KR20230116048A - 펙소페나딘을 포함하는 조성물 - Google Patents

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KR20230116048A
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nasal
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Abstract

본 개시내용은 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 비강 투여용 액체 제형을 제공한다. 본 개시내용의 조성물은 알레르기 질병/질환의 치료에서 유용성을 찾을 수 있다. 본 개시내용의 액체 제형은 비강 부위에 투여시 겔 형태로 전환되어 활성제를 지속적으로 국소적으로 방출하는 동시에, 보습 효과를 제공하고 병원균 및 알레르겐 유입에 대해 장벽처럼 작용하여 이들이 부비동 및 코 내벽의 깊은 층으로 침입하는 것을 억제하는 층을 코 점막에 형성한다. 본 개시내용의 양태들은 또한 본 개시내용의 유리한 조성물을 사용하여 알레르기 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

펙소페나딘을 포함하는 조성물
본 개시내용은 일반적으로 약학 조성물 분야에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 펙소페나딘(fexofenadine) 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 비강 투여용 액체 제형을 제공한다. 본 개시내용의 조성물은 알레르기 질병/질환의 치료에서 유용성을 찾을 수 있다.
알레르기 질환은 Th2 편향된 면역 환경을 초래하는 알레르겐에 대한 과도하고 부적절한 반응을 특징으로 하는 과활성 면역 반응의 발달을 특징으로 하는 다양한 질병을 포함한다. 다수의 면역 세포 및 염증 매개체가 알레르기 질환의 시작 및 증상발현에 기여한다. 알레르기 질환/질병은 상이한 장기들에서 다양한 증상을 유발하는 알레르겐-유도된 불리한 면역 반응에 의해 발생하며, 종종 현대 의학으로 완전히 통제할 수 없다. 알레르기 질환은 전세계적으로 발생하며 지난 20년 동안 유병률이 증가한 것으로 보인다.
알레르기성 비염, 음식 알레르기, 부비동염, 건초열, 천식 등을 포함하여, 알레르기 질환은 어린이에게 영향을 미치는 가장 흔한 면역 질환이며, 이러한 질병의 유병률은 최근 몇 년 동안 증가하고 있다. 세포 수준에서, 상기 알레르기 질환은 비만 세포 및 호염기구의 표면에 있는 알레르겐 특이적 IgE와 알레르겐의 상호작용으로부터 비롯되며, 그 결과 화학 매개체의 방출 및 염증 세포의 유입이 야기된다. 알레르기 질환은 삶의 신체적, 정신적 및 사회적 차원에 해로운 영향을 미쳐 환자의 삶의 질을 심각하게 방해할 수 있다.
비만 세포 상의 IgE 수용체에 대한 알레르겐 결합은 히스타민, 혈소판-활성화 인자, IL-6 및 많은 다른 것들을 포함한 강력한 염증 매개체의 생성을 초래하는 일련의 신호전달 사건을 개시한다. 면역글로불린 E(IgE) 항체 및 비만 세포는 천식 및 기타 알레르기 질병으로 고통받는 많은 사람들의 질환 진전, 진행 및 장기-국소화 병리에 실질적으로 기여한다.
알레르기 질병의 병태생리학에서 히스타민의 역할은 잘 알려져 있다. 비만 세포 및 호염기구에 주로 저장되는 히스타민은 알레르기 질환의 두드러진 원인이다. 아나필락시스, 및 피부, 코 및 기도의 실험적 알레르기 반응 동안 혈장 또는 조직내 히스타민 수준의 상승이 주목되었다. 알레르기성 비염에서, 히스타민은 그의 H1 수용체를 통해 가려움증, 점막 부종 및 재채기를 매개할 수 있다. 코에서, 점액 분비는 H1 수용체에 의해 반사적으로 매개될 수 있다. 히스타민은 알레르기 질환에서 주요 역할을 한다.
히스타민 H1 수용체의 차단, 소염 효과가 알레르기 질환, 비염, 천식 및 두드러기의 관리에서 중요한 역할을 하는 것으로 점차 인식되고 있다. 펙소페나딘과 같은 H1 항히스타민제는 알레르기 질환의 치료에서 중추적인 역할을 하며 세계에서 가장 많이 처방되는 약제에 든다. H1 항히스타민제는, 중추신경계에 대한 작용에 따라, 1세대 및 2세대로 분류된다. 대부분의 1세대 H1-항히스타민제는 항콜린성, 진정제, 국소 마취제 및 항-5-HT 효과가 있어, 알레르기 반응의 증상에 유리하게 영향을 미칠 수 있지만 부작용도 일으킬 수 있다. H1-항히스타민제가 알레르기성 염증 반응에 여러가지 영향을 미친다는 것은 분명한다.
만성 알레르기의 기본 메커니즘은 매우 복잡하며 여러 면역 세포, 매개체 및 사이토카인을 포함한다. 따라서, 알레르기성 염증 및/또는 증상을 치료하기 위한 단일 약물의 개발은 질환 병태생리의 복잡성으로 인해 당혹스럽다. 현재 사용가능한 치료 옵션은 전형적으로 증상 완화를 달성하는데 중점을 둔다.
비진정성 항히스타민제가 두드러기 환자의 1차 치료제로 권장된다. 만성 자발성 두드러기의 경우, 팽진이 외부의 물리적 자극 없이 6주 이상 자발적으로 발생한다. 히스타민은 두드러기의 주요 매개체이며, H1-수용체 길항제는 모든 만성 두드러기 환자에서 선택되는 치료법에 해당한다. 그러나, 다른 CSU 치료제에 비해 효능이 미미하다.
지금까지 많은 조성물이 보고되었지만, 그들은 하나 이상의 결점을 갖고 있다. 그러므로, 매우 다양한 알레르기 질환/질병을 치료하는데 사용될 수 있는 개선된 조성물 및 방법에 대한 필요성이 있으며, 특히 중증 상태의 환자는 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 단기간에 다수의 증상을 개선할 필요가 있다. 또한 투여하기 쉽고 환자의 순응도를 개선하는데 도움이 되는 개선된 제형에 대한 필요성도 느껴진다. 본 개시내용은, 적어도 부분적으로는, 기존의 필요를 충족시키고, 통상적인 접근법의 하나 이상의 단점을 극복한다.
발명의 목적
본 개시내용의 목적 중 하나는 통상적인 조성물과 관련된 한계를 극복할 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 우수한 저장 안정성 및 기능적 상호작용을 나타내는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 개시내용의 다른 목적은 제조하기에 용이하고 경제적인 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 중증/만성 알레르기 질병을 포함한 매우 다양한 알레르기 질환/질병의 치료에서 유용성을 확인한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 개시내용의 한가지 다른 목적은 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 단기간에 여러 증상을 개선하는 것이다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 질환 치료를 위해 대상에게 동시에 또는 동시적으로 또는 부수적으로 활성제를 전달하는 것이다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 비강 부위에 투여시 겔로 변하고 지속적으로 활성 성분을 국소적으로 방출하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 개시내용은 일반적으로 약학 조성물 분야에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 비강 투여용 액체 제형을 제공한다. 본 개시내용의 조성물은 중증/만성 알레르기 질병을 포함한 알레르기 질병/질환의 치료에서 유용성을 찾을 수 있고 환자의 삶의 질을 향상하기 위해 단기간에 여러 증상을 개선할 수 있다.
본 개시내용의 한 양태는 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 비강 투여용 액체 제형으로 제형화된다. 한 실시양태에서, 액체 제형은 비강 투여시 겔로 변한다. 한 실시양태에서, 조성물은 비강 스프레이로 제형화된다.
한 실시양태에서, 약학 조성물은 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 원위치 겔 형성 중합체를 포함한다. 조성물의 일부로서 원위치 겔 형성 중합체를 포함시키면 비강 부위에 투여시 조성물이 겔로 전환되는 것을 도울 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 비강 투여용 액체 제형으로 제형화된다. 한 실시양태에서, 조성물은 비강 스프레이로 제형화된다.
본 개시내용의 조성물은 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 1:1 내지 1:20 범위의 중량비로 포함한다. 한 실시양태에서, 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염은 1:1.5 내지 1:10 범위의 중량비로 조성물에 존재한다.
한 실시양태에서, 조성물은 또한 부형제를 포함한다. 부형제는 희석제, 산화방지제, 방부제, 용매, 다가 알콜, 당 알콜, 지방산 또는 그의 유도체, 아미노산 또는 그의 대사물 또는 유도체, 계면활성제, 가용화제 및 안정화제 중 임의의 것 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본 개시내용의 한 실시양태에 따르면, 조성물은 0.02% w/v 내지 2% w/v 범위의 양의 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물; 0.02% w/v 내지 5% w/v 범위의 양의 아연 염; 5% w/v 내지 30% w/v 범위의 양의 다가 알콜; 1% w/v 내지 30% w/v 범위의 양의 계면활성제; 0.5% w/v 내지 25% w/v 범위의 양의 당 알콜; 및 35% w/v 내지 90% w/v 범위의 양의 물을 포함한다.
한 실시양태에서, 다가 알콜은 다가 알칸, 다가 알칸 에스터, 폴리알켄 글리콜 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 당 알콜은 솔비톨, 자일리톨, 만니톨, 말티톨, 이노시톨, 알리톨, 알트리올, 둘시톨, 갈락티톨, 글루시톨, 헥시톨, 이디톨, 펜티톨, 리비톨, 에리스리톨 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 조성물은 0.00001% w/v 내지 5% w/v 범위의 양으로 방부제 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 알콜 및 칼륨 솔베이트를 추가로 포함하고, 상기 방부제는 벤질 알콜이다. 한 실시양태에서, 계면활성제는 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 항알레르기제, 아미노티올, 소염제, 면역억제제, NO(산화질소) 방출 약물, PDE 억제제, 5-HT1 작용제, 에르고라인, TCA, 항경련제, JAK 억제제 및 기관지확장제 중 임의의 것 또는 이들의 조합과 함께 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 약학 조성물은 또한 적어도 하나의 부형제 및 담체를 포함한다.
본 개시내용의 유리한 액체 제형은 비강 부위에 투여시 겔로 전환되고, 보습 효과를 제공하면서 지속적으로 펙소페나딘을 국소적으로 방출한다. 본 개시내용의 유리한 액체 제형은 또한 코 점막에 층을 형성하는데, 상기 층은 병원균 및 알레르겐 진입에 대해 장벽처럼 작용하여 이들이 부비동 및 코 내벽의 깊은 층으로 침입하는 것을 억제한다. 따라서, 본 개시내용의 제형은 매우 다양한 알레르기 병태/질환/질병의 치료에서 유용성을 찾을 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 비강 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 (a) ZnSO4·7H2O, 자일리톨, 글리세롤 및 물을 배합 용기에 첨가하여 오버헤드 교반기를 사용하여 혼합물을 수득하는 것을 포함하는, 프리믹스 1을 제조하는 단계; (b) 프로필렌 글리콜, 벤질 알콜 및 폴리솔베이트 20 또는 폴리솔베이트 80 또는 하나 이상의 다른 부형제를 선택하고 또 다른 배합 용기에서 자기 교반기를 사용하여 혼합하는 것을 포함하는, 프리믹스 2를 제조하는 단계; (c) 펙소페나딘 HCl을 프리믹스 2에 첨가하고 완전히 용해시키는 단계; (d) 단계 (c)에서 수득한 용액을 단계 (a)에서 수득한 프리믹스 1에 혼합하고 완전히 용해시켜 목적하는 조성물을 수득하고; 단계 (d)의 비강 조성물의 최종 부피를 물로 조정하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 펙소페나딘 HCl과 함께 하나 이상의 추가 약제를 혼입시켜 비강 조성물을 제조하기 위해, 단계 (c)에서 프리믹스 2에 펙소페나딘 HCl과 함께 추가의 약학적 활성제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 추가로 단계 (a) 및 (b)는 선택적으로 하나 이상의 추가 용매 또는 하나 이상의 다른 부형제를 포함한다.
본 개시내용은 일반적으로 약학 조성물 분야에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 다음의 용어 및 어구는 하기에 나타낸 의미를 가질 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당해 분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "하나의" 및 "그"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 언급대상을 포함함을 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "활성제" 또는 "활성 성분"은 단일 활성제뿐만 아니라 둘 이상의 상이한 활성제의 조합을 지칭하고, "투여형"은 투여형의 조합뿐만 아니라 단일 투여형 등을 지칭한다.
용어 "활성제" 또는 "치료제"는 특정 분자 자체뿐 아니라, 염, 에스터, 아미드, 전구약물, 접합체, 활성 대사물 및 기타 그러한 유도체, 유사체 및 관련 화합물을 포함하나 이로 제한되지 않는 그의 약학적으로 허용되고, 약리학적으로 활성인 유사체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 "병용 요법" 또는 "병합 치료" 또는 "병용하여"라는 용어는, 대상이 알레르겐(들)과 접촉시 유발될 수 있는 알레르기성 비염, 음식 알레르기, 부비동염, 건초열, 천식, 상기도 감염, 코 알레르기, 만성 비부비동염, 일반 감기와 같은(이로 제한되지 않음) 급성 및 만성 알레르기 질병을 치료하기 위한 활성제의 동시의 또는 부수적 또는 공-투여의 임의의 형태를 의미한다,
본원에 사용된 바와 같이 "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 증상의 중증도 및/또는 빈도의 감소, 증상 및/또는 기저 원인의 제거, 및 그로 인해 야기되는 손상의 호전 또는 개선을 지칭한다. 따라서, 본원에 기술된 바와 같이 대상/환자를 "치료하는"은 대상이 알레르겐(들)과 접촉시 유발될 수 있는 알레르기성 비염, 음식 알레르기, 부비동염, 건초열, 천식과 같은(이들로 제한되지 않음) 매우 다양한 알레르기 질병을 치료하는 것을 포함한다.
용어 "투여형"은 목적하는 치료 반응을 유도하기에 충분한 양의 활성제를 함유하는 약학 조성물의 임의의 형태를 의미한다.
용어 "조절 방출"은 약물의 방출이 즉각적이지 않은 약물-함유 제형 또는 그의 분획을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이 "조절 방출"이라는 용어는 서방성, 비-즉시 방출 및 지연 방출 제형을 포함한다.
용어 "서방성"("연장 방출"과 동의어)은 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하기 위해 통상적인 의미로 사용된다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 함유된 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 환자에게 투여될 수 있는 약학 조성물에 포함된 물질을 의미한다. "약학적으로 허용되는"이라는 용어가 약학적 담체 또는 부형제를 지칭하기 위해 사용되는 경우, 담체 또는 부형제가 독성학 및 제조 시험의 필수 기준을 충족했거나 또는 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug administration)에서 제작한 비활성 성분 안내서(Inactive Ingredient Guide)에 포함되어 있음을 시사한다.
약리학적 활성 유도체 또는 유사체에서와 같은 "약리학적 활성"(또는 간단히 "활성")은 모 화합물과 동일한 유형의 약리학적 활성을 가지며 정도가 대략 동등한 유도체 또는 유사체를 지칭한다.
본 개시내용에서 제공되는 약학 조성물은 알레르기 질병에서 나타나는 특정 매개체의 분포를 억제하기 위해 항히스타민제와 같은 소염제를 포함한다. H1 수용체는 분자 전사 인자인 NF-κB의 양성 조절을 제공한다. 항히스타민제는 비활성 형태의 수용체를 안정화시킬 수 있으며, 이러한 이유로 수용체-의존성 소염 특성을 갖는다. 본 발명의 H1 항히스타민제(펙소페나딘 하이드로클로라이드)는 진정 부작용(낮은 혈장 및 조직 최고치)을 감소시켜 위험-이익 관계 및 약동학을 개선시킨다. 펙소페나딘 하이드로클로라이드는 2세대 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제이다.
본 개시내용의 한 양태는 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 비강 투여용 액체 제형으로 제형화된다. 한 실시양태에서, 액체 제형은 비강 투여시 겔로 변한다. 한 실시양태에서, 조성물은 비강 스프레이로 제형화된다.
한 실시양태에서, 약학 조성물은 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물 및 원위치 겔 형성 중합체를 포함한다. 조성물의 일부로서 원위치 겔 형성 중합체를 포함시키면 비강 부위에 투여시 조성물이 겔로 전환된다. 원위치 겔 형성 중합체의 비제한적 예는 점막접착성 중합체 및 감열성 중합체를 포함한다. 이와 같은 중합체의 비제한적 예는 카보폴 934P, 키토산, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(NaCMC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리(아크릴산), 플루로닉, 폴록사머 겔, 폴록사머 F127, N-트라이메틸 키토산 클로라이드, N-[(2-하이드록시-3-트라이메틸암모늄)프로필] 키토산 클로라이드(HTCC), 키토산-폴리비닐 알콜, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(PNiPAAm), 폴리메타크릴산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐아세탈 다이에틸아미노 아세테이트, 젤란검, 알긴산, 자일로글루칸, 펙틴, 키토산, 폴리(DL-락트산), 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드), 폴리-카프로락톤, 폴리(에터-에스터) 기반 생분해성 블록 공중합체, 예를 들면, 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(락트산)(PEO-PLA) 공중합체, 폴리(에틸렌옥사이드)-폴리(카프로락톤)(PEO-PCL), 폴리(에틸렌글리콜)-폴리(락티드-코-글리콜라이드)-폴리(에틸렌 글리콜)(PEG-PLGA-PEG) 및 이들의 조합을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811, 물과 다른 부형제와의 고정 용량 조합(조성물 1)을 포함하는 본 개시내용의 약학 조성물 및 제형은 알레르기 질병과 관련된 증상을 억제하는데 유용하고 급성 상기도 감염에도 효능이 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 추가로 코르티코스테로이드, 5-HT1 작용제, 에르고라인, TCA, 항경련제, 항히스타민제, 아미노티올, 항알레르기제, 소염제, 면역억제제, NO(산화질소) 방출 약물, 포스포다이에스터라제(PDE) 억제제, 야누스 키나제(Janus Kinase, JAK) 억제제, 5-HT1 작용제, TCA 및 기관지확장제를 특정 질환 또는 질병의 치료를 위한 효과적인 치료량으로 포함한다.
추가의 실시양태:
조성물 1a: 코르티코스테로이드와 조합된 조성물 1.
조성물 1b: 다른 항히스타민제와 조합된 조성물 1.
조성물 1c: 아미노티올과 조합된 조성물 1.
조성물 1d: 항알레르기제와 조합된 조성물 1.
조성물 1e: 소염제와 조합된 조성물 1.
조성물 1f: 면역억제제와 조합된 조성물 1.
조성물 1g: NO 방출 약물과 조합된 조성물 1.
조성물 1h: PDE 억제제와 조합된 조성물 1.
조성물 1i: JAK 억제제와 조합된 조성물 1.
조성물 1j: 기관지확장제와 조합된 조성물 1.
조성물 1ja: 항경련제와 조합된 조성물 1.
조성물 1jb: 에르고라인과 조합된 조성물 1.
조성물 1jc: 5-HT1 작용제와 조합된 조성물 1.
조성물 1jd: TCA와 조합된 조성물 1.
조성물 1k: 아미노티올과 조합된 조성물 1a.
조성물 1l: 항알레르기제와 조합된 조성물 1a.
조성물 1m: 소염제와 조합된 조성물 1a.
조성물 1n: 면역억제제와 조합된 조성물 1a.
조성물 1o: NO 방출 약물과 조합된 조성물 1a.
성물 1p: PDE 억제제와 조합된 조성물 1a.
조성물 1q: JAK 억제제와 조합된 조성물 1a.
조성물 1r: 기관지확장제와 조합된 조성물 1a.
조성물 1pa: 항경련제와 조합된 조성물 1a.
조성물 1qb: 에르고라인과 조합된 조성물 1a
조성물 1rc: 5-HT1 작용제와 조합된 조성물 1a.
조성물 1sd: TCA와 조합된 조성물 1c.
조성물 1s: 코르티코스테로이드와 조합된 조성물 1c.
조성물 1t: 항알레르기제와 조합된 조성물 1c.
조성물 1u: 소염제와 조합된 조성물 1c.
조성물 1v: 면역억제제와 조합된 조성물 1c.
조성물 1w: NO 방출 약물과 조합된 조성물 1c.
조성물 1x: PDE 억제제와 조합된 조성물 1c.
조성물 1y: JAK 억제제와 조합된 조성물 1c.
조성물 1z: 기관지확장제와 조합된 조성물 1c.
조성물 1wa: 항경련제와 조합된 조성물 1c.
조성물 1xb: 에르고라인과 조합된 조성물 1c.
조성물 1yc: 5-HT1 작용제와 조합된 조성물 1c.
조성물 1zd: TCA와 조합된 조성물 1c.
조성물 2a: 아미노티올과 조합된 조성물 1d.
조성물 2b: 코르티코스테로이드와 조합된 조성물 1d.
조성물 2c: 소염제와 조합된 조성물 1d.
조성물 2d: 면역억제제와 조합된 조성물 1d.
조성물 2e: NO 방출 약물과 조합된 조성물 1d.
조성물 2f: PDE 억제제와 조합된 조성물 1d.
조성물 2g: JAK 억제제와 조합된 조성물 1d.
조성물 2h: 기관지확장제와 조합된 조성물 1d.
조성물 2ea: 항경련제와 조합된 조성물 1d.
조성물 2fb: 에르고라인과 조합된 조성물 1d.
조성물 2gc: 5-HT1 작용제와 조합된 조성물 1d.
조성물 2hd: TCA와 조합된 조성물 1d.
조성물 2i: 아미노티올과 조합된 조성물 1e.
조성물 2j: 코르티코스테로이드와 조합된 조성물 1e.
조성물 2k: 항알레르기제와 조합된 조성물 1e.
조성물 2l: 면역억제제와 조합된 조성물 1e.
조성물 2m: NO 방출 약물과 조합된 조성물 1e.
조성물 2n: PDE 억제제와 조합된 조성물 1e.
조성물 2o: JAK 억제제와 조합된 조성물 1e.
조성물 2p: 기관지확장제와 조합된 조성물 1e.
조성물 2ma: 항경련제와 조합된 조성물 1e.
조성물 2nb: 에르고라인과 조합된 조성물 1e.
조성물 2oc: 5-HT1 작용제와 조합된 조성물 1e.
조성물 2pd: TCA와 조합된 조성물 1e.
조성물 2q: 아미노티올과 조합된 조성물 1f.
조성물 2r: 코르티코스테로이드와 조합된 조성물 1f.
조성물 2s: 항알레르기제와 조합된 조성물 1f.
조성물 2t: 소염제와 조합된 조성물 1f.
조성물 2u: NO 방출 약물과 조합된 조성물 1f.
조성물 2v: PDE 억제제와 조합된 조성물 1f.
조성물 2w: JAK 억제제와 조합된 조성물 1f.
조성물 2x: 기관지확장제와 조합된 조성물 1f.
조성물 2ua: 항경련제와 조합된 조성물 1f.
조성물 2vb: 에르고라인과 조합된 조성물 1f
조성물 2wc: 5-HT1 작용제와 조합된 조성물 1f.
조성물 2xd: TCA와 조합된 조성물 1f.
조성물 2y: 아미노티올과 조합된 조성물 1g.
조성물 2z: 코르티코스테로이드와 조합된 조성물 1g.
조성물 3a: 항알레르기제와 조합된 조성물 1g.
조성물 3b: 소염제와 조합된 조성물 1g.
조성물 3c: 면역억제제와 조합된 조성물 1g.
조성물 3d: PDE 억제제와 조합된 조성물 1g.
조성물 3e: JAK 억제제와 조합된 조성물 1g.
조성물 3f: 기관지확장제와 조합된 조성물 1g.
조성물 3g: 아미노티올과 조합된 조성물 1h.
조성물 3h: 코르티코스테로이드와 조합된 조성물 1h.
조성물 3i: 항알레르기제와 조합된 조성물 1h.
조성물 3j: 소염제와 조합된 조성물 1h.
조성물 3k: 면역억제제와 조합된 조성물 1h.
조성물 3l: NO 방출 약물과 조합된 조성물 1h.
조성물 3m: JAK 억제제와 조합된 조성물 1h.
조성물 3n: 기관지확장제와 조합된 조성물 1h.
조성물 3o: 아미노티올과 조합된 조성물 1i.
조성물 3p: 코르티코스테로이드와 조합된 조성물 1i.
조성물 3q: 항알레르기제와 조합된 조성물 1i.
조성물 3r: 소염제와 조합된 조성물 1i.
조성물 3s: 면역억제제와 조합된 조성물 1i.
조성물 3t: NO 방출 약물과 조합된 조성물 1i.
조성물 3u: PDE 억제제와 조합된 조성물 1i.
조성물 3v: 기관지확장제와 조합된 조성물 1i.
조성물 3w 5-HT1 작용제와 조합된 조성물 1.
조성물 3x: TCA와 조합된 조성물 1.
조성물 3y: 항경련제와 조합된 조성물 1.
조성물 3z: 에르고라인과 조합된 조성물 1a.
조성물 4a: 5-HT1 작용제와 조합된 조성물 1a 내지 3v1z.
조성물 4b: TCA와 조합된 조성물 1a 내지 3v.
조성물 4c: 항경련제와 조합된 조성물 1a 내지 3v.
조성물 4d: 에르고라인과 조합된 조성물 1a 내지 3v.
일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 항알레르기제, 아미노티올, 소염제 및 기관지확장제의 비제한적 예는 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손, 트리암시놀론, 프레드니손, 데슬로라타딘, 아젤라스틴, 세티리진, 테르페나딘, 클로르페나민, 레보세티리진, 몬테루카스트, 로라타딘, 빌라스틴, 레발부테롤, 올로파타딘, 브롬페니라민, 벤랄리주맙, 클로르페니라민, 클레마스틴, 크로몰린, 시프로헵타딘, 이부프로펜, 디펜하이드라민, 하이드록시진, 프로메타진, 트리프롤리딘, 케토티펜, 나파졸린, 페니라민, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 슈도에페드린, 페닐에프린, 알부테롤, 레발부테롤, 이프라트로피움 브로마이드, 빌란테롤, 살부타몰, 살메테롤, 포르모테롤, 옥시메타졸린, 자일로메타졸린, 아미드린, 베클로메타손, 시클레소니드, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손, 부데소니드, 플루티카손, 트리암시놀론, 글리코피로늄, 티오트로피움, 아르포르모테롤, 테오필린, 아미노필린, 이프라트로피움, 비톨테롤, 카부테롤, 페노테롤, 이소에타린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살부타몰, 레보살부타몰, 테르부탈린, 툴로부테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤/아르포르모테롤, 살메테롤, 살메파몰, 아베디테롤, 카모테롤, 인다카테롤, 올로다테롤, 빌란테롤, 에피네프린, 헥소프레날린, 이소프레날린(이소프로테레놀), 오르시프레날린(메타프로테레놀), 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손, 트리암시놀론, 아클리디늄 브로마이드, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 우메클리디늄 브로마이드, 아세필린, 암부필린, 아미노필린, 바미필린, 콜린 테오필리네이트, 카페인, 독소필린, 엔프로필린, 에타미필린, 프록시필린, 테오필린, 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, 질류톤, 라마트로반, 세라트로다스트, 시스테아민 HCl 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역억제제의 비제한적 예는 아자티오프린, 미코페놀산, 레플루노미드, 테리플루노미드, 시클로스포린, 피메크롤리무스, 타크롤리무스, 보클로스포린, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도미드, 아프레밀라스트, 시롤리무스, 에베롤리무스, 리다포롤리무스, 템시롤리무스, 우미롤리무스, 조타롤리무스, 바리시티닙, 블리시비모드, 닐로티닙, 필고티닙, 토파시티닙, 우파다시티닙, 아바타셉트, 벨라타셉트, 에타너셉트 페그수너셉트, 애플리버셉트 알레파셉트 릴로나셉트 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, NO 방출 약물의 비제한적 예는 글리세릴 트라이니트레이트, 이소솔비드 다이니트레이트, 이소솔비드 모노니트레이트, 이소아밀 니트라이트 및 NO 방출 성질을 갖는 기타 유도체 및 유사체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 5-HT1 작용제의 비제한적 예는 알모트립탄, 아비트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄 및 기타 유도체 및 유사체 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 에르고라인의 비제한적인 예는 다이하이드로에르고크립틴, 다이하이드로에르고타민, 에르고타민, 리수리드 메틸에르고메트린, 메티세르지드 및 기타 유도체 및 유사체 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCA의 비제한적인 예는 아미트립틸린, 노르트립틸린, 이미프라민, 및 기타 유도체 및 유사체 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항경련제의 비제한적 예는 카바마제핀, 옥스카바제핀, 토피라메이트, 발프로에이트 및 기타 유도체 및 유사체 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, PDE 4 억제제의 비제한적 예는 아프레밀라스트, 아로필린, 아티조람, 베나펜트린, 카트라밀라스트, CC-1088, CDP-840, CGH-2466, 실로밀라스트, 시팜필린, 크리사보롤, 덴부틸린, 디파밀라스트, 드로타베린, 에타졸레이트, 필라미나스트, 글라우신, HT-0712, ICI-63197 인디밀라스트, 이르소글라딘, 라바밀라스트, 리리밀라스트, 로타밀라스트, 루테올린, 메셈브레논, 메셈브린, 메조프람, 오글레밀라스트, 피클라밀라스트, 푸마펜트린, 레바밀라스트, Ro 20-1724, 로플루밀라스트, 롤리프람, 로노밀라스트, RPL-554, RS-25344, 테토밀라스트, 토피밀라스트, YM-976, 자르다베린, 이부딜라스트, 로플루밀라스트 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, PDE 3 억제제의 비제한적 예는 아디벤단, 암리논(이남리논), 아나그렐리드, 베나펜트린, 부클라데신, 카바제란, 실로스타미드, 실로스타졸, 에녹시몬, 이마조단, KMUP-1, 메리벤단, 밀리논, 올프리논, 파로그렐릴, 피모벤단, 푸마펜트린, 쿠아지논, RPL-554, 시구아조단, 트레퀸신, 베스나리논, 자르다베린 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, PDE 5 억제제의 비제한적 예는 아세틸데나필, 아일데나필, 아바나필, 베미나필, 벤즈아미데나필, 다산타필, 이카린, 기사데나필, 호모실데나필, 로데나필, 미로데나필, MY-5445, 니트로소프로데나필, 노르카보데나필, SCH-51866, 실데나필, 설포아일데나필, T-0156, 타달라필, 우데나필, 바르데나필 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, JAK 억제제의 비제한적 예는 아브로시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 모멜로티닙, 오클라시티닙, 페피시티닙, 룩솔리티닙, 토파시티닙, 타소시티닙, CP-690550, 우파다시티닙, 아티프리모드, AZD-1480, 바리시티닙, chz868, 쿠쿠르비타신 I(엘라테리신 B, JSI-124) CYT387 레스타우르티닙, NSC-7908, NSC-33994, 파크리티닙, 페피시티닙, 룩솔리티닙, SD-1008, 세르코스포라미드, 데세르노티닙(VX-509), 페피시티닙, TCS-21311, WHI-P 15 ZM-39923, ZM-449829 및 이들의 조합을 포함한다.
조성물 1, 1a 내지 1z, 2a 내지 2z 및 3a 내지 3v의 예시된 고정 용량 조합은 하기에 개시된 바와 같다. 본 실시양태는 본 발명을 이해하기 위한 예시일 뿐이다.
비제한적인 예로서 조성물 1:
Figure pct00001
하나의 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCl, 자일리톨, 황산아연, 플루티카손, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 플루티카손은 임의의 다른 알려진 코르티코스테로이드로 대체될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCl, 자일리톨, 황산아연, 레보세티리진, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 레보세티리진은 임의의 다른 알려진 항히스타민제로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 시스테아민 HCl, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 시스테아민 HCl은 임의의 다른 알려진 아미노티올로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 디펜하이드라민, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 디펜하이드라민은 임의의 다른 알려진 항알레르기제로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 이부프로펜, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 이부프로펜은 임의의 다른 알려진 소염제로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 레플루노미드, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 레플루노미드는 임의의 다른 알려진 면역억제제로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 글리세릴 트라이니트레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 글리세릴 트라이니트레이트는 임의의 다른 알려진 NO 방출제로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 아프레밀라스트, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물에서 아프레밀라스트는 임의의 다른 알려진 PDE 4 억제제로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 아디벤단, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 아디벤단은 임의의 다른 알려진 PDE 3 억제제로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 아세틸데나필, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 아세틸데나필은 임의의 다른 알려진 PDE5 억제제로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 아브로시티닙 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 아브로시티닙은 임의의 다른 알려진 JAK 억제제로 대체될 수 있다.
한 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 살메테롤, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 살메테롤은 상기 조성물에서 임의의 다른 기관지확장제로 대체될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 플루티카손, 시스테아민 HCl, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 플루티카손 및 시스테아민 HCL은 임의의 다른 알려진 코르티코스테로이드 또는 아미노티올로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 플루티카손, 디펜하이드라민, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 디펜하이드라민 및 플루티카손은 임의의 다른 알려진 항알레르기제 또는 코르티코스테로이드로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 플루티카손, 이부프로펜, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 이부프로펜 및 플루티카손은 임의의 다른 알려진 소염제 또는 코르티코스테로이드로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 플루티카손, 레플루노미드, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 레플루노미드 및 플루티카손은 임의의 다른 알려진 면역억제제 또는 코르티코스테로이드로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 플루티카손, 글리세릴 트라이니트레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 글리세릴 트라이니트레이트 및 플루티카손은 임의의 다른 알려진 NO 방출제 또는 코르티코스테로이드로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 플루티카손, 아프레밀라스트, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 아프레밀라스트 및 플루티카손은 임의의 다른 알려진 PDE 4 억제제 또는 코르티코스테로이드로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 플루티카손, 아디벤단, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 아디벤단 및 플루티카손은 임의의 다른 알려진 PDE 3 억제제 또는 코르티코스테로이드로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 플루티카손, 아세틸데나필, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 아세틸데나필 및 플루티카손은 임의의 다른 알려진 PDE5 억제제 또는 코르티코스테로이드로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 플루티카손, 아브로시티닙 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 이 조성물의 아브로시티닙 및 플루티카손은 임의의 다른 알려진 JAK 억제제 또는 코르티코스테로이드로 대체될 수 있다.
한 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 살메테롤, 플루티카손, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다. 살메테롤 및 플루티카손은 상기 조성물에서 임의의 다른 기관지확장제 또는 코르티코스테로이드로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 시스테아민 HCL, 플루티카손, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 시스테아민 HCL, 디펜하이드라민, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 시스테아민 HCL, 이부프로펜, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 시스테아민 HCL, 레플루노미드, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 시스테아민 HCL, 글리세릴 트라이니트레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 시스테아민 HCL, 아프레밀라스트, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 시스테아민 HCL, 아디벤단, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 시스테아민 HCL, 아세틸데나필, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 시스테아민 HCL, 아브로시티닙, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 시스테아민 HCL, 살메테롤, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 디펜하이드라민, 플루티카손, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 디펜하이드라민, 이부프로펜, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 디펜하이드라민, 레플루노미드, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 디펜하이드라민, 글리세릴 트라이니트레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 디펜하이드라민, 아프레밀라스트, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 디펜하이드라민, 아디벤단, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 디펜하이드라민, 아세틸데나필, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 디펜하이드라민, 아브로시티닙, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 디펜하이드라민, 살메테롤, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 알모트립탄 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 다이하이드로에르고크립틴, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 아미트립틸린, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 예시된 고정 용량 조합은 펙소페나딘 HCL, 자일리톨, 황산아연, 카바마제핀, 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 글리세린, VIVAPUR MCG811과 다른 부형제로 이루어진다.
본 개시내용은 또한 부분적으로 본 개시내용의 조성물 및 제형이 알레르기 질병/질환에 대한 독특한 치료 옵션을 제공할 수 있다는 본 개시내용의 발명자들의 놀라운 관찰을 전제로 하며, 여기서 펙소페나딘은 H1 히스타민 수용체 차단제이며, 알레르기 질병/질환을 치료할 수 있는 한편, 아연 염은 또한 항균 효과와 함께 산화방지 효과를 제공하는 미량영양소처럼 작용하여 점막에 보호 층을 형성하는 동시에 많은 생화학적 및 생리학적 과정을 분자, 세포 및 다수의 장기 및 전신 수준에서 유지하는데 도움을 주고, 여기서 아연 항상성의 변화는 많은 장기 및 시스템의 기능장애를 유발할 수 있으며; 또한, 아연 이온은 리노바이러스와 같은 바이러스가 비강 내 세포에 부착되어 감염되는 것을 방지할 수 있을 뿐 아니라 Covid-19도 방지할 수 있다. 이는 또한 면역계를 개선하여 산화 스트레스를 감소시키고, 핵 인자-카파 B(NF-kB)-DNA가 단핵 세포에 결합하는 것을 방지하며, 또한 T-헬퍼 세포 기능을 개선시킨다. 따라서, 펙소페나딘 및 아연 염을 포함하는 본 개시내용의 조성물은 강한 기능적 상호작용 및 상승작용을 나타낸다.
따라서, 본 개시내용의 또 다른 양태는 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 비강 투여용 액체 제형으로 제형화된다.
본 개시내용의 조성물은 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 1:1 내지 1:20 범위의 중량비로 포함한다. 한 실시양태에서, 아연 염은 ZnSO4·7H2O이다.
대안적으로, 본 개시내용의 조성물은 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 1:1 내지 1:15 범위의 중량비로 포함한다.
대안적으로, 본 개시내용의 조성물은 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 1:1.5 내지 1:20 범위의 중량비로 포함한다.
여전히 대안적으로, 본 개시내용의 조성물은 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 1:1.5 내지 1:15 범위의 중량비로 포함한다.
여전히 대안적으로, 본 개시내용의 조성물은 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 1:1.5 내지 1:10 범위의 중량비로 포함한다.
한 실시양태에서, 약학 조성물은 기도 표면 액체 염 농도를 저하시켜 선천적 면역계의 활성을 증대시킬 수 있는 자일리톨과 같은 삼투물질을 포함한다. 상기 삼투물질은 비강 내 미생물 부하를 감소시키거나 제어하고 감염의 증상발현을 예방하거나 늦출 수 있다. 따라서, 펙소페나딘 및 자일리톨을 포함하는 본 개시내용의 조성물은 강한 기능적 상호작용 및 상승작용을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 글리세린과 같은 수분 개선제를 포함할 수 있다. 이것은 비강 건조 및 관련 통증을 예방한다.
한 실시양태에서, 비이온성 계면활성제로서의 폴리솔베이트 80 또는 폴리솔베이트 20 또는 폴리솔베이트는 약물 분포 및 그의 흡수를 향상시키기 위한 용매로서 사용된다. 프로필렌 글리콜을 추가로 사용하면 코 막힘 및 염증 증상을 감소시키는데 도움이 되며, VIVAPUR MCG 811은 약물 흡수를 돕는 유화제 또는 현탁제로도 사용된다.
한 실시양태에서, 조성물은 부형제를 포함한다. 부형제는 희석제, 산화방지제, 방부제, 용매, 다가 알콜, 등장성 조절제, pH 조절제, 완충제, 공용매, 습윤제, 당 알콜, 원위치 겔 형성 중합체, 지방산 또는 그의 유도체, 아미노산 또는 그의 대사물 또는 유도체, 계면활성제, 가용화제 및 안정화제 중 임의의 것 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
조성물은 반고체 또는 액체 투여형, 바람직하게는 액체 투여형으로 제형화될 수 있다. 투여형의 비제한적 예는 현탁액, 용액, 유화액, 분말, 에어로졸 스프레이, 크림, 연고, 로션, 겔 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 비강 투여용 액체 제형으로 제형화된다. 한 실시양태에서, 조성물은 비강 스프레이로 제형화된다.
본 개시내용의 한 실시양태에 따르면, 조성물은 0.02% w/v 내지 5% w/v 범위의 양의 아연 염; 5% w/v 내지 30% w/v 범위의 양의 다가 알콜; 1% w/v 내지 30% w/v 범위의 양의 계면활성제; 0.5% w/v 내지 25% w/v 범위의 양의 당 알콜; 35% w/v 내지 90% w/v 범위의 양의 물을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 0.01% w/v 내지 5% w/v 범위의 양의 방부제를 추가로 포함한다.
본 개시내용의 조성물에 유용한 다가 알콜의 예는 다가 알칸, 다가 알칸 에스터, 폴리알켄 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함한다. 다가 알칸은 프로필렌 글리콜, 글리세린, 글리세롤, 부틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 1,3-프로판디올 등일 수 있으나, 이로 제한되지 않는다. 다가 알칸 에스터는 다이프로필렌 글리콜, 에톡시다이글리콜 등일 수 있으나, 이로 제한되지 않는다. 폴리알켄 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 등일 수 있으나, 이로 제한되지 않는다. 본 개시내용의 조성물은 다가 알콜을 5% w/v 내지 30% w/v 범위의 양으로, 바람직하게는 5% w/v 내지 25% w/v 범위의 양으로, 보다 바람직하게는 5% w/v 내지 20% w/v 범위의 양으로 포함한다.
본 개시내용의 조성물에 유용한 산화방지제의 예는 나트륨 메타바이설파이트, 비타민 A, 토코페롤, 아스콜브산 또는 그의 염 또는 유도체, 타르타르산 또는 그의 염 또는 유도체, 레티닐 팔미테이트, 세사몰, 티올 유도체, 부틸화 하이드록시 아니솔(BHA), 부틸화 하이드록실 톨루엔(BHT) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 그러나, 당해 분야의 숙련자에게 공지되거나 이해되는 바와 같은 임의의 다른 산화방지제(들)도 본 개시내용의 실시양태에서 규정된 바와 같이 그/그들의 의도된 목적을 제공하도록 사용될 수 있다.
본 개시내용의 조성물에 유용한 완충제의 예는 시트르산 또는 그의 염 또는 유도체, 벤조산 또는 그의 염 또는 유도체, 솔브산 또는 그의 염 또는 유도체, 숙신산 또는 그의 염 또는 유도체, 알칼리토금속의 중탄산염, 아미노산, 아미노산의 산염, 아미노산의 알칼리염 및 이들의 혼합물을 포함한다. 그러나, 당해 분야의 숙련자에게 공지되거나 이해되는 바와 같은 임의의 다른 완충제(들)도 본 개시내용의 실시양태에 규정된 바와 같이 그/그들의 의도된 목적을 제공하도록 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 완충제는 시트르산 또는 그의 염 또는 유도체이다.
본 개시내용의 조성물에 유용한 당 알콜의 예는 솔비톨, 자일리톨, 만니톨, 말티톨, 이노시톨, 알리톨, 알트리올, 둘시톨, 갈락티톨, 글루시톨, 헥시톨, 이디톨, 펜티톨, 리비톨, 에리스리톨 및 이들의 혼합물을 포함한다.
원위치 겔 형성 중합체의 비제한적 예는 점막접착성 중합체 및 감열성 중합체, 예를 들면, 카보폴 934P, 키토산, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(NaCMC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리(아크릴산), 플루로닉, 폴록사머 겔, 폴록사머 F127, N-트라이메틸 키토산 클로라이드, N-[(2-하이드록시-3-트라이메틸암모늄)프로필] 키토산 클로라이드(HTCC), 키토산-폴리비닐 알콜, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(PNiPAAm), 폴리메타크릴산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐아세탈 다이에틸아미노 아세테이트, 젤란검, 알긴산, 자일로글루칸, 펙틴, 키토산, 폴리(DL-락트산), 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드), 폴리카프로락톤, 폴리(에터-에스터) 기반 생분해성 블록 공중합체, 예를 들면, 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(락트산)(PEO-PLA) 공중합체, 폴리(에틸렌옥사이드)-폴리(카프로락톤)(PEO-PCL), 폴리(에틸렌글리콜)-폴리(락티드-코-글리콜라이드)(PEG-PLGA-PEG) 및 이들의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 원위치 겔 형성 중합체는 Vivapur® MCG 811p와 같은 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 조합을 포함한다.
본 개시내용의 조성물에 유용한 계면활성제의 예는 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본원에서 유용한 음이온성 계면활성제는 사르코신 유형 계면활성제 또는 사르코시네이트; 나트륨 메틸 코코일 타우레이트와 같은 타우레이트; 나트륨 트라이데세스 설페이트 또는 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 알킬 설페이트; 나트륨 라우릴 설포아세테이트; 나트륨 라우로일 이세티오네이트; 나트륨 라우레스 카복실레이트; 나트륨 도데실 벤젠설포네이트 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 본 개시내용의 조성물에 사용될 수 있는 비이온성 계면활성제는 PVP K-15, K30, K-60 및 K-90과 같은 다양한 등급의 PVP를 포함한 폴리비닐피롤리돈(PVP), 특성상 지방족 또는 알킬-방향족일 수 있는 유기 소수성 화합물과 알킬렌 옥사이드기의 축합에 의해 생성된 화합물을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 적합한 비이온성 계면활성제의 예는 알킬 폴리글루코시드; 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드 공중합체와 같은 블록 공중합체, 예를 들어, 폴록사머; 에톡실화 경화 피마자유; 알킬 폴리에틸렌 옥사이드, 예를 들어. 폴리솔베이트, 및/또는; 지방 알콜 에톡실레이트; 알킬 페놀의 폴리에틸렌 옥사이드 축합물; 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 다이아민의 반응 생성물과의 축합으로부터 유도된 생성물; 지방족 알콜의 에틸렌 옥사이드 축합물; 장쇄 3급 아민 옥사이드; 장쇄 3급 포스핀 옥사이드; 장쇄 다이알킬 설폭사이드; 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 본 개시내용의 조성물에 유용한 양쪽성 계면활성제는, 지방족 라디칼이 직쇄이거나 분지될 수 있고 지방족 치환기 중 하나가 약 8 내지 약 18개의 탄소 원자를 함유하고 하나는 음이온성 수용성기, 예를 들어, 카복실레이트, 설포네이트, 설페이트, 포스페이트 또는 포스포네이트를 함유하는 지방족 2급 및 3급 아민의 유도체를 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 적합한 양쪽성 계면활성제의 예는 알킬이미노-다이프로피오네이트, 알킬암포글리시네이트(모노 또는 다이), 알킬암포프로피오네이트(모노 또는 다이), 알킬암포아세테이트(모노 또는 다이), N-알킬 β-아미노프로피온산, 알킬폴리아미노 카복실레이트, 포스포릴화 이미다졸린, 알킬 베타인, 알킬아미도 베타인, 알킬아미도프로필 베타인, 알킬 술타인, 알킬아미도 술타인 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 양쪽성 계면활성제는 알킬아미도프로필 베타인, 암포아세테이트, 예를 들면, 나트륨 라우로암포아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 상기 언급된 임의의 계면활성제의 혼합물도 또한 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 계면활성제는 Vivapur® MCG 811p와 같은 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 조합을 포함한다. 미정질 셀룰로스 및/또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(예를 들면, Vivapur® MCG 811p)는 조성물에 사용되는 경우 원위치 겔 형성 중합체 및 계면활성제의 이중 기능을 제공할 수 있다.
제형의 개발 동안, 펙소페나딘 HCl이 다형성 특성을 가지며 사용된 용매에 따라 결정 형태로 전환되는 경향을 갖는다는 것을 알 수 있었다. 놀라움에도 불구하고, 상기 결정 습성은 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 조합을 사용함으로써 억제되거나 적어도 지연될 수 있으며, 이는 결정 형태로의 전환을 억제하면서, 또한 현탁제 및 안정화제로 작용하여, 펙소페나딘이 결정 형태로 전환되는 것을 더 지연시킴을 알 수 있었다.
따라서, 본 개시내용의 한 양태는 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 비강 투여용 액체 제형으로 제형화되고, 여기서 상기 조성물은 0.1% w/v 내지 10% w/v 범위의 양으로 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 0.1% w/v 내지 7.5% w/v 범위의 양으로 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 조합을 포함한다. 대안적으로, 상기 조성물은 0.1% w/v 내지 5% w/v 범위의 양으로 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 조합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 0.5% w/v 내지 5% w/v 범위의 양으로 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물은 0.01% w/v 내지 3% w/v 범위, 바람직하게는 0.01% w/v 내지 2% w/v 범위, 보다 바람직하게는 0.01% w/v 내지 1% w/v 범위, 가장 바람직하게는 0.01% w/v 내지 0.5% w/v 범위의 양으로 방부제를 포함한다. 본 개시내용의 조성물에 유용한 방부제의 예는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, p-하이드록시벤조산 에스터, 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 나트륨 벤조에이트, 벤질 알콜, 부탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등을 포함한다.
실험 동안, PEG-400을 용매 중 하나로 사용하는 경우, 더 많은 양의 RC-A 불순물이 생성된다는 것도 알 수 있었다. PEG-400 대신 프로필렌 글리콜(PG)을 사용하면, PEG-400에 비해 RC-A 불순물이 크게 감소한다. 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 조합(특히, Vivapur® MCG 811p)이 벤즈알코늄 클로라이드의 존재하에서 점도가 감소되는 경향이 있음을 실험 동안 또한 알 수 있었다. 놀랍게도, 벤즈알코늄 클로라이드를 벤질 알콜로 대체하면 문제가 해결될 수 있었다.
따라서, 본 개시내용의 한 양태는 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물 및 아연염을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 비강 투여용 액체 제형으로 제형화되고, 여기서 상기 조성물은 0.1% w/v 내지 15% w/v 범위의 양으로 프로필렌 글리콜을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 벤질 알콜을 0.1% w/v 내지 10% w/v 범위의 양으로 포함한다. 대안적인 실시양태에서, 상기 조성물은 1% w/v 내지 10% w/v 범위의 양으로 벤질 알콜을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 3% w/v 내지 13% w/v 범위의 양으로 벤질 알콜을 포함한다.
한 실시양태에서, 아미노산 또는 그의 대사물 또는 유도체는 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌, 생물학적 활성 거울상 이성질체 형태의 리신, L-카르니틴, 콜린, 베타인, 타우린, 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 글루코사민, L-글루코사민, 헤파린을 포함한 글리코사미노글리칸 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 히알루론산 또는 그의 염 또는 유도체를 0.02% w/v 내지 3% w/v 범위, 바람직하게는 0.05% w/v 내지 2% w/v 범위, 더 바람직하게는, 0.1% w/v 내지 1% w/v 범위, 가장 바람직하게는 0.1% w/v 내지 0.5% w/v 범위의 양으로 포함한다.
본 개시내용의 조성물에 유용한 안정화제의 예는 검, 한천, 및 아크릴 중합체, 아크릴레이트의 공중합체, 셀룰로스, 수지와 같은 맛 차폐제 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 지방산(들) 또는 그의 유도체는 장쇄 지방산을 포함하여, C1 내지 C30 탄소를 갖는 지방산; 포화 또는 불포화 지방산 및 그의 유도체(단일불포화 지방산(MUFA) C18:1n-12c, C16:1n-5, C16:4n-1 및 다중불포화 지방산(PUFA) C16:3n-4, C20:3n-3, C20:4n-6, C21:5n-3 및 C18:2n-9c,12t); 수소화 지방산; 지방산 글리세리드; 폴리옥시에틸화 올레산 글리세리드; 모노글리세리드 및 다이글리세리드; 일-, 이- 또는 삼-치환 글리세리드; 글리세롤 모노올리에이트 에스터; 글리세롤 모노카프레이트; 글리세릴 모노카프릴레이트; 다이카프릴레이트; 라우레이트, 모노라우레이트; 글리세릴 팔미토스테아레이트; 글리세릴 베헤네이트; 다이에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트; 폴리에틸렌글리콜 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트; 글리세릴 모노 팔미토스테아레이트; 세틸 팔미테이트; 폴리에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트; 다이메틸폴리실록산; 모노- 또는 다이-글리세릴 베헤네이트; 다이글리세릴 라우릴 푸마레이트(DGLF), 다이글리세릴 라우릴 숙시네이트, 다이글리세릴 카프릴 숙시네이트, 다이글리세릴 카프릴 푸마레이트와 같은 지방산 유도체; 폴리에톡실레이트 지방 알콜과 관련된 지방 알콜; 세틸 알콜; 옥틸도데칸올; 미리스틸 알콜; 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 스테아르산, 라우르산, EPA, DHA, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아릴 알콜 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 지방산 유도체는 다이글리세릴 라우릴 푸마레이트(DGLF), 다이글리세릴 라우릴 숙시네이트, 다이글리세릴 카프릴 숙시네이트 및 다이글리세릴 카프릴 푸마레이트 중 임의의 것 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 개시내용의 액체 제형은 비강 부위에 투여시 겔로 전환되어 지속적으로 활성제를 국소적으로 방출하는 동시에, 보습 효과를 제공하고 코 점막에 병원균 및 알레르겐 유입에 대해 장벽처럼 작용하여 이들이 부비동 및 코 내벽의 깊은 층으로 침입하는 것을 억제하는 층을 형성한다.
본 개시내용의 하나 이상의 실시양태가 의도된 목적을 제공하기 위해 조성물에 사용될 수 있는 부형제의 목록을 열거하고 설명하지만, 하나 이상의 부형제가 또한 하나 이상의 기능을 제공하여, 특정 목적을 위한 별도의 부형제를 포함할 필요성을 배제시킴을 인식해야 한다. 예를 들어, 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 조합은, 조성물의 일부로 사용될 때, 펙소페나딘 HCl이 비결정성 형태에서 결정 형태로 전환되는 것을 억제하는 동시에, 또한 계면활성제 및/또는 안정화제 중 하나로 작용할 수 있으며, 결과적으로 이와 같은 경우에, 또 다른 계면활성제 및/또는 안정화제의 포함을 배제하거나 그의 양(들)을 조정할 수 있음이 전문가에게 명백할 것이다. 본 개시내용의 여러 실시양태가 일반적으로 사용되는 부형제 중 일부를 거명하고 있지만, 숙련자에게 공지되거나 인정되는 임의의 다른 부형제도 또한 본 개시내용의 유리한 조성물을 구현하기 위해 사용될 수 있다. 선택적으로 조성물에 첨가될 수 있는 유용한 부형제의 예는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, Edited by A. H. Kibbe, Published by: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X] 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th edition), Edited by Raymond C Rowe - Publisher: Science and Practice]에 기술되어 있다.
본 개시내용의 비강 투여용 액체 제형은 다음을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다: (a) 배합 용기에 일부의 물(예를 들어, 제형에 필요한 물의 총량의 40 내지 95%)을 취하고 아연염 및 다가 알콜을 그와 혼합함으로써 제1 프리믹스를 제조하고; (b) 계면활성제를 방향족 알콜과 혼합하여 제2 프리믹스를 제조하고; (c) 펙소페나딘 HCl을 제2 프리믹스에 첨가하여 펙소페나딘 용액을 수득하고; (d) 상기 펙소페나딘 용액을 제1 프리믹스에 첨가하고; (e) 나머지 물로 최종 부피를 조정한다.
본 개시내용의 실시양태에 따라 구현되는 조성물은 알레르기성 비염, 음식 알레르기, 부비동염, 건초열, 천식 등을 포함한 매우 다양한 알레르기 질병/질환의 치료에서 유용성을 찾을 수 있다. 본 개시내용의 실시양태에 따라 구현되는 조성물의 성분은 고도의 기능적 상호작용을 나타내며, 여기서 H1 히스타민 수용체 차단제인 펙소페나딘은 알레르기 질병/질환의 치료를 제공하는 한편, 아연 염은 점막에 보호 층을 형성함을 알 수 있었다.
따라서, 본 개시내용의 한 실시양태는 대상에서 알레르기 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 포함하는 조성물 효과량을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 비강 투여용 액체 제형으로 제형화된다. 알레르기 질병은 알레르기성 비염, 음식 알레르기, 부비동염, 건초열, 천식 및 유사 질병일 수 있다.
본 개시내용의 다른 실시양태는 알레르기 질병의 치료에 사용하기 위한, 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 알레르기 질병은 알레르기성 비염, 음식 알레르기, 부비동염, 건초열, 천식 및 유사 질병일 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 알레르기 질병의 치료용 약제의 제조를 위한, 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 알레르기 질병은 알레르기성 비염, 음식 알레르기, 부비동염, 건초열, 천식 및 유사 질병일 수 있다.
본 개시내용의 다른 실시양태는 알레르기 질병의 치료를 위한, 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 알레르기 질병은 알레르기성 비염, 음식 알레르기, 부비동염, 건초열, 천식 및 유사 질병일 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 증가된 치료 효과 및 감소된 부작용을 제공하며, 이는 이러한 약학 조성물을 특히 알레르기 질환/질병의 치료에서 매우 효과적인 치료제로 만든다. 복합 약물의 치료 수준은 개인에 따라서 및 질환의 진행 단계에 따라서 다를 것이다. 구강, 인두, 구강인두 및 식도 장애 또는 질환을 치료하는데 효과적인 적절한 양 및 간격의 복합 약물치료는 의료 전문가 또는 숙련된 의사가 반드시 임상적 및 화학적으로 모니터링해야 한다.
또한, 환자는 몇 주, 몇 개월 또는 몇 년의 기간에 걸쳐 특정 투여량을 받을 수 있다. 예를 들어, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 2년 , 3년, 4년, 5년 등.
본 개시내용에 따른 병용 요법에 사용되는 약물에 대한 적절한 투여량의 선택은, 예를 들어, 환자의 전반적인 건강, 병용 요법에 대한 반응 등을 포함하여 환자를 관찰함으로써 숙련된 전문가가 결정하고 최적화할 수 있다. 예를 들어, 환자가 원하는 치료 효과를 나타내지 않는다고 판단되거나 반대로 환자가 너무 많거나 고질적인 불편함을 주는 바람직하지 않거나 불리한 부작용을 겪고 있는 경우 최적화가 필요할 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여형으로 본 개시내용의 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 개시내용의 투여 단위형의 사양은 조성물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과에 따라 달라진다. 투여량은 통상적인 용량 및 성분의 투여 방식을 참조하여 추가로 결정할 수 있다. 적합한 약학 조성물 및 투여형은 약학적 제형 분야의 사람들에게 공지되고 관련 문서 및 문헌, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995)]에 기술된 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 질환 또는 질병은 알레르겐에 대한 노출이 코 내벽의 점막의 IgE 매개 염증을 유도하는 알레르기 질환을 지칭한다. 상기 질환은 증상적으로 코막힘, 콧물, 코 가려움 및 재채기로서 나타난다. 코 점막은 알레르겐 노출 및 알레르기 증상을 유발하는 염증 반응의 주요 부위이다. 병태생리를 주도하는 기전은 다면적이며 이펙터 세포의 활성화 및 이동, 염증 세포로부터 매개체, 케모카인 및 사이토카인의 방출, 및 비강 상피 및 신경 말단의 손상을 포함한다. 본 발명에서 개시된 바와 같은 비강 제형의 국소 투여는 더 높은 농도의 약물이 염증의 수용체 부위인 비강 점막에 직접 적용될 수 있게 한다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 개시된 비강 제형은 히스타민 수용체에 작용하여 수용체를 비활성 상태로 안정화시킴으로써 히스타민의 효과를 완화함으로써 히스타민에 대한 반응으로 수용체의 고유 활성을 감소시켜 비강 투여 30분 이내에 증상을 감소시킨다. 비강 제형은 H1 수용체와 유비퀴터스 전사 인자 핵 인자 카파 B(NF-κB) 사이의 신호전달 경로를 방해할 수 있으며, 이는 전염증성 사이토카인, 세포 부착 분자 및 염증 세포의 화학주성의 발현에 관여한다. 추가로, 조성물은 또한, 염증을 증폭시키므로 증상을 지연시키는 역할을 하는 류코트리엔, 프로스타글란딘, 키닌, 사이토카인, 혈소판-활성화 인자(PAF) 및 ECP와 같은 면역 세포에 작용하는 알레르기성 염증 반응의 많은 단계를 억제함으로써 항알레르기 효과를 제공한다.
특정 실시양태에서, 개시된 조성물은, 핵으로 이동하거나 세포질에서 전사 인자와 상호작용하여 소염 유전자 및 염증 및 면역 유전자의 전사에 억제 효과를 갖는 단백질을 암호화하는 유전자의 전사를 증가시키거나 억제함으로써 유전자 전사에 대한 변형을 야기하는 소염 효과를 유도할 세포내 글루코코르티코이드 수용체를 활성화시킬 수 있다. 따라서, 비강 조성물은 TNF-α, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IFN-γ, GM-CSF와 같은 많은 전염증성 유전자의 전사를 담당하는 활성화 단백질-1(AP-1)을 불활성화시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 비강 조성물은 코 혈관 내벽의 평활근 상의 시냅스후 α1- 및 α2 아드레날린성 수용체를 활성화시킴으로써 비충혈을 완화할 수 있다. 또한, 비강 조성물은 항균 작용을 한다. 조성물은 글루코스 세포벽 수송 및 세포내 당분해를 방해하여 병원성 세균의 성장을 억제한다. 비강 조성물은 알레르기 및 염증 연쇄반응의 주요 구성요소를 감소시킬 뿐 아니라 마이크로바이옴 조절 효과를 제공하는 탁월한 점액용해제이다. 비강 조성물중 미량영양소 아연은 NF-κB 신호전달 경로 및 TCR 신호와 같은 여러 신호전달 경로를 변경시킴으로써 항바이러스 및 항균 면역을 조절하고 염증 반응, 염증 세포의 분화, 증식 및 기능을 조절한다. 아연은 점막 장벽으로 작용하며 Th2 세포의 기능을 개선시킨다. 따라서, 염증을 줄이고 점막섬모 청소율을 개선한다. 그러므로, 국소적으로 병용 투여된 고정 용량을 갖는 비강 제형은 단일 스프레이의 편리하고 비용-효율적인 형태로 알레르기 증상을 조절하고 증상을 감소시킨다.
비강 약물 전달 장치: 액체 비강 제형은 흔히 수용액이지만, 현탁액 및 유화액도 전달될 수 있다. 액체 제형은, 가습이 종종 만성 코 질환을 동반하는 건조함 및 딱지를 상쇄하는 국소 적응증에 특히 편리한 것으로 간주된다. 기존의 스프레이 펌프 시스템에서, 방부제는 전형적으로 액체 제형에서 미생물 안정성을 유지하는 데 필요하다.
한 실시양태에서, 비강 조성물은 대상의 비강 기도에 조성물을 공급하기 위한 비강 전달 장치를 사용하여 투여되며, 상기 장치는 다중 용량 또는 단일 용량일 수 있다. 투여는 기계적 전달 펌프, 특히 작동시 물질의 정량을 전달하는 액체 전달 펌프 또는 분말 전달 펌프에 의해 수행될 수 있다. 에어로졸 캐니스터는 약물을 함유하는 추진제 또는 유사한 물질의 측정된 부피를 현탁액 또는 용액으로 전달하는 데 사용할 수 있다.
한 실시양태에서, 액체를 유리 점적기에 흡입하고, 목을 확장시킨 상태로 점적기를 콧구멍에 삽입한 후 고무 상부를 압착하여 점적제를 방출함으로써 점적제를 투여할 수 있다. 린나일(rhinyle) 카테터 및 분출관으로 액체를 전달하는 것은 미세한 카테터 또는 마이크로피펫의 끝을 시각적 통제하에 원하는 부위에 삽입하고 액체를 원하는 위치에 분출하는 간단한 방법이다. 압착 병은 부분적으로 공기가 채워진 플라스틱 병을 압착하여 사용할 수 있으며, 여기서 약물은 제트 출구로부터 전달될 때 분무된다. 용량 및 입자 크기는 적용된 힘에 따라 달라진다. 정량 스프레이 펌프는 시험관내 시험에서 방출된 용량 및 물기둥 구조의 높은 재현성을 제공한다. 입자 크기 및 물기둥 구조는 특정 한계 내에서 달라질 수 있으며 펌프의 성질, 제형, 작동기의 오리피스 및 적용되는 힘에 따라 달라질 수 있다. 스프레이 펌프는 접을 수 있는 봉투, 움직일 수 있는 피스톤 또는 방출된 액체 부피를 보상하기 위한 압축 가스와 같은 보호물이 없을 수 있다. 정량 스프레이 펌프와 같은 단일- 및 이중-용량 스프레이 장치는 표지된 용량 수에 대한 용량 적합성을 유지하기 위해 프라이밍 및 어느 정도의 과충전이 필요한다. 단일-용량 스프레이 장치(MAD)의 간단한 변형은 표준 주사기에 맞는 스프레이 팁이 있는 노즈피스(nosepiece)이다.
또 다른 실시양태에서, 전동 네뷸라이저 및 분무기는 압축 가스(공기, 산소 및 질소) 또는 초음파 또는 기계적 동력을 사용하여 약제 용액 및 현탁액을 입이나 코에 직접 흡입될 수 있는 에어로졸 소적으로 분해한다. 중비도 및 상비도 및 부비동의 표적 부위로의 침투를 증가시키기 위해 분무된 에어로졸의 더 작은 입자 및 느린 속도가 지지된다. 분말 약제 제형은 보호물이 필요하지 않을 수 있으므로 액체 제형보다 더 큰 안정성을 갖는다. 분말은 용해되어 제거되기 전에 비강 점막의 습기 있는 표면에 점착되는 경향이 있다. 특정 실시양태에서, 생체접착성 부형제 또는 약제는 제거율을 감소시키고 흡수를 개선시키기 위해 섬모 작용을 늦추는데 사용된다. 수분 민감성, 용해도, 입자 크기, 입자 형태 및 흐름 특성과 같은 여러 요인이 침착 및 흡수에 영향을 미친다.
액체 또는 분말 비강 조성물에 따라, 장치의 비제한적 예는 피펫으로 전달되는 점적제, 린나일 카테터 및 분출관을 사용한 액체의 전달, 압착 병, 정량 스프레이 펌프, 단일- 및 이중-용량 스프레이 장치, 비강 가압 정량 흡입기(pMDI), 전동 네뷸라이저 및 분무기, VibrENT 박동 막 네뷸라이저, aeroneb Solo 진동 메쉬 네뷸라이저, ViaNase 분무기, Impel 질소-구동식 분무기, 정량 에어로졸 펌프, 비강 분말 흡입기, 예를 들면, 비강 흡입용으로 개조된 Turbuhaler 다중-용량 흡입 장치(Rhinocort Turbuhaler® 및 Blister-기반 분말 흡입기), 비강 분말 분무기(예를 들면, 비강내 전달 기술을 위한 Fit-lizer™ 장치, Unidose-DP™, SoluVent™), Trimel의 액체 전달용 린나일 카테터와 같은 비강 분말 취입기, Breath-powered Bi-Directional™ 기술 - OptiNose의 액체 및 분말 약제용 비강 약물 전달, 단일-용량 바이알 관주제, 주사기 관주제; 비강 스프레이; 스프레이-졸, 점막 분무 장치(MAD), Rinowash 비강 관수제 등을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 장치는 간단하고 소형이며, 주머니에 쉽게 휴대할 수 있어, 집에서 또는 집 밖에서 사용하기에 편리하다.
비제한적 예시적 조성물:
배치 ACG001C01310012C 및 ACG001C01310013C
[표 1] 펙소페나딘 및 황산아연 비강 스프레이용 조성물
Figure pct00002
펙소페나딘 및 황산아연 비강 스프레이의 제조 방법
i. 프리믹스 1 - 황산아연 용액: 배치 분량의 80% 물을 배합 용기에 취하고 ZnSO4·7H2O, 자일리톨 및 글리세롤을 첨가하면서 오버헤드 교반기를 사용하여 5분 동안 혼합하였다.
ii. 프리믹스 2 - 프로필렌 글리콜, 벤질 알콜 및 폴리솔베이트 20을 또 다른 배합 용기에서 혼합하고 자기 교반기를 사용하여 400 RPM에서 5분 동안 혼합하였다.
iii. 펙소페나딘 HCl을 프리믹스 2에 첨가하고 약물을 완전히 용해시켰다.
iv. 배합 용기 2의 용액(프리믹스 2와 혼합된 펙소페나딘)을 배합 용기 1(프리믹스 1)에 넣고 30분 동안 완전히 용해시켰다.
v. 나머지 물로 최종 부피를 조정하고 용기에 충전하였다.
[표 2] ACG001C0131012C에 대한 안정성 데이터
Figure pct00003
배치 ACG001C0131007B
하기 표 3에 제공된 바와 같은 조성물을 사용하여 비강 스프레이 제형을 제조하였다. 상기 실시예(배치 ACG001C01310012C에 대한)에서 기술된 바와 동일한 방법에 따라 비강 스프레이 제형을 제조하였다.
[표 3] 펙소페나딘 및 황산아연 비강 스프레이용 조성물
Figure pct00004
배치 ACG001C0131006B
하기 표 4 제공된 바와 같은 조성물을 사용하여 비강 스프레이 제형을 제조하였다. 상기 실시예(배치 ACG001C01310012C에 대한)에서 기술된 바와 동일한 방법에 따라 비강 스프레이 제형을 제조하였다.
[표 4] 펙소페나딘 및 황산아연 비강 스프레이용 조성물
Figure pct00005
배치 ACG001C0131003B
하기 표 5에 제공된 바와 같은 조성물을 사용하여 비강 스프레이 제형을 제조하였다.
[표 5] 펙소페나딘 및 황산아연 비강 스프레이용 조성물
Figure pct00006
[표 6] 조성물 ACG001C0131003B의 안정성 데이터
Figure pct00007
배치 ACG001C0131001A
하기 표 7에 제공된 바와 같은 조성물을 사용하여 비강 스프레이를 제조하였다.
[표 7] 펙소페나딘 및 황산아연 비강 스프레이용 조성물
Figure pct00008
[표 8] ACG001C0131001A에 대한 안정성 데이터
Figure pct00009
하기 표 9에 제공된 바와 같은 조성물을 사용하여 비강 스프레이 제형을 제조하였다.
[표 9] 펙소페나딘 및 황산아연 비강 스프레이용 조성물
Figure pct00010
배치 ACG001C0131004B
하기 표 10에 제공된 바와 같은 조성물을 사용하여 비강 스프레이 제형을 제조하였다.
[표 10] 펙소페나딘 및 황산아연 비강 스프레이용 조성물
Figure pct00011
배치 ACG001C0131005B
하기 표 11에 제공된 바와 같은 조성물을 사용하여 비강 스프레이 제형을 제조하였다.
[표 11] 펙소페나딘 및 황산아연 비강 스프레이용 조성물
Figure pct00012
하기 표 12에 제공된 바와 같은 조성물을 사용하여 비강 스프레이 제형을 제조하였다.
[표 12] 펙소페나딘 비강 스프레이용 조성물
Figure pct00013
배치 ACG001C0131009B
하기 표 13에 제공된 바와 같은 조성물을 사용하여 비강 스프레이 제형을 제조하였다.
[표 13] 펙소페나딘 비강 스프레이용 조성물
Figure pct00014
배치 ACG001C01310011B
하기 표 14에 제공된 바와 같은 조성물을 사용하여 비강 스프레이 제형을 제조하였다.
[표 14] 펙소페나딘 및 황산아연 비강 스프레이용 조성물
Figure pct00015
배치 ACG001C01310015C
하기 표 15에 제공된 바와 같은 조성물을 사용하여 비강 스프레이 제형을 제조하였다.
[표 15] 펙소페나딘 및 황산아연 비강 스프레이용 조성물
Figure pct00016
배치 ACG001C01310016C
하기 표 16에 제공된 바와 같은 조성물을 사용하여 비강 스프레이 제형을 제조하였다.
[표 16] 펙소페나딘 및 황산아연 비강 스프레이용 조성물
Figure pct00017
[표 17] 약물-부형제 상용성 연구 결과
Figure pct00018
Figure pct00019
하기에 제공된 바와 같은 조성물을 사용하여 비강 스프레이 제형을 제조하였다.
[표 18] 펙소페니딘, 코르티코스테로이드 및 황산아연 비강 스프레이용 조성물
Figure pct00020
특성화 데이터:
배치 번호: ACG001C0131007B
pH: 제형의 pH는 pH 미터(Mettler Toledo, seven compact S210)를 사용하여 측정하며, 값은 4.94 ± 0.11인 것으로 확인되었다.
밀도: 밀도는 밀도계(Mettler Toledo, Density 2Go)를 사용하여 평가하였다. 밀도는 1.02 g/cm3인 것으로 확인되었다.
배치 번호: ACG001C01310011B
pH: 제형의 pH는 pH 미터(Mettler Toledo, Seven compact S210)를 사용하여 측정한다. pH는 4.51 ± 0.04인 것으로 확인되었다.
밀도: 밀도는 밀도계(Mettler Toledo, Density 2Go)를 사용하여 평가하였다. 밀도는 1.02 g/cm3인 것으로 확인되었다.
배치 번호: ACG001C01310013C
pH: 제형의 pH는 pH 미터(Mettler Toledo, Seven compact S210)를 사용하여 측정하며, 값은 4.79 ± 0.09인 것으로 확인되었다.
밀도: 밀도는 밀도계(Mettler Toledo, Density 2Go)를 사용하여 평가하였다. 밀도는 1.02 g/cm3인 것으로 확인되었다.
본원에서 본 발명을 특정 실시양태를 참조하여 설명하였지만, 이들 실시양태는 단지 본 발명의 원리 및 용도를 예시하는 것임을 이해해야 한다. 그러므로, 예시적인 실시양태에 많은 수정이 이루어질 수 있고, 전술한 바와 같은 본 발명의 진의 및 범위에서 벗어나지 않고 다른 구성이 고안될 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (18)

  1. 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 포함하는 약학 조성물로서,
    비강 투여용 액체 제형으로 제형화되는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 1:1 내지 1:20 범위의 중량비로 포함하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 1:1.5 내지 1:10 범위의 중량비로 포함하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    코르티코스테로이드, 5-HT1 작용제, 에르고라인, TCA, 항경련제, 항히스타민제, 항알레르기제, 아미노티올, 소염제, 면역억제제, 산화질소 방출 약물, PDE 억제제, JAK 억제제, TCA 및 기관지확장제를 포함하는 군으로부터 선택되는 다른 활성제 중 임의의 것 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    부형제가 희석제, 산화방지제, 방부제, 용매, 다가 알콜, 당 알콜, 지방산 또는 그의 유도체, 아미노산 또는 그의 대사물 또는 유도체, 계면활성제, 가용화제 및 안정화제 중 임의의 것 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    0.02% w/v 내지 2% w/v 범위의 양의 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물;
    0.02% w/v 내지 5% w/v 범위의 양의 아연 염;
    5% w/v 내지 30% w/v 범위의 양의 다가 알콜;
    1% w/v 내지 30% w/v 범위의 양의 계면활성제;
    0.5% w/v 내지 25% w/v 범위의 양의 당 알콜; 및
    35% w/v 내지 90% w/v 범위의 양의 물
    을 포함하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    다가 알콜이 다가 알칸, 다가 알칸 에스터, 폴리알켄 글리콜 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 약학 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    당 알콜이 솔비톨, 자일리톨, 만니톨, 말티톨, 이노시톨, 알리톨, 알트리올, 둘시톨, 갈락티톨, 글루시톨, 헥시톨, 이디톨, 펜티톨, 리비톨, 에리스리톨 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 약학 조성물.
  10. 제7항에 있어서,
    방부제를 0.01% w/v 내지 5% w/v 범위의 양으로 포함하되, 상기 방부제가 벤질 알콜인, 약학 조성물.
  11. 제7항에 있어서,
    계면활성제가 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
  12. 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 약학 조성물이 비강 투여용 액체 제형으로 제형화되고, 상기 액체 제형이 비강 투여시 겔로 변하는, 약학 조성물.
  13. 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 포함하는 약학 조성물로서,
    비강 투여용 액체 제형으로 제형화되고 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 조합을 0.1% w/v 내지 10% w/v 범위의 양으로 포함하는 약학 조성물.
  14. 펙소페나딘 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 아연 염을 포함하는 약학 조성물로서,
    비강 투여용 액체 제형으로 제형화되고 프로필렌 글리콜을 0.1% w/v 내지 15% w/v 범위의 양으로 포함하는 약학 조성물.
  15. 제5항에 있어서,
    다른 활성제가 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손, 트리암시놀론, 프레드니손, 데슬로라타딘, 아젤라스틴, 세티리진, 테르페나딘, 클로르페나민, 레보세티리진, 몬테루카스트, 로라타딘, 빌라스틴, 레발부테롤, 올로파타딘, 브롬페니라민, 벤랄리주맙, 클로르페니라민, 클레마스틴, 크로몰린, 시프로헵타딘, 이부프로펜, 디펜하이드라민, 하이드록시진, 프로메타진, 트리프롤리딘, 케토티펜, 나파졸린, 페니라민, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 슈도에페드린, 페닐에프린, 알부테롤, 이프라트로피움 브로마이드, 빌란테롤, 살부타몰, 살메테롤, 포르모테롤, 옥시메타졸린, 자일로메타졸린, 아미드린, 플루티카손, 글리코피로늄, 티오트로피움, 아르포르모테롤, 테오필린, 아미노필린, 이프라트로피움, 비톨테롤, 카부테롤, 페노테롤, 이소에타린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살부타몰, 레보살부타몰, 테르부탈린, 툴로부테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤/아르포르모테롤, 살메테롤, 살메파몰, 아베디테롤, 카모테롤, 인다카테롤, 올로다테롤, 빌란테롤, 에피네프린, 헥소프레날린, 이소프레날린(이소프로테레놀), 오르시프레날린(메타프로테레놀), 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 아클리디늄 브로마이드, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 우메클리디늄 브로마이드, 아세필린, 암부필린, 아미노필린, 바미필린, 콜린 테오필리네이트, 카페인, 독소필린, 엔프로필린, 에타미필린, 프록시필린, 테오필린, 프란루카스트, 자피르루카스트, 질류톤, 라마트로반, 세라트로다스트, 시스테아민 HCl, 아자티오프린, 미코페놀산, 레플루노미드, 테리플루노미드, 시클로스포린, 피메크롤리무스, 타크롤리무스, 보클로스포린, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도미드, 아프레밀라스트, 시롤리무스, 에베롤리무스, 리다포롤리무스, 템시롤리무스, 우미롤리무스, 조타롤리무스, 바리시티닙, 블리시비모드, 닐로티닙, 필고티닙, 토파시티닙, 우파다시티닙, 아바타셉트, 벨라타셉트, 에타너셉트 페그수너셉트, 애플리버셉트, 알레파셉트, 릴로나셉트, 글리세릴 트라이니트레이트, 이소솔비드 다이니트레이트, 이소솔비드 모노니트레이트, 이소아밀 니트라이트, 알모트립탄, 아비트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄, 다이하이드로에르고크립틴, 다이하이드로에르고타민, 에르고타민, 리수리드 메틸에르고메트린, 메티세르지드, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 이미프라민, 카바마제핀, 옥스카바제핀, 토피라메이트, 발프로에이트, 아프레밀라스트, 아로필린, 아티조람, 베나펜트린, 카트라밀라스트, CC-1088, CDP-840, CGH-2466, 실로밀라스트, 시팜필린, 크리사보롤, 덴부틸린, 디파밀라스트, 드로타베린, 에타졸레이트, 필라미나스트, 글라우신, HT-0712, ICI-63197 인디밀라스트, 이르소글라딘, 라바밀라스트, 리리밀라스트, 로타밀라스트, 루테올린, 메셈브레논, 메셈브린, 메조프람, 오글레밀라스트, 피클라밀라스트, 푸마펜트린, 레바밀라스트, Ro 20-1724, 로플루밀라스트, 롤리프람, 로노밀라스트, RPL-554, RS-25344, 테토밀라스트, 토피밀라스트, YM-976, 자르다베린, 이부딜라스트, 로플루밀라스트, 아디벤단, 암리논(이남리논), 아나그렐리드, 베나펜트린, 부클라데신, 카바제란, 실로스타미드, 실로스타졸, 에녹시몬, 이마조단, KMUP-1, 메리벤단, 밀리논, 올프리논, 파로그렐릴, 피모벤단, 푸마펜트린, 쿠아지논, RPL-554, 시구아조단, 트레퀸신, 베스나리논, 자르다베린, 아세틸데나필, 아일데나필, 아바나필, 베미나필, 벤즈아미데나필, 다산타필, 이카린, 기사데나필, 호모실데나필, 로데나필, 미로데나필, MY-5445, 니트로소프로데나필, 노르카보데나필, SCH-51866, 실데나필, 설포아일데나필, T-0156, 타달라필, 우데나필, 바르데나필, 아브로시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 모멜로티닙, 오클라시티닙, 페피시티닙, 룩솔리티닙, 토파시티닙, 타소시티닙, CP-690550, 우파다시티닙, 아티프리모드, AZD-1480, 바리시티닙, chz868, 쿠쿠르비타신 I(엘라테리신 B, JSI-124) CYT387 레스타우르티닙, NSC-7908, NSC-33994, 파크리티닙, 페피시티닙, 룩솔리티닙, SD-1008, 세르코스포라미드, 데세르노티닙(VX-509), 페피시티닙, TCS-21311, WHI-P 15 ZM-39923, ZM-449829, 이들의 다른 유도체 및 유사체 및 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  16. 치료 효과량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 알레르기 질병을 치료하는 방법.
  17. 치료를 필요로 하는 환자에서 알레르기 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  18. (a) ZnSO4·7H2O, 자일리톨, 글리세롤 및 물을 배합 용기(compounding vessel)에 첨가하여 오버헤드 교반기(overhead stirrer)를 사용하여 혼합물을 수득하는 것을 포함하는, 프리믹스(premix) 1을 제조하는 단계;
    (b) 프로필렌 글리콜, 벤질 알콜 및 폴리솔베이트 20 또는 폴리솔베이트 80을 선택하고 또 다른 배합 용기에서 자기 교반기를 사용하여 혼합하는 것을 포함하는, 프리믹스 2를 제조하는 단계;
    (c) 펙소페나딘 HCl을 프리믹스 2에 첨가하고 완전히 용해시키는 단계;
    (d) 단계 (c)에서 수득한 용액을 단계 (a)에서 수득한 프리믹스 1에 혼합하고 완전히 용해시켜 목적하는 조성물을 수득하는 단계; 및
    (e) 단계 (d)에서 수득한 비강 조성물의 최종 부피를 물로 조정하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 따른 비강 약학 조성물을 제조하는 방법.
KR1020237023104A 2020-12-11 2021-12-10 펙소페나딘을 포함하는 조성물 KR20230116048A (ko)

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