ES2228512T3 - Combinacion sinergica que comprende roflumilast y un inhibidor de pde-3. - Google Patents
Combinacion sinergica que comprende roflumilast y un inhibidor de pde-3.Info
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Abstract
¿ N¿(3, 5¿dicloropirid¿4¿il)¿3¿ciclopropilmetoxi¿4¿difluorom etoxibenzamida, sus sales farmacológicamente tolerables o su N¿óxido combinado con un inhibidor de PDE3 para uso en el tratamiento terapéutico de condiciones de enfermedad que están basadas en la obstrucción aguda o crónica de los bronquios y/o en la inflamación aguda o crónica.
Description
Combinación sinérgica que comprende roflumilast y
un inhibidor de PDE-3.
La invención se refiere a la combinación de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
sus sales farmacológicamente tolerables o su N-óxido con
compuestos activos conocidos de la clase de los inhibidores de
PDE-3 para propósitos terapéuticos.
Las sustancias utilizadas en la combinación de
acuerdo con la invención son, por una parte,
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
sus sales farmacológicamente tolerables o su N-óxido [=
N-(3,5-dicloro-1-oxipirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida],
todos ellos inhibidores de PDE-4, que se describen
en la solicitud internacional WO 95/01338 y, por otra parte,
compuestos activos conocidos de la clase de los inhibidores de
PDE-3.
El monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y el
monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) son segundos mensajeros
intracelulares ubicuos que están implicados en muchos procesos
biológicos que son inducidos por una enorme diversidad de
estimulantes extracelulares. La desactivación (metabolización) de
cAMP y cGMP es efectuada por enzimas del tipo de las
nucleótido-fosfodiesterasas (PDE) cíclicas. Al
menos nueve familias diferentes de isoenzimas PDE se han
identificado hasta ahora (PDE-1 a
PDE-9).
Las familias de isoenzimas PDE-3
y PDE-4 han suscitado un interés particular; se ha
adscrito a ambas un papel definitivo en la desactivación del cAMP.
Los inhibidores de estas isoenzimas exhiben acciones sobre las vías
aéreas, sobre la presión sanguínea periférica, sobre el sistema
nervioso central (v.g. aumento en los ritmos respiratorios) y
acciones anti-inflamatorias.
El efecto sobre las vías aéreas está adscrito
esencialmente a la inhibición de PDE-3 y, en menor
grado, también a la inhibición de PDE-4. Los efectos
sobre la presión sanguínea se consideran mediados por
PDE-3, mientras que la acción
anti-inflamatoria y la acción sobre el sistema
nervioso central se asignan a la inhibición de
PDE-4.
En Jonson-Mills, Karen et
al.; Biochemical Pharmacology 1998, vol. 56, No. 8,
1065-1073, se consignan experimentos que se
realizaron para determinar de qué modo pueden afectar los
inhibidores selectivos de ciertas familias de nucleótidos PDE, a
saber CI-930 (inhibidor de PDE-3)
y/o rolipram (inhibidor de PDE-4) a una preparación
de células musculares lisas de las arterias coronarias humanas
(HCASMC); la proliferación de HCASMC contribuye significativamente
al desarrollo de placas de arterioesclerosis y justifica la mayor
parte de la restenosis que ocurre después de angioplastia
coronaria. Se menciona que combinaciones de inhibidores de
PDE-3 y PDE-4 pueden ser más
eficaces que los inhibidores utilizados individualmente.
En la solicitud de patente europea
EP-A-0 435 811 se menciona que
existe una interacción sinérgica entre inhibidores selectivos de
PDE-3 y PDE-4 en los ventrículos del
cobayo. El pretratamiento del ventrículo del cobayo con una
concentración de inhibidor de PDE-3 (v.g. amrinona)
sensibilizará la preparación de inhibidores de
PDE-4 que, cuando se administran subsiguientemente,
producirán una respuesta inotrópica positiva.
El uso combinado del inhibidor de
PDE-4
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
sus sales farmacológicamente tolerables o su N-óxido con un
inhibidor de PDE-3 en el sentido de acuerdo con la
invención no ha sido descrito todavía en la técnica anterior.
La invención se refiere al uso combinado de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
sus sales farmacológicamente tolerables o su N-óxido con un
inhibidor de PDE-3 en el tratamiento de condiciones
de enfermedad que están basadas en la obstrucción aguda o crónica
de los bronquios y/o en la inflamación aguda o crónica.
La preparación de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
sus sales farmacológicamente tolerables y su N-óxido y el uso de
estos compuestos como inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) 4 se
describe en la solicitud internacional WO 95/01338.
Sales farmacológicamente tolerables de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida
que pueden mencionarse son, por ejemplo, sales de adición de ácido
solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico,
ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico,
ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico,
ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico,
ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
empleándose los ácidos en la preparación de la sal - dependiendo de
si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de qué sal
se desee - en una relación cuantitativa equimolar o una relación
diferente.
Inhibidores de PDE-3 que pueden
emplearse de acuerdo con la invención y que se pueden mencionar a
modo de ejemplo son los descritos o reivindicados en las patentes y
solicitudes de patente siguientes: EP 0653426, EP 0294647, EP
0357788, EP 0220044, EP 0326307, EP 0207500, EP 0406958, EP 0150937,
EP 0075463, EP 0272914, EP 0112987, US 4.963.561, US 5.141.931, WO
96/15117, DE 2825048, DE 2727481, DE 2847621, DE 3044568, DE
2837161 y DE 3021792.
Los inhibidores de PDE-3
siguientes merecen resaltarse en esta memoria:
(2RS,3SR)-2-aminometil-2,3,7,8-tetrahidro-2,3,5,8,8-pentametil-6H-furo[2,3-e]indol-7-ona
[UK-1745],
(-)-(R)-6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexenilamino)fenil]-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona
[(-)-(R)-NSP-307],
(+)-5-[(1)-(3,4-di-metoxibenzoil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-6-metil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona
[EMD-57033],
piridin-4-il-trifluorometil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
[WIN-62582],
6-metil-2-oxo-5-(6-quinolil)-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo
[WIN-63291],
6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexenilamino)fenil]-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona
[NSP-307],
6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexenilamino)fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona
[NSP-306],
4,5-dihidro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)
fenil]-5-metil-3(2H)-piridazinona [CI-930], (R,S)-5-metil-6-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1-il-fenil]-2,3,4,5-tetrahi-
dropiridazin-3-ona [SKF-95654], 6-[4-(bencilamino)quinazolin-7-il]-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-ona [KF-15232], 4-acetil-1-metil-7-(4-piridil)-5,6,7,8-tetra-hidro-3(2H)-isoquinolina-ona [MS-857], [E]-N-ciclohexil-N-metil-2-[alfa-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo-[2,1-b]-quinazolin-7-il)bencilidenoamino]oxi]acetamida (REVIZIN-
ONA], N-ciclohexil-4-[(1,2-dihidro-2-oxo-6-quinolil)oxi]-N-metilbutiramida [CILOSTAMIDA], 2-cloro-4'-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)propion-anilida [AMIPIZINONA], 2-ciano-1-metil-3-[p-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]guanidina [SIGUAZODAN], 1-(6,7-dimetoxi-1-ftalazinil)-4-piperidinil-metil-carbamato [CARBAZERAN], (+/-)-7-(1,4,5,6-tetrahidro-4- metil-6-oxo-3-piridazinil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona [BEMORADAN] y (+/-)-4,5-dihidro-6-(4-imidazol-1-il-2-tienil)-5-metil-3(2H)-piridazinona [MOTAPIZONA]. Se resaltan particularmente 1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo [MILRINONA], 1,3-dihidro-4-metil-5-[4-(metiltio]benzoil]-2H-imidazol-2-ona [ENOXI-MONA] y 4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-5-bencimidazolil]-5-metil-3(2H)-piridazinona [PIMOBENDAN].
fenil]-5-metil-3(2H)-piridazinona [CI-930], (R,S)-5-metil-6-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1-il-fenil]-2,3,4,5-tetrahi-
dropiridazin-3-ona [SKF-95654], 6-[4-(bencilamino)quinazolin-7-il]-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-ona [KF-15232], 4-acetil-1-metil-7-(4-piridil)-5,6,7,8-tetra-hidro-3(2H)-isoquinolina-ona [MS-857], [E]-N-ciclohexil-N-metil-2-[alfa-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo-[2,1-b]-quinazolin-7-il)bencilidenoamino]oxi]acetamida (REVIZIN-
ONA], N-ciclohexil-4-[(1,2-dihidro-2-oxo-6-quinolil)oxi]-N-metilbutiramida [CILOSTAMIDA], 2-cloro-4'-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)propion-anilida [AMIPIZINONA], 2-ciano-1-metil-3-[p-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]guanidina [SIGUAZODAN], 1-(6,7-dimetoxi-1-ftalazinil)-4-piperidinil-metil-carbamato [CARBAZERAN], (+/-)-7-(1,4,5,6-tetrahidro-4- metil-6-oxo-3-piridazinil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona [BEMORADAN] y (+/-)-4,5-dihidro-6-(4-imidazol-1-il-2-tienil)-5-metil-3(2H)-piridazinona [MOTAPIZONA]. Se resaltan particularmente 1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo [MILRINONA], 1,3-dihidro-4-metil-5-[4-(metiltio]benzoil]-2H-imidazol-2-ona [ENOXI-MONA] y 4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-5-bencimidazolil]-5-metil-3(2H)-piridazinona [PIMOBENDAN].
Como resultado de la inhibición simultánea de las
dos rutas de metabolización subyacentes (PDE3 y PDE4), puede ocurrir
un aumento relativo en la concentración intracelular de monofosfato
de adenosina cíclico.
Los efectos biológicos de la combinación
subsiguiente de ello no son siempre aditivos o incluso superaditivos
en sistemas modelo celulares. Sorprendentemente, en cobayos
anestesiados con respiración espontánea tratados con histamina,
después de la administración de la combinación de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclo-propilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida
con un inhibidor de PDE3, se observó un efecto sinérgico
superaditivo en la inhibición de los broncoespasmos, mientras que
las medidas de la presión sanguínea y el ritmo respiratorio se
mantenían inalteradas en comparación con la administración
individual de
N-(3,5-di-cloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida
o de un inhibidor de PDE3.
El aumento superaditivo inesperado en la
actividad broncoespasmolítica de la administración combinada del
inhibidor de PDE4
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida
y de un inhibidor de PDE3 sin que se ejerza por ello influencia
alguna sobre la presión sanguínea o el ritmo respiratorio, muestra
una idoneidad particular de esta combinación para el tratamiento de
condiciones de enfermedad tales como, por ejemplo, bronquitis
obstructiva aguda, asma bronquial extrínseca o intrínseca o
COPD.
Como resultado de la combinación de acuerdo con
la invención de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
sus sales farmacológicamente tolerables o su N-óxido con un
inhibidor de PDE3, los componentes individuales pueden utilizarse
en concentraciones que por sí mismas no son suficientemente activas
o no son activas en absoluto. De este modo, los efectos secundarios
de los componentes individuales que podrían producirse en las
concentraciones intrínsecamente activas de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-di-fluorometoxibenzamida,
sus sales farmacológicamente tolerables, su N-óxido o el inhibidor
de PDE3 en administración individual, se evitan por la menor
concentración en la combinación.
"Uso combinado", dentro del contexto de la
presente invención, debe entenderse con el significado de que los
componentes individuales pueden administrarse simultáneamente de
una manera que es conocida y habitual per se [en la forma de
un medicamento de combinación (como combinación fija o libre)], más
o menos simultáneamente (a partir de un solo envase o de envases
separados) o sucesivamente (inmediatamente uno después del otro o
incluso con un intervalo de tiempo relativamente grande).
En el caso de la administración más o menos
simultánea de los componentes individuales a partir de unidades de
envases separadas y en el caso de la administración de los
componentes individuales que tiene lugar sucesivamente, si se desea
puede seleccionarse una forma de administración diferente. Por
ejemplo, un componente puede administrarse por inhalación, mientras
que el otro componente se administra por infusión o por vía
oral.
La dosis de los compuestos activos es de un orden
de magnitud habitual para la dosis de los componentes individuales,
siendo posible, debido a la influencia mutuamente positiva y las
acciones individuales crecientes, rebajar las dosis respectivas en
comparación con la norma sobre la administración combinada de los
compuestos activos. Dosis ilustrativas para el inhibidor de PDE4
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida
y
N-(3,5-dicloro-1-oxipirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida
que pueden mencionarse son, en el caso de la administración oral,
una dosis diaria de 2 \mug/kg hasta aproximadamente 20 \mug/kg,
en caso apropiado en forma de varias, preferiblemente 1 a 3, dosis
individuales.
En el caso del tratamiento parenteral, pueden
utilizarse dosis similares o (particularmente en el caso de la
administración intravenosa del compuesto activo), como regla dosis
menores.
La dosis en el caso de los inhibidores de PDE3
está comprendida típicamente dentro de un intervalo de 0,1 a 25
mg/kg por día.
Es conocido por las personas expertas en la
técnica que la dosis óptima de un compuesto activo o de una
combinación de compuestos activos puede variar en función del peso
corporal, la edad y el estado general del paciente, y de su
comportamiento de respuesta al compuesto activo o a la combinación
de compuestos activos.
Cualquier persona experta en la técnica puede
fijar fácilmente la dosis y el modo de administración óptimos de
los compuestos activos necesarios en cada caso sobre la base de su
experiencia.
Como medicamentos, los compuestos de acuerdo con
la invención (= compuestos activos), se emplean, o bien como tales,
o preferiblemente en forma de mezclas con adyuvantes o vehículos
farmacéuticos adecuados, v.g. en la forma de tabletas, tabletas
recubiertas, cápsulas, emulsiones, suspensiones o soluciones, por
medio de lo cual el contenido de compuestos activos está comprendido
ventajosamente entre 0,1 y 95% y mediante lo cual, por una elección
apropiada de los adyuvantes y vehículos farmacéuticos empleados
puede conseguirse una formulación galénica que es exactamente
adecuada para los compuestos activos y/o el tiempo de eficacia
deseado.
Las personas expertas en la técnica están
familiarizadas con adyuvantes que son adecuados para las
formulaciones farmacéuticas deseadas teniendo en cuenta su
experiencia. Además de disolventes, pueden utilizarse formadores de
gel, adyuvantes de tabletas y otros excipientes de los compuestos
activos, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes,
conservantes, solubilizantes, o promotores de la permeación.
Claims (15)
1.
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
sus sales farmacológicamente tolerables o su N-óxido combinado con
un inhibidor de PDE3 para uso en el tratamiento terapéutico de
condiciones de enfermedad que están basadas en la obstrucción aguda
o crónica de los bronquios y/o en la inflamación aguda o
crónica.
2. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual el inhibidor de PDE3 es
(2RS,3SR)-2-aminometil-2,3,7,8-tetrahidro-2,3,5,8,8-pentametil-6H-
luro[2,3-e]indol-7-ona,
(-)-(R)-6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexenilamino)fenil]-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona,
(+)-5-[(1)-(3,4-dimetoxibenzoil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-6-
metil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona, piridin-4-il-trifluorometil-1,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6-metil-2-oxo-5-(6-quinolil)-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo, 6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexenilamino)fenil]-5-metil-2,3,4,
5-tetrahidropiridazin-3-ona, 6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexen-ilamino)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-ona, 4,5-dihidro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenil]-5-metil-3(2H)-piridazinona, (R,S)-5-metil-6-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1-
il)-fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 6-[4-(bencilamino)quinazolin-7-il]-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 4-acetil-1-metil-7-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-isoquinolina-ona, (E)-N-ciclohexil-N-metil-2-[alfa-(2-
oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo-[2,1-b]-quinazolin-7-il)bencilidenoamino]oxi]-acetamida, N-ciclohexil-4-[(1,2-dihi-
dro-2-oxo-6-quinolil)oxi]-N-metilbutiramida, 2-cloro-4'-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)propion-anilida, 2-ciano-1-metil-3-[p-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-guanidina, 1-(6,7-dimetoxi-1-ftalazinil)-4-piperidinil-etil-carbamato, (+/-)-7-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona, (+/-)-4,5-dihidro-6-(4-imidazol-1-il-2-tienil)-5-metil-3(2H)-piridazinona, 1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo, 1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo-lactato, 1,3-dihidro-4-metil-5-[4-(me-
tiltio)benzoil]-2H-imidazol-zona o 4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-5-bencimidazolil]-5-metil-3(2H)-piridazinona.
metil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona, piridin-4-il-trifluorometil-1,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6-metil-2-oxo-5-(6-quinolil)-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo, 6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexenilamino)fenil]-5-metil-2,3,4,
5-tetrahidropiridazin-3-ona, 6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexen-ilamino)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-ona, 4,5-dihidro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenil]-5-metil-3(2H)-piridazinona, (R,S)-5-metil-6-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1-
il)-fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 6-[4-(bencilamino)quinazolin-7-il]-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 4-acetil-1-metil-7-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-isoquinolina-ona, (E)-N-ciclohexil-N-metil-2-[alfa-(2-
oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo-[2,1-b]-quinazolin-7-il)bencilidenoamino]oxi]-acetamida, N-ciclohexil-4-[(1,2-dihi-
dro-2-oxo-6-quinolil)oxi]-N-metilbutiramida, 2-cloro-4'-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)propion-anilida, 2-ciano-1-metil-3-[p-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-guanidina, 1-(6,7-dimetoxi-1-ftalazinil)-4-piperidinil-etil-carbamato, (+/-)-7-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona, (+/-)-4,5-dihidro-6-(4-imidazol-1-il-2-tienil)-5-metil-3(2H)-piridazinona, 1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo, 1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo-lactato, 1,3-dihidro-4-metil-5-[4-(me-
tiltio)benzoil]-2H-imidazol-zona o 4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-5-bencimidazolil]-5-metil-3(2H)-piridazinona.
3. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual el inhibidor de PDE3 es
1,3-dihidro-4-metil-5-[4-(metiltio)benzoil]-2H-imidazol-2-ona,
1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo,
1,6-dihidro-2-metil-6-oxo-[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo-lactato
o
4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-5-bencimidazolil]-5-metil-3(2H)-piridazinona.
4. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 3 para uso en el tratamiento terapéutico de
condiciones de enfermedad que están basadas en obstrucción aguda o
crónica de los bronquios.
5. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 3 para uso en el tratamiento terapéutico de
condiciones de enfermedad que están basadas en inflamación aguda o
crónica.
6. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5 para uso en el tratamiento terapéutico
de bronquitis aguda, obstructiva, asma extrínseca o intrínseca o
COPD.
7. Medicamentos que contienen
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
sus sales farmacológicamente tolerables o su N-óxido y un inhibidor
de PDE3 como una combinación fija o libre junto con los adyuvantes
y/o excipientes farmacéuticos usuales para uso en el tratamiento
terapéutico de condiciones de enfermedad que están basadas en
obstrucción aguda o crónica de los bronquios y/o en inflamación
aguda o crónica.
8. Medicamentos de acuerdo con la reivindicación
7, caracterizados porque los compuestos activos
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
sus sales farmacológicamente tolerables o su N-óxido y un inhibidor
de PDE3 se mezclan fácilmente en una combinación fija para
administración simultánea.
9. Medicamentos de acuerdo con la reivindicación
7, caracterizados porque los compuestos activos
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
sus sales farmacológicamente tolerables o su N-óxido y un inhibidor
de PDE3 están presentes separados uno de otro en una unidad de un
solo envase para administración simultánea, más o menos simultánea
o sucesiva.
10. Medicamentos de acuerdo con la reivindicación
7, 8 ó 9, en los cuales el inhibidor de PDE3 es
(2RS,3SR)-2-aminometil-2,3,7,8-tetrahidro-2,3,5,8,8-pentametil-6H-furo[2,3-e]indol-7-ona,
(-)-(R)-6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclo-
hexenilamino)fenil]-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, (+)-5-[(1)-(3,4-dimetoxibenzoil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-6-metil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona, piridin-4-il-trifluorometil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6-metil-2-oxo-5-(6-quinolil)-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo, 6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexenilamino)fenil]-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexenilamino)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-pirida-
zin-3-ona, 4,5-dihidro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenil]-5-metil-3(2H)-piridazinona, (R,S)-5-metil-6-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1-il)-fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 6-[4-(bencilamino)quinazolin-7-il]-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 4-acetil-1-metil-7-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-isoquinolinaona, (E)-N-ciclohexil-N-metil-2-[alfa-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo-[2,1-b]quinazolin-7-il)bencilidenoamino]oxi]-acetamida, N-ciclohexil-4-
[(1,2-dihidro-2-oxo-6-quinol-il)oxi]-N-metilbutiramida, 2-cloro-4'-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)
propion-anilida, 2-ciano-1-metil-3-[p-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]guanidina, 1-(6,7-dimetoxi-1-ftalazinil)-4-piperidinil-etil-carbamato, (+/-)-7-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, (+/-)-4,5-dihidro-6-(4-imidazol-1-il-2-tienil)-5-metil-3(2H)-piridazinona, 1,6-dihidro-2-metil-6-oxo-[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo, 1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo-lactato, 1,3-dihidro-4-metil-5-[4-(metiltio)benzoil]-2H-imidazol-zona o 4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-5-bencimidazolil]-5-metil-3(2H)-piridazinona.
hexenilamino)fenil]-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, (+)-5-[(1)-(3,4-dimetoxibenzoil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-6-metil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona, piridin-4-il-trifluorometil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6-metil-2-oxo-5-(6-quinolil)-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo, 6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexenilamino)fenil]-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexenilamino)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-pirida-
zin-3-ona, 4,5-dihidro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenil]-5-metil-3(2H)-piridazinona, (R,S)-5-metil-6-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1-il)-fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 6-[4-(bencilamino)quinazolin-7-il]-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 4-acetil-1-metil-7-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-isoquinolinaona, (E)-N-ciclohexil-N-metil-2-[alfa-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo-[2,1-b]quinazolin-7-il)bencilidenoamino]oxi]-acetamida, N-ciclohexil-4-
[(1,2-dihidro-2-oxo-6-quinol-il)oxi]-N-metilbutiramida, 2-cloro-4'-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)
propion-anilida, 2-ciano-1-metil-3-[p-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]guanidina, 1-(6,7-dimetoxi-1-ftalazinil)-4-piperidinil-etil-carbamato, (+/-)-7-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, (+/-)-4,5-dihidro-6-(4-imidazol-1-il-2-tienil)-5-metil-3(2H)-piridazinona, 1,6-dihidro-2-metil-6-oxo-[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo, 1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo-lactato, 1,3-dihidro-4-metil-5-[4-(metiltio)benzoil]-2H-imidazol-zona o 4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-5-bencimidazolil]-5-metil-3(2H)-piridazinona.
11. Medicamentos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 7, 8 ó 9, en los cuales el inhibidor de PDE3 es
1,3-dihidro-4-metil-5-[4-(metiltio)benzoil]-2H-imidazol-2-ona,
1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo,
1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo-lactato
o
4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxi-fenil)-5-bencimidazolil]-5-metil-3(2H)-piridazinona.
12. Uso de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
sus sales farmacológicamente tolerables o su N-óxido en
combinación con un inhibidor de PDE3 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento de condiciones de enfermedad que
están basadas en obstrucción aguda o crónica de los bronquios y/o
en inflamación aguda o crónica.
13. Uso de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
sus sales farmacológicamente tolerables o su N-óxido en combinación
con un inhibidor de PDE3 para la preparación de medicamentos para
el tratamiento de bronquitis obstructiva aguda, asma extrínseca o
intrínseca o COPD.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13,
en el cual el inhibidor de PDE3 es
(2RS,3SR)-2-aminometil-2,3,7,8-tetrahidro-2,3,5,8,8-pentametil-6H-furo[2,3-e]indol-7-ona,
(-)-(R)-6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexenilamino)fenil]-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona,
(+)-5-[(1)-(3,4-dimetoxibenzoil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-6-
metil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona, piridin-4-il-trifluorometil-1,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6-metil-2-oxo-5-(6-quinolil)-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo, 6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexenilamino)fenil]-5-metil-2,3,4,
5-tetrahidropiridazin-3-ona, 6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexenilamino)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-ona, 4,5-dihidro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenil]-5-metil-3(2H)-piridazinona, (R,S)-5-metil-6-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1-
il)-fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 6-[4-(bencilamino)quinazolin-7-il]-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 4-acetil-1-metil-7-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-isoquinolinaona, (E)-N-ciclohexil-N-metil-2-[alfa-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo-[2,1-b]-quinazolin-7-il)bencilidenoamino]oxi]-acetamida, N-ciclohexil-4-[(1,2-dihidro-2-
oxo-6-quinolil)oxi]-N-metilbutiramida, 2-cloro-4'-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)propion-anilida, 2-ciano-1-metil-3-[p-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-guanidina, 1-(6,7-dimetoxi-1-ftalazinil)-4-
piperidiniletil-carbamato, (+/-)-7-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona,
(+/-)-4,5-dihidro-6-(4-imidazol-1-il-2-tienil)-5-metil-3-(2H)-piridazinona, 1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo, 1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo-lactato, 1,3-dihidro-4-metil-5-[4-(metiltio)
benzoil]-2H-imidazol-2-ona o 4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-5-bencimidazolil]-5-metil-3(2H)-piridazinona.
metil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona, piridin-4-il-trifluorometil-1,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6-metil-2-oxo-5-(6-quinolil)-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo, 6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexenilamino)fenil]-5-metil-2,3,4,
5-tetrahidropiridazin-3-ona, 6-[4-(3-oxo-2-propil-1-ciclohexenilamino)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-ona, 4,5-dihidro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenil]-5-metil-3(2H)-piridazinona, (R,S)-5-metil-6-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1-
il)-fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 6-[4-(bencilamino)quinazolin-7-il]-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 4-acetil-1-metil-7-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-isoquinolinaona, (E)-N-ciclohexil-N-metil-2-[alfa-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo-[2,1-b]-quinazolin-7-il)bencilidenoamino]oxi]-acetamida, N-ciclohexil-4-[(1,2-dihidro-2-
oxo-6-quinolil)oxi]-N-metilbutiramida, 2-cloro-4'-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)propion-anilida, 2-ciano-1-metil-3-[p-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-guanidina, 1-(6,7-dimetoxi-1-ftalazinil)-4-
piperidiniletil-carbamato, (+/-)-7-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona,
(+/-)-4,5-dihidro-6-(4-imidazol-1-il-2-tienil)-5-metil-3-(2H)-piridazinona, 1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo, 1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo-lactato, 1,3-dihidro-4-metil-5-[4-(metiltio)
benzoil]-2H-imidazol-2-ona o 4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-5-bencimidazolil]-5-metil-3(2H)-piridazinona.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13,
en el cual el inhibidor de PDE3 es
1,3-dihidro-4-metil-5-[4-(metiltio)benzoil]-2H-imidazol-2-ona,
1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo,
1,6-dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo-lactato
o
4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-5-bencimidazolil]-5-metil-3(2H)-piridazinona.
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