平的提高，人类对药物的要求从以前的有效性、安全性，向高效、低毒性发展。根据WTO对世界性新药的研究动态分析显示，抗风湿药为名列前茅的10类药物之一，即为当今重点研究开发药物。
风湿性疾病(rheumaticdisease)属西医命名，是指一大类病因与发病机制各不相同，几乎所有累及骨、关节、肌肉以及有关软组织和内脏血管的结缔组织成分的疾患，以疼痛为主要症状，临床上常见的有类风湿性关节炎、痛风、强直性脊椎炎、肩周炎、骨关节炎以及软组织损伤等病。据统计，全球总人口的约2％受到风湿性疾病的影响。据报道，类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等风湿性疾病，在我国发病率较高，约为0.4％，有较大的患者群，致残率也高，严重地威胁着人们的身体健康以及工作和生活，因此被称为“死不了的癌症”。随着计划生育政策的长久实施及经济发展，我国已进入老龄化社会，风湿性疾病的发病率还将越来越高，这不仅严重危害人民的生活、健康，对社会也将造成很大负担。同时世界其他国家也面临着同样的问题，因而风湿性疾病引起了国际、国内医学界的相当重视。近年来对风湿性疾病的研究颇多，在发病机制、检测手段以及治疗方法上均取得较大进步，但总的来说还缺乏令人满意的突破性进展。西药治疗风湿性疾病的主要手段是非甾体药，但存在副作用大、作用单一及有较多禁忌症等缺点。至今尚无特效疗法，仍停留于对炎症及后遗症的综合治疗。虽然中药治疗风湿性疾病也取得了一些经验，但对其具体的作用机制有深入研究的却很少，因此在中医理论的指导下，运用现代科学技术，对疗效确切的中药复方进行深入的机理研究，使中药治疗风湿性疾病的疗效在国际先进行列中占一席之地，是摆在我们面前非常重要的课题。
祖国医学并无风湿性疾病的病名，从历代文献来看本病应归属于属痹证范畴。中医认为其发生主要与正虚、邪侵及痰浊淤血有关。中医治疗风湿性疾病遵循辨证论治原则，其临床分型主要分为风寒湿痹、风湿热痹、淤血阻络等型。目前治疗风湿性疾病的中成药集中在治疗寒湿痹阻、淤血阻络等方面，这些药物多为大复方，剂型有药酒、酊剂、膏剂、颗粒、片剂、丸剂等，其组分大多以制附子、乌头、马钱子等温经通阳之品，也常配伍地龙、全蝎、蜈蚣、穿山甲、白花蛇、蜂房等通络止痛的虫类药物。常用的有史国公药酒、风湿药酊、冯了性药酒、骨刺消痛液、壮骨风湿膏、正清风痛宁、追风透骨丸、疏风定痛丸、大小活络丹、风寒湿痹冲剂、益肾蠲痹丸等。这些药物治疗风湿性疾病有一定疗效，但大多辛热燥烈，作用较猛，且有较强的毒性，如附子、乌头均可引起乌头碱中毒，马钱子可引起全身肌肉强直性痉挛、惊厥，严重者甚至导致死亡。以单味药入药的有雷公藤、昆明山海棠等，有明显的生殖毒性。长期应用这类药物，会导致机体防御能力严重下降。
由于目前用于治疗风湿性关节炎的治疗市场广泛，现有西药、中成药虽有一定疗效，但不能很好解决西药副作用和现有中成药毒性较强的问题。有明显疗效而且副作用比较小的免疫调节药物比较缺乏，人们选择的余地小。目前国外已开发出最新的风湿性关节炎治疗药物是生物制剂，如肿瘤坏死因子抑制剂等。虽然这些新上市的生物制剂有可能进一步改善类风湿性关节炎的治疗效果，尤其是在控制疾病进展方面获得更佳疗效，但由于其成本较高，目前临床尚还不能给予满足。
申请人在该领域有多年的研究经验，其发现，现有的有关这类中药组合物的研究，一是中国专利200710017009.3中所公开的一种内服治疗类风湿性关节炎的中药组合物，其中公开了含有羌活10克、独活10克、松节10克，以及还含有一定量的牛膝、穿山甲、冬虫夏草等组成的中药组合物，该组合物是将原料药直接制成汤剂口服；二是中国专利01106540.0中所公开的一种治疗风湿和类风湿病的外用药剂，其中也公开了独活10-60、羌活10-60、松节10-60以及还含有干椒、白酒等的外用药剂，同样是将原料药通过榨汁、浸渍、煎煮、过滤提取；进一步地，申请人自身的专利201610280516.5也公开了一种包含羌活、独活和松节的中药组合物，其中也是将原料药一并放入药罐中，通过浸泡、煎熬而成。然而实践中发现，当各中药原料直接使用时，其只起到最基本的药效，无法最大限度地发挥中药原料的药效，造成原料浪费，同时药效不佳。
发明内容
为解决现有药剂治疗效果不明显的问题，本申请提供一种克服上述缺陷的、能有效治疗风湿性关节炎的中药组合物。本发明的技术方案具体如下：
一种治疗风湿性关节炎的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物包含按重量比为1:1:1的羌活水提取物、独活乙酸乙酯提取物以及松节正己烷提取物。
原料羌活、独活以及松节的上述提取物是通过如下方法制得的：
步骤一、称取原料药750g，加10倍量75％乙醇提取两次，每次1小时；过滤、减压回收乙醇，制得原料药的提取物流浸膏；
步骤二、将步骤一制得的原料药的提取物流浸膏依次采用正丁烷、乙酸乙酯以及正丁醇进行萃取，依次获得原料药的正丁烷提取物、乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物以及水提取物。
更进一步地，本发明的中药组合物除包含上述组分外，还进一步包含防风、白芍、桂枝的正丁醇提取物，其中羌活、独活、松节、防风、白芍和桂枝相应的提取物的重量比为1:1:1:0.3-0.5:0.3-0.5:0.2。更优选地，各组分重量比为1:1:1:0.4:0.4:0.2。
进一步地，本发明提供一种治疗风湿性关节炎的外用中药制剂，其特征在于，将上述中药组合物配制成贴膏剂、喷雾剂、软膏剂或搽剂。
优选地，所述中药制剂为软膏剂，特别地，采用10％鱼石脂来配制软膏剂，其占软膏剂重量比为60-80％。
进一步地，本发明提供一种治疗风湿性关节炎的内服中药制剂，其特征在于，将上述中药组合物制备成丸剂或片剂。
进一步地，本发明涉及将上述中药组合物以及中药制剂用于制备治疗风湿性关节炎药物的用途。
本发明在制备各种外用和内服制剂时，除另有说明外，采用的助剂以及制备工艺均是制备相应制剂的常规助剂和工艺。
除非另有说明，本说明书中的“％”为重量百分比。
有益效果：
1、相对于现有的仅仅采用原料药通过简单的加工直接入药，本申请的申请人通过大量实验筛选，确定了每种原料药采用不同极性溶剂萃取时具有最佳效果的提取物部分；进一步地，在该基础上对各原料提取物的用量比做了进一步的筛选，研究发现，当特定地选择羌活水提取物、独活乙酸乙酯提取物以及松节的正己烷提取物时，且三者的重量比为1:1:1时，具有最佳的效果；这在随后的具体实施方式部分会体现。
2、本申请在以羌活、独活和松节的相应提取物为基础组分的基础上，申请人经过大量的筛选、分析工作，选择加上特定用量的防风、白芍以及桂枝的乙醇提取物，能进一步地提高所述中药组合物的活性。
3、申请人还发现当采用特定的助剂10％鱼石脂将其配制成软膏剂，相比常规的凡士林或红霉素软膏，中药组合物在相应助剂中的分散性能更好，效果更佳。
附图1：本发明原料药的提取物流浸膏的进一步萃取流程图。
具体实施方式
一、制备实施例
(一)原料药提取物的制备
称取原料药750g，加10倍量75％乙醇提取两次，每次1小时；过滤、减压回收乙醇，制得原料药的提取物流浸膏；将制得的原料药的提取物流浸膏依次采用正丁烷、乙酸乙酯以及正丁醇进行萃取，依次获得原料药的正丁烷提取物、乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物以及水提取物(参见附图1)。
羌活水提取物、独活乙酸乙酯提取物以及松节正己烷提取物，以及防风、白芍或桂枝的正丁醇提取物均是采用上述方法制得的。
(二)中药组合物的制备
实施例1
称取10g羌活水提取物、10g独活乙酸乙酯提取物、10g松节正己烷提取物，混合制得本发明的中药组合物。
实施例2
除另外加入5g防风正丁醇提取物、5g白芍正丁醇提取物、2g桂枝提取物外，其余同实施例1。
实施例3
除另外加入3g防风正丁醇提取物、3g白芍正丁醇提取物、2g桂枝提取物外，其余同实施例1。
实施例4
除另外加入4g防风正丁醇提取物、4g白芍正丁醇提取物、2g桂枝提取物外，其余同实施例1。
实施例5
将实施例1所配制的中药组合物加入80g的10％鱼石脂，制成软膏剂。
实施例6
将实施例4所配制的中药组合物加入80g的10％鱼石脂，制成软膏剂。
对比实施例1
除活性成分为30g羌活水提取物外，其余同实施例1。
对比实施例2：
除活性成分为30g独活乙酸乙酯提取物外，其余同实施例1。
对比实施例3
除活性成分为30g松节己烷提取物外，其余同实施例1。
对比实施例4
除活性成分为15g羌活水提取物、15g独活乙酸乙酯提取物外，其余同实施例1。
对比实施例5
除活性成分为15g羌活水提取物、15g松节己烷提取物外，其余同实施例1。
对比实施例6
除活性成分为15g独活乙酸乙酯提取物、15g松节己烷提取物外，其余同实施例1。
对比实施例7
除活性成分为10g羌活乙酸乙酯提取物、10g独活乙酸乙酯提取物、10g松节正己烷提取物外，其余同实施例1。
对比实施例8
除活性成分为10g羌活水提取物、10g独活乙酸乙酯提取物、10g松节正丁醇提取物外，其余同实施例1。
对比实施例9
除活性成分为10g羌活水提取物、10g独活正丁醇提取物、10g松节正己醇提取物外，其余同实施例1。
对比实施例10
除活性成分为10g羌活水提取物、10g独活乙酸乙酯提取物、12g松节正己烷提取物外，其余同实施例1。
对比实施例11
除活性成分为10g羌活水提取物、12g独活乙酸乙酯提取物、10g松节正己烷提取物外，其余同实施例1。
对比实施例12
除活性成分为12g羌活水提取物、10g独活乙酸乙酯提取物、10g松节正己烷提取物外，其余同实施例1。
对比实施例13
除活性成分为9g羌活水提取物、10g独活乙酸乙酯提取物、10g松节正己烷提取物外，其余同实施例1。
对比实施例14
除活性成分为10g羌活水提取物、9g独活乙酸乙酯提取物、10g松节正己烷提取物外，其余同实施例1。
对比实施例15
除活性成分为10g羌活水提取物、10g独活乙酸乙酯提取物、9g松节正己烷提取物外，其余同实施例1。
对比实施例16
除加入80g甘油替代鱼石脂外，其余同实施例5。
对比实施例17
除加入80g甘油替代鱼石脂外，其余同实施例6
二、生物活性实施例
(一)、各原料药主要部位药效学筛选实验
1、材料
1.1供试品信息
各原料药组分分别加10倍量75％乙醇提取2次，每次1h。过滤，减压回收乙醇，即得提取物流浸膏，再通过不同溶剂提取而得。基本情况见表1。
表1供试品的基本信息
Figure BDA0001326743250000071
1.2溶媒
样品采用先滴加几滴吐温-80混匀后，再加入纯化水混匀的方法进行配制。
吐温-80，重庆川东化工(集团)有限公司化学试剂厂，批号：20090416。
1.3阳性对照品
昆明山海棠片，滇虹药业集团玉溪生物制药有限公司，批号：20140502，有效期至2017年4月。
1.4实验系统及实验环境
滑膜细胞：自培，试验时将细胞复苏传代后用于实验。
KM小鼠，SPF级，全雌，15～18g，由重庆市中药研究院实验动物研究所提供，合格证号：SCXK(渝)2012-0006。
SD大鼠，SPF级，全雌，160～200g，由重庆市中药研究院实验动物研究所提供，实验动物生产许可证号：SCXK(渝)2012-0006。
2实验方法与结果
2.1滑膜细胞培养
取大鼠脱颈椎处死，置于75％酒精中浸泡2分钟，膝关节酒精局部消毒，打开关节腔，分离关节囊滑膜层和纤维层，取出滑膜组织，放入含双抗的生理盐水中。将分离的滑膜组织用含双抗的PBS液浸泡5min后，再用PBS液漂洗三次放入培养皿中；用眼科剪将滑膜组织剪碎成1×1mm的小块，加入含10％胎牛血清的II型胶原酶约6ml(胶原酶浓度为4mg/ml)进行消化，瓶口拧紧放入培养箱中。消化过程每隔1h振摇一次培养瓶，消化3h；消化完成后，取出培养瓶，吹打混匀细胞悬液，将其转入离心管中，1000rpm离心10分钟，弃部分含脂肪细胞上清液约2ml，再加入2ml DMEM培养液混匀后，200目筛网过滤，将过滤液转至离心管1200rpm离心10min；弃上清液，加DMEM培养液4ml吹打混匀细胞沉淀，然后转入干净的培养瓶中，另加1ml胎牛血清(20％终浓度)，置于培养箱中培养。次日去掉未贴壁的细胞，2～3天更换一次培养液，倒置显微镜下观察细胞生长情况。
2.2组方中各单味药有效部位筛选研究
2.2.1对滑膜细胞增殖的影响(含药血清法)
2.2.1.1实验方法
动物分组与给药：将SD大鼠随机分组，每组5只，按组别给予相应药物(具体组别及剂量见表2)，对照组给予纯化水，给药体积为1ml/100g体重，给药一次。
含药血清制备：给药前禁食不禁水12小时，给药后1小时用45mg/kg的戊巴比妥钠麻醉后腹主动脉取血，分离血清，同组混合以消除个体差异，0.45μm微孔滤膜过滤除菌，56℃水浴灭活30min，－80℃保存备用。
制备细胞悬液：取第3代对数生长期的滑膜细胞进行实验。将细胞用0.25％胰酶消化成单个细胞，计数。
细胞接种：分别在96孔板中接种100μl滑膜细胞悬液(浓度为2×104/ml)，在培养箱中培养4h。
检测：对细胞进行换液。按组别向培养板加入含CCK-8(10％终浓度)和含不同药物血清(10％终浓度)的培养液(每组血清加6个孔)，在培养箱中培养2h，用酶标仪在450nm处测定吸光度并根据公式计算细胞存活率、抑制率。
计算公式：
Figure BDA0001326743250000091
Figure BDA0001326743250000092
实验孔为含细胞、CCK溶液、药物溶液的孔；对照孔为含细胞、CCK溶液、不含药物溶液的孔；空白对照孔为含CCK溶液、不含细胞的孔。
2.2.1.2实验结果
与对照组相比，给药后羌活水提物、独活乙酸乙酯部位、松节正已烷部位组OD值明显降低，能明显抑制滑膜细胞的增殖。结果见表2。
表2羌活、独活、松节各提取部位对滑膜细胞增殖的影响
Figure BDA0001326743250000093
Figure BDA0001326743250000101
注：与对照组比较，*为P＜0.05，**P＜0.01。
2.2.2对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响
2.2.2.1实验方法
将KM小鼠(雌雄各半)随机分组，每组10只，按组别给予相应药物(具体组别及剂量见表3)，对照组给予纯化水，给药一次。
末次给药后1小时各给药组给小鼠右耳涂抹二甲苯0.03ml/只，20分钟后脱颈处死动物，打孔器打下动物左右耳，精密称取耳片重量，计算耳肿胀率。计算公式如下：
肿胀率＝(右耳重量-左耳重量)/左耳重量×100％。
2.2.2.2实验结果
与对照组相比，给药后羌活水提物组、独活乙酸乙酯部位组、松节正己烷部位组小鼠耳肿胀率明显降低，有统计学差异，提示上述给部位有明显的抗炎作用。羌活乙酸乙酯部位组、独活乙酸乙酯部位组有一定的作用趋势。结果见表3。
表3羌活、独活、松节各提取部位对二甲苯致小鼠耳肿胀率的影响(
Figure BDA0001326743250000111
n＝10)
Figure BDA0001326743250000112
注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
2.2.3对醋酸致小鼠扭体试验的影响
2.2.3.1实验方法
将KM小鼠随机分组，每组10只。按组别给予相应药物(具体组别及剂量见表4)，对照组给予纯化水，给药体积为0.2ml/10g体重，给药1次。
末次给药后1h，每只小鼠腹腔注射0.7％醋酸溶液0.2ml，观察并记录小鼠扭体发作潜伏期(m)并计数15min内小鼠出现的扭体反应(伸展后肢、腹部内凹和臀部抬高)次数。
2.2.3.2实验结果
与对照组相比，给药后羌活水提物组、独活乙酸乙酯部位、松节正己烷部位组、能明显减少小鼠扭体次数，有统计学差异，提示上述给部位有明显的镇痛作用。各部位组对潜伏期作用不明显。具体见表4。
表4羌活、独活、松节各提取部位对醋酸致小鼠扭体潜伏期及扭体次数的影响(
Figure BDA0001326743250000121
n＝10)
Figure BDA0001326743250000122
注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
2.2.4结论
综合以上3个实验的结果，组方单味药各部位中羌活水提物部位、独活乙酸乙酯部位、松节正己烷部位对滑膜细胞增殖、抗炎镇痛作用较为明显，作用略微弱于昆明山海棠。
(二)、本发明中药组合物的生物活性实施例
1、对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响
1.1实验方法：
将KM小鼠(雌雄各半)随机分组，每组10只，按组别给予相应药物(具体组别及剂量见表5)，对照组给予纯化水，给药一次。
末次给药后1小时各给药组给小鼠右耳涂抹二甲苯0.03ml/只，20分钟后脱颈处死动物，打孔器打下动物左右耳，精密称取耳片重量，计算耳肿胀率。计算公式如下：
肿胀率＝(右耳重量-左耳重量)/左耳重量×100％。
1.2实验结果
表5本发明中药组合物对二甲苯致小鼠耳肿胀率的影响(
Figure BDA0001326743250000131
n＝10)
Figure BDA0001326743250000132
Figure BDA0001326743250000141
注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
从结果中可以看出，通过小鼠耳肿胀率可以获知抗炎作用，其中当本发明的组合物三者的配比为1:1:1时效果较好，相比1种活性成分的对比实施例1-3、两种活性成分的对比实施例4-6、其它提取物的对比实施例7-9，以及即使当其中部分组分的用量微小调节的对比实施例10-15也均具有更好的效果；同时，当本发明的组分进一步添加特定用量的其它组分时，其效果更优，参见实施例2-4，其中尤以实施例4效果最优；此外，当选择特定的辅剂即鱼石脂来制备软膏剂具有更好的效果，参见实施例5-6以及对比实施例16-17。
2、对醋酸致小鼠扭体试验的影响
2.1实验方法
将KM小鼠随机分组，每组10只。按组别给予相应药物(具体组别及剂量见表6)，对照组给予纯化水，给药体积为0.2ml/10g体重，给药1次。
末次给药后1h，每只小鼠腹腔注射0.7％醋酸溶液0.2ml，观察并记录小鼠扭体发作潜伏期(m)并计数15min内小鼠出现的扭体反应(伸展后肢、腹部内凹和臀部抬高)次数。
2.2实验结果
表6本发明中药组合物对对醋酸致小鼠扭体潜伏期及扭体次数的影响(
Figure BDA0001326743250000151
n＝10)
Figure BDA0001326743250000152
Figure BDA0001326743250000161
注：与对照组比较，**P＜0.01。
从结果中可以看出，本发明组合物能明显减少小鼠扭体次数，其中当本发明的组合物三者的配比为1:1:1时效果较好，相比1种活性成分的对比实施例1-3、两种活性成分的对比实施例4-6、其它提取物的对比实施例7-9，以及即使当其中部分组分的用量微小调节的对比实施例10-15也均具有更好的效果；同时，当本发明的组分进一步添加特定用量的其它组分时，其效果更优，参见实施例2-4，其中尤以实施例4效果最优；此外，当选择特定的辅剂即鱼石脂来制备软膏剂具有更好的效果，参见实施例5-6以及对比实施例16-17。
本发明的一种治疗风湿性关节炎的中药组合物已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (7)

1.一种治疗风湿性关节炎的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物包含按重量比为1:1:1的羌活水提取物、独活乙酸乙酯提取物以及松节正己烷提取物组成；所述羌活水提取物、独活乙酸乙酯提取物以及松节正己烷提取物通过如下方法制得：
步骤一、称取原料药750g，加10倍量75％乙醇提取两次，每次1小时；过滤、减压回收乙醇，制得原料药的提取物流浸膏；
步骤二、将步骤一制得的原料药的提取物流浸膏依次采用正己烷、乙酸乙酯以及正丁醇进行萃取，依次获得原料药的正己烷提取物、乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物以及水提取物。
2.一种治疗风湿性关节炎的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由羌活水提取物、独活乙酸乙酯提取物以及松节正己烷提取物，以及防风、白芍、桂枝的正丁醇提取物组成；所述羌活水提取物、独活乙酸乙酯提取物以及松节正己烷提取物通过如下方法制得：
步骤一、称取原料药750g，加10倍量75％乙醇提取两次，每次1小时；过滤、减压回收乙醇，制得原料药的提取物流浸膏；
步骤二、将步骤一制得的原料药的提取物流浸膏依次采用正己烷、乙酸乙酯以及正丁醇进行萃取，依次获得原料药的正己烷提取物、乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物以及水提取物；
其中羌活水提取物、独活乙酸乙酯提取物、松节正己烷提取物、防风正丁醇提取物、白芍正丁醇提取物和桂枝正丁醇提取物的重量比为1:1:1:0.3-0.5:0.3-0.5:0.2。
3.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，所述羌活水提取物、独活乙酸乙酯提取物、松节正己烷提取物、防风正丁醇提取物、白芍正丁醇提取物和桂枝正丁醇提取物的重量比为1:1:1:0.4:0.4:0.2。
4.一种治疗风湿性关节炎的外用中药制剂，其特征在于，将权利要求1至3任一所述的中药组合物配制成贴膏剂、喷雾剂、软膏剂或搽剂。
5.根据权利要求4所述的外用中药制剂，其特征在于，采用10％鱼石脂来配制软膏剂，其占软膏剂重量比为60-80％。
6.一种治疗风湿性关节炎的内服中药制剂，其特征在于，将权利要求1至3任一所述的中药组合物配制成丸剂或片剂。
7.根据权利要求1至3任一所述的中药组合物、权利要求4-5任一所述的外用中药制剂以及权利要求6所述的内服中药制剂用于制备治疗风湿性关节炎药物的用途。
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羌活与独活水煎液的抗炎镇痛作用;艺增兴;《宜春学院学报》;20130331;第35卷(第3期);第68-70页，尤其是第68页摘要 *

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