ES2291618T3 - Composicion farmaceutica a base de un agente inhibidor de la pde4 o de la pde3/4 y de un agente antagonista de receptores de histamina. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que se selecciona entre el conjunto que consiste en 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3, 5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidro-6-(4-diisopropilaminocarbonil-fenil)-benzo-[c][1, 6]naftiridina [INN: PUMAFENTRIN] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, y un segundo ingrediente activo, que se selecciona entre el conjunto que consiste en (más/menos) ácido [2-[4-(p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Description
Composición farmacéutica a base de un agente
inhibidor de la PDE4 o de la PDE3/4 y de un agente antagonista de
receptores de histamina.
El presente invento se refiere a combinaciones
de sustancias activas farmacéuticamente destinadas a su uso en el
tratamiento de enfermedades respiratorias.
Las sustancias usadas en las combinaciones de
acuerdo con el invento, son conocidos compuestos activos tomados
entre la clase de los agentes inhibidores de la PDE4 y de la PDE3/4,
y compuestos activos tomados entre la clase de los agentes
antagonistas de receptores de histamina.
En el documento de solicitud de patente
internacional WO03/000289 se describen unas composiciones que
comprenden un agente inhibidor de la PDE4 y un agente antagonista
de receptores H1, y el uso de estas composiciones para la
producción de un medicamento destinado al tratamiento de
enfermedades respiratorias. En el documento de solicitud de patente
europea EP1005865 se describen unas composiciones farmacéuticas que
comprenden nimesulida y cetirizina. En Allergie et Immunologie,
volumen 24, nº 8, 1992, páginas 313-319, Andri L. y
colaboradores han descrito una combinación de nimesulida con
terfenadina para el tratamiento de una rinitis alérgica. En J.
Pharmacol. Exp. Therapeut., volumen 297, nº 1, 2001, páginas
267-279, Hatzelmann A. y colaboradores han descrito
el potencial antiinflamatorio e inmunomodulador in vitro del
nuevo agente inhibidor de la PD4 roflumilast.
El asma es una enfermedad inflamatoria corriente
del tracto respiratorio, que responde de un 1-3% de
todas las visitas a consultas, de 500.000 ingresos en hospitales
por año y de más ingresos en hospitales pediátricos que para
cualquier otra enfermedad individual en los Estados Unidos de
América. Anualmente, más de 5.000 niños y adultos mueren de ataques
de asma en los Estados Unidos (William E. S.; Goodmann Gilmann
A.:The pharmacological Basis of Therapeutics [La base farmacológica
de agentes terapéuticos], 9ª edición, páginas 152 &
659-682, Mc Graw Hill, Nueva York 1996).
El asma ya no se puede ver simplemente como una
obstrucción reversible de vías aéreas. En vez de esto, se deberá
considerar principalmente como una enfermedad inflamatoria que tiene
como sus resultados una hiperactividad bronquial y un
broncoespasmo. La inmunoglobulina E (IgE), específica para
alergenos, es fijada a las células cebadas a través de receptores
de Fc. Ella es un fragmento obtenido por digestión con papaína de
moléculas de inmunoglobulina, y contiene la mayor parte de los
determinantes antigénicos. Cuando un alergeno entra en contacto con
la IgE, las células cebadas son activadas y liberan un cierto número
de mediadores inflamatorios, que incluyen ciertos contenidos de
gránulos, tales como los de histamina, proteasas, heparina y el
factor de necrosis de tumores (TNF), una diversidad de moléculas
derivadas de membranas de lípidos, tales como prostaglandinas,
leucotrienos y el factor activador de plaquetas (PAF), y un cierto
número de citocinas tales como las interleucinas
(IL)-1, 3, 4, 5, 6 y 8 y quimiocinas. Se libera una
enorme diversidad de mediadores que tienen más de un potente efecto
sobre una inflamación de las vías aéreas.
Como resultado de una vasodilatación, una
permeabilidad vascular aumentada y una adhesividad endotelial
aumentada hacia leucocitos conducen adicionalmente a un flujo
entrante de células inflamatorias, tales como linfocitos,
eosinófilos y macrófagos procedentes de la circulación sanguínea,
dentro de los tejidos. Éste, a su vez, conduce a la liberación de
mediadores que tienen otros efectos inflamatorios adicionales (Rao
A. R. y colaboradores, Recent Perspectives in the design of
antiasthmatic agents [Perspectivas recientes en el diseño de agentes
antiasmáticos], Pharmazie, 55, 7, 475-482,
2000).
Así, se puede comprender que es improbable que
unos fármacos que afectan a un único mediador puedan tratar
satisfactoriamente la enfermedad por sí solos. Puesto que el asma es
una de las enfermedades principales que afectan a la humanidad,
existe una necesidad de desarrollar unos fármacos que puedan afectar
a una amplia variedad de mediadores.
Por lo tanto, el objeto del presente invento es
poner a disposición unos agentes terapéuticos para el tracto
respiratorio, que cumplan las siguientes condiciones:
- -
- una favorable influencia simultánea sobre varios de los mediadores inflamatorios,
- -
- una relajación y una dilatación bronquial marcadas,
- -
- una buena disponibilidad por vía oral,
- -
- unos efectos colaterales minoritarios,
- -
- una buena idoneidad para una terapia a largo plazo
- -
- una favorable influencia sobre una hiperreactividad bronquial.
Se ha encontrado ahora que el uso combinado de
un agente inhibidor de la PDE4 o de la PDE3/4 y de un agente
antagonista de receptores de histamina cumple sobresalientemente las
condiciones arriba mencionadas.
El invento se refiere por lo tanto al uso
combinado de un agente inhibidor de la PDE4 o de la PDE3/4 y de un
agente antagonista de receptores de histamina en el tratamiento de
enfermedades respiratorias.
Por la expresión de "agente inhibidor de la
PDE4" se entiende un agente inhibidor selectivo de la
fosfodiesterasa, que inhibe preferentemente a la fosfodiesterasa
del tipo 4 cuando se compara con otros tipos de diesterasas, p.ej.
las de los tipos 1, 2, 3, 5, etc., con lo que el compuesto tiene una
CI_{50} (concentración agente inhibidora del 50%) más baja (más
potente) para la fosfodiesterasa del tipo 4, tal como cuando la
CI_{50} para la inhibición de la PDE4 es menor aproximadamente en
un factor de 10 comparada con la CI_{50} para la inhibición de
otros tipos conocidos de fosfodiesterasas, p.ej. los tipos 1, 2, 3,
5, etc.
Análogamente, se define la expresión de
"agente inhibidor de la PDE3/4". Métodos para determinar la
actividad y la selectividad de un agente inhibidor de
fosfodiesterasas son conocidos para una persona experta en la
especialidad. A este respecto se pueden mencionar, por ejemplo, los
métodos descritos por Thompson y colaboradores (Adv Cycl Nucl Res
10: 69-92, 1979), Giembycz y colaboradores (Br J
Pharmacol 118: 1945-1958, 1996) y el ensayo de
proximidad de la escintilación de fosfodiesterasas, de Amersham
Pharmacia Biotech.
Por la expresión de "agente antagonista de
receptores de histamina" se entienden agentes antagonistas de
receptores H_{1}, particularmente los denominados agentes
antagonistas de receptores de H_{1} de la segunda generación
(Mutschler, Arzneimittelwirkungen [Efectos de medicamentos], 8ª
edición, 2001, páginas 456-461).
Se muestran agentes inhibidores ilustrativos de
la PDE con la ayuda de sus fórmulas
En las fórmulas anteriores no se da ninguna
información estereoquímica ni se indican átomos de hidrógeno [-O es
correspondientemente -OH, >N es >NH o -N es NH_{2}]. Los
grupos metilo, p.ej. en los átomos de oxígeno, son indicados por
unas líneas].
Se prefieren aquí las sustancias que tienen una
buena disponibilidad por vía oral.
Agentes inhibidores de la PDE4 o de la PDE3/4
preferidos son
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida
[INN (Nombre Internacional No Patentado): ROFLUMILAST],
(-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-6-(4-diisopropilaminocarbonil-fenil)-benzo-[c][1,6]naftiridina
[INN: PUMAFENTRIN] y sus derivados farmacéuticamente
aceptables.
El agente antagonista preferido de receptores de
histamina es (más/menos)- ácido
[2-[4-(p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]
acético [INN: CETIRIZINA] y sus derivados farmacéuticamente
aceptables.
En el contexto del presente invento, a menos que
se señale otra cosa distinta, un derivado farmacéuticamente
aceptable de un ingrediente activo significa una sal o solvato
(p.ej. hidrato) farmacéuticamente aceptable, un solvato
farmacéuticamente aceptable de dicha sal, un N-óxido
farmacéuticamente aceptable, o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable de este último.
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Apropiadas sales farmacológicamente tolerables
son aquí, por un lado, en particular sales por adición solubles en
agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxi-benzoíl)-benzoico,
ácido butírico, ácido sulfo-salicílico, ácido
maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido
esteárico, ácido tolueno-sulfónico, ácido
metano-sulfónico o ácido
1-hidroxi-2-naftoico,
siendo empleados los ácidos en la preparación de sales -dependiendo
de si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de cuál
de las sales se desee- en una relación cuantitativa equimolar o en
una que difiera de ella. Además, los compuestos activos mencionado
pueden estar presentes también en forma de enantiómeros puros o como
mezclas de enantiómeros en cualquier relación de mezcladura.
Por otro lado, son apropiadas también las sales
con bases. Ejemplos de sales con bases, que se pueden mencionar,
son sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio) o de calcio,
aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina y guanidinio, en
que, aquí también, las bases se emplean en la preparación de sales
en una relación cuantitativa equimolar o en una defiere de
ésta.
Ciertos de los ingredientes activos usados en el
presente invento son capaces de existir en formas estereoisómeras.
El invento abarca todos los estereoisómeros de los ingredientes
activos y mezclas de ellos, incluyendo los racematos. Los
tautómeros y las mezclas de ellos de los ingredientes activos son
también parte del presente invento.
De acuerdo con el presente invento, se
proporciona, en un primer aspecto, una composición farmacéutica que
comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que se selecciona
entre el conjunto que consiste en
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST],
(-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-6-(4-diisopropilaminocarbonil-fenil)-benzo[c][1,6]naftiridina
[INN: PUMAFENTRIN] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, y
un segundo ingrediente activo que se selecciona entre el conjunto
que consiste en (más/menos) ácido
[2-[4-(p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético
[INN: CETIRIZINA] y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
En un segundo aspecto -que es una forma de
realización del primer aspecto- se proporciona una composición
farmacéutica, en la que el primer ingrediente activo se selecciona
entre el conjunto que consiste en
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST], una sal, un solvato o un N-óxido del mismo, o
un solvato de una sal o de un N-óxido del mismo, farmacéuticamente
aceptable.
En un tercer aspecto -que es otra forma de
realización del primer aspecto- se proporciona una composición
farmacéutica, en la que el primer ingrediente activo se selecciona
entre el conjunto que consiste en
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST], una sal, un solvato o un N-óxido del mismo, o
un solvato de una sal o de un N-óxido del mismo, farmacéuticamente
aceptable, y el segundo ingrediente activo se selecciona entre el
conjunto que consiste en (más/menos)-ácido
[2-[4-(p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético
[INN: CETIRIZINA] y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
En un cuarto aspecto, el invento proporciona un
producto farmacéutico que comprende, en combinación, una formulación
de un primer ingrediente activo que se selecciona entre el conjunto
que consiste en
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST],
(-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-6-(4-diisopropilaminocarbonil-fenil)-benzo-[c][1,6]-naftiridina
[INN: PUMAFENTRIN] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, y
una formulación de un segundo ingrediente activo, que se selecciona
entre el conjunto que consiste en (más/menos) ácido
[2-[4-(p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético
[INN: CETIRIZINA] y sus derivados farmacéuticamente aceptables,
para su uso simultáneo, consecutivo o separado en la terapia.
En un quinto aspecto -que es una forma de
realización del cuarto aspecto- el invento proporciona un producto
farmacéutico en el que el ingrediente activo en la formulación del
primer ingrediente activo se selecciona entre el conjunto que
consiste en
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST], una sal, un solvato o un N-óxido del mismo, o
un solvato de una sal o de un N-óxido del mismo, farmacéuticamente
aceptable.
En el sexto aspecto, que es todavía una
adicional forma de realización del cuarto aspecto - el invento
proporciona un producto farmacéutico en que el primer ingrediente
activo se selecciona entre el conjunto que consiste en
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST], o una sal, un solvato o un N-óxido del mismo, o
un solvato de una sal o de un N-óxido del mismo, farmacéuticamente
aceptable, y el segundo ingrediente activo se selecciona entre el
conjunto que consiste en (más/menos) ácido
[2-[4-(p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético
[INN: CETIRIZINA] y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
En un séptimo aspecto, el invento proporciona un
estuche que comprende una formulación de un primer ingrediente
activo, que se selecciona entre el conjunto que consiste en
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST],
(-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-6-(4-diisopropilaminocarbonil-fenil)-benzo-[c][1,6]naftiridina
[INN: PUMAFENTRIN] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, y
una formulación de un segundo ingrediente activo, que se selecciona
entre el conjunto que consiste en (más/menos) ácido
[2-[4-(p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético
[INN: CETIRIZINA] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, e
instrucciones para la administración simultánea, consecutiva o
separada de las formulaciones a un paciente que tenga necesidad de
ellas.
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En un octavo aspecto -que es una forma de
realización del séptimo aspecto- el invento proporciona un estuche
en el que el ingrediente activo en la formulación del primer
ingrediente activo se selecciona entre el conjunto que consiste en
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST], una sal, un solvato o un N-óxido del mismo, o
un solvato de una sal o de un N-óxido del mismo, farmacéuticamente
aceptable.
En un noveno aspecto -que es todavía otra forma
del realización del séptimo aspecto- el invento proporciona un
estuche en el que el primer ingrediente activo se selecciona entre
el conjunto que consiste en
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST], una sal, un solvato o un N-óxido del mismo, o
un solvato de una sal o de un N-óxido del mismo, farmacéuticamente
aceptable, y el segundo ingrediente activo se selecciona entre el
conjunto que consiste en (más/menos) ácido
[2-[4-(p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético
[INN: CETIRIZINA] y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Se ha encontrado que la administración de
ingredientes activos de acuerdo con el invento es ventajosa, puesto
que da como resultado -en comparación con la administración de un
único ingrediente activo tomado entre los agentes inhibidores de la
PDE4 y de la PED3/4 o de la clase de agentes antagonistas de
receptores de histamina- una reducida respuesta alérgica temprana
y/o una reducida respuesta inflamatoria tardía de las vías
aéreas.
La composición farmacéutica del presente invento
se puede preparar mezclando el primer ingrediente activo con el
segundo ingrediente activo. Por lo tanto, en el décimo aspecto del
presente invento, se proporciona un procedimiento para la
preparación de una composición farmacéutica, que comprende mezclar
un primer ingrediente activo que se selecciona entre el conjunto
que consiste en
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST],
(-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-6-(4-diisopropilaminocarbonil-fenil)-benzo-[c][1,6]naftiridina
[INN: PUMAFENTRIN] y sus derivados farmacéuticamente aceptables,
con un segundo ingrediente activo, que se selecciona entre el
conjunto que consiste en (más/menos) ácido
[2-[4-(p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético
[INN: CETIRIZINA] y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
En un decimoprimero aspecto -que es una forma de
realización del décimo aspecto- se proporciona un procedimiento
para la preparación de una composición farmacéutica, que comprende
mezclar un primer ingrediente activo que se selecciona entre el
conjunto que consiste en
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST], o una sal, un solvato o un N-óxido del mismo, o
un solvato de una sal o de un N-óxido del mismo, farmacéuticamente
aceptable, con un segundo ingrediente activo que se selecciona entre
el conjunto que consiste en (más/menos) ácido
[2-[4-(p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético
[INN: CETIRIZINA] y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Los ingredientes activos primero y segundo se
pueden administrar alternativamente (aparte de en forma de una
mezcla, como arriba se describe) de una manera simultánea,
consecutiva o por separado para tratar enfermedades respiratorias.
Por el concepto de "consecutiva" se entiende que los
ingredientes activos primero y segundo se administran uno
inmediatamente después del otro. El concepto de "por separado"
significa una diferencia de tiempos de administración hasta de 24
h, preferiblemente hasta de 12 h.
El presente invento proporciona además el uso de
una composición farmacéutica, o de un producto farmacéutico de
acuerdo con el invento, en la fabricación de un medicamento
destinado a la profilaxis y/o al tratamiento de una enfermedad
respiratoria.
Enfermedades respiratorias que se pueden
mencionar son en particular trastornos bronquiales inducidos por
alergenos y por inflamaciones (bronquitis, bronquitis obstructiva,
bronquitis espástica, bronquitis alérgica, asma alérgica, asma
bronquial, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), rinitis
alérgica, estacional y perenne), que se pueden tratar mediante la
combinación de acuerdo con el invento, también en el sentido de una
terapia a largo plazo (si se desea, con un ajuste apropiado de la
dosificación de los componentes individuales a las necesidades en
el momento, por ejemplo necesidades sujetas a variaciones
relacionadas con las estaciones).
Los ingredientes activos pueden usarse, y desde
luego se usarán, como una parte de la composición farmacéutica, del
producto farmacéutico o de la formulación, en mezcla con uno o más
agentes auxiliares y/o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Dentro del significado del presente invento, se
entiende que el "uso" significa la administración por vía oral
de ambos ingredientes activos. Los ingredientes activos se pueden
administrar también como una proyección nasal, como un aerosol o
como un polvo inhalado. Métodos adicionales de administración, que
se pueden mencionar, son la administración por vía parenteral
(p.ej. por vía intravenosa) y la administración por vía transdérmica
de los ingredientes activos.
El invento abarca, por un lado, administrar
concomitantemente ambos fármacos en una forma de suministro tal
como una combinación oral fija (disponiendo ambos ingredientes
activos en una tableta), como un inhalador (disponiendo ambos
ingredientes activos en el mismo inhalador) o como una combinación
oral libre (disponiendo ambos ingredientes activos en dos tabletas
separadas). Por otro lado, el invento abarca también la
administración de los fármacos en dos diferentes formas de
suministro, tales como la de disponer el agente inhibidor de la
PDE4 en tabletas y envasar a éstas con un inhalador que contenga el
agente antagonista de receptores de histamina, o viceversa.
La persona experta en la especialidad está
familiarizada, sobre la base de sus conocimientos expertos, con los
excipientes o agentes auxiliares que son apropiados para la
composición farmacéutica, el producto o la formulación que se
desea. Además de disolventes, agentes formadores de geles,
excipientes de tabletas y otros vehículos de compuestos activos, es
posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes,
emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservantes,
solubilizantes, colorantes o promotores de la permeación y agentes
formadores de complejos (p.ej. ciclodextrinas).
Las composiciones o formulaciones farmacéuticas
de acuerdo con el invento para su administración por vía oral están
preferiblemente en la forma de tabletas, tabletas revestidas,
cápsulas, emulsiones, suspensiones o soluciones, estando el
contenido de ingredientes activos ventajosamente entre 0,1 y 95%, y,
por elección apropiada de los excipientes y de los agentes
auxiliares, siendo posible conseguir una forma de administración
farmacéutica ajustada a medida precisamente para el (o los)
ingrediente(s) activo(s) y/o para el deseado comienzo
de la acción (p.ej. una forma de liberación prolongada o una forma
entérica).
Los ingredientes activos de acuerdo con el
invento se administran por inhalación, preferiblemente en la forma
de un aerosol; teniendo las partículas de aerosoles de una
composición sólida, líquida o mixta preferiblemente un diámetro de
0,5 a 10 \mum, ventajosamente de 2 a 6 \mum.
La generación de aerosoles se puede llevar a
cabo, por ejemplo, mediante atomizadores de chorros propulsados por
presión o atomizadores ultrasónicos, pero ventajosamente mediante
aerosoles medidos, propulsados por un agente propulsor, o mediante
una administración exenta de agentes propulsores de compuestos
activos, reducidos a tamaño de micrómetros, a partir de cápsulas
para inhalación.
Dependiendo del sistema de inhalador que se usa,
además de los compuestos activos, las formas de administración
contienen adicionalmente los requeridos excipientes, tales como, por
ejemplo, agentes propulsores (p.ej. Frigen en el caso de aerosoles
medidos), sustancias con actividad superficial, emulsionantes,
estabilizadores, conservantes, saboreantes, materiales de carga y
relleno (p.ej. lactosa en el caso de inhaladores de polvos) o, si
fuesen apropiados, otros ingredientes activos.
Para las finalidades de inhalación está
disponible un gran número de aparatos, con los cuales se pueden
generar y administrar aerosoles con un óptimo tamaño de partículas,
usando una técnica de inhalación que es lo más directa que sea
posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (elementos
espaciadores, expansores) y de recipientes en forma de pera (p.ej.
Nebulator®, Volumatic®), y de dispositivos automáticos que emiten
un chorro atomizado de un tampón amortiguador (Autohaler®), para
aerosoles medidos, en particular en el caso de inhaladores de
polvos, está disponible un cierto número de soluciones técnicas
(p.ej. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o el inhalador descrito
en el documento de solicitud de patente europea EP 0.505.321), con
cuyo uso se puede conseguir una óptima administración del compuesto
activo.
Composiciones típicas para un suministro por vía
nasal incluyen las arriba mencionadas para la inhalación, e
incluyen además composiciones no presurizadas en la forma de una
solución o suspensión en un vehículo inerte tal como agua,
opcionalmente en combinación con excipientes convencionales, tales
como tampones, agentes antimicrobianos, agentes modificadores de la
tonicidad y agentes modificadores de la viscosidad, que se pueden
administrar mediante un bombeo nasal.
Las típicas formulaciones transdérmicas
comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo
una crema, un ungüento, una loción o una pasta, o están en la forma
de un emplasto, un parche o una membrana, que se ha medicado.
Para los usos terapéuticos arriba mencionados,
las dosificaciones administradas variarán, desde luego, con los
ingredientes activos primero y segundo que se emplean, con el modo
de administración, con el tratamiento deseado y con el trastorno
indicado.
Sin embargo, en general se obtendrán resultados
satisfactorios cuando la dosis diaria total del (o de los)
prime-
ro(s) ingrediente(s) activo(s), es decir los agentes inhibidores de la PDE4 y respectivamente de la PDE3/4, cuando se ingieren por vía oral, está situada en el intervalo de 1 - 2.000 \mug/kg de peso corporal. En el caso del agente inhibidor de la PDE4 ROFLUMILAST, particularmente preferido, la dosis diaria está situada en un intervalo de 1 - 20 \mug/kg de peso corporal. La dosificación diaria para el agente inhibidor de la PDE3/4 PUMAFENTRIN, particularmente preferido, está situada en un intervalo de 300 - 1.500 \mug/kg de peso corporal.
ro(s) ingrediente(s) activo(s), es decir los agentes inhibidores de la PDE4 y respectivamente de la PDE3/4, cuando se ingieren por vía oral, está situada en el intervalo de 1 - 2.000 \mug/kg de peso corporal. En el caso del agente inhibidor de la PDE4 ROFLUMILAST, particularmente preferido, la dosis diaria está situada en un intervalo de 1 - 20 \mug/kg de peso corporal. La dosificación diaria para el agente inhibidor de la PDE3/4 PUMAFENTRIN, particularmente preferido, está situada en un intervalo de 300 - 1.500 \mug/kg de peso corporal.
La dosificación diaria total del (o de los)
segundo(s) ingrediente(s) activo(s), es decir
los agentes antagonistas de receptores de histamina, puede variar
también dentro de un amplio intervalo (0,1 - 1.500 \mug/kg de peso
corporal).
Claims (17)
-
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que se selecciona entre el conjunto que consiste en 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-6-(4-diisopropilaminocarbonil-fenil)-
benzo-[c][1,6]naftiridina [INN: PUMAFENTRIN] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, y un segundo ingrediente activo, que se selecciona entre el conjunto que consiste en (más/menos) ácido [2-[4-(p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] y sus derivados farmacéuticamente aceptables. - 2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los ingredientes activos primero y/o segundo están en la forma de una sal, un solvato, un N-óxido, o de un solvato de una sal o de un N-óxido, farmacéuticamente aceptable.
- 3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el primer ingrediente activo se selecciona entre el conjunto que consiste en 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] o una sal, un solvato, un N-óxido del mismo, o un solvato de una sal o de un N-óxido del mismo, farmacéuticamente aceptable.
- 4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el primer ingrediente activo se selecciona entre el conjunto que consiste en 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] o una sal, un solvato, un N-óxido del mismo, o un solvato de una sal o de un N-óxido del mismo, farmacéuticamente aceptable, y el segundo ingrediente activo se selecciona entre el conjunto que consiste en (más/menos) ácido [2-[4-(p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
- 5. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es una combinación oral fija.
- 6. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la producción de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades respiratorias.
- 7. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende mezclar el primer ingrediente activo con el segundo ingrediente activo.
- 8. Un producto farmacéutico que comprende, en combinación, una formulación de un primer ingrediente activo que se selecciona entre el conjunto que consiste en 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-6-(4-diisopropilaminocarbonil-fenil)-benzo-[c][1,6]naftiridina [INN: PUMAFENTRIN] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, y una formulación de un segundo ingrediente activo que se selecciona entre el conjunto que consiste en (más/menos) ácido [2-[4-(p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, para su uso simultáneo, consecutivo o por separado en la terapia.
- 9. Un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 8, en el que los ingredientes activos primero y/o segundo están en la forma de una sal, un solvato, un N-óxido del mismo, o de un solvato de una sal o de un N-óxido del mismo, farmacéuticamente aceptable.
- 10. Un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el primer ingrediente activo se selecciona entre el conjunto que consiste en 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], o una sal, un solvato, un N-óxido del mismo, o un solvato de una sal o de un N-óxido del mismo, farmacéuticamente aceptable.
- 11. Un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el primer ingrediente activo se selecciona entre el conjunto que consiste en 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], una sal, un solvato, un N-óxido del mismo, o un solvato de una sal o de un N-óxido del mismo, farmacéuticamente aceptable, y el segundo ingrediente activo se selecciona entre el conjunto que consiste en (más/menos) ácido [2-[4-(p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
- 12. Uso de un producto farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11 en la producción de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades respiratorias.
- 13. Un estuche que comprende una formulación de un primer ingrediente activo, que se selecciona entre el conjunto que consiste en 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-6-(4-diisopropilaminocarbonil-fenil)-benzo-[c][1,6]naftiridina [INN: PUMAFENTRIN] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, una formulación de un segundo ingrediente activo, que se selecciona entre el conjunto que consiste en (más/menos) ácido [2-[4-(p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, e instrucciones para la administración simultánea, consecutiva o por separado de las formulaciones a un paciente que necesita de ellas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 14. Un estuche de acuerdo con la reivindicación 13, en el que los ingredientes activos primero y/o segundo están en la forma de una sal, un solvato o un N-óxido del mismo, o de un solvato de una sal o de un N-óxido del mismo, farmacéuticamente aceptable.
- 15. Un estuche de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el primer ingrediente activo se selecciona entre el conjunto que consiste en 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], una sal, un solvato o un N-óxido del mismo, o un solvato de una sal o de un N-óxido del mismo, farmacéuticamente aceptable.
- 16. Un estuche de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el primer ingrediente activo se selecciona entre el conjunto que consiste en 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], una sal, un solvato o N-óxido del mismo, o un solvato de una sal o de un N-óxido del mismo, farmacéuticamente aceptable, y el segundo ingrediente activo se selecciona entre el conjunto que consiste en (más/menos) ácido [2-[4-(p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
- 17. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 o 12, en el que la enfermedad respiratoria se selecciona entre bronquitis, bronquitis obstructiva, bronquitis espástica, bronquitis alérgica, asma alérgica, asma bronquial, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y rinitis alérgica estacional o perenne.
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---|---|---|---|---|
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KR20090061972A (ko) * | 2007-12-12 | 2009-06-17 | 한미약품 주식회사 | 베포타스틴 p-톨루엔술폰산염의 결정형, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물 |
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KR102226833B1 (ko) * | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
US20170231931A1 (en) * | 2014-08-26 | 2017-08-17 | Fundación Para La Investigación Médica Aplicada | Products for the treatment and prevention of neurological disorders coursing with a cognition deficit or impairment, and of neurodegenerative diseases |
RU2673458C1 (ru) | 2014-10-09 | 2018-11-27 | Гуандун Чжуншэн Фармасьютикал Ко., Лтд | Гидроксипуриновые соединения и пути их применения |
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Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2847693A1 (de) * | 1978-11-03 | 1980-05-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen |
AU650953B2 (en) | 1991-03-21 | 1994-07-07 | Novartis Ag | Inhaler |
DK0706513T3 (da) * | 1993-07-02 | 2002-09-09 | Altana Pharma Ag | Fluoralkoxysubstituerede benzamider og anvendelse deraf som cyklisk-nukleotid phosphodiesteraseinhibitorer |
US5900421A (en) * | 1997-02-11 | 1999-05-04 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine |
US5990147A (en) * | 1997-11-07 | 1999-11-23 | Schering Corporation | H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type |
BR9804993A (pt) * | 1998-11-10 | 2000-06-06 | Panacea Biotec Ltd | Composição antialérgica e antiinflamatória |
US6174878B1 (en) * | 1999-08-31 | 2001-01-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain |
TR200201128T2 (tr) * | 1999-10-25 | 2002-08-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | PDE4 inhibitörleri olarak tetrahidrotiyopiranfitalazinon türevleri. |
US7585847B2 (en) * | 2000-02-03 | 2009-09-08 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy |
GB0115181D0 (en) * | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Glaxo Group Ltd | Novel use |
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