JP2004500429A - チオトロピウム及びロフレポニドを含む医薬用の組み合わせ - Google Patents

Abstract

本発明は、チオトロピウム及びロフレポニドとの組み合わせを含む医薬用製剤、並びに医療における、特に呼吸器の疾患の予防及び治療におけるかかる製剤の使用に関する。

Description

【０００１】
本発明は、チオトロピウムとロフレポニドとの組み合わせに関し、特にチオトロピウムとロフレポニドとの組み合わせを含んでなる組成物、及びかかる組成物の医療、特に呼吸器疾患の予防及び治療における使用に関する。
【０００２】
チオトロピウム、すなわち（１α，２β，４β，５α，７β）−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ ［３．３．２．０］ノナン及びその臭化物塩は周知の抗コリン剤であり、気管支喘息及び関連する疾患の治療のためにＥＰ４１８，７１６に記載されている。
【０００３】
ＷＯ９２／１３８７２には、ロフレポニド、すなわち１６α， １７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン、その塩及びエステル並びにその医薬用製剤が記載されている。ロフレポニドは抗炎症コルチコステロイドであり、気管支喘息及び関連する疾患の治療に使用することが提案されている。
【０００４】
臭化チオトロピウム及びロフレポニドは効果的な治療剤となり得るものの、強力で選択的な作用を有し且つ有利な作用プロフィールを有する喘息治療が臨床上必要である。
【０００５】
そこで本発明により、チオトロピウム又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、並びにロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体の組み合わせが提供される。
【０００６】
上記組み合わせの化合物は、同一の又は別個の医薬用製剤として同時に、又は順次投与してよいことが理解されるであろう。順次投与する場合は、第二の化合物の投与の遅れが、該組み合わせの治療上の有利な効果を損なうものであってはならない。
【０００７】
本発明の更なる態様により、チオトロピウム又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、ロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含み、且つ場合により他の１以上の治療用成分を含む、医薬用製剤が提供される。本発明の好ましい態様により、臭化チオトロピウム、ロフレポニド、及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含み、且つ場合により他の１以上の治療用成分を含む、医薬用製剤が提供される。最も好ましい態様においては、上記の医薬用製剤は吸入による投与に好適である。
【０００８】
本発明の範囲には、本明細書に記載される発明の特定の好ましい態様である全ての組み合わせが含まれることが理解されるであろう。
【０００９】
当業者に理解される通り、ロフレポニドは幾つかの不斉中心を有する。本発明は、ロフレポニドの各異性体、特に、実質的に純粋な形態の又は任意の割合で混合された（２２Ｒ）異性体及び（２２Ｓ）異性体を含む。ロフレポニドの異性体はＷＯ９２／１３８７２に既に記載されている。
【００１０】
「生理学的機能がある誘導体」なる用語は、例えば体内で遊離化合物に変換されることにより、遊離化合物と同じ生理学的機能を有するチオトロピウム又はロフレポニドの化学的な誘導体を意味する。本発明によれば、生理学的機能がある誘導体の例にはエステルが含まれる。
【００１１】
本発明の好適な塩には、有機酸と無機酸の両方により生じるものが含まれる。製薬上許容される酸付加塩には、これらに限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキザロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、及び、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸のようなナフタレンカルボン酸から生じた酸付加塩が含まれる。
【００１２】
チオトロピウム又はロフレポニドの製薬上許容されるエステルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、又はアミノ酸エステルに変換されたヒドロキシル基を有していてよい。
【００１３】
上記の通り、チオトロピウム及びロフレポニドの両者並びにその製薬上許容される塩、溶媒化合物及び生理学的機能がある誘導体が、呼吸器の疾患の治療における使用のために記載されている。従って、チオトロピウム及びロフレポニド並びにその製薬上許容される塩、溶媒化合物及び生理学的機能がある誘導体の製剤は、抗コリン剤及び／又は抗炎症コルチコステロイドを必要とする臨床症状の予防又は治療に用途がある。かかる症状には、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（慢性気管支炎及び喘息様気管支炎、気腫等）、気道感染症又は上気道疾患のような可逆的気道閉塞と関連する疾患が含まれる。
【００１４】
従って本発明は、チオトロピウム又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、及びロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体の組み合わせを、治療に有効な量投与することを含む、ヒト等の哺乳動物における、抗コリン剤及び／又は抗炎症コルチコステロイドを必要とする臨床症状の予防又は治療のための方法を提供する。本発明は更に、チオトロピウム又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、及びロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、並びに製薬上許容される担体又は賦形剤を含む医薬用製剤を、治療に有効な量投与することを含む、ヒト等の哺乳動物における、抗コリン剤及び／又は抗炎症コルチコステロイドを必要とする臨床症状の予防又は治療のための方法を提供する。好ましい態様においては、臭化チオトロピウム、ロフレポニド、及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含む医薬用製剤を治療に有効な量投与することを含む方法が提供される。特に本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染症又は上気道疾患のような可逆的気道閉塞と関連する疾患の予防又は治療のための方法を提供する。
【００１５】
別の態様では、治療に使用するための、特に抗コリン剤及び／又は抗炎症コルチコステロイドを必要とする臨床症状の予防又は治療に使用するための、チオトロピウム又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、及びロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体の組み合わせが提供される。特に、治療に使用するための、特に抗コリン剤及び／又は抗炎症コルチコステロイドを必要とする臨床症状の予防又は治療に使用するための、チオトロピウム又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体（好適には臭化チオトロピウム）、及びロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、並びに製薬上許容される担体又は賦形剤を含む医薬用製剤が提供される。好ましい態様では、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染症又は上気道疾患のような可逆的気道閉塞と関連する疾患の予防又は治療に関する。
【００１６】
治療効果を達成するために必要な、チオトロピウム及びロフレポニド又はそれらの製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体の量は、当然ながら、特定の化合物、投与の経路、治療を受ける被験者、及び治療する障害又は疾患により変化するであろう。単独の治療剤としては、臭化チオトロピウムを、一般的には１０ｍｃｇ（μｇ）〜２００ｍｃｇの用量で１日に２回エーロゾル吸入により成人に投与する。単独の治療剤としては、ロフレポニドは、１０ｍｃｇ〜１０００ｍｃｇ、好ましくは２０ｍｃｇ〜２５０ｍｃｇの用量でエーロゾル吸入により成人に投与するとＷＯ９２／１３８７２に記載されている。
【００１７】
当該組み合わせの活性成分はそのままで投与することも可能であるが、医薬用製剤として提供することが好ましい。当該組み合わせの各化合物を別個に投与する場合は、一般的には、当該技術分野において既に記載されているような医薬用製剤としてそれらをそれぞれ提供する。
【００１８】
医薬用製剤は、単一のパッケージに治療剤の全てを含む「患者パック（ｐａｔｉｅｎｔｐａｃｋｓ）」の形態で患者に処方することが多い。患者パックは、大量供給される医薬品を患者への投与分に薬剤師が分割する伝統的な処方に対して、患者が患者パックに含まれる（伝統的な処方では通常は紛失してしまう）注意書きを常に見ることができるという点で利点がある。注意書きが一体となっていることにより医師の指示に対する患者の従順性が向上し、そしてそれゆえに、一般的により成功する治療に結びつくことが示されている。本発明の組み合わせを単一の患者パック又は各構成化合物についての患者パックにより投与すること、及び、本発明の適切な使用を患者に指示する注意書きを含めることは、本発明の他の望ましい特徴であることが理解されるであろう。
【００１９】
以下において「活性成分」なる用語は、チオトロピウム又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、好ましくは臭化チオトロピウム、及びロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体を意味する。
【００２０】
好適には、吸入に好適である本発明の医薬用製剤は、治療に有効な用量、例えば１０ｍｃｇ〜２００ｍｃｇ、好ましくは２０ｍｃｇ〜１００ｍｃｇのチオトロピウムの用量、及び１０ｍｃｇ〜１．６ｍｇ、好ましくは２０ｍｃｇ〜２５０ｍｃｇのロフレポニドの用量が１回の作動により供給されるような量で活性成分を含む。
【００２１】
本発明の医薬用製剤は、他の治療用薬剤、例えば、他のコルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド又はブデソニド）又はＮＳＡＩＤ（例えば、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ＰＤＥ−４阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ−２インテグリンアンタゴニスト並びにアデノシン２ａアゴニスト）のような抗炎症剤、又はβ_２−アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、フェノテロール、テルブタリン、それらの塩など）、又は他の抗コリン剤（イプラトロピウムなど）を更に含み得る。
【００２２】
最も適した経路は例えば受容者の症状及び障害に依存し得るが、該製剤には、経口投与、非経口投与（皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、静脈内投与及び関節内投与を含む）、吸入投与（各種の定量噴霧式加圧エーロゾル、ネブライザー又は吸入器により発生させることができる微粒子粉末又は微粒子ミストを含む）、直腸投与及び局所投与（皮膚への投与、頬への投与、舌下への投与及び眼内への投与を含む）に好適な製剤が含まれる。該製剤は単位用量の形態で提供されるのが便利であり得、薬学の技術分野において周知である任意の方法により製造し得る。全ての方法は、一以上の付属の成分を構成する担体と活性成分とを会合させるステップを含む。一般的に該製剤は、活性成分を液体担体若しくは微粉化固体担体又はそれら両方と均一且つ強固に会合させ、その後に必要であればその結果物を所望の製剤へと成型することにより製造する。
【００２３】
吸入のための製剤には、好ましくはラクトースを含む粉末組成物、及び、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス）を利用して例えば水溶液若しくは懸濁液として、又は加圧容器から送達されるエーロゾルとして製剤化し得るスプレー組成物が含まれる。好適なエーロゾル製剤には、ＥＰ０３７２７７７及びＷＯ９３／１１７４３に記載のものが含まれる。懸濁液エーロゾルに関しては、エーロゾル製剤を投与した際に実質的に全ての活性成分の肺への吸入が可能となるように活性成分を微細化するべきである。このため、活性成分は１００ミクロン未満、好ましくは２０ミクロン未満、より好ましくは１〜１０ミクロンの範囲、例えば１〜５ミクロンの粒子サイズを有することになる。
【００２４】
鼻腔内用スプレーは、増粘剤、ｐＨを調節するため緩衝剤の塩又は酸若しくはアルカリ、浸透圧調節剤又は抗酸化剤のような薬剤を添加した水性ビヒクル又は非水性ビヒクルとともに製剤化し得る。
【００２５】
吸入器又は注入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ） に使用するために、活性成分とラクトース又はデンプンのような好適な粉末基剤との粉末混合物を封入した、例えばゼラチン製のカプセル若しくはカートリッジ、又は例えば積層アルミニウム箔製のブリスターを作製してもよい。この態様では、乾燥粉末製剤を投与した際に実質的に全ての活性成分の肺への吸入が可能となるように好適には活性成分を微細化する。このため、活性成分は１００ミクロン未満、好ましくは２０ミクロン未満、より好ましくは１〜１０ミクロンの範囲の粒子サイズを有することになる。
【００２６】
霧状化により吸入するための溶液は、酸又はアルカリ、緩衝剤の塩、浸透圧調節剤又は抗菌物質のような薬剤を添加した水性ビヒクルとともに製剤化し得る。それらは濾過又はオートクレーブ中での加熱により滅菌してもよく、又は非滅菌製品として提供してもよい。
【００２７】
好ましい単位用量製剤は、活性成分を、上記のように、薬学的に有効な用量、又はその用量の適切な一部で含むものである。このように、定量噴霧式加圧エーロゾルで送達するために設計した製剤の場合、エーロゾルの一回の作動により治療に有効な量の半分が送達されるようにして、治療に有効な用量を送達するために二回の作動が必要となるようにしてもよい。
【００２８】
本発明の製剤は、先に特に言及した成分に加えて、対象とする製剤の種類を考慮して、当該技術分野において従来からある他の薬剤を含んでよいことを理解されたい。さらにまた、請求項に係る製剤には米国食品医薬品局が定めた生物学的同等物も含まれる。
【００２９】
本発明のよりよい理解のために、以下の実施例を例示する。
【００３０】
実施例
Ａ： 定量噴霧式吸入器
実施例１
【表１】

微細化した活性成分を計量してアルミニウム缶に入れ、続いて１，１，１，２−テトラフルオロエタンを真空フラスコから加え、計量バルブを所定の位置に取り付けた。
【００３１】
同じ方法を実施例２〜４の製剤のために使用し得る：
実施例２
【表２】

実施例３
【表３】

実施例４
【表４】

【００３２】
Ｂ： 乾燥粉末吸入器
実施例５
【表５】

活性成分を微細化して、上記の割合にて大スケールでラクトースと混合した。該混合物を、硬ゼラチンカプセル若しくはカートリッジ、又は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ又はＤｉｓｋｕｓ吸入器（それぞれＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄの商標である）のような吸入器により投与するために特別に作製した二重フォイルブリスター包装に充填した。
【００３３】
同様の方法を実施例６〜８の製剤のために使用し得る：
実施例６
【表６】

実施例７
【表７】

実施例８
【表８】

Claims (8)

1. チオトロピウム又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、及びロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、並びに製薬上許容される担体又は賦形剤、更に場合により１以上の他の治療用成分を含む医薬用製剤。
2. 臭化チオトロピウム、ロフレポニド、及び製薬上許容される担体又は賦形剤、更に場合により１以上の他の治療用成分を含む医薬用製剤。
3. 臭化チオトロピウム、パルミチン酸ロフレポニド、及び製薬上許容される担体又は賦形剤、更に場合により１以上の他の治療用成分を含む医薬用製剤。
4. 吸入により投与するのに適した、請求項１〜３の何れか１項に記載の医薬用製剤。
5. 製薬上許容される担体又は賦形剤がラクトースである、請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬用製剤。
6. 製薬上許容される担体又は賦形剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン及び／又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを含んでなる、請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬用製剤。
7. 請求項１〜６の何れか１項に記載の医薬用製剤を治療に有効な量投与することを含んでなる、抗コリン剤及び／又は抗炎症コルチコステロイドを必要とするヒト等の哺乳動物における臨床症状の予防又は治療のための方法。
8. 臨床症状が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染症又は上気道疾患のような可逆的気道閉塞と関連する疾患である、請求項７に記載の方法。