CN105748543B - 一种治疗风湿性疾病的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗风湿性疾病的中药组合物及其制备方法，所述中药组合物包含按重量份计羌活3‑10、独活3‑10、松节12‑15；优选地，其还可以包含白鲜皮10‑15、络石藤10‑15、白术12‑15、川穹3‑10、黄柏10‑15；更为优选的，采用用量为80‑100重量份的10％鱼石脂将所述中药组合物配制成软膏剂。本发明的中药组合物能散寒祛风除湿、通经活络，能效果显著地治疗风湿性疾病。

Description

一种治疗风湿性疾病的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药领域，特别是涉及一种治疗风湿性疾病的中药组合物及其制备方法。

技术背景

随着生命科学和人民生活水平的提高，人类对药物的要求从以前的有效性、安全性，向高效、低毒性发展。根据WTO对世界性新药的研究动态分析显示，抗风湿药为名列前茅的10类药物之一，即为当今重点研究开发药物。

风湿性疾病(rheumatic disease)属西医命名，是指一大类病因与发病机制各不相同，几乎所有累及骨、关节、肌肉以及有关软组织和内脏血管的结缔组织成分的疾患，以疼痛为主要症状，临床上常见的有类风湿性关节炎、痛风、强直性脊椎炎、肩周炎、骨关节炎以及软组织损伤等病。据统计，全球总人口的约2％受到风湿性疾病的影响。据报道，类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等风湿性疾病，在我国发病率较高，约为0.4％，有较大的患者群，致残率也高，严重地威胁着人们的身体健康以及工作和生活，因此被称为“死不了的癌症”。随着计划生育政策的长久实施及经济发展，我国已进入老龄化社会，风湿性疾病的发病率还将越来越高，这不仅严重危害人民的生活、健康，对社会也将造成很大负担。同时世界其他国家也面临着同样的问题，因而风湿性疾病引起了国际、国内医学界的相当重视。近年来对风湿性疾病的研究颇多，在发病机制、检测手段以及治疗方法上均取得较大进步，但总的来说还缺乏令人满意的突破性进展。西药治疗风湿性疾病的主要手段是非甾体药，但存在副作用大、作用单一及有较多禁忌症等缺点。至今尚无特效疗法，仍停留于对炎症及后遗症的综合治疗。虽然中药治疗风湿性疾病也取得了一些经验，但对其具体的作用机制有深入研究的却很少，因此在中医理论的指导下，运用现代科学技术，对疗效确切的中药复方进行深入的机理研究，使中药治疗风湿性疾病的疗效在国际先进行列中占一席之地，是摆在我们面前非常重要的课题。

祖国医学并无风湿性疾病的病名，从历代文献来看本病应归属于属痹证范畴。中医认为其发生主要与正虚、邪侵及痰浊淤血有关。中医治疗风湿性疾病遵循辨证论治原则，其临床分型主要分为风寒湿痹、风湿热痹、淤血阻络等型。目前治疗风湿性疾病的中成药集中在治疗寒湿痹阻、淤血阻络等方面，这些药物多为大复方，剂型有药酒、酊剂、膏剂、颗粒、片剂、丸剂等，其组分大多以制附子、乌头、马钱子等温经通阳之品，也常配伍地龙、全蝎、蜈蚣、穿山甲、白花蛇、蜂房等通络止痛的虫类药物。常用的有史国公药酒、风湿药酊、冯了性药酒、骨刺消痛液、壮骨风湿膏、正清风痛宁、追风透骨丸、疏风定痛丸、大小活络丹、风寒湿痹冲剂、益肾蠲痹丸等。这些药物治疗风湿性疾病有一定疗效，但大多辛热燥烈，作用较猛，且有较强的毒性，如附子、乌头均可引起乌头碱中毒，马钱子可引起全身肌肉强直性痉挛、惊厥，严重者甚至导致死亡。以单味药入药的有雷公藤、昆明山海棠等，有明显的生殖毒性。长期应用这类药物，会导致机体防御能力严重下降。

由于目前用于治疗风湿性疾病的治疗市场广泛，现有西药、中成药虽有一定疗效，但不能很好解决西药副作用和现有中成药毒性较强的问题。有明显疗效而且副作用比较小的免疫调节药物比较缺乏，人们选择的余地小。目前国外已开发出最新的风湿性疾病治疗药物是生物制剂，如肿瘤坏死因子抑制剂等。虽然这些新上市的生物制剂有可能进一步改善类风湿性关节炎治疗结果，尤其是在控制疾病进展方面获得更佳疗效，但由于其成本较高，目前临床尚还不能给予满足，因此风湿性疾病治疗市场在处方量上仍由前面所说那些老药作为抗风湿病的一线用药。

申请人在该领域有多年的研究经验，其发现，现有的有关这类中药组合物的研究，一是中国专利200710017009.3中所公开的一种内服治疗类风湿性关节炎的中药组合物，其中公开了含有羌活10克、独活10克、松节10克，以及还含有一定量的牛膝、穿山甲、冬虫夏草等组成的中药组合物；二是中国专利01106540.0中所公开的一种治疗风湿和类风湿病的外用药剂，其中也痛苦了独活10-60、羌活10-60、松节10-60以及还含有干椒、白酒等的外用药剂，然而实践中发现，现有的药剂存在与其它药用组分兼容性不佳、治疗效果不显著的问题，且同时还具有起效时间长的缺点

发明内容

为解决现有药剂治疗效果不明显，起效时间长以及与其他药用组分兼容性不佳的问题，本申请提供一种克服上述缺陷的、能散寒祛风除湿、通经活络的治疗风湿性疾病的中药组合物。本发明的技术方案具体如下：

一种治疗风湿性疾病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物包含按重量份计羌活3-10、独活3-10、松节12-15。

更优选地，所述中药组合物包含按重量份计羌活10、独活10、松节12。

进一步地，本发明的中药组合物除包含上述组分外，还包含按重量份计白鲜皮10-15、络石藤10-15、白术12-15、川穹3-10、黄柏10-15。

优选地，白鲜皮10、络石藤10、白术15、川穹5、黄柏10。

进一步地，本发明提供一种治疗风湿性疾病的外用中药制剂，其特征在于，所述中药制剂为贴膏剂、喷雾剂、软膏剂或搽剂。

优选地，所述中药制剂为软膏剂，特别地，采用10％鱼石脂来配制软膏剂，其用量为80-100重量份；更优选为90重量份。

进一步地，本发明提供一种治疗风湿性疾病的内服中药制剂，其特征在于，所述内服中药制剂是通过如下方法制备而成：

将如上所述重量份的原料药一并放入煎药罐中，加水浸泡，加水量超过液面2-3cm；先用武火煮沸，再改用文火煎熬2-3h，当每剂煎成180-200毫升药汁时即可。

有益效果：

相对于现有的羌活、独活和松节以1:1:1来配比，本发明的发明人发现，当松节相对于羌活和独活过量，特别是三者的比例为1:1:1.2时，其效果能得以大大提高，这在后面的药效实验部分会有所体现；

此外，本申请在以羌活、独活和松节为基础组分的基础上，申请人经过大量的筛选、分析工作，选择加上白鲜皮10-15、络石藤10-15、白术12-15、川穹3-10、黄柏10-15，这些组分的增加，能进一步地提高所述中药组合物的活性。

此外，发明人还发现当采用特定的助剂10％鱼石脂将其配制成软膏剂，相比常规的凡士林或红霉素软膏，中药组合物在相应助剂中的分散性能更好，效果更佳。

具体实施方式

在本发明中，如无特别说明，用于表示浓度的百分比或“％”均为重量百分比。

一、制备实施例

制备实施例1

制成有效成分的原料药按照下列重量(g)为：

羌活3、独活3、松节12；

配制药物时，按照比例称取三种原料药的粉末，加10倍量75％乙醇提取2次，每次1h；过滤，减压回收乙醇，即得。

制备实施例2

除羌活10、独活10、松节15外，其余同制备实施例1。

制备实施例3

除羌活10、独活10、松节12外，其余同制备实施例1。

制备实施例4

除制成有效成分的原料药按照下列重量(g)为如下组分，其余同实施例1：

羌活10、独活10、松节12、白鲜皮10、络石藤10、白术12、川穹3、黄柏10。

制备实施例5

除制成有效成分的原料药按照下列重量(g)为如下组分，其余同实施例1：

羌活10、独活10、松节12、白鲜皮15、络石藤15、白术15、川穹10、黄柏15。

制备实施例6

除制成有效成分的原料药按照下列重量(g)为如下组分，其余同实施例1：

羌活10、独活10、松节12、白鲜皮10、络石藤10、白术15、川穹5、黄柏10。

制备实施例7

将实施例3所配制的中药组合物加入90重量份的10％鱼石脂，制成软膏剂。

制备实施例8

将实施例6所配制的中药组合物加入90重量份的10％鱼石脂，制成软膏剂。

制备实施例9

制成有效成分的原料药按照下列重量(g)为：

羌活10、独活10、松节12；

将如上所述重量份的原料药一并放入煎药罐中，加水浸泡，加水量超过液面2-3cm；先用武火煮沸，再改用文火煎熬2-3h，当每剂煎成180-200毫升药汁时即可。

制备实施例10

制成有效成分的原料药按照下列重量(g)为：

羌活10、独活10、松节12、白鲜皮10、络石藤10、白术15、川穹5、黄柏10

将如上所述重量份的原料药一并放入煎药罐中，加水浸泡，加水量超过液面2-3cm；先用武火煮沸，再改用文火煎熬2-3h，当每剂煎成180-200毫升药汁时即可。

对比实施例1

除羌活10、独活10、松节10外，其余同制备实施例1。

对比实施例2

除羌活10、独活10、松节18外，其余同制备实施例1。

对比实施例3

除制成有效成分的原料药按照下列重量(g)为如下组分，其余同实施例6：

羌活10、独活10、松节12、白鲜皮10、络石藤10、白术15外。

对比实施例4

除制成有效成分的原料药按照下列重量(g)为如下组分，其余同实施例6：

羌活10、独活10、松节12、白鲜皮10、络石藤10、白术15、藏红花10、白芍10。

对比实施例5

除加入90重量份的甘油外，其余同实施例7。

对比实施例6:

除加入90重量份的甘油外，其余同实施例8。

二、生物活性实施例

1、对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

实验方法

将KM小鼠(雌雄各半)随机分组，每组10只，即将上述实施例1-8和对比实施例1-6所制得的中药组合物以6.16g/kg、阿司匹林0.2g/kg、空白对照组，按组别给予相应药物，空白对照组给予生理盐水，每日一次，连续给药5天。

末次给药后1小时各给药组给小鼠右耳涂抹二甲苯0.02ml/只，20分钟后脱颈处死动物，打孔器打下动物左右耳，精密称取耳片重量，计算耳肿胀度及肿胀率。计算公式如下：

耳肿胀度＝右耳重量-左耳重量；

肿胀率＝肿胀度/左耳重量×100％。

实验结果

表1本发明中药组合物对二甲苯致小鼠耳肿胀率的影响

注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

从表1可以看出当中药组合物包含按重量份计羌活3-10、独活3-10、松节12-15时，其相比对比实施例1和2效果最佳，其中当羌活10、独活10、松节12时，其效果最佳；当在该中药组合物中加入一定量的特定其它中药组分时，其效果更优(参见实施例4-6)，特别是相比添加的组分不同于本申请的其它组分即对比实施例3和4其效果更优；此外，在制剂方面，当将本申请中药组合物配制成特定的软膏剂，其相比采用甘油来配制具有更好的效果。

2、对小鼠毛细血管通透性实验的影响

实验方法

将小鼠分组，每组10只，即将上述实施例1-8和对比实施例1-6所制得的中药组合物以6.16g/kg、阿司匹林0.2g/kg、空白对照组，按组别给予相应药物，每天给药1次，连续5天。末次给药后1h，尾静脉注射0.5％伊文思兰生理盐水溶液0.1ml/10g，随即腹腔注射0.6％醋酸0.1ml/10g。20min后脱颈椎处死，腹腔注射5ml生理盐水，轻揉腹部，剪开腹腔，用吸管吸出洗涤液，3000r/min离心15分钟，取上清液于590nm波长处测吸光度值。

实验结果

表2本发明中药组合物对小鼠毛细血管通透性实验的影响

注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

从表2可以看出当中药组合物包含按重量份计羌活3-10、独活3-10、松节12-15时，其相比对比实施例1和2效果最佳，其中当羌活10、独活10、松节12时，其效果最佳；当在该中药组合物中加入一定量的特定其它中药组分时，其效果更优(参见实施例4-6)，特别是相比添加的组分不同于本申请的其它组分即对比实施例3和4其效果更优；此外，在制剂方面，当将本申请中药组合物配制成特定的软膏剂，其相比采用甘油来配制具有更好的效果。

3镇痛作用

对醋酸致小鼠扭体试验的影响

实验方法

将小鼠随机分组，每组10只，即将上述实施例1-8和对比实施例1-6所制得的中药组合物以6.16g/kg、阿司匹林0.2g/kg、空白对照组，按组别给予相应药物，每天给药1次，连续5天。，其中空白对照组给予蒸馏水。末次给药后1h，每只小鼠腹腔注射0.7％醋酸溶液0.2ml，空白对照组给予生理盐水0.2ml，观察并记录小鼠扭体发作潜伏期(m)并计数15min内小鼠出现的扭体反应(伸展后肢、腹部内凹和臀部抬高)次数。

实验结果

表3本发明中药组合物对醋酸致小鼠扭体潜伏期及扭体次数的影响

注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

从表3可以看出当中药组合物包含按重量份计羌活3-10、独活3-10、松节12-15时，其相比对比实施例1和2效果最佳，其中当羌活10、独活10、松节12时，其效果最佳；当在该中药组合物中加入一定量的特定其它中药组分时，其效果更优(参见实施例4-6)，特别是相比添加的组分不同于本申请的其它组分即对比实施例3和4其效果更优；此外，在制剂方面，当将本申请中药组合物配制成特定的软膏剂，其相比采用甘油来配制具有更好的效果。

4、对热板法镇痛试验的影响

实验方法

筛选合格小鼠：将雌性小鼠每次1只放于热板仪上，小鼠自放在热板上至出现舔后足所需时间(秒)作为其痛阈值。凡舔后足时间小于5秒或大于30秒或跳跃者都不纳入实验。

将筛选合格的雌性小鼠随机分5组，每组10只，即将上述实施例1-8和对比实施例1-6所制得的中药组合物以6.16g/kg、阿司匹林0.2g/kg、空白对照组，重复测量各小鼠正常痛阈值，取两次正常痛阈值平均值，作为该鼠给药前痛阈值。按组别给予相应药物(正常对照组给予纯化水)，给药体积为0.2ml/10g体重，每日一次，连续给药5天。末次给药前禁食不禁水10-12小时，分别于末次给药后30min、45min、60min测量各组小鼠痛阈值。如60秒仍无反应，则其痛阈值按60秒计算。

实验结果

表4本发明中药组合物对小鼠热板法痛阈值的影响

注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

从表4可以看出当中药组合物包含按重量份计羌活3-10、独活3-10、松节12-15时，其相比对比实施例1和2效果最佳，其中当羌活10、独活10、松节12时，其效果最佳；当在该中药组合物中加入一定量的特定其它中药组分时，其效果更优(参见实施例4-6)，特别是相比添加的组分不同于本申请的其它组分即对比实施例3和4其效果更优；此外，在制剂方面，当将本申请中药组合物配制成特定的软膏剂，其相比采用甘油来配制具有更好的效果。

5、对大鼠佐剂性AA关节炎模型的影响：

实验方法

将大鼠随机分组，每组10只，即将上述实施例1-8和对比实施例1-6所制得的中药组合物以3.08g/kg、阿司匹林0.2g/kg、空白对照组。除空白对照组外，其余各组大鼠均复制AA模型：以弗氏完全佐剂于每鼠右后足趾皮内注射0.1ml致炎。致炎后d17开始给药，连续给药7天。期间进行以下指标检测：

肿胀度：各大鼠于致炎前(d0)、致炎后d17、d21、d24分别在足容积测量仪上测定左侧(继发侧)足容积，并计算其肿胀度。

实验结果

表5本发明中药组合物对AA大鼠足肿胀度的影响

注：与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

从表5可以看出当中药组合物包含按重量份计羌活3-10、独活3-10、松节12-15时，其相比对比实施例1和2效果最佳，其中当羌活10、独活10、松节12时，其效果最佳；当在该中药组合物中加入一定量的特定其它中药组分时，其效果更优(参见实施例4-6)，特别是相比添加的组分不同于本申请的其它组分即对比实施例3和4其效果更优；此外，在制剂方面，当将本申请中药组合物配制成特定的软膏剂，其相比采用甘油来配制具有更好的效果。

综上，本发明的中药组合物有明显的抗炎、镇痛作用。

6、将上述制备实施例9(即治疗组)制得的汤剂按照如下方法进行临床实验根据ACR/RULAR2009年最新类风湿性关节炎(RA)诊断标准选择门诊、住院病例200例，按照随机方法，分为制备实施例9和对照组各100例。制备实施例9中，女性76例，男性24例；年龄20～63岁，平均年龄36岁；病程为3～18年。对照组中，女性78例，男性22例，年龄为21～64岁，平均年龄34岁；病程为2年～22年。三组在病情、性别、年龄、病程等方面经统计学处理差异无显著性。

所有病例均积分在6分以上，符合最新RA诊断标准。

排除标准：

①16岁以下，65岁以上，妊娠、哺乳期妇女。

②合并有乙肝等传染病。

③过敏体质患者。

(凡符合上述任何1项即为排除病例)

治疗方法

对照组：甲氨蝶呤片7.5mg/周，来氟米特10mg/日，柳氮磺吡啶肠溶片1.0g/次，每日2次。

治疗组在对照组用药基础上加用制备实施例9的汤剂，每日2次。3个月为一个疗程。观察指标和方法

参照《中药新药临床研究指导原则》的标准。显效：主要症状、体征整体改善率≥75％，血沉、CRP正常或明显改善或接近正常；进步：主要症状体征改善率≥50％，血沉、CRP有改善；有效：主要症状、体征整体改善率≥30％，血沉、CRP有改善或无改善；无效：主要症状、体征改善率＜30％，血沉、CRP无改善。治疗组(加用制备实施例9的汤剂组)显效40例，进步36例，有效24例，无效0例，显效率40％，总有效率100％；对照组显效27例，进步35例，有效27例，无效11例，显效率27％，总有效率89％。两组之间差异有非常显著性，治疗组明显优于对照组。

本发明的一种治疗风湿性疾病的中药组合物及其制备方法已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (5)

1.一种治疗风湿性疾病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由按重量份计羌活10、独活10、松节12、白鲜皮10、络石藤10、白术15、川穹5、黄柏10组成。

2.一种包含权利要求1所述的中药组合物的外用中药制剂，其特征在于，所述中药制剂为贴膏剂、喷雾剂、软膏剂或搽剂。

3.根据权利要求2所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂为软膏剂，采用10％鱼石脂来配制软膏剂，其用量为80-100重量份。

4.根据权利要求3所述的中药制剂，其特征在于，10％鱼石脂的用量为90重量份。

5.一种包含权利要求1所述的中药组合物的内服中药制剂，其特征在于，所述内服中药制剂是通过如下方法制备而成：

将如上所述重量份的原料药一并放入煎药罐中，加水浸泡，加水量超过液面2-3cm；先用武火煮沸，再改用文火煎熬2-3h，当每剂煎成180-200毫升药汁时即可。