EA007903B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор pde4 или pde3/4 и антагонист гистаминового рецептора - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор pde4 или pde3/4 и антагонист гистаминового рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA007903B1
EA007903B1 EA200401137A EA200401137A EA007903B1 EA 007903 B1 EA007903 B1 EA 007903B1 EA 200401137 A EA200401137 A EA 200401137A EA 200401137 A EA200401137 A EA 200401137A EA 007903 B1 EA007903 B1 EA 007903B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
inn
tetrahydro
phthalazin
mnn
dimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
EA200401137A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401137A1 (ru
Inventor
Рольф Бойме
Даниела Бундшух
Кристиан Ваймар
Штефан-Лутц Воллин
Original Assignee
Алтана Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алтана Фарма Аг filed Critical Алтана Фарма Аг
Publication of EA200401137A1 publication Critical patent/EA200401137A1/ru
Publication of EA007903B1 publication Critical patent/EA007903B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

В предложенном изобретении описано комбинированное применение ингибиторов PDE4 или PDE3/4 и антагонистов гистаминового рецептора для лечения респираторных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к комбинациям фармацевтически активных веществ для применения при лечении респираторных заболеваний.
Вещества, используемые в предлагаемых в изобретении комбинациях, представляют собой известные биологически активные соединения из класса ингибиторов ΡΌΕ4 и ΡΌΕ3/4 и биологически активные соединения из класса антагонистов гистаминового рецептора.
Уровень техники
В заявке У О 03/000289 описаны композиции, содержащие ингибитор ΡΌΕ4 и антагонист Нг рецептора, и их применение для получения медикамента, предназначенного для лечения респираторных заболеваний.
Описание изобретения
Астма является широко распространенным воспалительным заболеванием дыхательных путей, на которое по статистике в США приходится от 1 до 3% от всех обращений к врачу, около 500000 случаев госпитализации в год и наибольшее число случаев госпитализации детей, чем на любое иное отдельное заболевание. Ежегодно в Соединенных Штатах Америки от приступов астмы умирает более 5000 детей и взрослых (У1Шаш Ε.8., Оообшапп СПтапп А., Тйс рйагшасо1од1са1 Вакй оГ Тйегареибск, 9-е изд., изд-во МсОтате Н111, Хеи Уогк, 1996, сс. 152 и 659-682).
Астма не может более рассматриваться просто как обратимая обструкция дыхательных путей. Более того, ее следует рассматривать прежде всего как воспалительное заболевание, результатом которого является гиперфункция бронхов и бронхоспазм. Аллергенспецифичный иммуноглобулин Е (Ι§Ε) связывается с лаброцитами через Рс-рецептор. Он представляет собой фрагмент, образующийся в результате расщепления молекул иммуноглобулина папаином, и содержит наибольшее количество антигенных детерминант. При контакте аллергена с ΙβΕ лаброциты активируются, высвобождая целый ряд медиаторов воспаления, которые присутствуют в содержимом гранул, например гистамин, протеазы, гепарин и фактор некроза опухоли (ΤΝΡ от англ. (итог пестойк Гайот), разнообразные молекулы, выделяющиеся из липидной мембраны, например простагландины, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов (РАР от англ. р1а(е1е( асйиаЕпд Гайот), и целый ряд цитокинов, таких как интерлейкин (1Ь) 1, 3, 4, 5, 6 и 8, и хемокинов. Таким образом, из лаброцитов высвобождается исключительно большое число разнообразных медиаторов, каждый из которых оказывает собственное, отличное от других медиаторов сильное влияние на воспаление дыхательных путей.
Следствием вазодилатации, повышенной сосудистой проницаемости и повышенной способности эндотелия к адгезии лейкоцитов является далее поступление воспалительных клеток, таких как лимфоциты, эозинофилы и макрофаги, из системы кровообращения в ткани. Этот эффект в свою очередь приводит к высвобождению медиаторов, которые оказывают дополнительное влияние на прогрессирование воспаления (Вао А.В. и др., Весей Регаресйуек ίη 111е бейдп оГ айтаййшайс адепй Рйатша71е, 55, 7, 2000, сс. 475-482).
Таким образом, представляется маловероятным, чтобы лекарственные вещества, воздействующие на медиатор одного единственного типа, могли индивидуально обеспечить достижение удовлетворительных результатов в лечении заболевания. Поскольку астма является одним из наиболее серьезных заболеваний, встречающихся у человека, существует необходимость в лекарственных средствах, которые позволяли бы одновременно воздействовать на самые разнообразные медиаторы воспаления.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить терапевтические средства для лечения заболеваний дыхательных путей, удовлетворяющие следующим условиям эффективное одновременное влияние на несколько медиаторов воспаления, значительное расслабляющее и расширяющее действие на бронхи, хорошая биодоступность при пероральном применении, минимальные побочные действия, высокая пригодность для длительного лечения, эффективное влияние на повышенную реактивность бронхов.
Согласно изобретению было установлено, что указанным выше условиям в полной мере удовлетворяет схема лечения, основанная на комбинированном применении ингибитора ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4 и антагониста гистаминового рецептора.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к комбинированному применению ингибитора ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4 и антагониста гистаминового рецептора при лечении респираторных заболеваний.
Под ингибитором ΡΌΕ4 подразумевается избирательно действующий ингибитор фосфодиэстеразы, который ингибирует преимущественно фосфодиэстеразу типа 4, а не фосфодиэстеразы других известных типов, например типа 1, 2, 3, 5 и т.д., и ингибирующее действие которого на фосфодиэстеразу типа 4 (ΡΌΕ4) проявляется при сравнительно низком значении 1С50 (соответствует более высокой активности), которое примерно в 10 раз ниже значения 1С50, при котором такое соединение ингибирует фосфодиэстеразы других известных типов, например типа 1, 2, 3, 5 и т.д.
- 1 007903
Аналогичным образом трактуется и понятие ингибитор ΡΌΕ3/4. Методы определения активности и избирательности ингибиторов фосфодиэстераз хорошо известны в данной области. В качестве примера при этом можно назвать методы, описанные у Тйотрзоп и др. (Αάν. Сус1. Νπεί. Кез. 10, 1979, рр. 69-92) и у О1етЬус7 и др. (Вг. I. РЕагтасо1. 118, 1996, рр. 1945-1958), а также фосфодиэстеразный δΡΑ-анализ (8ст1111а1юп ОгохттЦу Аззау), разработанный компанией Атегзйат РЕагтас1а Вю1есй.
Под антагонистом гистаминового рецептора подразумеваются антагонисты Н1-рецептора, в частности так называемые антагонисты Ηχ-рецептора второго поколения (Ми1зсЫег, Аг/пепшИеКуп’кипцеп, 8е изд., 2001, рр. 456-461).
В качестве примера возможных ингибиторов ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, можно назвать те ингибиторы ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4, которые конкретно указаны в качестве примера или описаны либо заявлены в качестве объектов изобретения в следующих патентных заявках и патентах: ΌΕ 1545687, ΌΕ 2028869, ΌΕ 2123328, ΌΕ 2315801, ΌΕ 2402908, ΌΕ 2413935, ΌΕ 3900233, ЕР 0103497, ЕР 0139464, ЕР 0158380, ЕР 0163965, ЕР 0335386, ЕР 0389282, ЕР
0393500, ЕР 0428302, ЕР 0435811, ЕР 0449216, ЕР 0459505, ЕР 0470805, ЕР 0490823, ЕР 0506194, ЕР
0510562, ЕР 0511865, ЕР 0527117, ЕР 0553174, ЕР 0557016, ЕР 0626939, ЕР 0664289, ЕР 0671389, ЕР
0685474, ЕР 0685475, ЕР 0685479, ЕР 0731099, ЕР 0736532, ЕР 0738715, ЕР 0748805, ЕР 0763534, ЕР
0816357, ЕР 0819688, ЕР 0819689, ЕР 0832886, ЕР 0834508, ЕР 0848000, ΙΡ 92234389, ΙΡ 94329652, ΙΡ
95010875, ΙΡ 98072415, ΙΡ 98147585, ϋδ 5703098, ϋδ 5739144, АО 91/17991, АО 92/00968, АО 92/12961, АО 93/07146, АО 93/15044, АО 93/15045, АО 93/18024, АО 93/19068, АО 93/19720, АО 93/19747, АО 93/19749, АО 93/19751, АО 93/25517, АО 94/02465, АО 94/12461, АО 94/20455, АО 94/22852, АО
94/27947, АО 95/00516, АО 95/01338, АО 95/01980, АО 95/03794, АО 95/04045, АО 95/04046, АО
95/05386, АО 95/08534, АО 95/09623, АО 95/09624, АО 95/09627, АО 95/09836, АО 95/14667, АО
95/14680, АО 95/14681, АО 95/17392, АО 95/17399, АО 95/19362, АО 95/20578, АО 95/22520, АО
95/24381, АО 95/27692, АО 95/35281, АО 95/35283, АО 95/35284, АО 96/00218, АО 96/01825, АО
96/06843, АО 96/03399, АО 96/11690, АО 96/11917, АО 96/12720, АО 96/31486, АО 96/31487, АО
96/35683, АО 96/36595, АО 96/36596, АО 96/36611, АО 96/36625, АО 96/36626, АО 96/36638, АО
96/38150, АО 96/39408, АО 96/40636, АО 97/03967, АО 97/04779, АО 97/05105, АО 97/08143, АО
97/09345, АО 97/12895, АО 97/18208, АО 97/19078, АО 97/20833, АО 97/22585, АО 97/22586, АО
97/23457, АО 97/23460, АО 97/23461, АО 97/24117, АО 97/24355, АО 97/25312, АО 97/28131, АО
97/30999, АО 97/31000, АО 97/32853, АО 97/35854, АО 97/36905, АО 97/40032, АО 97/43288, АО
97/44036, АО 97/44322, АО 97/47604, АО 97/48697, АО 98/04534, АО 98/05327, АО 98/06692, АО
98/06704, АО 98/07715, АО 98/08828, АО 98/08830, АО 98/08841, АО 98/08844, АО 98/09946, АО
98/09961, АО 98/11113, АО 98/14448, АО 98/18796, АО 98/21207, АО 98/21208, АО 98/21209, АО
98/22453, АО 98/31674, АО 98/40382, АО 98/45268, АО 98/55481, АО 98/56756, АО 99/05111, АО
99/05112, АО 95/05113, АО 99/06404, АО 99/18095, АО 99/31071, АО 99/31090, АО 99/47505, АО
99/57115, АО 99/57118, АО 99/64414, АО 00/01695, АО 00/12501, АО 00/26208, АО 00/42017, АО
00/42018, АО 00/42019, АО 00/42020, АО 00/42034, АО 01/19818, АО 01/30766, АО 01/30777, АО
01/51470, АО 02/006270, АО 02/066476, АО 02/064584 и АО 02/085885.
Ниже представлены структурные формулы некоторых выбранных в качестве примера ингибиторов ΡΌΕ:
- 2 007903
- 3 007903
- 4 007903
- 5 007903
- 7 007903
- 8 007903
- 9 007903
- 10 007903
// \
- 11 007903
- 12 007903
- 13 007903
- 14 007903
- 15 007903
- 16 007903
В представленных выше формулах не содержится информация о стереохимическом строении молекул и не показаны атомы водорода [т.е. -О представляет собой соответственно группу -ОН, > N представляет собой группу >ΝΗ, а -Ν представляет собой группу ΝΗ2; метильные группы, например у атомов кислорода, обозначены линиями].
Особо при этом следует отметить те ингибиторы ΡΏΕ4 или ΡΏΕ3/4, которые конкретно указаны в качестве примера и/или заявлены в качестве объектов изобретения в следующих патентных заявках и патентах: ЕР 0163965, ЕР 0389282, ЕР 0393500, ЕР 0435811, ЕР 0482302, ЕР 0499216, ЕР 0506194,
ЕР 0510562, ЕР 0528922, ЕР 0553174, ЕР 0731099, АО 93/19749, АО 95/00516, АО 95/01338, АО 96/00218, АО 96/03399, АО 96/11690, АО 96/36625, АО 96/36626, АО 97/23457, АО 97/28131, АО
97/35854, АО 97/40032, АО 97/43288, АО 98/09946, АО 98/07715, АО 98/08841, АО 98/21207, АО
98/21208, АО 98/21209, АО 98/22453, АО 98/31674, АО 98/40382, АО 98/55481, АО 99/05111, АО
99/05112, АО 99/05113, АО 99/31071, АО 99/31090, АО 99/47505, АО 99/57115, АО 99/57118, АО
99/64414, АО 00/01695, АО 00/12501, АО 00/42017, АО 00/42018, АО 00/42019, АО 00/42020, АО
00/42034, АО 01/19818, АО 01/30766, АО 01/30777, АО 01/51470 АО 02/006270, АО 02/066476, АО 02/064584 и АО 02/085885, а также соединения со следующими научно-исследовательскими кодами: СОС-998, Ώ-4396, 8СН-351591, 1С-485, СС-1088 и КА-4490. Среди вышеуказанных веществ предпочтительны те из них, которые обладают хорошей биодоступностью при оральном применении.
К предпочтительным ингибиторам ΡΏΕ4 или ΡΏΕ3/4 относятся 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-№ (3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН - международное непатентованное название рофлумиласт], (-)-цис-9этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с] [ 1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 1-оксид 3,5-дихлор-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридина [научно-исследовательский код 8СН-351591], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурин [научно-исследовательский код У-11294А], №[9-метил-4-оксо-1-фенил-
3.4.6.7- тетрагидропирроло[3,2,1-]к][1,4]бензодиазепин-3(К)-ил ]пиридин-4-карбоксамид[научно-исследовательский код С1-1018], оксим 4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-2-карбоксамида [научно-исследовательский код ОКО-20241],
3.7- дигидро-3-(4-хлорфенил)-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион [МНН арофиллин], 3-[3-(циклопентилокси)-4метоксибензиламино]-1 Н-пиразол-4-метанол, №(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1 Ниндол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код ЛАО-12-2811, №(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[5- 17 007903 фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код ΆΑΌ-12-343], 8-амино1,3-бис(циклопропилметил)ксантин [МНН ципамфиллин], тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(18,28,4К.)-2норборнилокси]фенил]-2(1Н)-пиримидон [МНН атизорам], в-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид [научно-исследовательский код СЭС-801], 2-(2,4дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (2)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2-имидазотиазолидин-4-он[МНН дарбуфелон], цис-[4-циано-4(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота [МНН циломиласт], а также соединения с научно-исследовательскими кодами СЭС-998, 8Н-636, Э-4396, 1С-485, СС-1088 и КА-4490.
К другим предпочтительным ингибиторам РЭЕ4 относятся соединения, выбранные из группы, включающей (цис)-4-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он, (цис-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он, (цис)-4-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1он, (цис)-4-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-(1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он, (цис)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1,1 -диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он, (цис)-4-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аК,8а8)-(цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-(цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(толуол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК.)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он, (4а8,8аК.)-2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-(3,4-диэтоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1он,
5-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1ил}-5-оксопентановую кислоту, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(1-пиридин-4-илметаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, трет-бутиламид 4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты, фениламид 4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиламид (цис)-4-[4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-1-оксо-4а,5,8,8атетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(5-диметиламинонафталин-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-2-{1-[2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он,
4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-нафталин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-тиено[2,3-б]пиримидин-4-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиримидин-2-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он,
- 18 007903 (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-оксо-2Н-хромен-7-илметил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он,
4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-фенетилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-
1-он, (4а8,8аН)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1 -он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-3-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1 -он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-илэтаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-{2-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]этаноил}пиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он,
2-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-
1-ил}-2Н-изопропилацетамид, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-1,2,3-тиадиазол-4-илбензил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он,
1- (1-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1 -ил}метаноил)-4-этилпиперазин-2,3-дион, этиловый эфир 4-(2-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Нфталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}этаноиламино)бензойной кислоты и
2- {4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин1-ил}-2Н-ацетамид.
К особо предпочтительным ингибиторам ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4 относятся 3-циклопропилметокси-4дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин].
В качестве примера возможных антагонистов гистаминового рецептора, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, можно назвать (Е)-6-[(Е)-3-(1-пирролидинил)-1-птолилпропенил]-2-пиридинакриловую кислоту [МНН акривастин], 6,11-дигидро-11-(1-метил-4пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН азатадин], 4-[(4-хлорфенил)метил]-2(гексагидро-1-метил-1Н-азепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (+)-(8)-4-[4-[1-(4-хлорфенил)1-(2-пиридил)метокси]пиперидин-1-ил]масляную кислоту [МНН бепотастин], (±)-[2-[4-(п-хлор-афенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], (+)-2-{2-[(п-хлор-а-метил-афенилбензил)окси]этил}-1-метилпирролидин [МНН клемастин], 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], [3-(4-хлорфенил)-3пиридин-2-илпропил] диметиламин [МНН дексхлорфенирамин], 4'-трет-бутил-4-[4(дифенилметокси)пиперидино]бутирофенон [МНН эбастин], [2-[4-[бис(п-фторфенил)метил]-1пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН эфлетиризин], 1-(2-этоксиэтил)-2-(гексагидро-4-метил-1Н1,4-диазепин-1-ил)бензимидазол [МНН эмедастин], 3-амино-9,13Ь-дигидро-1Н-дибенз[с,£]имидазо[1,5-
a] азепин [МНН эпинастин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-аметилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], 3-[4-(8-фтор-5,11-дигидробенз[Ь]оксепино[4,3-
b] пиридин-11-илиден)пиперидин-1-ил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код Н8Н-609], (-)-(38,4Н)-1-[цис-4-циано-4-(п-фторфенил)циклогексил]-3-метил-4-фенилизонипекотиновую кислоту [МНН левокабастин], [2-[4-[(Н)-п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН левоцетиризин], этил-4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-[Ν-[ 1-(4-фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4пиперидинил]-Ы-метиламино]пиримидин-4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин4-иламино)-1Н-бензимидазол [МНН норастемизол], 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,Ф]циклогептен-5илиден)-№метил-1-пропанамин [МНН нортриптилин], 9-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он [МНН пемироласт], 8-хлор-11-[1-(5-метилпиридин-3-илметил)пиперидин-4-илиден]-
6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин [МНН рупатадин], 1-[2-[(п-хлор-а-метил-афенилбензил)окси]этил]гексагидро-1Н-азепин [МНН сетастин], 8-(7-карбокси-4-гексил-9-оксоксантен-2ил)-8-метилсульфоксимин [МНН судексанокс], 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин], №бензил-Ц№-диметил-№(2-пиридил)этилендиамин [МНН трипеленамин] и 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4-иламино)-1Н-бензимидазол [МНН текастемизол].
Предпочтительными антагонистами гистаминового рецептора являются 4-[(4-хлорфенил)метил]-2- 19 007903 (гексагидро-1-метил-1Н-азепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1пиперазинил]этокси]уксусная кислота [МНН цетиризин], 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Нбензо[5,6]циклогета-[1,2-Ь]пирцдин [МНН деслоратадин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-а-метилгидратроповая кислота [МНН фексофенадин], этил-4-(8-хлор-5,6дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-[Ν[1 -(4-фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-пиперидинил]-№метиламино]пиримидин-4(3Н)-он [МНН мизоластин] и 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)-1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин].
Особо предпочтительными антагонистами гистаминового рецептора являются 8-хлор-6,11-дигидро11-(4-пцперидцлцден)-5Н-бензо[5,6]ццклогепта-[1,2-Ь]пиридцн [МНН деслоратадин] и этил-4-(8-хлор-
5,6-дцгидро-11Η-бензо[5,6]ццклогепта[1,2-Ь]пирцдцн-11-цлиден)-1-пцперидцнкарбоксцлат [МНН лоратадин].
Под фармацевтически приемлемым производным действующего вещества в контексте настоящего изобретения подразумевается, если не указано иное, его фармацевтически приемлемая соль либо фармацевтически приемлемый сольват (например гидрат), фармацевтически приемлемый сольват такой соли, фармацевтически приемлемый Ν-оксид или его фармацевтически приемлемая соль либо фармацевтически приемлемый сольват.
К соответствующим фармакологически приемлемым солям при этом, во-первых, относятся, в частности, водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли, образованные, например, с такими кислотами, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, при этом кислоты используют для солеобразования в эквимолярных количествах либо в отличающихся от них количествах в зависимости от того, является ли кислота одно- или многоосновной, а также в зависимости от конкретного типа соли, которую требуется получить. Помимо этого указанные выше действующие вещества могут быть также представлены в виде чистых энантиомеров либо в виде смесей энантиомеров в любом их соотношении в смеси.
К соответствующим фармакологически приемлемым солям, во-вторых, относятся также соли, образованные с основаниями. В качестве примера подобных солей, образованных с основаниями, можно назвать соли щелочных металлов (лития, натрия, калия) либо кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидиния, при этом такие основания также используют для солеобразования в эквимолярных количествах либо в отличающихся от них количествах.
Некоторые из действующих веществ, используемых согласно настоящему изобретению, могут существовать в стереоизомерных формах. В соответствии с этим в объем изобретения включены все возможные стереоизомеры действующих веществ и смеси таких стереоизомеров, включая рацематы. В объем изобретения включены также таутомеры и смеси таутомеров действующих веществ.
Согласно настоящему изобретению первым его объектом является фармацевтическая композиция, которая содержит первое действующее вещество, выбранное из ингибитора ΡΌΕ4, ингибитора ΡΌΕ3/4 и их фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, выбранным из антагониста гистаминового рецептора и его фармацевтически приемлемых производных.
Вторым объектом настоящего изобретения, который представляет собой один из вариантов первого его объекта, является фармацевтическая композиция, которая содержит первое действующее вещество, выбранное из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-№(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 1-оксид 3,5-дихлор-4-[8-метокси-2(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридина [научно-исследовательский код 8СН-351591], 3-[3(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурин [научно-исследовательский код V11294А], №[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-_)к][1,4]бензодиазепин-3(К)-ил]пиридин-4карбоксамид [научно-исследовательский код С1-1018], оксим 4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-2-карбоксамида [научно-исследовательский код ΘΚ.Ο-20241], 3,7-дигидро-3-(4-хлорфенил)-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион [МНН арофиллин], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензиламино]-1Н-пиразол-4-метанол, №(3,5-дихлор-4пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код Α ΑΌ-12-281], N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[5-фтор-1 -(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код ΑΑΌ-12-343], 8-амино-1,3-бис(циклопропилметил)ксантин [МНН ципамфиллин], тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(18,28,4К.)-2-норборнилокси]фенил]-2(1Н)-пиримидон [МНН атизорам], β[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]- 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид [научноисследовательский код СЭС-8011, 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (2)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2имидазотиазолидин-4-он [МНН дарбуфелон], цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту [МНН циломиласт], соединения с научно- 20 007903 исследовательскими кодами СЭС-998. 8Н-636, Э-4396, 1С-485, СС-1088, К\У-4490 и их фармацевтически приемлемые производные. в смеси со вторым действующим веществом. выбранным из группы. включающей (Е)-6-[(Е)-3-(1-пирролидинил)-1-п-толилпропенил]-2-пиридинакриловую кислоту [МНН акривастин], 6,11дигидро-11-(1-метил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5.6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН азатадин], 4-[(4хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1-метил-1Н-азепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (+)-(8)-4-[4-[1(4-хлорфенил)-1-(2-пиридил)метокси]пиперидин-1-ил]масляную кислоту [МНН бепотастин], (±)-[2-[4-(пхлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], (+)-2-{2-[(п-хлор-а-метила-фенилбензил)окси]этил}-1-метилпирролидин [МНН клемастин], 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], [3-(4-хлорфенил)-3-пиридин-
2- илпропил]диметиламин [МНН дексхлорфенирамин], 4'-трет-бутил-4-[4-(дифенилметокси)пипери- дино]бутирофенон [МНН эбастин], [2-[4-[бис(п-фторфенил)метил]-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН эфлетиризин], 1-(2-этоксиэтил)-2-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)бензимидазол [МНН эмедастин], 3-амино-9,13Ь-дигидро-1Н-дибенз[е,1]имидазо[1,5-а]азепин [МНН эпинастин], (±)-п-[1-гидрокси-4[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-а-метилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], 3-[4(8-фтор-5,11-дигидробенз[Ь]оксепино[4,3-Ь]пиридин-11-илиден)пиперидин-1-ил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код Н8К.-609], (-)-(38,4К.)-1-[цис-4-ииано-4-(п-фторфенил)циклогексил]-3-метил-4фенилизонипекотиновую кислоту [МНН левокабастин], [2-[4-[(К)-п-хлор-а-фенилбензил)-1пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН левоцетиризин], этил-4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Нбензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-[Ν-[1-(4фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-пиперидинил]-Ы-метиламино]пиримидин-4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4-иламино)-1Н-бензимидазол [МНН норастемизол], 3-(10,11-дигидро5Н-дибензо[а,б]циклогептен-5-илиден)-№метил-1-пропанамин [МНН нортриптилин], 9-метил-3-(1Нтетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он [МНН пемироласт], 8-хлор-11-[1-(5-метилпиридин-3илметил)пиперидин-4-илиден]-6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин [МНН рупатадин], 1-[2[(п-хлор-а-метил-а-фенилбензил)окси]этил]гексагидро-1 Н-азепин [МНН сетастин], 8-(7-карбокси-4-гексил-9оксоксантен-2-ил)-8-метилсульфоксимин [МНН судексанокс], 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(агидроксидифенилметил)-1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин], №бензил-Н№-диметил-№(2пиридил)этилендиамин [МНН трипеленамин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4-иламино)-1Н-бензимидазол [МНН текастемизол] и их фармацевтически приемлемые производные.
Третьим объектом настоящего изобретения, который представляет собой другой вариант первого его объекта, является фармацевтическая композиция, которая содержит первое действующее вещество, выбранное из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-№(3,5-дихлорпирид-4ил)бензамид [МНН рофлумиласт], (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 1-оксид 3,5-дихлор-4[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридина [научно-исследовательский код 8СН351591], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурин [научноисследовательский код У-11294А], №[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1_)к][1,4]бензодиазепин-3(К)-ил]пиридин-4-карбоксамид [научно-исследовательский код С1-1018], оксим 4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-2-карбоксамида [научно-исследовательский код ОКС-20241], 3,7дигидро-3-(4-хлорфенил)-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион [МНН арофиллин], 3-[3-(циклопентилокси)-4метоксибензиламино]-1Н-пиразол-4-метанол, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1 -(4-фторбензил)-5гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код А^Э-12-281], N-(3,5дихлорпиридин-4-ил)-2-[5-фтор-1 -(4-фторбензил)-1Н-индол-3 -ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код А\УЭ-12-343|. 8-амино-1,3-бис(циклопропилметил)ксантин [МНН ципамфиллин], тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(18,28,4К)-2-норборнилокси]фенил]-2(1Н)-пиримидон [МНН атизорам], β-[3(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид [научно-исследовательский код СЭС-801], 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (2)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2имидазотиазолидин-4-он [МНН дарбуфелон], цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту [МНН циломиласт], соединения с научноисследовательскими кодами СЭС-998, 8Н-636, Э-4396, 1С-485, СС-1088 и их фармацевтически приемлемые производные, в смеси со вторым действующим веществом, выбранным из группы, включающей (Е)6-[(Е)-3-(1- пирролидинил)-1-п-толилпропенил]-2-пиридинакриловую кислоту [МНН акривастин], 6,11дигидро-11-(1-метил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН азатадин], 4-[(4хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1-метил-1Н-азепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (+)-(8)-4[4-[1-(4-хлорфенил)-1-(2-пиридил)метокси]пиперидин-1-ил]масляную кислоту [МНН бепотастин], (±)-[2[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], (+)-2-{2-[(пхлор-а-метил-а-фенилбензил)окси]этил}-1-метилпирролидин [МНН клемастин], 8-хлор-6,11-дигидро11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], [3-(4-хлорфенил)-
3- пиридин-2-илпропил]диметиламин [МНН дексхлорфенирамин], 4'-трет-бутил-4-[4-(дифенилмето- кси)пиперидино]бутирофенон [МНН эбастин], [2-[4-[бис(п-фторфенил)метил]-1-пиперази- 21 007903 нил]этокси]уксусную кислоту [МНН эфлетиризин], 1-(2-этоксиэтил)-2-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4диазепин-1-ил)бензимидазол [МНН эмедастин], 3-амино-9,13Ь-дигидро-1Н-дибенз[с,1]имидазо[1,5-
a] азепин [МНН эпинастин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-аметилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], 3-[4-(8-фтор-5,11-дигидробенз[Ь]оксепино[4,3-
b] пиридин-11-илиден)пиперидин-1-ил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код Н8Я-609], (-)-(38,4К)-1-[цис-4-циано-4-(п-фторфенил)циклогексил]-3-метил-4-фенилизонипекотиновую кислоту [МНН левокабастин], [2-[4-[(К)-п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН левоцетиризин], этил-4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-[Ν-[ 1-(4-фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4пиперидинил]-Ы-метиламино]пиримидин-4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-
4-иламино)-1Н-бензимидазол [МНН норастемизол], 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен-5илиден)-№метил-1-пропанамин [МНН нортриптилин], 9-метил-3-(1Н-тетразоп-5-ил)-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он [МНН пемироласт], 8-хлор-11-[1-(5-метилпиридин-3-илметил)пиперидин-4-илиден]-
6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин [МНН рупатадин], 1-[2-[(п-хлор-а-метил-афенилбензил)окси]этил]гексагидро-1Н-азепин [МНН сетастин], 8-(7-карбокси-4-гексил-9-оксоксантен-2ил)-8-метилсульфоксимин [МНН судексанокс], 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин], №бензил-^№-диметил-№(2-пиридил)этилендиамин [МНН трипеленамин] и их фармацевтически приемлемые производные.
Четвертым объектом настоящего изобретения, который представляет собой еще один вариант первого его объекта, является фармацевтическая композиция, которая содержит первое действующее вещество, выбранное из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-№(3,5-дихлорпирид4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин] и их фармацевтически приемлемые производные, в смеси со вторым действующим веществом, выбранным из группы, включающей 4-[(4-хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1-метил-1Н-азепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], 8хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-а-метилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], этил-4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-
1- пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-Щ-[1-(4-фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4пиперидинил]-№метиламино]пиримидин-4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(агидроксидифенилметил)-1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин] и их фармацевтически приемлемые производные.
Пятым объектом настоящего изобретения, который представляет собой другой вариант первого его объекта, является фармацевтическая композиция, которая содержит первое действующее вещество, выбранное из группы, включающей (цис)-4-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-2(тетрагидротиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-( 1,1диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-хлор4-метоксифенил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-хлор-4метоксифенил)-2-(1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4(3,4-диэтоксифенил)-2-( 1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1он, (цис)-4-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аК,8а8)-(цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-(цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-( 1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3 циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(толуол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-(3,4-диэтоксифенил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 5-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановую кислоту, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2[1-(1-пиридин-4-илметаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, трет-бутиламид 4[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, фениламид 4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-
2- ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиламид (цис)-4-[4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3- дигидробензофуран-4-ил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1 -(5-диметиламинонафталин-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]4а, 5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-4илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1- 22 007903 (морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК.)-2-{1-[2-(4амино-3,5-дихлорфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1 -он, 4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1 -(1-метил-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-ил)пиперидин-4ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-нафталин-1-он, (4а8,8аК.)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-тиено[2,3-й]пиримидин-4-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-( 1пиримидин-2-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК.)-4-(3,4-диметоксифенил)-2[1-(2-оксо-2Н-хромен-7 -илметил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК.)-4(3,4-диметоксифенил)-2-(1-фенетилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК.)-4-(3,4диэтоксифенил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аВ)4-(3,4-диметоксифенил)-2-( 1-пиридин-3 -илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-илэтаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-{2-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]этаноил}пиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 2-{4-[(4а8,8аК.)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-2Н-изопропилацетамид, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-1,2,3-тиадиазол-4-илбензил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 1-(1-{4[(4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}метаноил)-4этилпиперазин-2,3-дион, этиловый эфир 4-(2-{4-[(4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}этаноиламино)бензойной кислоты, 2-{4-[(4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-
I- оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-2Н-ацетамид и их фармацевтически приемлемые производные, в смеси со вторым действующим веществом, выбранным из группы, включающей (Е)-6-[(Е)-
3- (1-пирролидинил)-1-п-толилпропенил]-2-пиридинакриловую кислоту [МНН акривастин], 6,11-дигидро-11-(1- метил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогета-[1,2-Ь]пиридин [МНН азатадин], 4-[(4-хлорфенил)метил]-2(гексагидро-1-метил-1Н-азепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (+)-(8)-4-[4-[1-(4-хлорфенил)-1-(2пиридил)метокси]пиперидин-1-ил]масляную кислоту [МНН бепотастин], (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], (+)-2-{2-[(п-хлор-а-метил-а-фенилбензил)окси]этил}-1-метилпирролидин [МНН клемастин], 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], [3-(4-хлорфенил)-3-пиридин-2илпропил]диметиламин [МНН дексхлорфенирамин], 4'-трет-бутил-4-[4-(дифенилметокси)пиперидино]бутирофенон [МНН эбастин], [2-[4-[бис(п-фторфенил)метил]-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН эфлетиризин], 1-(2-этоксиэтил)-2-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)бензимидазол [МНН эмедастин], 3-амино-9,13Ь-дигидро-1Н-дибенз[с,£]имидазо[ 1,5-а]азепин [МНН эпинастин], (±)-п[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-а-метилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], 3-[4-(8-фтор-5,11-дигидробенз[Ь]оксепино[4,3-Ь]пиридин-11-илиден)пиперидин-1ил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код Н8К.-609], (-)-(38,4К.)-1-[цис-4-циано-4-(пфторфенил)циклогексил]-3-метил-4-фенилизонипекотиновую кислоту [МНН левокабастин], [2-[4-[(К.)-пхлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН левоцетиризин], этил-4-(8-хлор-
5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин] , 2-[Ν-[ 1 -(4-фторбензил)-1Н-бензимидазоп-2-ил]-4-пиперидинил]-Ы-метиламино]пиримидин-
4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4-иламино)-1Н-бензимидазол [МНН норастемизол], 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,й]циклогептен-5-илиден)-№метил-1-пропанамин [МНН нортриптилин], 9-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он [МНН пемироласт], 8-хлор-
II- [1-(5-метилпиридин-3-илметил)пиперидин-4-илиден]-6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пи- ридин [МНН рупатадин], 1-[2-[(п-хлор-а-метил-а-фенилбензил)окси]этил]гексагидро-1Н-азепин [МНН сетастин], 8-(7-карбокси-4-гексил-9-оксоксантен-2-ил)-8-метилсульфоксимин [МНН судексанокс], 1-(птрет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)-1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин], Ν-бензилНИ-диметил^-(2-пиридил)этилендиамин [МНН трипеленамин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4иламино)-1Н-бензимидазол [МНН текастемизол] и их фармацевтически приемлемые производные.
Шестым объектом настоящего изобретения, который представляет собой еще один вариант первого его объекта, является фармацевтическая композиция, которая содержит первое действующее вещество, выбранное из группы, включающей (цис)-4-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-2(тетрагидротиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-( 1,1диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-хлор-
4- метоксифенил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-хлор-4- метоксифенил)-2-(1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4(3,4-диэтоксифенил)-2-( 1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1он, (цис)-4-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-2-(1,1- диоксогексагидро-116-тиопиран4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аВ,8а8)-(цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогек- 23 007903 сагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-(цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он, (4а8,8аК.)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(толуол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-(3,4-диэтоксифенил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 5-{4-[(4а8,8аК.)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановую кислоту, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)2-[1-(1-пиридин-4-илметаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, трет-бутиламид, 4-[(4а8,8аК.)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, фениламид 4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиламид (цис)-4-[4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3дигидробензофуран-4-ил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1 -(5-диметиламинонафталин-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-4илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-2-{1-[2-(4амино-3,5-дихлорфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1 -он, 4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1 -(1-метил-1Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4-ил)пиперидин-4ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-нафталин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-тиено[2,3-6]пиримидин-4-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)2-(1-пиримидин-2-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-оксо-2Н-хромен-7-илметил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-фенетилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1 -он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1 -(морфолин-4-карбонил)пиперидин4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-3-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-илэтаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-{2-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]этаноил}пиперидин-4ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 2-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8атетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-2Н-изопропилацетамид, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-1,2,3-тиадиазол-4-илбензил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1 -он, 1 -(1 {4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1ил}метаноил)-4-этилпиперазин-2,3-дион, этиловый эфир 4-(2-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}этаноиламино)бензойной кислоты, 2-{4[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-2Нацетамид и их фармацевтически приемлемые производные, в смеси со вторым действующим веществом, выбранным из группы, включающей 4-[(4-хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1-метил-1Н-азепин-4-ил)1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2Ь]пиридин [МНН деслоратадин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-аметилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], этил-4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-[Ν-[1-(4фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-пиперидинил]-Ы-метиламино]пиримидин-4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)-1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин] и их фармацевтически приемлемые производные.
Седьмым объектом изобретения является фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из ингибитора ΡΌΕ4, ингибитора ΡΌΕ3/4 и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, выбранного из антагониста гистаминового рецептора и его фармацевтически приемлемых производных, для одновременного, последовательного или отдельного применения в терапии.
Восьмым объектом настоящего изобретения, который представляет собой один из вариантов седьмого его объекта, является фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-№ (3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 1оксид 3,5-дихлор-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридина [научно-исследова- 24 007903 тельский код 8СН-351591], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурин [научно-исследовательский код У-11294А], Ы-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1_)к][1,4]бензодиазепин-3(К)-ил]пиридин-4-карбоксамид [научно-исследовательский код С1-1018], оксим 4-(3,4диметоксифенил)тиазол-2-карбоксамида [научно-исследовательский код ОК.С-20241], 3,7-дигидро-3-(4хлорфенил)-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион [МНН арофиллин], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензиламино]1Н-пиразол-4-метанол, №(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код АЭДЭ-12-281], Ы-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[5-фтор-1-(4фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код АЭДЭ-12-343], 8-амино-1,3бис(циклопропилметил)ксантин [МНН ципамфиллин], тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(18,28,4К)-2норборнилокси]фенил]-2(1Н)-пиримидон [МНН атизорам], в-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндоп-2-пропанамид [научно-исследовательский код СЭС-801], 2-(2,4дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (2)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2-имидазотиазолидин-4-он [МНН дарбуфелон], цис-[4-циано-4(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту [МНН циломиласт], соединения с научно-исследовательскими кодами СЭС-998, 8Н-636, Э-4396, 1С-485, СС-1088, КЭД-4490 и их фармацевтически приемлемые производные, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей (Е)-6-[(Е)-3-(1-пирролидинил)-1-п-толилпропенил]-2-пиридинакриловую кислоту [МНН акривастин], 6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН азатадин], 4-[(4-хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1-метил-1Н-азепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (+)-(8)-4-[4-[ 1-(4-хлорфенил)-1-(2-пиридил)метокси]пиперидин-1-ил]масляную кислоту [МНН бепотастин], (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], (+)-2-{2-[(п-хлор-а-метил-а-фенилбензил)окси]этил}-1-метилпирролидин [МНН клемастин], 8-хлор-6,11дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], [3-(4хлорфенил)-3-пиридин-2-илпропил]диметиламин [МНН дексхлорфенирамин], 4'-трет-бутил-4-[4(дифенилметокси)пиперидино]бутирофенон [МНН эбастин], [2-[4-[бис(п-фторфенил)метил]-1пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН эфлетиризин], 1-(2-этоксиэтил)-2-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4диазепин-1-ил)бензимидазол [МНН эмедастин], 3-амино-9,13Ь-дигидро-1Н-дибенз[с,1]имидазо[1,5-а]азепин [МНН эпинастин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино] бутил]-а-метилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], 3-[4-(8-фтор-5,11-дигидробенз[Ь]оксепино[4,3-Ь]пиридин-11илиден)пиперидин-1-ил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код Н8К-609], (-)-(38,4К)-1-[цис4-циано-4-(п-фторфенил)циклогексил]-3-метил-4-фенилизонипекотиновую кислоту [МНН левокабастин], [2[4-[(К)-п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН левоцетиризин], этил-4(8-хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6] циклогепта[ 1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-[Ν-[ 1 -(4-фторбензил)-1Н-бензимидазоп-2-ил]-4-пиперидинил]-Ы-метиламино]пиримидин-4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4-иламино)-1Нбензимидазол [МНН норастемизол], 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен-5-илиден)-№метил-1пропанамин [МНН нортриптилин], 9-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он [МНН пемироласт], 8-хлор-11-[1-(5-метилпиридин-3-илметил)пиперидин-4-илиден]-6,11-дигидро-5Нбензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин [МНН рупатадин], 1-[2-[(п-хлор-а-метил-а-фенилбензил)окси]этил]гексагидро-1Н-азепин [МНН сетастин], 8-(7-карбокси-4-гексил-9-оксоксантен-2-ил)-8метилсульфоксимин [МНН судексанокс], 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)-1'пиперидил] бутанол [МНН терфенадин], №бензил-^№-диметил-№(2-пиридил)этилендиамин [МНН трипеленамин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4-иламино)-1Н-бензимидазол [МНН текастемизол] и их фармацевтически приемлемые производные, для одновременного, последовательного или отдельного применения в терапии.
Девятым объектом настоящего изобретения, который представляет собой другой вариант седьмого его объекта, является фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-№(3,5дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 1оксид 3,5-дихлор-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридина [научноисследовательский код 8СН-351591], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8изопропил-3Н-пурин [научно-исследовательский код У-11294А], №[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7тетрагидропирроло[3,2,1-)к][1,4]бензодиазепин-3(К)-ил]пиридин-4-карбоксамид [научно-исследовательский код С1-1018], оксим 4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-2-карбоксамида [научно-исследовательский код ОКО-20241], 3,7-дигидро-3-(4-хлорфенил)-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион [МНН арофиллин], 3-[3(циклопентилокси)-4-метоксибензиламино]-1Н-пиразол-4-метанол, №(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код АЭДЭ-12-281], №(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[5-фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код АЭДЭ-12-343], 8-амино-1,3-бис(циклопропилметил)ксантин [МНН ципамфиллин], тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(18,28,4К)-2-норборнилокси]фенил]-2(1Н)-пиримидон [МНН атизорам], β-[3- 25 007903 [МНН [МНН лиримиласт], (2)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4дарбуфелон],
4-[(4-хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1 -метил-1Н-азепин-4-ил)-1 кислоту [МНН бепотастин], (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперази[МНН [МНН клемастин], [МНН дексхлорфенирамин], эбастин],
8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Ндеслоратадин], [3 -(4-хлорфенил)-3-пиридин-24 '-трет-бутил-4 -[4-(дифенилмето [2-[4-[бис(п-фторфенил)метил]- 1-пиперази(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид [научно-исследовательский код СПС-801], 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты имидазотиазолидин-4-он метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту [МНН циломиласт], соединения с научноисследовательскими кодами СПС-998, 8Н-636, П-4396. 1С-485, СС-1088 и их фармацевтически приемлемые производные, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей (Е)-6-[(Е)-3-(1-пирролидинил)-1-п-толилпропенил]-2-пиридинакриловую кислоту [МНН акривастин], 6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2Ь]пиридин [МНН азатадин], (2Н)фталазинон [МНН азеластин], (+)-(8)-4-[4-[ 1-(4-хлорфенил)-1-(2-пиридил)метокси]пиперидин-1ил]масляную нил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], (+)-2-{2-[(п-хлор-а-метил-а-фенилбензил)окси]этил}1-метилпирролидин [МНН бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин илпропил]диметиламин кси)пиперидино]бутирофенон нил]этокси]уксусную кислоту [МНН эфлетиризин], 1-(2-этоксиэтил)-2-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4диазепин-1-ил)бензимидазол [МНН эмедастин], 3-амино-9,13Ь-дигидро-1Н-дибенз[с,Е]имидазо[1,5-
a] азепин [МНН эпинастин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-аметилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], 3-[4-(8-фтор-5,11-дигидробенз[Ь]оксепино[4,3-
b] пиридин-11-илиден)пиперидин-1-ил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код Н8К.-609], (-)-(38,4К.)-1-[цис-4-циано-4-(п-фторфенил)циклогексил]-3-метил-4-фенилизонипекотиновую кислоту [МНН левокабастин], [2-[4-[(К.)-п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН левоцетиризин], этил-4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-[Ν-[ 1-(4-фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4пиперидинил]-Ы-метиламино]пиримидин-4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин4-иламино)-1Н-бензимидазол [МНН норастемизол], 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен-5илиден)-№метил-1-пропанамин [МНН нортриптилин], 9-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он [МНН пемироласт], 8-хлор-11-[1-(5-метилпиридин-3-илметил)пиперидин-4-илиден]-
6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин [МНН рупатадин], 1-[2-[(п-хлор-а-метил-афенилбензил)окси]этил]гексагидро-1Н-азепин [МНН сетастин], 8-(7-карбокси-4-гексил-9-оксоксантен-2ил)-8-метилсульфоксимин [МНН судексанокс], 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин], №бензил-^№-диметил-№(2-пиридил)этилендиамин [МНН трипеленамин] и их фармацевтически приемлемые производные, для одновременного, последовательно го или отдельного применения в терапии.
Десятым объектом настоящего изобретения, который представляет собой еще один вариант седьмого его объекта, является фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-№(3,5дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин] и их фармацевтически приемлемые производные, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей 4-[(4-хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1-метил-1Назепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Нбензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-а-метилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], этил-4-(8-хлор-
5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин] , 2-[Ν-[ 1 -(4-фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-пиперидинил]-№метиламино]пиримидин-
4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)-1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин] и их фармацевтически приемлемые производные, для одновременно го, последовательного или отдельного применения в терапии.
Одиннадцатым объектом настоящего изобретения, который представляет собой другой вариант седьмого его объекта, является фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей (цис)-4-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7метоксибензофуран-4-ил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4(3,4-диметоксифенил)-2-( 1,1 -диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1он, (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он, (цис)-4-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-(1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3 ,4-диэтоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)- 26 007903
4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-21,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аК,8а8)-(цис)-4-(3,4диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-(цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-( 1,1 -диоксогексагидро-116тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(толуол-4сульфонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-(3,4-диэтоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 5-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановую кислоту, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(1-пиридин-4-илметаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1 -он, трет-бутиламид 4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1 -оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Нфталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, фениламид 4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиламид (цис)-4-[4-(7метокси-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1 -(5-диметиламинонафталин-1сульфонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)2-[1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1он, (4а8,8аК)-2-{1-[2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-нафталин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)2-(1-тиено[2,3-6]пиримидин-4-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4(3,4-диметоксифенил)-2-( 1 -пиримидин-2-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1 -он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-оксо-2Н-хромен-7-илметил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперидин-4ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-фенетилпиперидин-4ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1пиридин-3-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-илэтаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-{2-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]этаноил}пиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 2-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-2Н-изопропилацетамид, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-1,2,3-тиадиазол-4-илбензил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1он, 1-(1-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин1-ил}метаноил)-4-этилпиперазин-2,3-дион, этиловый эфир 4-(2-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]шшеридин-1-ил}этаноиламино)бензойной кислоты, 2-{4[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-2Нацетамид и их фармацевтически приемлемые производные, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей (Е)-6-[(Е)-3-(1-пирролидинил)-1-птолилпропенил]-2-пиридинакриловую кислоту [МНН акривастин], 6,11-дигидро-11-(1-метил-4пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН азатадин], 4-[(4-хлорфенил)метил]-2(гексагидро-1 -метил-1Н-азепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (+)-(8)-4-[4-[1 -(4-хлорфенил)1-(2-пиридил)метокси]пиперидин-1-ил]масляную кислоту [МНН бепотастин], (±)-[2-[4-(п-хлор-афенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], (+)-2-{2-[(п-хлор-а-метил-афенилбензил)окси]этил}-1-метилпирролидин [МНН клемастин], 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], [3-(4-хлорфенил)-3пиридин-2-илпропил]диметиламин [МНН дексхлорфенирамин], 4'-трет-бутил-4-[4-(дифенилметокси)пиперидино]бутирофенон [МНН эбастин], [2-[4-[бис(п-фторфенил)метил]-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН эфлетиризин], 1-(2-этоксиэтил)-2-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин1-ил)бензимидазол [МНН эмедастин], 3-амино-9,13Ь-дигидро-1Н-дибенз[с,1]имидазо[1,5-а]азепин [МНН эпинастин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-а-метилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], 3-[4-(8-фтор-5,11-дигидробенз[Ь]оксепино [4,3-Ь] пиридин-11-илиден)пиперидин-1ил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код Н8К609], (-)-(38,4К)-1-[цис-4-циано-4-(пфторфенил)циклогексил]-3-метил-4-фенилизонипекотиновую кислоту [МНН левокабастин], [2-[4-[(К)-пхлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН левоцетиризин], этил-4-(8-хлор-5,6дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат [МНН лората
- 27 007903 дин], 2-[№[1-(4-фторбензил)-1Н-бензимидазоп-2-ил]-4-пиперидинил]-№метиламино]пиримидин-4(3Н)он [МНН мизоластин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4-иламино)-1Н-бензимидазол [МНН норастемизол], 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,й]циклогептен-5-илиден)-№метил-1-пропанамин [МНН нортриптилин], 9-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он [МНН пемироласт], 8-хлор-11-[1(5-метилпиридин-3-илметил)пиперидин-4-илиден]-6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин [МНН рупатадин], 1-[2-[(п-хлор-а-метил-а-фенилбензил)окси]этил]гексагидро-1Н-азепин [МНН сетастин], δ-(7-карбокси-4-гексил-9-оксоксантен-2-ил)-δ-метилсульфоксимин [МНН судексанокс], 1-(п-третбутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)-1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин], №бензил-^№диметил-Ш-(2-пиридил)этилендиамин [МНН трипеленамин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4иламино)-1Н-бензимидазол [МНН текастемизол] и их фармацевтически приемлемые производные, для одновременного, последовательного или отдельного применения в терапии.
Двенадцатым объектом настоящего изобретения, который представляет собой еще один вариант седьмого его объекта, является фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей (цис)-4-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7метоксибензофуран-4-ил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4(3,4-диметоксифенил)-2-( 1,1 -диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1он, (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он, (цис)-4-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-(1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1 -он, (цис)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-( 1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-2(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аК,8аδ)-(цис)-4-(3,4диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аδ,8аК)-(цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-( 1,1 -диоксогексагидро-116тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аδ,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(толуол-4сульфонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аδ,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аδ,8аК)-2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-(3,4-диэтоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 5-{4-[(4аδ,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановую кислоту, (4аδ,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(1-пиридин-4-илметаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1 -он, трет-бутиламид 4-[(4аδ,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1 -оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Нфталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, фениламид 4-[(4аδ,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, (цис)-бутиламид (цис)-4-[4-(7метокси-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (4аδ,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1 -(5-диметиламинонафталин-1сульфонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аδ,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)2-[1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аδ,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аδ,8аК)-4(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1он, (4аδ,8аК)-2-{1-[2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-нафталин-1-он, (4аδ,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)2-(1-тиено[2,3-й]пиримидин-4-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аδ,8аК)-4(3,4-диметоксифенил)-2-( 1 -пиримидин-2-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1 -он, (4аδ,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-оксо-2Н-хромен-7-илметил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1 -он, (4аδ,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1 -(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперидин-4ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аδ,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-фенетилпиперидин-4ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аδ,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аδ,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1пиридин-3-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аδ,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аδ,8аК)-4(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-илэтаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин1-он, (4аδ,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-{2-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]этаноил}пиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 2-{4-[(4аδ,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-2Н-изопропилацетамид, (4аδ,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-1,2,3-тиадиазол-4-илбензил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1он, 1-(1-{4-[(4аδ,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин1-ил}метаноил)-4-этилпиперазин-2,3-дион, этиловый эфир 4-(2-{4-[(4аδ,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}этаноиламино)бензойной кислоты, 2-{4- 28 007903 [(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-2Нацетамид и их фармацевтически приемлемые производные, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей 4-[(4-хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1метил-1Н-азепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-а-метилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], этил-4-(8хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-[Ν-[ 1 -(4-фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-пиперидинил]-Ы-метиламино]пиримидин4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)-1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин] и их фармацевтически приемлемые производные, для одновременного, последовательного или отдельного применения в терапии.
Тринадцатым объектом настоящего изобретения является набор, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из ингибитора ΡΌΕ4, ингибитора ΡΌΕ3/4 и их фармацевтически приемлемых производных, препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из антагониста гистаминового рецептора и его фармацевтически приемлемых производных, и необходимые включающей
3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-№(3,5[МНН [МНН лиримиласт], дарбуфелон], кислоту [МНН (2)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксициломиласт], соединения с научнодля пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
Четырнадцатым объектом настоящего изобретения, который представляет собой один из вариантов тринадцатого его объекта, является набор, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 1оксид 3,5-дихлор-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридина [научноисследовательский код 8СН-351591], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8изопропил-3Н-пурин [научно-исследовательский код У-11294А], №[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7тетрагидропирроло[3,2,1-)к][1,4]бензодиазепин-3(К)-ил]пиридин-4-карбоксамид [научно-исследовательский код С1-1018], оксим 4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-2-карбоксамида [научно-исследовательский код ОКС-20241], 3,7-дигидро-3-(4-хлорфенил)-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион [МНН арофиллин], 3-[3(циклопентилокси)-4-метоксибензиламино]-1Н-пиразол-4-метанол, №(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код АУБ-12-281], №(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[5-фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код АУБ-12-343], 8-амино-1,3-бис(циклопропилметил)ксантин [МНН ципамфиллин], тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(18,28,4К)-2-норборнилокси]фенил]-2(1Н)-пиримидон [МНН атизорам], β-[3(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид [научно-исследовательский код СБС-801], 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты имидазотиазолидин-4-он фенил)циклогексан-1-карбоновую исследовательскими кодами СБС-998, 8Н-636, Ό-4396, 1С-485, СС-1088, КУ-4490 и их фармацевтически приемлемые производные, препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей (Е)-6-[(Е)-3-(1-пирролидинил)-1-п-толилпропенил]-2-пиридинакриловую кислоту [МНН акривастин], 6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН азатадин], 4-[(4-хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1 -метил-1Н-азепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (+)-(8)-4-[4-[1-(4-хлорфенил)-1-(2-пиридил)метокси]пиперидин-1-ил]масляную кислоту [МНН бепотастин], (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], (+)-2-{2-[(п-хлор-а-метил-а-фенилбензил)окси]этил}-1-метилпирролидин [МНН клемастин], 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], [3-(4-хлорфенил)-3-пиридин-2-илпропил] диметиламин [МНН дексхлорфенирамин], 4'-трет-бутил4-[4-(дифенилметокси)пиперидино]бутирофенон [МНН эбастин], [2-[4-[бис(п-фторфенил)метил]-1пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН эфлетиризин], 1-(2-этоксиэтил)-2-(гексагидро-4-метил-1Н1,4-диазепин-1-ил)бензимидазол [МНН эмедастин], 3-амино-9,13Ь-дигидро-1Н-дибенз[с,£]имидазо[1,5-
a] азепин [МНН эпинастин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-аметилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], 3-[4-(8-фтор-5,11-дигидробенз[Ь]оксепино[4,3-
b] пиридин-11-илиден)пиперидин-1-ил] пропионовую кислоту [научно-исследовательский код Н8К.-609], (-)-(38,4К)-1-[цис-4-циано-4-(п-фторфенил)циклогексил]-3-метил-4-фенилизонипекотиновую кислоту [МНН-левокабастин], [2-[4-[(К)-п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН левоцетиризин], этил-4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-[Н-[1-(4-фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-пиперидинил]-№метиламино]пиримидин-4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4иламино)-1Н-бензимидазол [МНН норастемизол], 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен-5
- 29 007903 илиден)-Х-метил-1-пропанамин [МНН нортриптилин], 9-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он [МНН пемироласт], 8-хлор-11-[1-(5-метилпиридин-3-илметил)пиперидин-4-илиден]-
6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин [МНН рупатадин], 1-[2-[(п-хлор-а-метил-афенилбензил)окси]этил]гексагидро-1Н-азепин [МНН сетастин], 8-(7-карбокси-4-гексил-9-оксоксантен-2ил)-8-метилсульфоксимин [МНН судексанокс], 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин], Х-бензил-Х,Х'-диметил-Х-(2-пиридил)этилендиамин [МНН трипеленамин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4-иламино)-1Н-бензимидазол [МНН текастемизол] и их фармацевтически приемлемые производные, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
Пятнадцатым объектом настоящего изобретения, который представляет собой другой вариант тринадцатого его объекта, является набор, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Х-(3,5-дихлорпирид-4ил)бензамид [МНН рофлумиласт], (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 1-оксид 3,5-дихлор-4[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридина [научно-исследовательский код 8СН351591], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурин [научноисследовательский код У-11294А], Х-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1_)к][1,4]бензодиазепин-3(В)-ил]пиридин-4-карбоксамид [научно-исследовательский код С1-1018], оксим 4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-2-карбоксамида [научно-исследовательский код ОВС-20241], 3,7дигидро-3-(4-хлорфенил)-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион [МНН арофиллин], 3-[3-(циклопентилокси)-4метоксибензиламино]-1Н-пиразол-4-метанол, Х-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код АУБ-12-281], Х-(3,5дихлорпиридин-4-ил)-2-[5-фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код ЛУБ-12-343], 8-амино-1,3-бис(циклопропилметил)ксантин [МНН ципамфиллин], тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(18,28,4В)-2-норборнилокси]фенил]-2(1Н)-пиримидон [МНН атизорам], β-[3(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид [научно-исследовательский код СБС-801], 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (2)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2имидазотиазолидин-4-он [МНН дарбуфелон], цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту [МНН циломиласт], соединения с научноисследовательскими кодами СБС-998, 8Н-636, Б-4396, 1С-485, СС-1088 и их фармацевтически приемлемые производные, препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей (Е)-6-[(Е)-3-(1-пирролидинил)-1-п-толилпропенил]-2-пиридинакриловую кислоту [МНН акривастин], 6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН азатадин], 4-[(4-хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1-метил-1Н-азепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (+)-(8)-4-[4-[1-(4-хлорфенил)-1-(2-пиридил)метокси]пиперидин-1-ил]масляную кислоту [МНН бепотастин], (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], (+)-2-{2-[(п-хлор-а-метил-а-фенилбензил)окси]этил}-1-метилпирролидин [МНН клемастин], 8хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], [3-(4-хлорфенил)-3-пиридин-2-илпропил]диметиламин [МНН дексхлорфенирамин], 4'-трет-бутил-4-[4(дифенилметокси)пиперидино]бутирофенон [МНН эбастин], [2-[4-[бис(п-фторфенил)метил]-1пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН эфлетиризин], 1-(2-этоксиэтил)-2-(гексагидро-4-метил-1Н1,4-диазепин-1-ил)бензимидазол [МНН эмедастин], 3-амино-9,13Ь-дигидро-1Н-дибенз[с,Г]имидазо[1,5-
a] азепин [МНН эпинастин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино] бутил |-αметилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], 3-[4-(8-фтор-5,11-дигидробенз[Ь]оксепино[4,3-
b] пиридин-11-илиден)пиперидин-1-ил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код Н8В-609], (-)-(38,4В)-1-[цис-4-циано-4-(п-фторфенил)циклогексил]-3-метил-4-фенилизонипекотиновую кислоту [МНН левокабастин], [2-[4-[(В)-п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН левоцетиризин], этил-4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-[Х-[1-(4-фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4пиперидинил]-Х-метиламино]пиримидин-4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин4-иламино)-1Н-бензимидазол [МНН норастемизол], 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен-5илиден)-Х-метил-1-пропанамин [МНН нортриптилин], 9-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он [МНН пемироласт], 8-хлор-11-[1-(5-метилпиридин-3-илметил)пиперидин-4-илиден]-
6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин [МНН рупатадин], 1-[2-[(п-хлор-а-метил-афенилбензил)окси]этил]гексагидро-1Н-азепин [МНН сетастин], 8-(7-карбокси-4-гексил-9-оксоксантен-2ил)-8-метилсульфоксимин [МНН судексанокс], 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин], Х-бензил-Х,Х'-диметил-Х-(2-пиридил)этилендиамин [МНН трипеленамин] и их фармацевтически приемлемые производные, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
- 30 007903
Шестнадцатым объектом настоящего изобретения, который представляет собой еще один вариант тринадцатого его объекта, является набор, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин] и их фармацевтически приемлемые производные, препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей 4-[(4-хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1-метил-1Н-азепин-4-ил)1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2Ь]пиридин [МНН деслоратадин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-аметилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], этил-4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-[Ν-[1-(4фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-пиперидинил]-Ы-метиламино]пиримидин-4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)-1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин] и их фармацевтически приемлемые производные, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
Семнадцатым объектом настоящего изобретения, который представляет собой другой вариант тринадцатого его объекта, является набор, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей (цис)-4-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-2(тетрагидротиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-( 1,1диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-хлор4-метоксифенил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-хлор-4метоксифенил)-2-(1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4(3,4-диэтоксифенил)-2-( 1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1он, (цис)-4-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аК,8а8)-(цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-(цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-( 1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(толуол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-(3,4-диэтоксифенил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 5-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановую кислоту, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)2-[1-(1-пиридин-4-илметаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, трет-бутиламид 4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, фениламид 4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиламид (цис)-4-[4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3дигидробензофуран-4-ил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1 -(5-диметиламинонафталин-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-4илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-2-{1-[2-(4амино-3,5-дихлорфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1 -он, 4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1 -(1-метил-1Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4-ил)пиперидин-4ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-нафталин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-тиено[2,3-6]пиримидин-4-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)2-(1-пиримидин-2-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-оксо-2Н-хромен-7-илметил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-фенетилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1 -он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1 -(морфолин-4-карбонил)пиперидин4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-3-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-илэтаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-{2-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]этаноил}пиперидин-4ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 2-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а- 31 007903 тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-2Н-изопропилацетамид, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-1,2,3-тиадиазол-4-илбензил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 1-(1{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1ил}метаноил)-4-этилпиперазин-2,3-дион, этиловый эфир 4-(2-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}этаноиламино)бензойной кислоты, 2-{4[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-2Нацетамид и их фармацевтически приемлемые производные, препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей (Е)-6-[(Е)-3-(1-пирролидинил)-1-п-толилпропенил]-2пиридинакриловую кислоту [МНН акривастин], 6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидилиден)-5Нбензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН азатадин], 4-[(4-хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1-метил1Н-азепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (+)-(8)-4-[4-[1-(4-хлорфенил)-1-(2пиридил)метокси]пиперидин-1-ил] масляную кислоту [МНН бепотастин], (±)-[2-[4-(п-хлор-афенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], (+)-2-{2-[(п-хлор-а-метил-афенилбензил)окси]этил}-1-метилпирролидин [МНН клемастин], 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], [3-(4-хлорфенил)-3пиридин-2-илпропил]диметиламин [МНН дексхлорфенирамин], 4'-трет-бутил-4-[4-(дифенилметокси)пиперидино]бутирофенон [МНН эбастин], [2-[4-[бис(п-фторфенил)метил]-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН эфлетиризин], 1-(2-этоксиэтил)-2-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4диазепин-1-ил)бензимидазол [МНН эмедастин], 3-амино-9,13Ь-дигидро-1Н-дибенз[с,1]имидазо[1,5-
a] азепин [МНН эпинастин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-аметилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], 3-[4-(8-фтор-5,11-дигидробенз[Ь]оксепино[4,3-
b] пиридин-11-илиден)пиперидин-1-ил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код Н8К-609], (-)-(38,4К)-1-[цис-4-циано-4-(п-фторфенил)циклогексил]-3-метил-4-фенилизонипекотиновую кислоту [МНН левокабастин], [2-[4-[(К)-п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН левоцетиризин], этил-4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-Щ-[1-(4-фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4пиперидинил]-№метиламино]пиримидин-4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин4-иламино)-1Н-бензимидазол [МНН норастемизол], 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен-5илиден)-№метил-1-пропанамин [МНН нортриптилин], 9-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он [МНН пемироласт], 8-хлор-11-[1-(5-метилпиридин-3-илметил)пиперидин-4-илиден]-
6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин [МНН рупатадин], 1-[2-[(п-хлор-а-метил-афенилбензил)окси]этил]гексагидро-1Н-азепин [МНН сетастин], 8-(7-карбокси-4-гексил-9-оксоксантен-2ил)-8-метилсульфоксимин [МНН судексанокс], 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин], №бензил-У№-диметил-№(2-пиридил)этилендиамин [МНН трипеленамин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4-иламино)-1Н-бензимидазол [МНН текастемизол] и их фармацевтически приемлемые производные, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
Восемнадцатым объектом настоящего изобретения, который представляет собой еще один вариант тринадцатого его объекта, является набор, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей (цис)-4-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)2-(тетрагидротиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-( 1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3 хлор-4-метоксифенил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3хлор-4-метоксифенил)-2-(1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-2-( 1,1 -диоксогексагидро-116тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аК,8а8)-(цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,1диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-(цис)-4-(3,4диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(толуол-4-сульфонил)пиперидин-4ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-(3,4-диэтоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 5-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановую кислоту, (4а8,8аК)-4-(3,4диэтоксифенил)-2-[1-(1-пиридин-4-илметаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, трет-бутиламид 4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, фениламид 4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8атетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиламид (цис)-4-[4-(7-метокси-
2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1- 32 007903 карбоновой кислоты, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(5-диметиламинонафталин-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)2-(1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4диметоксифенил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-2-{1-[2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-нафталин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)2-(1-тиено[2,3-б]пиримидин-4-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4(3,4-диметоксифенил)-2-( 1 -пиримидин-2-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1 -он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-оксо-2Н-хромен-7-илметил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперидин-4ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-фенетилпиперидин-4ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1пиридин-3-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-илэтаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-{2-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]этаноил}пиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 2-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-2Н-изопропилацетамид, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-1,2,3-тиадиазол-4-илбензил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1он, 1-(1-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-
1- ил} метаноил)-4-этилпиперазин-2,3-дион, этиловый эфир 4-(2-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1- оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}этаноиламино)бензойной кислоты, 2-{4[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-2Нацетамид и их фармацевтически приемлемые производные, препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей 4-[(4-хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1-метил-1Назепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Нбензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-а-метилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], этил-4-(8-хлор5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[ 1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин],
2- [М-[1-(4-фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-пиперидинил]-Ы-метиламино]пиримидин-4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(п-1рет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)-1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин] и их фармацевтически приемлемые производные, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
Преимущество предлагаемого в изобретении комбинированного применения действующих веществ из класса ингибиторов ΡΌΕ4 и ΡΌΕ3/4 и из класса антагонистов гистаминового рецептора перед индивидуальным применением действующих веществ каждого этого класса состоит, как неожиданно было установлено, в уменьшении вероятности ранней аллергической реакции и/или в уменьшении вероятности поздней воспалительной реакции дыхательных путей.
Предлагаемую в изобретении фармацевтическую композицию можно получать смешением первого действующего вещества со вторым действующим веществом. В соответствии с этим девятнадцатым объектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении первого действующего вещества, выбранного из ингибитора ΡΌΕ4, ингибитора ΡΌΕ3/4 и их фармакологически приемлемых производных, со вторым действующим веществом, выбранным из антагониста гистаминового рецептора и его фармакологически приемлемых производных.
Двадцатым объектом настоящего изобретения, который представляет собой один из вариантов девятнадцатого его объекта, является способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей 3циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], (-)-цис9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с] [ 1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 1-оксид 3,5-дихлор-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5илкарбоксамидо]пиридина [научно-исследовательский код 8СН-351591], 3-[3-(циклопентилокси)-4метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурин [научно-исследовательский код У-11294А], N-[9метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-}к][1,4]бензодиазепин-3(К)-ил]пиридин-4-карбоксамид[научно-исследовательский код С1-1018], оксим 4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-2-карбоксамида [научно-исследовательский код ОКО-202411. 3,7-дигидро-3-(4-хлорфенил)-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион [МНН арофиллин], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензиламино]-1Н-пиразол-4-метанол, N-(3,5- 33 007903 [научно-исследовательский [МНН ципамфиллин], код ΑΑΌ-12-343], 8-амино-1,3-бис(циклопротетрагидро-5-[4-метокси-3-[(18,28,4К)-2-норборнил4-[(4-хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1 -метил-1Н-азепин-4-ил)-1 кислоту [МНН бепотастин], (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазиклемастин], 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бен[МНН деслоратадин], [3-(4-хлорфенил)-3-пиридин-2-илпродексхлорфенирамин], 4'-трет-6утил-4-[4-(дифенилметокси)пидихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код ΑΑΌ-12-281], N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[5-фтор-1 -(4-фторбензил)-1Н-индол-3 -ил]2-оксоацетамид пилметил)ксантин окси]фенил]-2(1Н)-пиримидон [МНН атизорам], в-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-
1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид [научно-исследовательский код СЭС-801], 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (2)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2-имидазотиазолидин-4-он [МНН дарбуфелон], цис-[4циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту [МНН циломиласт], соединения с научно-исследовательскими кодами СЭС-998, 8Н-636, Э-4396, 1С-485, СС-1088, ΚΑ-4490 и их фармакологически приемлемые производные, со вторым действующим веществом, выбранным из группы, включающей (Е)-6-[(Е)-3-(1-пирролидинил)-1-п-толилпропенил]-2-пиридинакриловую кислоту [МНН акривастин], 6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-
Ь] пиридин [МНН азатадин], (2Н)фталазинон [МНН азеластин], (+)-(8)-4-[4-[ 1-(4-хлорфенил)-1-(2-пиридил)метокси]пиперидин-1ил]масляную нил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], (+)-2-{2-[(п-хлор-а-метил-а-фенилбензил)окси]этил}-
1- метилпирролидин [МНН зо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин пил]диметиламин [МНН перидино]бутирофенон [МНН эбастин], [2-[4-[бис(п-фторфенил)метил]-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН эфлетиризин], 1-(2-этоксиэтил)-2-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1ил)бензимидазол [МНН эмедастин], 3-амино-9,13Ь-дигидро-1Н-дибенз[с,1]имидазо[1,5-а]азепин [МНН эпинастин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-а-метилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], 3-[4-(8-фтор-5,11-дигидробенз[Ь]оксепино[4,3-Ь]пиридин-11илиден)пиперидин-1-ил] пропионовую кислоту [научно-исследовательский код Н8К-609], (-)-(3 8,4К)-1[цис-4-циано-4-(п-фторфенил)циклогексил]-3-метил-4-фенилизонипекотиновую кислоту [МНН левокабастин], [2-[4-[(К)-п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН левоцетиризин], этил-4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-[№[1-(4-фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-пиперидинил]-№ метиламино]пиримидин-4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4-иламино)-1Нбензимидазол [МНН норастемизол], 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен-5-илиден)-№метил-1пропанамин [МНН нортриптилин], 9-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он [МНН пемироласт], 8-хлор-11-[1-(5-метилпиридин-3-илметил)пиперидин-4-илиден]-6,11-дигидро-5Нбензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин [МНН рупатадин], 1-[2-[(п-хлор-а-метил-а-фенилбензил)окси]этил]гексагидро-1Н-азепин [МНН сетастин], 8-(7-карбокси-4-гексил-9-оксоксантен-2-ил)-8метилсульфоксимин [МНН судексанокс], 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)-1'пиперидил] бутанол [МНН терфенадин], №бензил-^№-диметил-№(2-пиридил)этилендиамин [МНН трипеленамин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4-иламино)-1Н-бензимидазол [МНН текастемизол] и их фармакологически приемлемые производные.
Двадцать первым объектом настоящего изобретения, который представляет собой другой вариант девятнадцатого его объекта, является способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей 3циклопропилметокси-4-дифторметокси-№(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], (-)-цис9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 1-оксид 3,5-дихлор-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5илкарбоксамидо]пиридина [научно-исследовательский код 8СН-351591], 3-[3-(циклопентилокси)-4метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурин [научно-исследовательский код ν-11294Α], N-[9метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло [3,2,1 -)к| [1,4]бензодиазепин-3(К)-ил]пиридин-4-карбоксамид [научно-исследовательский код С1-1018], оксим 4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-2-карбоксамида [научно-исследовательский код ОКО-20241], 3,7-дигидро-3-(4-хлорфенил)-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион [МНН арофиллин], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензиламино]-1Н-пиразол-4-метанол, N-(3,5дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код ЛАЭ-12-281 ( №(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[5-фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-
2- оксоацетамид [научно-исследовательский пропилметил)ксантин [МНН ципамфиллин], окси]фенил]-2(1Н)-пиримидон [МНН атизорам], в-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-
1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид [научно-исследовательский код СЭС-801], 2-(2,4- дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (2)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2-имидазотиазолидин-4-он [МНН дарбуфелон], цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту [МНН циломикод ΑΑΌ-12-343], 8-амино-1,3-бис (цикло тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(18,28,4К)-2-норборнил
- 34 007903 ласт], соединения с научно-исследовательскими кодами СОС-998. 8Н-636, Ό-4396, 1С-485, СС-1088 и их фармакологически приемлемые производные, со вторым действующим веществом, выбранным из группы, включающей (Е)-6-[(Е)-3-(1-пирролидинил)-1-п-толилпропенил]-2-пиридинакриловую кислоту [МНН акривастин], 6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2Ь]пиридин [МНН азатадин], 4-[(4-хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1-метил-1Н-азепин-4-ил)1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (+)-(8)-4-[4-[ 1-(4-хлорфенил)-1-(2-пиридил)метокси]пиперидин-1ил]масляную кислоту [МНН бепотастин], (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], (+)-2-{2-[(п-хлор-а-метил-а-фенилбензил)окси]этил}-
I- метилпирролидин [МНН клемастин], 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бен- зо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], [3-(4-хлорфенил)-3-пиридин-2-илпропил]диметиламин [МНН дексхлорфенирамин], 4'-трет-бутил-4-[4-(дифенилметокси)пиперидино]бутирофенон [МНН эбастин], [2-[4-[бис(п-фторфенил)метил]-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН эфлетиризин], 1-(2-этоксиэтил)-2-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)бензимидазол [МНН эмедастин], 3-амино-9,13Ь-дигидро-1Н-дибенз[с,£]имидазо[1,5-а]азепин [МНН эпинастин], (±)-п[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-а-метилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], 3-[4-(8-фтор-5,11-дигидробенз[Ь]оксепино[4,3-Ь]пиридин-11-илиден)пиперидин-1ил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код Н8Я-609], (-)-(38,4К)-1-[цис-4-циан-4-(пфторфенил)циклогексил]-3-метил-4-фенилизонипекотиновую кислоту [МНН левокабастин], [2-[4-[(К)-пхлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН левоцетиризин], этил-4-(8-хлор5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин] , 2-[Ν-[ 1 -(4-фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-пиперидинил]-№метиламино]пиримидин4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4-иламино)-1Н-бензимидазол [МНН норастемизол], 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,Ф]циклогептен-5-илиден)-№метил-1-пропанамин [МНН нортриптилин], 9-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он [МНН пемироласт], 8-хлор-
II- [1-(5-метилпиридин-3-илметил)пиперидин-4-илиден]-6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин [МНН рупатадин], 1-[2-[(п-хлор-а-метил-а-фенилбензил)окси]этил]гексагидро-1Н-азепин [МНН сетастин], 8-(7-карбокси-4-гексил-9-оксоксантен-2-ил)-8-метилсульфоксимин [МНН судексанокс], 1-(птрет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)-1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин], Ν-бензил^№-диметил-№(2-пиридил)этилендиамин [МНН трипеленамин] и их фармакологически приемлемые производные.
Двадцать вторым объектом настоящего изобретения, который представляет собой еще один вариант девятнадцатого его объекта, является способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей 3циклопропилметокси-4-дифторметокси-№(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], (-)-цис9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин] и их фармакологически приемлемые производные, со вторым действующим веществом, выбранным из группы, включающей 4-[(4-хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1метил-1Н-азепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Нбензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-а-метилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], этил-4-(8-хлор-5,6дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-Щ-[1-(4-фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-пиперидинил]-№метиламино]пиримидин-4(3Н)он [МНН мизоластин], 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)-1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин] и их фармакологически приемлемые производные.
Двадцать третьим объектом настоящего изобретения, который представляет собой другой вариант девятнадцатого его объекта, является способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей (цис)-4-(2,3-дигидро2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин1-он, (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он, (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3 -хлор-4-метоксифенил)-2-(1 -оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аК,8а8)-(цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-(цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-( 1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(толуол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4- 35 007903 (3,4-диэтоксифенил)-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аВ)-2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-(3,4-диэтоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 5{4-[(4а8,8аВ)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-5оксопентановую кислоту, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(1-пиридин-4-илметаноил)пиперидин-4ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1 -он, трет-бутиламид 4-[(4а8,8аВ)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, фениламид 4-[(4а8,8аВ)-4(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а, 5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил] пиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиламид (цис)-4-[4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(5диметиламинонафталин-1 -сульфонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1 -он, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1 -он, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1 -(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аВ)-2-{ 1-[2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-( 1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Ннафталин-1-он, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1 -тиено [2,3-ά] пиримидин-4-илпиперидин-4-ил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиримидин-2-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-оксо-2Нхромен-7-илметил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 4-(3,4-диметоксифенил)-2(1-изопропилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-фенетилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-3-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1 -пиридин-2-илметилпиперидин-4ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-илэтаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-{2[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]этаноил}пиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1он, 2-{4-[(4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1ил}-2Н-изопропилацетамид, (4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-1,2,3-тиадиазол-4-илбензил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 1-(1-{4-[(4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}метаноил)-4-этилпиперазин-2,3-дион, этиловый эфир 4-(2-{4-[(4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}этаноиламино)бензойной кислоты, 2-{4-[(4а8,8аВ)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8атетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-2Н-ацетамид и их фармакологически приемлемые производные, со вторым действующим веществом, выбранным из группы, включающей (Е)-6-[(Е)-3-(1пирролидинил)-1-п-толилпропенил]-2-пиридинакриловую кислоту [МНН акривастин], 6,11-дигидро-11(1-метил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН азатадин], 4-[(4-хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1 -метил-1Н-азепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (+)-(8)-4-[4-[1 -(4хлорфенил)-1-(2-пиридил)метокси]пиперидин-1-ил]масляную кислоту [МНН бепотастин], (±)-[2-[4-(пхлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], (+)-2-{2-[(п-хлор-аметил-а-фенилбензил)окси]этил}-1-метилпирролидин [МНН клемастин], 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], [3-(4-хлорфенил)-3пиридин-2-илпропил]диметиламин [МНН дексхлорфенирамин], 4'-трет-бутил-4-[4-(дифенилметокси)пиперидино]бутирофенон [МНН эбастин], [2-[4-[бис(п-фторфенил)метил]-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН эфлетиризин], 1-(2-этоксиэтил)-2-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1ил)бензимидазол [МНН эмедастин], 3-амино-9,13Ь-дигидро-1Н-дибенз[с,Е]имидазо[1,5-а]азепин [МНН эпинастин], (±)-п-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-а-метилгидратроповую кислоту [МНН фексофенадин], 3-[4-(8-фтор-5,11-дигидробенз[Ь]оксепино[4,3-Ь]пиридин-11илиден)пиперидин-1-ил] пропионовую кислоту [научно-исследовательский код Н8В-609], (-)-(3 8,4В)-1[цис-4-циано-4-(п-фторфенил)циклогексил]-3-метил-4-фенилизонипекотиновую кислоту [МНН левокабастин], [2-[4-[(В)-п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН левоцетиризин], этил-4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-[Н-[1-(4-фторбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-пиперидинил]-№ метиламино]пиримидин-4(3Н)-он [МНН мизоластин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4-иламино)-1Нбензимидазол [МНН норастемизол], 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен-5-илиден)-№метил-1пропанамин [МНН нортриптилин], 9-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он [МНН пемироласт], 8-хлор-11-[1-(5-метилпиридин-3-илметил)пиперидин-4-илиден]-6,11-дигидро-5Нбензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин [МНН рупатадин], 1-[2-[(п-хлор-а-метил-а-фенилбензил)окси]этил]гексагидро-1Н-азепин [МНН сетастин], 8-(7-карбокси-4-гексил-9-оксоксантен-2-ил)-8- 36 007903 метилсульфоксимин [МНН судексанокс], 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(а-гидроксидифенилметил)-1'пиперидил] бутанол [МНН терфенадин], №бензил-^№-диметил-№(2-пиридил)этилендиамин [МНН трипеленамин], 1-(4-фторбензил)-2-(пиперидин-4-иламино)-1Н-бензимидазол [МНН текастемизол] и их фармакологически приемлемые производные.
Двадцать четвертым объектом настоящего изобретения, который представляет собой еще один вариант девятнадцатого его объекта, является способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей (цис)-4(2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-( 1-оксогексагидро-114-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4аК,8а8)-(цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-(цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-( 1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (цис)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(толуол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-(3,4-диэтоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 5{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-5оксопентановую кислоту, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(1-пиридин-4-илметаноил)пиперидин-4ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1 -он, трет-бутиламид 4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, фениламид 4-[(4а8,8аК)-4(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиламид(цис)-4-[4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(5диметиламинонафталин-1 -сульфонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1 -он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-2-{1-[2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Ннафталин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1 -тиено [2,3-6] пиримидин-4-илпиперидин-4-ил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиримидин-2-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-оксо-2Нхромен-7-илметил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 4-(3,4-диметоксифенил)-2(1-изопропилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-фенетилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-3-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1 -пиридин-2-илметилпиперидин-4ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-илэтаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, (4а8,8аК)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-{2[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]этаноил}пиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1он, 2-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1ил}-2Н-изопропилацетамид, (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-1,2,3-тиадиазол-4-илбензил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он, 1-(1-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}метаноил)-4-этилпиперазин-2,3-дион, этиловый эфир 4-(2-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}этаноиламино)бензойной кислоты, 2-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8атетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-2Н-ацетамид и их фармакологически приемлемые производные, со вторым действующим веществом, выбранным из группы, включающей 4-[(4хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1-метил-1Н-азепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон [МНН азеластин], (±)-[2-[4(п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту [МНН цетиризин], 8-хлор-6,11дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта-[1,2-Ь]пиридин [МНН деслоратадин], (±)-п-[1гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил)пиперидино]бутил]-а-метилгидратроповую кислоту [МНН фек- 37 007903 софенадин], этил-4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат [МНН лоратадин], 2-[№[1-(4-фторбензил)-1Н-бензимидазоп-2-ил]-4-пиперидинил]-№ метиламино]пиримидин-4(3Н)-он [МНН мизоластин] и 1-(п-трет-бутилфенил)-4-[4'-(агидроксидифенилметил)-1'-пиперидил]бутанол [МНН терфенадин] и их фармакологически приемлемые производные.
Для лечения респираторных заболеваний первое и второе действующие вещества в другом варианте (отличном от их описанного выше применения в смеси между собой) можно вводить в организм одновременно, последовательно или отдельно. Под последовательным введением в организм в контексте настоящего изобретения подразумевается введение, при котором первое и второе действующие вещества вводят в организм сразу же одно за другим. Под отдельным введением в организм в контексте настоящего изобретения подразумевается введение, при котором интервал между введением в организм первого и второго действующих веществ достигает 24 ч, предпочтительно достигает 12 ч.
Настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемой в нем фармацевтической композиции или предлагаемого в нем фармацевтического продукта для получения медикамента, предназначенного для профилактики и/или лечения респираторного заболевания.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения респираторного заболевания путем введения в организм нуждающегося в таком лечении пациента (а) эффективного количества ингибитора ΡΌΕ4, ингибитора ΡΌΕ3/4 или их фармацевтически приемлемого производного и (б) эффективного количества антагониста гистаминового рецептора или его фармацевтически приемлемого производного.
В качестве примера респираторных заболеваний, для лечения которых может использоваться предлагаемая в изобретении комбинация действующих веществ, включая длительное лечение (при необходимости с соответствующей корректировкой дозировки индивидуальных компонентов в соответствии с текущими потребностями в приеме лекарственных средств, например в соответствии с потребностями, которые подвержены зависящим от времени года изменениям), можно назвать, в частности, вызванные аллергенами и воспалительными процессами бронхиальные заболевания (бронхит, обструктивный бронхит, спастический бронхит, аллергический бронхит, аллергическая астма, бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), аллергический, сезонный и круглогодичный ринит).
В составе фармацевтической композиции, фармацевтического продукта или препарата действующие вещества можно использовать и обычно используют в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или эксципиентами.
Под термином применение в контексте настоящего изобретения преимущественно подразумевается пероральное введение обоих действующих веществ. Однако оба этих действующих вещества можно вводить в организм и в составе лекарственной формы в виде назального спрея, аэрозоля либо ингаляционного порошка. В качестве примера других методов введения в организм указанных действующих веществ можно назвать парентеральное (например внутривенное) и чрескожное введение.
Изобретением предусмотрено, с одной стороны, совместное введение в организм обоих лекарственных веществ в виде одной и той же лекарственной формы, например в виде предназначенной для перорального применения фиксированной комбинации действующих веществ (при включении обоих действующих веществ в состав одной и той же таблетки), в виде лекарственной формы для ингаляции (при включении обоих действующих веществ в состав одной и той же лекарственной формы для ингаляции) или в виде предназначенной для перорального применения свободной комбинации действующих веществ (при включении обоих действующих веществ в состав двух отдельных таблеток, каждая из которых содержит только одно из них). С другой стороны, изобретением предусмотрена также возможность введения в организм лекарственных веществ в виде двух различных лекарственных форм, например при включении ингибитора ΡΌΕ4 в состав таблеток с последующей их упаковкой совместно с лекарственной формой для ингаляции, содержащей антагонист гистаминового рецептора, или наоборот.
Пригодные для применения в составе конкретной фармацевтической композиции, фармацевтического продукта или препарата эксципиенты или вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области. Помимо растворителей, гелеобразователей, эксципиентов для таблеток и иных носителей для действующих веществ можно также использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, корригенты, консерванты, солюбилизаторы, красители или способствующие проникновению агенты и комплексообразователи (например циклодекстрины).
Для перорального применения предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции или препараты предпочтительно выпускать в виде таких дозированных лекарственных форм, как таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, эмульсии или суспензии, с содержанием действующего вещества предпочтительно от 0,1 до 95%, при этом за счет соответствующего подбора эксципиентов и вспомогательных веществ возможно получение фармацевтических лекарственных форм, которые обеспечивают достижение оптимального эффекта при применении входящего(-их) в их состав действующего(-их) вещества(веществ) и/или действие которых начинается в точно заданный момент (например лекарственных форм с пролонгированным действием или кишечно-растворимых лекарственных форм).
При ингаляции применяемые согласно изобретению действующие вещества предпочтительно вво
- 38 007903 дить в организм в виде аэрозоля, состоящего из твердых, жидких или смешанных частиц диаметром предпочтительно от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 2 до 6 мкм.
Для образования аэрозоля могут использоваться, например, работающие под давлением струйные распылители или ультразвуковые распылители, однако более предпочтительно использовать для этой цели дозированные аэрозоли с пропеллентом либо системы введения микронизированных действующих веществ из капсул для ингаляции без пропеллента.
В состав лекарственных форм для ингаляции в зависимости от используемой ингаляционной системы помимо собственно действующих веществ дополнительно включают также необходимые эксципиенты, такие, например, как пропелленты (например хладон в случае дозированных аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, корригенты и наполнители (например лактоза в случае порошковых средств для ингаляции), или при необходимости другие действующие вещества.
Для введения действующих веществ в организм путем ингаляции было разработано большое число самых разнообразных устройств, позволяющих генерировать аэрозоли с оптимальным размером частиц и вводить их в организм с использованием наиболее удобных для пациента методов ингаляции. При применении дозированных аэрозолей, в частности порошковых средств для ингаляции, помимо различного рода адаптеров или наконечников (распорок, расширителей) и емкостей грушевидной формы (например ХеЬи1а1ог®, Уо1ишаДс®), а также автоматических устройств, выбрасывающих струю спрея ® (Аи1ойа1ег ), может использоваться и целый ряд технических решений (например Б18кйа1ег®, Кйабйк®, ТигЬойа1ег® или ингалятор, описанный в ЕР 0505321), обеспечивающих оптимальное введение в организм действующего вещества.
К числу типичных композиций для назального введения относятся описанные выше для ингаляции, а также не находящиеся под давлением композиции в виде раствора или суспензии в инертном разбавителе или растворителе, таком как вода, в состав которых необязательно входят традиционные эксципиенты, такие как буферы, противомикробные средства, придающие изотоничность агенты и регуляторы вязкости, и которые пригодны для их введения через нос с помощью соответствующего насосного приспособления.
К типичным лекарственным формам для трансдермального введения в организм действующих веществ относятся содержащие обычный водный или неводный носитель лекарственные формы в виде, например, крема, мази, примочки или пасты либо лекарственные формы в виде пропитанного лекарственным средством пластыря, бляшки или мембраны.
Назначаемая пациенту для указанного выше терапевтического применения доза лекарственных веществ может, как очевидно, варьироваться в зависимости от конкретно используемых первого и второго действующих веществ, пути их введения, требуемого терапевтического эффекта и конкретного заболевания, выявленного у пациента.
В целом же при пероральном введении первого(ых) действующего(их) вещества(веществ), т.е. ингибитора(ов) ΡΌΕ4, соответственно ΡΌΕ3/4, удовлетворительных результатов удается достичь при его(их) применении в суммарной суточной дозировке, составляющей от 1 до 2000 мкг/кг веса тела. В случае рофлумиласта, являющегося особо предпочтительным ингибитором ΡΌΕ4, его суточная доза составляет от 1 до 20 мкг/кг веса тела. Суточная доза пумафентрина, являющегося особо предпочтительным ингибитором ΡΌΕ3/4, составляет от 300 до 1500 мкг/кг веса тела.
Суммарная суточная доза второго(ых) действующего(их) вещества(веществ), т.е. антагониста(ов) гистаминового рецептора, также может варьироваться в широких пределах (от 0,1 до 1500 мкг/кг веса тела). В случае лоратадина, являющегося особо предпочтительным антагонистом гистаминового рецептора, его суточная доза при пероральном введении составляет от 0,1 до 0,5 мкг/кг веса тела.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая первое действующее вещество, выбранное из группы, состоящей из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Х-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт], (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридина [МНН пумафентрин] и их фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, выбранным из группы, состоящей из (±)-[2[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты [МНН цетиризин] и ее фармацевтически приемлемых производных.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой первое и/или второе действующее вещество представлено в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, Х-оксида или сольвата соли или Хоксида.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой первое действующее вещество выбрано из группы, состоящей из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Х-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт], его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или Х-оксида, либо сольвата его соли или ее Х-оксида.
    - 39 007903
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой первое действующее вещество выбрано из группы, состоящей из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или Ν-оксида, либо сольвата его соли или ее Ν-оксида, а второе действующее вещество выбрано из группы, состоящей из (±)-[2-[4-(пхлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты [МНН цетиризин] и ее фармацевтически приемлемых производных.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-4, которая представляет собой предназначенную для перорального применения фиксированную комбинацию действующих веществ.
  6. 6. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения респираторных заболеваний.
  7. 7. Способ получения фармацевтической композиции, определенной в любом из пп.1-5, заключающийся в смешении первого действующего вещества со вторым действующим веществом.
  8. 8. Фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, состоящей из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4ил)бензамида [МНН рофлумиласт], (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридина [МНН пумафентрин] и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, выбранного из (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты [МНН цетиризин и его фармацевтически приемлемых производных, для одновременного, последовательного или раздельного применения в терапии.
  9. 9. Фармацевтический продукт по п.8, в котором первое и/или второе действующее вещество представлено в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, Ν-оксида или сольвата соли или Ν-оксида.
  10. 10. Фармацевтический продукт по п.8, в котором первое действующее вещество выбрано из группы, состоящей из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт], его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или Ν-оксида, либо сольвата его соли или ее Ν-оксида.
  11. 11. Фармацевтический продукт по п.8, в котором первое действующее вещество выбрано из группы, состоящей из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или Ν-оксида, либо сольвата его соли или ее Ν-оксида, а второе действующее вещество выбрано из группы, состоящей из (±)-[2-[4-(пхлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты [МНН цетиризин] и ее фармацевтически приемлемых производных.
  12. 12. Применение фармацевтического продукта по любому из пп.8-11 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения респираторных заболеваний.
  13. 13. Набор, включающий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, состоящей из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт], (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридина [МНН пумафентрин] и их фармацевтически приемлемых производных, препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из (±)-[2-[4-(4-п-хлор-афенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты [МНН цетиризин и его фармацевтически приемлемых производных, и инструкции для одновременного, последовательного или раздельного введения нуждающемуся в этом пациенту.
  14. 14. Набор по п.13, в котором первое и/или второе действующее вещество представлено в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, Ν-оксида или сольвата соли или Ν-оксида.
  15. 15. Набор по п.13, в котором первое действующее вещество выбрано из группы, состоящей из 3циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт], его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или Ν-оксида, либо сольвата его соли или ее Ν-оксида.
  16. 16. Набор по п.13, в котором первое действующее вещество выбрано из группы, состоящей из 3циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или Ν-оксида, либо сольвата его соли или ее Ν-оксида, а второе действующее вещество выбрано из группы, состоящей из (±)-[2-[4-(п-хлор-а-фенилбензил)-1пиперазинил]этокси]уксусной кислоты [МНН цетиризин] и ее фармацевтически приемлемых производных.
  17. 17. Применение по п.6 или 12, в котором респираторное заболевание выбирают из группы, включающей бронхит, обструктивный бронхит, спастический бронхит, аллергический бронхит, аллергическая астма, бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), аллергический, сезонный и круглогодичный ринит.
EA200401137A 2002-03-06 2003-02-25 Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор pde4 или pde3/4 и антагонист гистаминового рецептора EA007903B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02004987 2002-03-06
PCT/EP2003/001876 WO2003074055A1 (en) 2002-03-06 2003-02-25 Pharmaceutical composition of a pde4 or a pde3/4 inhibitor and a histamine receptor antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401137A1 EA200401137A1 (ru) 2005-04-28
EA007903B1 true EA007903B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=27771841

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401137A EA007903B1 (ru) 2002-03-06 2003-02-25 Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор pde4 или pde3/4 и антагонист гистаминового рецептора
EA200601592A EA010886B1 (ru) 2002-03-06 2003-02-25 Фармацевтическая композиция, способ ее получения и ее применение для лечения респираторных заболеваний, фармацевтический продукт и его применение, набор

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601592A EA010886B1 (ru) 2002-03-06 2003-02-25 Фармацевтическая композиция, способ ее получения и ее применение для лечения респираторных заболеваний, фармацевтический продукт и его применение, набор

Country Status (32)

Country Link
US (1) US20050112069A1 (ru)
EP (2) EP1849468B1 (ru)
JP (1) JP5150034B2 (ru)
KR (1) KR20040095255A (ru)
CN (1) CN101257904A (ru)
AR (1) AR038858A1 (ru)
AT (1) ATE369134T1 (ru)
AU (1) AU2003212268B2 (ru)
BR (1) BR0308220A (ru)
CA (1) CA2478612C (ru)
CO (1) CO5611148A2 (ru)
CY (2) CY1106927T1 (ru)
DE (1) DE60315426T2 (ru)
DK (2) DK1482938T3 (ru)
EA (2) EA007903B1 (ru)
ES (2) ES2400670T3 (ru)
HK (1) HK1071308A1 (ru)
HR (1) HRP20040909B1 (ru)
IL (1) IL163336A (ru)
IS (2) IS2536B (ru)
MX (1) MXPA04008460A (ru)
NO (1) NO335254B1 (ru)
NZ (1) NZ535611A (ru)
PL (1) PL211574B1 (ru)
PT (2) PT1482938E (ru)
RS (1) RS51018B (ru)
SG (1) SG160197A1 (ru)
SI (2) SI1482938T1 (ru)
TW (1) TWI347845B (ru)
UA (1) UA80117C2 (ru)
WO (1) WO2003074055A1 (ru)
ZA (1) ZA200407104B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2673458C1 (ru) * 2014-10-09 2018-11-27 Гуандун Чжуншэн Фармасьютикал Ко., Лтд Гидроксипуриновые соединения и пути их применения

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
JP2010513393A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 グラクソ グループ リミテッド Ｈ１受容体アンタゴニストとしての４−ベンジル−ｌ（２ｈ）−フタラジノン
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
AR066016A1 (es) * 2007-04-11 2009-07-15 Alcon Res Ltd Uso de un inhibidor del tnf alfa junto con una antihistamina para tratar la rinitis alergica y la conjuntivitis alergica
US8877816B2 (en) 2007-11-21 2014-11-04 Decode Genetics Ehf 4-(or 5-) substituted catechol derivatives
KR20090061972A (ko) * 2007-12-12 2009-06-17 한미약품 주식회사 베포타스틴 ｐ-톨루엔술폰산염의 결정형, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물
LT2672957T (lt) 2011-02-07 2017-02-10 Scipharm Sarl Naujoji kompozicija, skirta cistinės fibrozės gydymui
KR102226833B1 (ko) * 2013-06-28 2021-03-12 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형
US20170231931A1 (en) * 2014-08-26 2017-08-17 Fundación Para La Investigación Médica Aplicada Products for the treatment and prevention of neurological disorders coursing with a cognition deficit or impairment, and of neurodegenerative diseases
CN109956947A (zh) * 2017-12-25 2019-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种cns抑制剂的新晶型、制备方法及用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962464A (en) * 1997-02-11 1999-10-05 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma using descarboethoxyloratadine
EP1005865A1 (en) * 1998-11-10 2000-06-07 Panacea Biotec Limited A anti-allergy anti-inflammatory composition comprising nimesulide and cetirizine
WO2001030777A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors
WO2003000289A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Glaxo Group Limited Composition comprising a pde-4 inhibitor and h1-receptor antagonist and the use thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2847693A1 (de) * 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DK0706513T3 (da) * 1993-07-02 2002-09-09 Altana Pharma Ag Fluoralkoxysubstituerede benzamider og anvendelse deraf som cyklisk-nukleotid phosphodiesteraseinhibitorer
US5990147A (en) * 1997-11-07 1999-11-23 Schering Corporation H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
US7585847B2 (en) * 2000-02-03 2009-09-08 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962464A (en) * 1997-02-11 1999-10-05 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma using descarboethoxyloratadine
EP1005865A1 (en) * 1998-11-10 2000-06-07 Panacea Biotec Limited A anti-allergy anti-inflammatory composition comprising nimesulide and cetirizine
WO2001030777A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors
WO2003000289A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Glaxo Group Limited Composition comprising a pde-4 inhibitor and h1-receptor antagonist and the use thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDRI L. ET AL.: "Combined treatment of allergic rhinitis with terfenadine and nimesulide, a non-steroidal antiinflammatory drug"., ALLERGIE ET IMMUNOLOGIE, NOUVELLES EDITIONS MEDICALES FRANCAISES, PARIS, FR, vol. 24, no. 8, October 1992 (1992-10), pages 313-314,317-319, XP002102388, ISSN: 0397-9148, abstract, page 314, column 1, last paragraph *
HATZELMANN A. ET AL.: "ANTI-INFLAMMATORY AND IMMUNOMODULATORY POTENTIAL OF THE NOVEL PDE4 INHIBITOR ROFLUMILAST IN VITRO", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, AMERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND, US, vol. 297, no. 1, 2001, pages 267-279, XP001024814, ISSN: 0022-3565, page 277, paragraph 2, page 277, paragraph 4, page 278, paragraph 2 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2673458C1 (ru) * 2014-10-09 2018-11-27 Гуандун Чжуншэн Фармасьютикал Ко., Лтд Гидроксипуриновые соединения и пути их применения

Also Published As

Publication number Publication date
EP1482938A1 (en) 2004-12-08
EA200401137A1 (ru) 2005-04-28
UA80117C2 (ru) 2007-08-27
NO335254B1 (no) 2014-10-27
PT1482938E (pt) 2007-11-15
DE60315426T2 (de) 2008-07-03
EP1482938B1 (en) 2007-08-08
EA010886B1 (ru) 2008-12-30
US20050112069A1 (en) 2005-05-26
EP1849468B1 (en) 2012-12-05
CO5611148A2 (es) 2006-02-28
HRP20040909B1 (en) 2012-11-30
WO2003074055A1 (en) 2003-09-12
JP5150034B2 (ja) 2013-02-20
CN101257904A (zh) 2008-09-03
TW200306855A (en) 2003-12-01
HK1071308A1 (en) 2005-07-15
MXPA04008460A (es) 2004-12-06
NO20044230L (no) 2004-12-06
RS51018B (sr) 2010-10-31
ES2400670T3 (es) 2013-04-11
CY1106927T1 (el) 2012-09-26
BR0308220A (pt) 2005-01-04
AR038858A1 (es) 2005-01-26
ATE369134T1 (de) 2007-08-15
PL371056A1 (en) 2005-06-13
SI1482938T1 (sl) 2007-12-31
IS8760A (is) 2008-09-04
IS7438A (is) 2004-09-03
AU2003212268B2 (en) 2008-09-11
IL163336A (en) 2009-02-11
HRP20040909A2 (en) 2005-08-31
NZ535611A (en) 2006-03-31
DK1482938T3 (da) 2007-12-03
PL211574B1 (pl) 2012-05-31
IS2536B (is) 2009-08-15
RS78004A (en) 2006-12-15
JP2005524666A (ja) 2005-08-18
EP1849468A3 (en) 2007-11-07
ZA200407104B (en) 2006-12-27
CY1113894T1 (el) 2016-07-27
EA200601592A1 (ru) 2006-12-29
CA2478612A1 (en) 2003-09-12
EP1849468A2 (en) 2007-10-31
ES2291618T3 (es) 2008-03-01
SI1849468T1 (sl) 2013-03-29
CA2478612C (en) 2013-12-10
AU2003212268A1 (en) 2003-09-16
SG160197A1 (en) 2010-04-29
DE60315426D1 (de) 2007-09-20
PT1849468E (pt) 2013-02-27
KR20040095255A (ko) 2004-11-12
TWI347845B (en) 2011-09-01
DK1849468T3 (da) 2013-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6777404B2 (en) Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
US20050209250A1 (en) Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with corticotropin releasing factor antagonists
US20150352107A1 (en) Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions
EA007903B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор pde4 или pde3/4 и антагонист гистаминового рецептора
TW200423932A (en) Combination of a PDE IV inhibitor and a TNF-alpha antagonist
KR20110097966A (ko) 백혈병의 치료를 위한, 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 조합된 ｃ-ｓｒｃ 억제제의 용도
CA2495830A1 (en) The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis
ES2228512T3 (es) Combinacion sinergica que comprende roflumilast y un inhibidor de pde-3.
JPH0334926A (ja) 抗不安薬
EP1547650A1 (en) Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US20040001895A1 (en) Combination treatment for depression and anxiety
KR20020089510A (ko) 섬유 근육통 증후군 및 만성 피로 증후군의 치료
CA2451798C (en) Use of d4 and 5-ht2a antagonists, inverse agonists or partial agonists
MXPA00009614A (en) Combination effective for the treatment of impotence comprising a potassium-channel-opener and a cgmp elevator
IT9048106A1 (it) Associazione medicamentosa per il trattamento dell'ipertensione e dell 'insufficienza cardiaca congestiva. (caso 100-7516)
MXPA06009271A (en) Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with corticotropin releasing factor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU