PT1482938E - Composição farmacêutica de um inibidor da pde4 ou de um inibidor da pde3/4 e um antagonista dos receptores histamínicos - Google Patents

Composição farmacêutica de um inibidor da pde4 ou de um inibidor da pde3/4 e um antagonista dos receptores histamínicos Download PDF

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PT1482938E PT03708130T PT03708130T PT1482938E PT 1482938 E PT1482938 E PT 1482938E PT 03708130 T PT03708130 T PT 03708130T PT 03708130 T PT03708130 T PT 03708130T PT 1482938 E PT1482938 E PT 1482938E
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Stefan-Lutz Wollin
Daniela Bundschuh
Rolf Beume
Christian Weimar
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE UM INIBIDOR DA PDE4 OU DE UM INIBIDOR DA PDE3/4 E UM ANTAGONISTA DOS RECEPTORES HISTAMINICOS"
Campo de aplicação da invenção A presente invenção refere-se a combinações de substâncias farmaceuticamente activas para utilização no tratamento de doenças respiratórias.
As substâncias utilizadas nas combinações, de acordo com a invenção, são compostos activos conhecidos da classe dos inibidores da PDE4 e dos inibidores da PDE3/4 e compostos activos da classe dos antagonistas dos receptores histaminicos.
Antecedentes técnicos conhecidos
No pedido internacional W003/000289 são descritas composições que compreendem um inibidor da PDE4 e um antagonista do receptor Hl e a utilização destas composições para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças respiratórias. No pedido de patente Europeia EP1005865 são divulgadas composições farmacêuticas compreendendo Nimesulida e Cetirizina. Em "Allergie et Immunologie", Vol 24, N° 8, 1992, pp 313-319, Andri L. et al.r descreveram uma combinação de Nimesulida com Terfenadina para o tratamento de rinite alérgica. Em 11J, Pharmacol. Exp. Therapeut.", Vol 297, N° 1, 2001, pp 26 7-2 79, 1
Hatzelmann A. et al., descreveram o potencial anti-inflamatório e imunomodulador in vitro do novo inibidor da PDE4, Roflumilast.
Descrição da invenção
Nos Estados Unidos da América, a asma é uma doença inflamatória comum do tracto respiratório, contando com 1-3% de todas as idas ao médico, 500000 internamentos hospitalares, por ano, e mais internamentos pediátricos hospitalares do que qualquer outra doença única. Anualmente e nos Estados Unidos, morrem mais de 5000 crianças e adultos devido a ataques de asma (William E. S.; Goodmann Gilmann A.: "The pharmacological Basis of Therapeutics", 9a Edição, pp 152 & 659-682, Mc Graw Hill, Nova Iorque 1996). A asma já não pode ser considerada simplesmente como uma obstrução reversível das vias respiratórias. Em alternativa, deve ser considerada, principalmente, como uma doença inflamatória que tem como seu resultado hiperactividade dos brônquios e broncoespasmos. A imunoglobulina E (IgE) especifica do alergénio está ligada aos mastócitos através dos receptores Fc. É um fragmento obtido por digestão com papaina das moléculas de imunoglobulina e contém a maioria dos determinantes antigénicos. Quando um alergénio entra em contacto com a IgE, os mastócitos são activados e libertam um número de mediadores inflamatórios, que inclui o conteúdo de grânulos, como histamina proteases, heparina e factor da necrose tumoral (TNF), uma variedade de moléculas derivadas da membrana lipídica, como prostaglandinas, leucotrienos e factor activador das plaquetas (PAF), e um número de citocinas, tais como, interleucina (IL)-l, 3, 4, 5, 6, e 8 e quimiocinas. É libertada uma variedade enorme 2 de mediadores, que possuem mais do que um efeito potente sobre a inflamação das vias respiratórias.
Como resultado da vasodilatação, o aumento da vasopermeabilidade e o aumento de aderência endotelial diriqidos aos leucócitos conduzem a um afluxo de células inflamatórias, tais como linfócitos, eosinófilos e macrófagos, da corrente sanguínea para os tecidos. Tal facto conduz à libertação de mediadores que possuem efeitos inflamatórios adicionais (Rao A. R. et al., "Recent Perspectives in the design of antiasthmatic agents", Pharmazie, 55, 7, 475-482, 2000).
Assim sendo, é compreensível que seja considerado improvável que medicamentos que afectem um único mediador possam, por si só, tratar satisfatoriamente a doença. Como a asma é uma das maiores doenças que afecta a humanidade, existe a necessidade de desenvolver medicamentos que possam actuar sobre uma grande variedade de mediadores.
Portanto, é objectivo da presente invenção disponibilizar uma terapêutica do tracto respiratório que preencha as seguintes condições: - Influência favorável simultânea sobre diversos mediadores inflamatórios - Acentuada broncorrelaxação e dilatação - Boa disponibilidade oral - Efeitos secundários mínimos - Boa aptidão para terapia a longo prazo - Influência favorável sobre a hiper-reactividade brônquica 3
Foi, agora, verificado que a utilização combinada de um inibidor da PDE4 ou um inibidor da PDE3/4 e um antagonista dos receptores histaminicos, surpreendentemente, preenche as condições acima mencionadas. A invenção refere-se, portanto, à utilização combinada de um inibidor da PDE4 ou um inibidor da PDE3/4 e um antagonista dos receptores histaminicos no tratamento de doenças respiratórias. A expressão "inibidor da PDE4" significa um inibidor selectivo da fosfodiesterase que inibe, preferencialmente, a fosfodiesterase do tipo 4, quando comparado com outros tipos conhecidos de fosfodiesterases, e. g. tipo 1, 2, 3, 5, etc., em que o composto possui uma IC50 menor (mais potente) para a f osf odiesterase do tipo 4, tal como a IC50 para a inibição de PDE4 é inferior, num factor de cerca de 10, quando comparado com a IC50 para a inibição de outros tipos conhecidos de fosfodiesterase, e. g. tipo 1, 2, 3, 5, etc. A expressão "inibidor da PDE3/4" é definida de um modo análogo. Os métodos para determinar a actividade e selectividade de um inibidor da fosfodiesterase são bem conhecidos dos peritos na técnica. A este respeito, podem ser mencionados, por exemplo, os métodos descritos por Thompson et al.r (Adv. Cycl. Nucl. Res. 10: 69-92, 1979), Giembycz et ai., (Br. J. Pharmacol. 118: 1945-1958, 1996) e o ensaio de cintilação de proximidade de fosfodiesterase da Amersham Pharmacia Biotech. A expressão "antagonista dos receptores histaminicos" refere-se aos antagonistas dos receptores-Ηχ, particularmente os denominados antagonistas dos receptores-Ηχ de segunda geração 4 (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 8 Edição, 2001, páginas 456-461). São apresentados exemplos de inibidores da PDE, com o auxilio das respectivas fórmulas:
N
Pumafentrina Roflumilast
Nas fórmulas anteriores não é referida qualquer informação estereoquimica nem são indicados os átomos de hidrogénio [deste modo -O -OH, >N é >NH ou -N é NH2] . Os grupos metilo, e. g. nos átomos de oxigénio, são identificados por linhas] . São, aqui, preferidas as substâncias que possuem boa disponibilidade oral.
Os inibidores da PDE4 ou os inibidores da PDE3/4 preferidos são 3-Cciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2- metil-l,2,3,4,4a, 10b-hexa-hidro-6-(4-di-isopropilaminocarbonil-fenil)-benzo-[c][1,6]naftiridina [INN: PUMAFENTRINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. 5 0 antagonista dos receptores histamínicos preferido é o ácido(mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
No contexto da presente invenção, excepto quando mencionado de outro modo, um derivado farmaceuticamente aceitável de um ingrediente activo significa um sal ou solvato (e.g. hidrato) farmaceuticamente aceitável, um solvato desse sal farmaceuticamente aceitável, um N-óxido farmaceuticamente aceitável ou um sal ou solvato deste último farmaceuticamente aceitável.
Sais adequados, tolerados farmacologicamente são, por um lado, em particular sais de adição de ácido solúveis e insolúveis em água, tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)-benzóico, ácido butírico, ácido sulfossalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico ou ácido l-hidroxi-2-naftóico, sendo os ácidos empregues na preparação de sais -dependendo se é um ácido mono- ou polibásico e dependendo no sal desejado - numa razão quantitativa equimolar ou numa outra diferente. Para além disso, os compostos activos mencionados podem estar presentes sob a forma de enantiómeros puros ou como misturas de enantiómeros em qualquer razão de mistura.
Por outro lado, os sais com bases também são adequados. Exemplos de sais com bases que podem ser mencionados são os sais 6 de metais alcalinos (litio, sódio, potássio) ou cálcio, alumínio, magnésio, titânio, amónia, meglumina ou guanidínio, em que, aqui, as bases também são empregues na preparação dos sais numa razão molar equitativa ou numa outra diferente.
Alguns dos ingredientes activos utilizados na presente invenção são capazes de existir sob a forma de estereoisómeros. A invenção compreende todos os estereoisómeros dos ingredientes activos e as suas misturas incluindo os racematos. Os tautómeros dos ingredientes activos e as suas misturas também fazem parte da presente invenção.
De acordo com a presente invenção, é proporcionada, num primeiro aspecto, uma composição farmacêutica compreendendo, numa mistura, um primeiro ingrediente activo que é seleccionado do grupo consistindo em 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3, 5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9- etoxi-8-metoxi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-6-(4-di-isopropilaminocarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridina [INN: PUMAFENTRINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, e um segundo ingrediente activo que é seleccionado do grupo consistindo em ácido (mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
Num segundo aspecto - que é outra forma de realização do primeiro aspecto - é proporcionada uma composição farmacêutica em que o primeiro ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5- dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST], um seu sal, solvato, N-óxido ou solvato de um seu sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável. 7
Num terceiro aspecto - que é outra forma de realização do primeiro aspecto - é proporcionada uma composição farmacêutica em que o primeiro ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5- dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST] ou um seu sal, solvato ou N-óxido farmaceuticamente aceitável e o segundo ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em ácido (mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]-etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
Num quarto aspecto, a invenção proporciona um produto farmacêutico compreendendo, em combinação, uma preparação do primeiro ingrediente activo que é seleccionado do grupo consistindo em 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5- dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-6-(4-di-isopropilaminocarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridina [INN: PUMAFENTRINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, e uma preparação de um segundo ingrediente activo que é seleccionado do grupo consistindo em ácido (mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis para utilização simultânea, sequencial ou separada em terapia.
Num quinto aspecto - que é uma forma de realização do quarto aspecto - a invenção proporciona um produto farmacêutico em que o ingrediente activo na preparação do primeiro ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il) benzamida [INN: ROFLUMILAST] ou um seu sal, solvato, N-óxido ou solvato de um seu sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável. 8
Num sexto aspecto, que é ainda uma forma de realização do quarto aspecto - a invenção proporciona um produto farmacêutico em que o primeiro ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5- dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST] ou um seu sal, solvato, N-óxido ou solvato de um seu sal ou de um N-óxido farmaceuticamente aceitável e o segundo ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em ácido (mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
Num sétimo aspecto, a invenção proporciona um kit compreendendo uma preparação de um primeiro ingrediente activo que é seleccionado do grupo consistindo em 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-l,2,3,4,4a, 10b-hexa-hidro-6-(4-di-isopropilaminocarbonilfenil)-benzo-[c] [1,6]naftiridina [INN: PUMAFENTRINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, uma preparação de um segundo ingrediente activo que é seleccionado do grupo consistindo em ácido (mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1- piperazinil]-etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA a] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, e instruções para a administração simultânea, sequencial ou separada das preparações a um doente que as necessite.
Num oitavo aspecto - que é uma forma de realização do sétimo aspecto - a invenção proporciona um kit em que o ingrediente activo na preparação do primeiro ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida 9 [INN: ROFLUMILAST], ou um seu sal, solvato, N-óxido ou solvato de um seu sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável.
Num nono aspecto - que é ainda uma forma de realização do sétimo aspecto - a invenção proporciona um kit em que o primeiro ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il-benzamida [INN: ROFLUMILAST], ou um seu sal, solvato, N-óxido ou solvato de um seu sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável e o segundo ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em ácido (mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1- piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
Foi verificado que a administração de ingredientes activos, de acordo com a invenção, é vantajosa porque resulta - em comparação com a administração de um único ingrediente activo dos inibidores da PDE4 e dos inibidores da PDE3/4 ou da classe dos antagonistas dos receptores histamínicos - numa resposta alérgica inicial reduzida e/ou resposta da inflamação das vias respiratórias tardia reduzida. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada através da mistura do primeiro ingrediente activo com o segundo ingrediente activo. Portanto, num décimo aspecto da presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende a mistura de um primeiro ingrediente activo que é seleccionado do grupo consistindo em 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5- dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-6-(4-di-isopropilaminocarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridina 10 [INN: PUMAFENTRINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, com um segundo ingrediente activo que é seleccionado do grupo consistindo em ácido (mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
Num décimo-primeiro aspecto - que é uma forma de realização do décimo aspecto - é proporcionado um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende a mistura de um primeiro ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST], ou um seu sal, solvato, N-óxido ou solvato de um seu sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável, com um segundo ingrediente activo que é seleccionado do grupo consistindo em ácido (mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. 0 primeiro e o segundo ingredientes activos podem, em alternativa (outra que não a mistura acima descrita), ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou separadamente para tratar doenças respiratórias. Por sequencial entende-se que o primeiro e o segundo ingredientes activos são administrados um imediatamente a seguir ao outro. Separadamente significa uma diferença de tempo de administração até 24 h, de um modo preferido, até 12 h. A presente invenção ainda proporciona a utilização de uma composição farmacêutica, ou produto farmacêutico, de acordo com a invenção, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de uma doença respiratória. 11
As doenças respiratórias que podem ser mencionadas são, em particular, os distúbios brônquicos induzidos por alergéneos ou inflamações (bronquite, bronquite obstrutiva, bronquite espástica, asma alérgica, asma brônquica, COPD, alergias, rinite sazonal e perene), que podem ser tratadas pela combinação, de acordo com a invenção, também no sentido de uma terapia a longo prazo (se desejado, com o ajuste apropriado da dosagem dos componentes individuais às necessidades do momento, por exemplo, necessidades sujeitas a variações sazonais).
Os ingredientes activos podem, e serão, como parte da composição farmacêutica, produto ou preparação farmacêutica, utilizados em mistura com um ou mais auxiliares e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Dentro do significado da presente invenção, "utilização" é, de um modo preferido, entendido como significando a administração oral de ambos os ingredientes activos. Os ingredientes activos também podem ser administrados como um spray nasal, um aerossol ou como um pó inalável. Outros métodos de administração, que podem ser mencionados são o parentérico (e.g. intravenoso) e a administração transdérmica dos ingredientes activos. A invenção envolve, por um lado, a co-administração dos dois fármacos numa forma de distribuição tal como uma combinação oral fixa (colocando ambos os ingredientes activos num comprimido), como um inalador (colocando ambos os ingredientes activos no mesmo inalador) ou como uma combinação oral livre (colocando ambos os ingredientes activos em dois comprimidos separados). Por outro lado, também envolve a administração dos fármacos em duas formas de distribuição diferentes, tal como a 12 colocação do inibidor da PDE4 em comprimidos e embalá-los com um inalador que contém o antagonista dos receptores histaminicos, ou vice-versa. 0 perito na técnica está familiarizado, com base no seu conhecimento de perito, com quais os excipientes ou auxiliares adequados à desejada composição, produto ou formulação farmacêutica. Em adição aos solventes, agentes gelificantes, excipientes de comprimidos e outros veículos de composto activo, é possivel utilizar, por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, anti-espumas, correctores do aroma, conservantes, solubilizantes, corantes ou promotores de permeação e agentes complexantes (e. g. ciclodextrinas) .
As composições ou preparações farmacêuticas, de acordo com a invenção, para a administração oral estão, de um modo preferido, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, emulsões, suspensões ou soluções, sendo o conteúdo em ingrediente activo, de um modo vantajoso, entre 0,1% e 95% e a escolha apropriada dos excipientes e auxiliares, permitindo atingir uma forma de administração farmacêutica adequadamente talhada para o(s) ingrediente (s) activo (s) /ou para o tipo de acção desejado (e. g. uma forma de libertação sustentada ou uma forma entérica).
Os ingredientes activos, de acordo com a invenção, são administrados por inalação, de um modo preferido, sob a forma de um aerossol; as partículas do aerossol da composição sólida, liquida ou mista possuindo, de um modo preferido, um diâmetro de 0,5 a 10 pm, de um modo vantajoso, entre 2 e 6 pm. 13 A geração do aerossol pode ser feita, por exemplo, por atomizadores de jacto accionados por pressão ou atomizadores ultrassónicos, mas, de um modo vantajoso, por aerossóis doseados accionados por propulsores ou por administração livre de propulsores de compostos activos micronizados a partir de cápsulas para inalação.
Dependendo do sistema de inalação utilizado, e em adição aos compostos activos, as formas de administração contêm, adicionalmente, os excipientes necessários, tais como, por exemplo, propulsores (e. g. Frigen, no caso de aerossóis doseados), substâncias de superfície activa emulsionantes, estabilizantes, conservantes, aromas, enchimentos (e. g. lactose no caso dos inaladores em pó) ou, quando apropriado, outros compostos activos.
Está disponível um vasto número de instrumentos, que actuam como inaladores, com os quais podem ser gerados e administrados aerossóis com tamanho de partícula óptimo, utilizando uma técnica de inalação, que é tão correcta quanto possível para o doente. Em adição à utilização de adaptadores (espaçadores, câmaras expansoras) e recipientes em forma de pêra (e. g. Nebulator®, Volumatic®) e dispositivos automáticos que emitem um spray atomizado (Autohaler®), para aerossóis de dose controlada, em particular, no caso de inaladores de pó, está disponível uma quantidade de soluções técnicas (e.g. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ou o inalador descrito no pedido de patente Europeia EP 0505321), cuja utilização permite atingir uma administração óptima do composto activo.
Composições típicas para administração nasal incluem aquelas acima mencionadas para a inalação e ainda incluem 14 composições não pressurizadas, sob a forma de uma solução ou suspensão num veiculo inerte, tal como água, opcionalmente, em combinação com excipientes convencionais, tais como tampões, antimicrobianos, agentes modificadores da tonicidade e agentes modificadores da viscosidade, que podem ser administrados com uma bomba nasal.
Formulações transdérmicas típicas compreendem um veiculo aquoso ou não aquoso convencional, por exemplo, um creme, unguento, loção ou pasta, ou estão sob a forma de emplastro, adesivo ou membrana medicada.
As dosagens administradas, para as utilizações terapêuticas acima mencionadas, variarão, com certeza, de acordo com o primeiro e o segundo ingredientes activos empregues, o modo de administração, o tratamento desejado e a doença indicada.
No entanto, em geral, serão obtidos resultados satisfatórios quando a dosagem diária total do(s) primeiro (s) ingrediente(s) activo(s), os inibidores da PDE4 e PDE3/4, respectivamente, quando a tomada oral for no intervalo de 1-2000 pg/kg de massa corporal. No caso do ROFLUMILAST, inibidor da PDE4 particularmente preferido, a dosagem diária situa-se no intervalo de 1-20 pg/kg de massa corporal. A dosagem diária para o PUMAFENTRINE, inibidor da PDE3/4 particularmente preferido, situa-se no intervalo de 300-1500 pg/kg de massa corporal. A dosagem diária total do(s) segundo(s) ingrediente (s) activo(s), os antagonistas dos receptores histaminicos também varia dentro de um vasto intervalo (0,1-1500 pg/kg de massa corporal).
Lisboa, 31 de Outubro de 2007 15

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo, numa mistura, um primeiro ingrediente activo que é seleccionado do grupo consistindo em 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9- etoxi-8-metoxi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-6-(4-di-isopropilaminocarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridina [INN: PUMAFENTRINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, e um segundo ingrediente activo que é seleccionado do grupo consistindo em ácido (mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro e/ou o segundo ingrediente activo se encontra sob a forma de um sal, solvato, N-óxido ou solvato de um sal ou de um N-óxido farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST], um seu sal, solvato, N-óxido ou solvato de um seu sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- 1 Ν-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST] ou um seu sal, solvato, N-óxido ou solvato de um seu sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável e o segundo ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em ácido (mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: cetirizina] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, que é uma combinação oral fixa.
  6. 6. Utilização de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer a das reivindicações 1 a 5, no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças respiratórias.
  7. 7. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, como definido nas reivindicações 1 a 5, que compreende a mistura do primeiro ingrediente activo com o segundo ingrediente activo.
  8. 8. Produto farmacêutico compreendendo, em combinação, uma preparação de um primeiro ingrediente activo que é seleccionado do grupo consistindo em 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-l, 2,3,4,4a, - 10b-hexa-hidro-6-(4-di-isopropilaminocarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridina [INN: PUMAFENTRINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, e uma preparação de um segundo ingrediente activo que é seleccionado do grupo consistindo em ácido (mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] 2 e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis para utilização simultânea, sequencial ou separada em terapia.
  9. 9. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 8, em que o primeiro e/ou o segundo ingrediente activo se encontra sob a forma de um sal, solvato, N-óxido ou solvato de um sal ou de um N-óxido farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 8, em que o primeiro ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST] ou um seu sal, solvato, N-óxido ou solvato de um seu sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 8, em que o primeiro ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST] ou um seu sal, solvato, N-óxido ou solvato de um seu sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável e o segundo ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em ácido (mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
  12. 12. Utilização de um produto farmacêutico, de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 11, no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças respiratórias.
  13. 13. Kit compreendendo uma preparação de um primeiro ingrediente activo que é seleccionado do grupo consistindo em 3 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST], (-)-cis-9-etoxi-8-metoxi- 2- metil-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-6-(4 —di— isopropilaminocarbonilfenil)-benzo-[c][1,6]naftiridina [INN: PUMAFENTRINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, uma preparação de um segundo ingrediente activo que é seleccionado do grupo consistindo em ácido (mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, e instruções para a administração simultânea, sequencial ou separada das preparações a um doente que as necessite.
  14. 14. Kit, de acordo com a reivindicação 13, em que o primeiro e/ou o segundo ingrediente activo se encontra sob a forma de um sal, solvato, N-óxido ou solvato de um sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Kit, de acordo com a reivindicação 13, em que o primeiro ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em 3- Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4- il)benzamida [INN: ROFLUMILAST], um seu sal, solvato, N-óxido ou solvato de um seu sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. Kit, de acordo com a reivindicação 13, em que o primeiro ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST], ou um seu sal, solvato, N-óxido ou solvato de um seu sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável e o segundo ingrediente activo é seleccionado do grupo consistindo em ácido (mais/menos)- 4 [2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
  17. 17. Utilização, de acordo com qualquer das reivindicações 6 ou 12, em que a doença respiratória é seleccionada do grupo consistindo em bronquite, bronquite obstrutiva, bronquite espástica, asma alérgica, asma brônquica, COPD, alergias, rinite sazonal e perene. Lisboa, 31 de Outubro de 2007 5
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
JP2010513393A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 グラクソ グループ リミテッド Ｈ１受容体アンタゴニストとしての４−ベンジル−ｌ（２ｈ）−フタラジノン
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
AR066016A1 (es) * 2007-04-11 2009-07-15 Alcon Res Ltd Uso de un inhibidor del tnf alfa junto con una antihistamina para tratar la rinitis alergica y la conjuntivitis alergica
US8877816B2 (en) 2007-11-21 2014-11-04 Decode Genetics Ehf 4-(or 5-) substituted catechol derivatives
KR20090061972A (ko) * 2007-12-12 2009-06-17 한미약품 주식회사 베포타스틴 ｐ-톨루엔술폰산염의 결정형, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물
LT2672957T (lt) 2011-02-07 2017-02-10 Scipharm Sarl Naujoji kompozicija, skirta cistinės fibrozės gydymui
KR102226833B1 (ko) * 2013-06-28 2021-03-12 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형
US20170231931A1 (en) * 2014-08-26 2017-08-17 Fundación Para La Investigación Médica Aplicada Products for the treatment and prevention of neurological disorders coursing with a cognition deficit or impairment, and of neurodegenerative diseases
RU2673458C1 (ru) 2014-10-09 2018-11-27 Гуандун Чжуншэн Фармасьютикал Ко., Лтд Гидроксипуриновые соединения и пути их применения
CN109956947A (zh) * 2017-12-25 2019-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种cns抑制剂的新晶型、制备方法及用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2847693A1 (de) * 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DK0706513T3 (da) * 1993-07-02 2002-09-09 Altana Pharma Ag Fluoralkoxysubstituerede benzamider og anvendelse deraf som cyklisk-nukleotid phosphodiesteraseinhibitorer
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5990147A (en) * 1997-11-07 1999-11-23 Schering Corporation H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type
BR9804993A (pt) * 1998-11-10 2000-06-06 Panacea Biotec Ltd Composição antialérgica e antiinflamatória
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
TR200201128T2 (tr) * 1999-10-25 2002-08-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh PDE4 inhibitörleri olarak tetrahidrotiyopiranfitalazinon türevleri.
US7585847B2 (en) * 2000-02-03 2009-09-08 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy
GB0115181D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use

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Publication number Publication date
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