KR102226833B1 - 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 - Google Patents

레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR102226833B1
KR102226833B1 KR1020140037540A KR20140037540A KR102226833B1 KR 102226833 B1 KR102226833 B1 KR 102226833B1 KR 1020140037540 A KR1020140037540 A KR 1020140037540A KR 20140037540 A KR20140037540 A KR 20140037540A KR 102226833 B1 KR102226833 B1 KR 102226833B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyclodextrin
montelukast
levocetirizine
granule formulation
comparative example
Prior art date
Application number
KR1020140037540A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150002444A (ko
Inventor
임호택
임화평
김용일
박재현
우종수
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Priority to PT148165814T priority Critical patent/PT3013323T/pt
Priority to EP14816581.4A priority patent/EP3013323B1/en
Priority to ES14816581T priority patent/ES2803512T3/es
Priority to US14/898,935 priority patent/US9801876B2/en
Priority to RU2016102630A priority patent/RU2671491C2/ru
Priority to CN201480036332.3A priority patent/CN105338969B/zh
Priority to BR112015032677A priority patent/BR112015032677A2/pt
Priority to PL14816581T priority patent/PL3013323T3/pl
Priority to PCT/KR2014/005266 priority patent/WO2014208915A2/en
Priority to JP2016523629A priority patent/JP6301460B2/ja
Priority to SG11201509746XA priority patent/SG11201509746XA/en
Priority to MX2015017456A priority patent/MX2015017456A/es
Priority to TW103122321A priority patent/TWI635875B/zh
Publication of KR20150002444A publication Critical patent/KR20150002444A/ko
Priority to ZA2015/08916A priority patent/ZA201508916B/en
Priority to PH12015502720A priority patent/PH12015502720B1/en
Priority to HK16107926.6A priority patent/HK1219882A1/zh
Publication of KR102226833B1 publication Critical patent/KR102226833B1/ko
Application granted granted Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

본 발명은 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 및 염기성화제를 포함하는 제1과립부; 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 및 염기성화제를 포함하는 제2과립부를 포함하는 복합 과립 제형에 관한 것으로서, 상기 제형은 활성성분을 사이클로덱스트린에 포접시키고 염기성화제를 포함함으로써 레보세티리진 및 몬테루카스트의 유연물질의 형성을 효과적으로 억제할 수 있어 개선된 안정성 및 생체이용률을 나타낼 뿐만 아니라 고미를 차폐할 수 있어서 우수한 복약순응도를 갖는다.

Description

레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 {COMPLEX GRANULE FORMULATION HAVING IMPROVED STABILITY COMPRISING LEVOCETIRIZINE AND MONTELUKAST}
본 발명은 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성 및 생체이용률이 개선된 알레르기성 비염 또는 천식의 예방 또는 치료용 복합 과립 제형에 관한 것이다.
전 세계적으로 약 3억 명이 천식 환자인 것으로 추정되며, 서로 다른 지역에서의 유병률 비교가 용이하지 않지만, 소아와 성인에 대한 표준적인 조사 방법으로 조사된 천식의 유병률은 국가에 따라 1 내지 18%에 이른다.
천식은 여러 세포와 다양한 매체들이 관여하는 기도의 만성 염증성 알레르기 질환으로, 상기 기도의 염증은 기도 과민증과 연관되어 반복적인 천명, 호흡곤란, 가슴 답답함, 기침 등의 증상을 일으킨다. 천식은 임상적, 생리적, 병리적 소견에 의해 정의될 수 있으며, 임상적 소견에 의하면 반복적인 호흡곤란, 천명 및 기침으로, 생리적 소견에 의하면 기도 과민증과 가역적인 기도 폐쇄로, 병리적 소견에 의하면 기도의 만성적인 알레르기 염증으로 정의된다.
알레르기성 비염은 비막의 알레르겐 노출 후에 IgE-매개 염증반응에 의해 유도되는 코의 유증상 장애로서, 비루(rhinorrhea), 비폐색(nasal obstruction), 비소양증(nasal itching), 재채기(sneezing), 안구 소양증(ocular pruritis) 등의 증상을 포함한다.
알레르기성 비염 및 천식은 각각 단독으로 발병하기도 하지만, 비염 환자의 58%가 천식을 공유하고, 천식 환자의 85~95%가 비염을 공유하고 있다는 연구 결과가 있을 정도로 두 질환은 동일환자군 비율이 높다. 따라서, 상기 두 질환을 동시에 치료할 수 있는 안전성과 유효성이 우수한 복합제의 개발이 필요하다.
세티리진(cetirizine)은 (2-(4-((4-클로로페닐)페닐메틸)-1-피페라지닐)에톡시)아세트산으로서, 이의 좌선성(levorotatory) 및 우선성(dextrorotatory) 거울상 이성질체가 각각 레보세티리진(levocetirizine) 및 덱스트로세티리진(dextrocetirizine)으로 공지되어 있다.
특히, 레보세티리진은 세티리진 라세미 혼합물로부터 분리 또는 비대칭 합성됨으로써 수득될 수 있으며, 예를 들어, 영국 특허 제2,225,321호에 기술된 바와 같은 통상적인 방법, 또는 미국 특허 제4,800,162호 및 제5,057,427호에 기술된 바와 같은 효소적 생촉매 분해에 의한 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 수득될 수 있다. 레보세티리진은 항히스타민적 특성을 가지고 있어서, 항알레르기제, 항히스타민제, 기관지 확장제 및 진경제로서 유용하다. 이와 관련하여, 레보세티리진 이염산염을 사용한 씨잘(Xyzal, 유한양행)이 현재 알레르기성 비염 치료용으로 승인되어 시판 중에 있다.
한편, 몬테루카스트(montelukast)는 시스테이닐 류코트리엔 타입 1(CysLT1) 수용체의 길항제로서, 류코트리엔과 매개된 질환 및 장애의 예방 및 치료 용도로 사용되고 있다. 또한, 몬테루카스트는 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 만성 두드러기, 부비강염, 비폴립, 만성 폐쇄성 폐질환, 비결막염을 포함하는 결막염, 편두통, 낭포성 섬유증 및 바이러스성 세기관지염 등에 유용한 것으로 알려져 있다(S. E. Dahlen, Eur . J. Pharmacol ., 533(1-3), 40-56 (2006)).
상기 레보세티리진 및 몬테루카스트는 각기 다른 치료 기전으로 작용하여 알레르기성 비염 또는 천식의 치료에 상승 효과(synergistic effect)를 나타낼 수 있다. 또한 유소아 및 노인들이 복용하는 경우가 많아짐에 따라 레보세티리진 및 몬테루카스트 복합제의 복약 순응도를 높일 수 있는 과립제의 개발 뿐만 아니라, 물리화학적으로 불안정한 상기 물질들의 안정성 개선이 요구된다.
레보세티리진은 물리화학적 안정성이 불량하여 경시 변화에 따른 안정성 확보가 쉽지 않다. 보관 중에 생성될 수 있는 레보세티리진의 유연물질로는 유연물질 A(화학식 1), 유연물질 B(화학식 2) 및 유연물질 E(화학식 3)를 들 수 있는데, 상기 유연물질 A 및 B는 레보세티리진이 가수분해되어 생성된다고 알려져 있다. 또한, 레보세티리진 염산염의 경우 고미(bitter taste)로 인하여 복약순응도가 떨어지는 단점이 있다.
<화학식 1>
Figure 112014030651048-pat00001
<화학식 2>
Figure 112014030651048-pat00002
<화학식 3>
Figure 112014030651048-pat00003

또한, 몬테루카스트 역시 경시 변화에 따른 안정성 확보가 쉽지 않다. 예를 들어, 문헌[Mahmoud M. Al Omari et al ., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 45, 2007, 465-471]에 의하면, 몬테루카스트는 액체 및 고체상태에서 광, 습도 및 열에 대한 안정성이 불안정하여 몬테루카스트 설폭사이드(화학식 4) 및 몬테루카스트 시스-이성체(cis-isomer)(화학식 5)와 같은 유연물질을 생성하는 것으로 알려져 있다(Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 45, 2007, 465-471). 또한, 몬테루카스트 나트륨염을 주성분으로 하는 시판품인 싱귤레어 츄정(Singulair chewable tab)을 일광에 노출시키면 3주 만에 몬테루카스트 설폭사이드가 2.4%까지 증가하고, 몬테루카스트를 0.1 M 염산액에 넣고 나트륨 전등에서 6시간을 노출시키는 경우 몬테루카스트 시스-이성체가 14.6%까지 증가한다고 보고된 바 있다.
<화학식 4>
Figure 112014030651048-pat00004
<화학식 5>
Figure 112014030651048-pat00005

본 발명자들은 유효성분으로서 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 복합 제형에 대한 연구를 수행하였으나, 상기 약물들의 불안정한 물리화학적 특성 등으로 인하여 제형의 보관 및 투여에 어려움이 많았고, 정제의 경우 삼키거나 씹는 것이 곤란하거나 이를 선호하지 않은 소아 환자에서 복약순응도가 떨어지는 문제점이 있었다.
S. E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol., 533(1-3), 40-56 (2006) R. T. Rathod, J. Indian Med. Assoc., 107(8), 562-564 (2009) M. M. Al Omari et al., J. Pharm. and Biomed. Anal., 45, 465-471 (2007)
따라서, 본 발명의 목적은 안정성이 개선되고, 생체 이용률이 우수하며, 고미가 차폐된, 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 복합 과립 제형을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 및 염기성화제를 포함하는 제1과립부; 및 2) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 및 염기성화제를 포함하는 제2과립부를 포함하는, 복합 과립 제형을 제공한다.
본 발명에 따른 복합 과립 제형은 레보세티리진 및 몬테루카스트를 각각 사이클로덱스트린에 포접시키고 염기성화제를 사용함으로써, 상기 주성분간 접촉을 방지하고 장기간 보관시 유연물질의 형성을 효과적으로 억제할 수 있을 뿐만 아니라 상기 약물들의 생체이용률을 개선할 수 있다. 또한 레보세티리진의 고미를 차폐하여 환자의 복약순응도를 높일 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 7의 복합 과립 제형에 대하여 40℃ 및 75% RH 가속 조건에서 6개월 동안 안정성 시험 결과 생성된 레보세티리진의 유연물질 A의 양을 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 7의 복합 과립 제형에 대하여 40℃ 및 75% RH 가속 조건에서 6개월 동안 안정성 시험 결과 생성된 레보세티리진의 유연물질 B의 양을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 7의 복합 과립 제형에 대하여 40℃ 및 75% RH 가속 조건에서 6개월 동안 안정성 시험 결과 생성된 레보세티리진의 유연물질 E의 양을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 7의 복합 과립 제형에 대하여 40℃ 및 75% RH 가속 조건에서 6개월 동안 안정성 시험 결과 생성된 레보세티리진의 미지유연물질(RRT=0.59)의 양을 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 7의 복합 과립 제형에 대하여 40℃ 및 75% RH 가속 조건에서 6개월 동안 안정성 시험 결과 생성된 레보세티리진의 미지유연물질(RRT=0.64)의 양을 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 7의 복합 과립 제형에 대하여 40℃ 및 75% RH 가속 조건에서 6개월 동안 안정성 시험 결과 생성된 레보세티리진의 유연물질의 총량을 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 7의 복합 과립 제형에 대하여 40℃ 및 75% RH 가속 조건에서 6개월 동안 안정성 시험 결과 생성된 몬테루카스트 설폭사이드의 양을 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 7의 복합 과립 제형에 대하여 40℃ 및 75% RH 가속 조건에서 6개월 동안 안정성 시험 결과 생성된 몬테루카스트 시스-이성체의 양을 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 7의 복합 과립 제형에 대하여 40℃ 및 75% RH 가속 조건에서 6개월 동안 안정성 시험 결과 생성된 몬테루카스트의 유연물질의 총량을 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 1 및 비교예 3의 복합 과립 제형의 시간에 따른 레보세티리진의 생체이용률 변화를 나타낸 그래프이다.
도 11은 실시예 1 및 비교예 3의 복합 과립 제형의 시간에 따른 몬테루카스트의 생체이용률 변화를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 1) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 및 염기성화제를 포함하는 제1과립부; 및 2) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 및 염기성화제를 포함하는 제2과립부를 포함하는, 복합 과립 제형을 제공한다.
본 발명에 따른 제형은 항히스타민제인 레보세티리진을 제1활성성분으로 사용함으로써 알레르기성 비염 또는 천식의 초기 반응을 효과적으로 차단하고, 항류코트리엔 조절제인 몬테루카스트를 제2활성성분으로 사용함으로써 후기 알레르기성 비염의 주증상인 비폐색 및 천식을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 복합 과립 제형은 하기와 같이 구성된다.
가. 제1과립부
(1) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
본 발명의 제형 중 제1과립부의 유효성분으로 사용되는 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 유럽특허 제0,058,146호, 제0,601,028호 및 제0,801,064호, 영국특허 제2,225,320호 및 제2,225,321호, 미국특허 제5,478,941호, 및 국제특허공개 제WO97/37,982호에 개시되어 있다. 레보세티리진의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 아스코르빈산, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 유기 및 무기산과의 부가염, 이의 금속염(예를 들어, 나트륨염 또는 칼륨염), 암모늄염, 아민염 및 아미노산염 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 레보세티리진 이염산염일 수 있다. 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량은 0.4 내지 100 mg, 바람직하게는 1 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 20 mg이다.
(2) 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체
사이클로덱스트린(cyclodextrin: CD)은 6 내지 12개의 D-글루코스(D-glucose) 분자가 α-1,4-글루코시드 결합에 의해 원통형으로 결합된 환상물질이다. 사이클로덱스트린의 원통형 구조의 입구가 큰 쪽에는 C2-OH, C3-OH의 2차 히드록시기가 존재하고, 입구가 좁은 쪽에는 C6-OH의 1차 히드록시기가 존재한다. 원통형 구조의 외부는 친수성을 띠며, 원통형 구조의 내부는 수소 원자들이 위치해 있어 소수성을 띤다.
사이클로덱스트린은 D-글루코스의 중합도에 따라 글루코스가 6개로 구성된 α-사이클로덱스트린, 7개로 구성된 β-사이클로덱스트린, 8개로 구성된 γ-사이클로덱스트린 등이 알려져 있으며, 본 발명에 사용될 수 있는 사이클로덱스트린의 일 실시예는 β-사이클로덱스트린일 수 있으며, 이 외에도 β-사이클로덱스트린 유도체, 예를 들어 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린이 사용될 수 있다.
상기 사이클로덱스트린은 레보세티리진 과립부 총량을 기준으로 3 내지 7 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 상기와 같이 사이클로덱스트린이 레보세티리진 과립부 총량을 기준으로 3 중량% 이상의 양으로 사용되어야만 포접 반응이 극대화되어 균일하고 안정한 상태의 포접물이 형성될 수 있다. 그러나, 사이클로덱스트린이 레보세티리진 과립부 총량을 기준으로 7 중량%를 초과할 경우 약리학적 활성을 갖는 레보세티리진에 비해 사이클로덱스트린의 양이 너무 많아 과립 제조시 전체 부피가 늘어나고 제조가 어려우며, 제조 단계에서 사이클로덱스트린이 완전히 녹지 않아 오히려 쓴맛 차폐를 효과적으로 하지 못하는 단점이 있다.
(3) 염기성화제
본 발명에 따른 제형 중 제1과립부는 안정화제(또는 pH 조절제)로서 염기성화제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 염기성화제는 과립 내부의 환경을 중성 또는 알칼리성으로 유지시킴으로써 약물의 유연물질 안정성을 향상시키는 역할을 할 뿐만 아니라, 몬테루카스트 결합액의 제조 과정에서 몬테루카스트의 용해도를 높여 제조를 용이하게 한다. 상기 염기성화제는, 메글루민(Meglumine), 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate), 탄산나트륨 일수화물(Sodium carbonate monohydrate), 암모니아수(Ammonia water), 구연산나트륨(Sodium citrate), 건조탄산나트륨(Dried sodium carbonate) 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 염기성화제는 각 과립부 총량을 기준으로 0.2 내지 0.6 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 그러나, 염기성화제를 과립부 총량을 기준으로 0.6 중량%를 초과할 경우 유연물질 안정성을 개선시키는 효과가 더해지지 않을 뿐만 아니라 염기성화제의 불쾌한 느낌이 그대로 느껴지는 단점이 있다.
(4) 기타 약학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명에 따른 제형의 제1과립부는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 희석제, 감미제, 착향제, 착색제, 결합제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 희석제는 미결정셀룰로오스, 유당, 루디프레스, 만니톨, 인산이수소칼슘, 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 희석제는 과립부 총량을 기준으로 1 내지 99 중량%, 바람직하게는 5 내지 95 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 감미제는 아스파탐, 아세설팜염, 수크랄로스, 사카린염, 네오타임, 사이클라메이트염, 타우마틴(thaumatin), 나한과 추출물(Luo Han Guo extract), 감초 추출물, 스테비텐 라이트(steviten light; 스테비오사이드 98% 이상), 스테비텐 리치(steviten rich; 효소처리 스테비아 100%), 설탕, 포도당, 말토스, 올리고당, 덱스트린, 전화당, 과당, 락토스, 갈락토스, 물엿, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 에리스리톨, 수첨물엿 및 트레할로스로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 감미제는 과립부 총량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 착향제는 천연 향료, 인공 착향제 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 천연 향료는 식물의 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물, 식물의 오일 등일 수 있다. 식물의 오일은 스피어민트 오일, 계피 오일, 페퍼민트 오일, 레몬 오일, 정향(clove) 오일, 베이(bay) 오일, 백리향(thyme) 오일, 삼나무잎(cedar leaf) 오일, 육두구(nutmeg) 오일, 세이지(sage) 오일 및 아몬드(almond) 오일 등을 포함한다. 또한 인공 착향제로는 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 딸기 등의 과일의 인공합성 과일향 및 바닐라, 초코렛, 커피, 코코아, 솔잎, 인삼, 홍삼, 시트러스와 같은 인공 합성향이 사용될 수 있다. 상기 착향제는 과립부 총량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 착색제는 400 nm 내지 550 nm에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제일 수 있으며, 예를 들어 식용적색 40호(극대 흡수 파장 497 nm 내지 501 nm), 식용황색 5호(극대 흡수 파장 480 nm 내지 484 nm), 황색 4호(극대 흡수 파장 426 nm 내지 430 nm) 및 홍화황색소(극대 흡수 파장 400 nm)로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 식용적색 40호를 사용할 수 있다. 상기 착색제는 과립부 총량을 기준으로 0.01 내지 1 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 결합제는 과립부 총량을 기준으로 0.5 내지 30 중량%, 바람직하게는 2 내지 20 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
나. 제2과립부
(1) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
본 발명의 제형 중 제2과립부의 유효성분으로 사용되는 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 아스코르빈산, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 유기 및 무기산과의 부가염, 이의 금속염(예를 들어, 나트륨염 또는 칼륨염), 암모늄염, 아민염 및 아미노산염 등을 들 수 있으며, 일실시예로는 몬테루카스트 나트륨염을 사용할 수 있다. 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량은 0.4 내지 100 mg, 바람직하게는 1 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 20 mg이다.
(2) 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체
본 발명의 제2과립부에 사용되는 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 및 그 양은 제1과립부에서 설명한 바와 같다.
(3) 염기성화제
본 발명의 제2과립부에 사용되는 염기성화제 및 그 양은 제1과립부에서 설명한 바와 같다.
(4) 기타 첨가제
본 발명의 제2과립부에 추가로 사용될 수 있는 기타 첨가제 및 그 양 등은 제1과립부에서 설명한 바와 같다.
전술한 제1과립부 및 제2과립부를 구성하는 과립은 활성성분의 완전한 분리를 위하여 추가로 코팅될 수 있다. 상기 코팅은 레보세티리진과 몬테루카스트 과립 중 하나의 과립에만 이루어지거나, 두 과립 모두에 이뤄질 수 있다.
상기 코팅에 사용가능한 코팅기제로는 통상의 고분자, 예를 들어, 히프로멜로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 상기 코팅기제의 사용량은 최적의 제형 크기를 제공하고 효과적인 제조를 위해 최소한으로 유지되는 것이 바람직하며, 각 과립부 총량을 기준으로 0.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 복합 과립 제형 중 상기 제1과립부와 제2과립부의 혼합 비율은 특별한 제한이 없으나, 제1과립부 20 내지 80 중량% 및 제2과립부 20 내지 80 중량%의 비율로 혼합되어 환자에 따라 다양한 용량으로 복용될 수 있다.
또한, 본 발명의 복합 과립 제형은 빛과 습기를 피할 수 있도록 포장되어야 한다. 적합한 포장제의 예는 호일(예를 들면 알루미늄) 포우치 또는 샤세이(sachet)이다. 호일은 어린이 보호(씹고 찢는 것) 차단제와 같은 작용을 하는 외부 폴리에스테르 필름으로 판박 처리될 수 있다. 내부 선형 저밀도 폴리에틸렌 판은 포우치에 대한 열 밀봉 성분으로서 작용한다.
본 발명에 따른 복합 과립 제형은 알레르기성 비염 또는 천식의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으며, 상기 알레르기성 비염은 비루, 비폐색, 비소양증, 재채기 및 안구 소양증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 복합 과립 제형은 i) 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 정제수에 용해시키고, 여기에 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 염기성화제를 혼합하여 레보세티리진 결합액을 제조한 후, 이를 과립화하여 제1과립부를 제조하는 단계; ii) 염기성화제를 정제수에 용해시키고, 여기에 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 녹인 후 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 혼합하여 몬테루카스트 결합액을 제조한 후, 이를 과립화하여 제2과립부를 제조하는 단계; 및 iii) 상기 제1과립부 및 제2과립부를 혼합하는 단계를 통하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 복합 과립 제형은 레보세티리진 및 몬테루카스트를 각각 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체에 포접시키고 안정화제로서 염기성화제를 사용하여 개별 과립을 제조함으로써 두 유효성분의 접촉을 억제할 수 있으며, 이에 따라 유효성분간의 반응성이 최소화되어 우수한 안정성 및 치료 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 레보세티리진을 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체에 포접시킴으로써 고미를 차폐하여 환자, 특히 소아나 노인의 복약순응도를 높일 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2: 염기성화제의 양을 달리한 복합 과립 제형의 제조
하기 표 1의 구성에 따라 염기성화제의 양을 달리하여 복합 과립 제형을 제조하였다.
구체적으로, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린을 정제수에 녹이고, 여기에 메글루민을 양을 달리하여 녹인 후, 레보세티리진 이염산염을 녹여 레보세티리진 결합액을 제조하였다. 상기 결합액을 D-만니톨과 혼합, 건조 및 체과하여 레보세티리진 과립부를 제조하였다.
한편, 메글루민을 양을 달리하여 정제수에 먼저 녹인 후 몬테루카스트와 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린의 순서로 녹여 결합액을 만들었다. 몬테루카스트의 경우 수용해도가 낮아 염기성화제인 메글루민을 먼저 첨가하여야 몬테루카스트를 쉽게 용해시킬 수 있다. 상기 결합액을 D-만니톨과 혼합, 건조 및 체과하여 몬테루카스트 과립부를 제조하였다.
상기 두 과립부를 동일 비율로 혼합한 후 단위 투여량별로 샤세이(sachet) 포장하여 몬테루카스트 5 mg과 레보세티리진 5 mg을 포함하는 복합 과립 제형을 제조하였다.
구성 성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1 비교예 2
레보세티리진 과립부
(mg)		 레보세티리진 이염산염 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
메글루민 3.0 2.0 1.0 - 4.0
하이드록시프로필
β-사이클로덱스트린		 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0
D-만니톨 462.0 463.0 464.0 465.0 465.0
정제수 <40.0> <40.0> <40.0> <40.0> <40.0>
개별 과립부의 총중량 500.0 500.0 500.0 500.0 500.0
몬테루카스트 과립부
(mg)		 몬테루카스트 나트륨염 5.2 5.2 5.2 5.2 5.2
메글루민 3.0 2.0 1.0 - 4.0
하이드록시프로필
β-사이클로덱스트린		 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0
D-만니톨 461.8 462.8 463.8 464.8 464.8
정제수 <40.0> <40.0> <40.0> <40.0> <40.0>
개별 과립부의 총중량 500.0 500.0 500.0 500.0 500.0
실시예 4 및 비교예 3 내지 5: 사이클로덱스트린의 함량을 달리한 복합 과립 제형의 제조
하기 표 2의 구성에 따라, 실시예 1에서 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린의 양을 달리한 것을 제외하고, 실시예 1의 제조 과정을 반복하여 실시예 4 및 비교예 3 내지 5의 복합 과립 제형을 제조하였다.
비교예 3 비교예 4 실시예 4 비교예 5
레보세티리진 과립부
(mg)		 레보세티리진 이염산염 5.0 5.0 5.0 5.0
메글루민 3.0 3.0 3.0 3.0
하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 - 10.0 20.0 40.0
D-만니톨 492.0 482.0 472.0 452.0
정제수 <40.0> <40.0> <40.0> <40.0>
개별 과립부의 총중량 500.0 500.0 500.0 500.0
몬테루카스트 과립부
(mg)		 몬테루카스트 나트륨염 5.2 5.2 5.2 5.2
메글루민 3.0 3.0 3.0 3.0
하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 - 10.0 20.0 40.0
D-만니톨 491.8 481.8 471.8 451.8
정제수 <40.0> <40.0> <40.0> <40.0>
개별 과립부의 총중량 500.0 500.0 500.0 500.0
실시예 5 내지 8 및 비교예 6: 주성분 함량 및 염기성화제 종류를 달리한 복합 과립 제형의 제조
하기 표 3의 구성에 따라, 실시예 1에서 주성분의 함량 또는 염기성화제의 종류를 달리한 것을 제외하고, 실시예 1의 과정을 반복하여 실시예 5 내지 8 및 비교예 6의 복합 과립 제형을 제조하였다.
실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 비교예 6
레보세티리진 과립부
(mg)		 레보세티리진 이염산염 2.5 1.25 5.0 5.0 5.0
메글루민 3.0 3.0 - - -
구연산나트륨 - - 3.0 - -
탄산수소나트륨 - - - 3.0 -
수산화나트륨 - - - - 3.0
하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0
D-만니톨 464.5 465.75 462.0 462.0 462.0
정제수 <40.0> <40.0> <40.0> <40.0> <40.0>
개별 과립부의 총중량 500.0 500.0 500.0 500.0 500.0
몬테루카스트과립부
(mg)		 몬테루카스트 나트륨염 4.16 4.16 5.2 5.2 5.2
메글루민 3.0 3.0 - - -
구연산나트륨 - - 3.0 - -
탄산수소나트륨 - - - 3.0 -
수산화나트륨 - - - - 3.0
하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0
D-만니톨 462.84 462.84 461.8 461.8 461.8
정제수 <40.0> <40.0> <40.0> <40.0> <40.0>
개별 과립부의 총중량 500.0 500.0 500.0 500.0 500.0
비교예 7: 레보세티리진과 몬테루카스트가 하나의 과립 내에 함유된 복합 과립 제형의 제조
하기 표 4의 구성에 따라 본 발명에 따른 복합 과립 제형을 제조하였다.
구체적으로, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린을 정제수에 녹이고 메글루민을 녹인 후, 레보세티리진 이염산염을 녹여 레보세티리진 결합액을 제조하였다.
한편, 따로 메글루민을 정제수에 먼저 녹인 후 몬테루카스트와 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린의 순서로 녹여 몬테루카스트 결합액을 만들었다.
상기 두 가지 성분의 결합액을 미리 섞은 후 D-만니톨과 혼합, 건조 및 체과하여 레보세티리진 및 몬테루카스트 과립을 제조한 후 샤세이(sachet) 포장하여 몬테루카스트 5 mg과 레보세티리진 5 mg을 포함하는 복합 과립 제형을 제조하였다.
비교예 7
레보세티리진
과립부
(mg)		 레보세티리진 이염산염 5.0
메글루민 3.0
하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 30.0
D-만니톨 462.0
정제수 <40.0>
개별 과립부의 총중량 500.0
몬테루카스트
과립부
(mg)		 몬테루카스트 나트륨염 5.2
메글루민 3.0
하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 30.0
D-만니톨 461.8
정제수 <40.0>
개별 과립부의 총중량 500.0
시험예 1: 가속보관 안정성 시험
실시예 1 내지 8, 및 비교예 1 내지 7의 복합 과립 제형에 대하여 하기 조건 하에서 가속 보관한 후, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 유연 물질 발생정도를 평가하여 안정성을 비교하였다. 그 결과를 하기 표 7 내지 10, 그리고 도 1 내지 9에 나타내었다.
<가속 보관시험 조건>
보관조건 : 샤세이(sachet) 포장 상태로 40℃ 및 75% 상대습도에서 보관
시험시점 : 초기 및 6개월
분석대상 : 레보세티리진 및 레보세티리진의 유연물질, 몬테루카스트 및 몬테루카스트의 유연물질
< 레보세티리진 및 레보세티리진의 유연물질 분석조건>
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm 및 길이 25 cm인 스테인레스관에 입경 5 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼(Symmetry Shield RP18, Waters사)
이동상: A- 정제수:아세토니트릴:10% 트리플루오로아세트산= 69:30:1(v/v/v)
B- 정제수:아세토니트릴:10% 트리플루오로아세트산= 29:70:1(v/v/v)
이동상 조건
시간(분) A(%) B(%)
0 100 0
2 100 0
30 25 75
40 100 0
50 100 0
검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 230 nm)
유속 : 1.0 mL/분
컬럼온도 : 30℃
< 몬테루카스트 및 몬테루카스트의 유연물질 분석조건>
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 10 cm인 스테인레스관에 입경 3 μm의 액체크로마토그래프용 페닐헥실실리카겔이 충전된 컬럼(LUNA Phenyl-Hexyl, Phenomenex사)
이동상: A - 트리플루오로아세트산 0.2% 함유 정제수액
B - 메탄올:아세토니트릴 = 60:40(v/v)
이동상 조건
시간(분) A(%) B(%)
0 48 52
5 45 55
12 45 55
22 25 75
23 25 75
25 48 52
30 48 52
검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 255 nm)
유속 : 1.5 mL/분
컬럼온도 : 50℃
레보세티리진 기인 유연물질 A, B 및 E의 함량 변화를 표 7 및 표 8에 나타내었으며, 몬테루카스트의 유연물질인 몬테루카스트 설폭사이드 및 몬테루카스트 시스-이성체의 함량 변화를 하기 표 9 및 표 10에 나타내었다.
초기 레보세티리진의 유연물질 결과
조성물 초기
유연물질
A(%)		 유연물질
B(%)		 유연물질
E(%)		 미지유연물질
RRT=0.59(%)		 미지유연물질
RRT=0.64(%)		 총합(%)
실시예 1 0.02 0.02 0.02 0.00 0.00 0.10
실시예 2 0.02 0.02 0.03 0.00 0.01 0.12
실시예 3 0.02 0.02 0.03 0.02 0.01 0.15
실시예 4 0.02 0.02 0.03 0.02 0.02 0.10
실시예 5 0.02 0.02 0.02 0.01 0.01 0.09
실시예 6 0.02 0.02 0.04 0.02 0.00 0.17
실시예 7 0.02 0.01 0.03 0.00 0.01 0.11
실시예 8 0.02 0.02 0.03 0.01 0.01 0.12
비교예 1 0.03 0.02 0.04 0.06 0.07 0.23
비교예 2 0.02 0.02 0.02 0.00 0.01 0.11
비교예 3 0.02 0.02 0.06 0.11 0.09 0.29
비교예 4 0.02 0.02 0.05 0.09 0.08 0.26
비교예 5 0.02 0.01 0.02 0.00 0.00 0.10
비교예 6 0.03 0.02 0.07 0.15 0.12 0.40
비교예 6 0.03 0.01 0.03 0.18 0.15 0.41
가속 6개월 시점 레보세티리진의 유연물질 결과
조성물 가속 6개월
유연물질
A(%)		 유연물질
B(%)		 유연물질
E(%)		 미지유연물질
RRT=0.59(%)		 미지유연물질
RRT=0.64(%)		 총합(%)
실시예 1 0.05 0.07 0.08 0.07 0.03 0.42
실시예 2 0.05 0.06 0.09 0.08 0.05 0.43
실시예 3 0.05 0.07 0.09 0.09 0.15 0.57
실시예 4 0.08 0.06 0.09 0.10 0.21 0.55
실시예 5 0.06 0.08 0.08 0.09 0.15 0.48
실시예 6 0.05 0.05 0.07 0.11 0.17 0.46
실시예 7 0.07 0.06 0.07 0.09 0.11 0.41
실시예 8 0.04 0.07 0.08 0.06 0.08 0.35
비교예 1 0.13 0.07 0.13 0.12 0.37 0.94
비교예 2 0.05 0.06 0.08 0.07 0.04 0.45
비교예 3 0.22 0.34 0.43 0.62 0.43 2.07
비교예 4 0.06 0.29 0.35 0.34 0.28 1.26
비교예 5 0.05 0.06 0.08 0.09 0.04 0.35
비교예 6 0.31 0.38 0.49 0.65 0.37 2.20
비교예 7 0.43 0.55 0.74 0.77 0.51 3.12
초기 시점 몬테루카스트의 유연물질 결과
조성물 초기
몬테루카스트
설폭사이드(%)		 몬테루카스트
시스-이성체(%)		 총합(%)
실시예 1 0.08 0.01 0.15
실시예 2 0.08 0.02 0.15
실시예 3 0.08 0.03 0.16
실시예 4 0.08 0.04 0.16
실시예 5 0.09 0.02 0.16
실시예 6 0.09 0.02 0.16
실시예 7 0.08 0.03 0.15
실시예 8 0.08 0.03 0.15
비교예 1 0.08 0.03 0.16
비교예 2 0.08 0.02 0.15
비교예 3 0.12 0.05 0.20
비교예 4 0.09 0.04 0.17
비교예 5 0.08 0.02 0.16
비교예 6 0.10 0.04 0.17
비교예 7 0.09 0.03 0.16
가속 6개월 시점 몬테루카스트의 유연물질 결과
조성물 가속 6개월
몬테루카스트
설폭사이드(%)		 몬테루카스트 시스-이성체(%) 총합(%)
실시예 1 0.15 0.06 0.28
실시예 2 0.14 0.06 0.28
실시예 3 0.19 0.09 0.42
실시예 4 0.18 0.07 0.35
실시예 5 0.14 0.05 0.25
실시예 6 0.12 0.05 0.23
실시예 7 0.17 0.11 0.32
실시예 8 0.14 0.06 0.27
비교예 1 0.32 0.13 0.59
비교예 2 0.15 0.07 0.30
비교예 3 0.38 0.17 0.67
비교예 4 0.35 0.14 0.63
비교예 5 0.15 0.06 0.28
비교예 6 0.29 0.15 0.55
비교예 7 0.42 0.27 0.73
상기 표 7 내지 10, 그리고 도 1 내지 9에서 알 수 있는 바와 같이, 사이클로덱스트린 및 염기성화제를 모두 포함하는 실시예 1 내지 8의 복합 과립 제형은 가속 6개월간의 경시변화에서 유연물질 생성이 크지 않아 안정성이 우수한 것을 확인할 수 있었다.
하지만, 사이클로덱스트린 및 염기성화제 중 어느 하나를 포함하지 않는 비교예 1 및 3의 복합 과립 제형은 실시예 1 내지 8의 복합 과립 제형에 비해 가속 6개월에 약 2 내지 5배 이상의 유연물질을 생성하였다. 상기 결과는 활성성분을 사이클로덱스트린에 포접시키고 염기성화제를 사용함으로써 복합 과립 내에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 안정성을 향상시킬 수 있음을 보여준다.
또한, 비교예 2의 복합 과립 제형은 염기성화제인 메글루민을 레보세티리진 또는 몬테루카스트 과립부 총량을 기준으로 0.6 중량%를 초과하여 사용하였으나 추가적인 안정성의 향상은 보이지 않았고, 비교예 4의 복합 과립 제형은 사이클로덱스트린을 레보세티리진 또는 몬테루카스트 과립부 총량을 기준으로 3 중량% 미만으로 사용하여 각각의 약물 포접이 충분치 않아 안정성이 떨어지는 양상을 보였다. 나아가, 비교예 6과 같이 염기성화제로서 수산화나트륨을 사용할 경우 다른 염기성화제에 비해 안정성이 떨어지는 양상을 보였다.
한편 레보세티리진 과립부와 몬테루카스트 과립부를 각각 제조하지 않고 하나의 액으로 제조한 후 과립화한 비교예 7의 제형은 각기 제조한 다른 제형에 비해 안정성이 현저히 낮은 것을 확인할 수 있는데, 이는 레보세티리진과 몬테루카스트가 서로 반응하여 유연물질 발생을 촉진시키기 때문인 것으로 판단되므로 두 성분을 각기 다른 과립화 과정을 거쳐 포접시키는 것이 바람직함을 알 수 있다.
시험예 2: 관능 시험
실시예 1 내지 6 및 비교예 2 내지 5의 복합 과립 제형에 대하여 쓴맛을 평가하였다. 건강한 성인남자 10명에게 상기 복합 과립 제형의 1회 복용량(복합 과립으로써 1g)을 제공하고 복용 직후 및 복용 1분 경과 후에 쓴맛을 평가하게 하였다. 맛의 평가는 다음 기준에 따라 수행하였으며, 각각의 평가치에 대한 평균값을 계산하였다.
0 : 쓴맛을 전혀 느끼지 못함
1 : 쓴맛을 지각할 수 있음
2 : 쓴맛을 약간 느낄 수 있음
3 : 쓴맛을 느낌
4 : 쓴맛을 강하게 느낌
피험자 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5
1 0 1 0 0 1 0 2 3 3 1
2 0 0 1 2 0 0 3 4 4 3
3 1 1 0 1 0 0 1 4 3 1
4 0 0 0 2 0 1 4 3 2 3
5 0 1 0 2 1 1 2 3 4 4
6 1 0 1 1 1 0 1 4 1 1
7 0 0 0 0 1 0 4 3 2 4
8 1 1 1 1 1 0 2 4 4 1
9 0 0 0 2 0 0 1 4 3 4
10 1 0 1 1 0 1 3 3 2 4
평균 0.4 0.4 0.4 1.2 0.5 0.3 2.3 3.5 2.8 2.6
편차 0.52 0.52 0.52 0.79 0.53 0.48 1.16 0.53 1.03 1.43
상기 표 11에서 보는 바와 같이, 사이클로덱스트린을 사용하지 않은 비교예 3의 제형은 사이클로덱스트린을 사용한 다른 제형보다 쓴맛이 현저하게 많이 느껴짐을 알 수 있다. 또한 사이클로덱스트린의 사용량을 증가시킨 경우 쓴맛 차폐 효과가 증가하다가 비교예 5에서와 같이 일정 수준 이상을 사용할 경우 제조 단계에서 사이클로덱스트린이 완전히 녹지 않아 오히려 쓴맛 차폐를 효과적으로 하지 못하는 현상이 생기게 되었다. 또한, 비교예 2의 경우과 같이 염기성화제인 메글루민을 일정량 이상 사용할 경우 메글루민 특유의 불쾌한 맛을 느끼게 되어 좋지 않은 것으로 나타났다.
따라서, 사이클로덱스트린 및 염기성화제가 쓴맛 차폐 역할을 효과적으로 하기 위해서는 적절한 범위로 사용하는 것이 바람직하다.
시험예 3: 약물의 생체이용률 시험
실시예 1 및 비교예 3에서 제조한 복합 과립 제형을 이용하여 랫트를 대상으로 레보세티리진 또는 몬테루카스트의 생체이용률을 확인하였다. 수컷 SD 랫트 12마리(Sprague-Dawley; Sprague-Dawley사, 미국)를 2군으로 나눈 뒤, 무작위화 교차 연구하였다. 혈액 중 약물 농도를 분석한 뒤, 시간에 따른 약물의 농도를 이용하여 Phoenix® 사의 WinNonlin® 프로그램에 의해 약물동력학적 파라미터(pharmacokinetic parameter)를 결정하였다. 상기 결과를 하기 표 12 및 13에 나타내었다.
도 10 및 11은 선형 스케일로 레보세티리진(ng/mL) 대 시간(hr) 및 몬테루카스트(ng/mL) 대 시간(hr)의 산술적 평균 혈장 농도를 기록한 것이다.
레보세티리진
파라미터 실시예 1 비교예 3
AUC0 -12(ng·hr/mL) 95.9 ± 12.5 69.9 ± 15.1
Cmax(ng/mL) 94.3 ± 8.9 62.4 ± 7.3
Tmax(hr) 0.25 ± 0.41 0.28 ± 0.39
몬테루카스트
파라미터 실시예 1 비교예 3
AUC0 -24(ng·hr/mL) 3421.8 ± 871.2 1934.7 ± 766.8
Cmax(ng/mL) 1044.1 ± 279.0 749.7 ± 197.1
Tmax(hr) 0.68 ± 0.31 0.65 ± 0.23
표 12 및 13, 및 도 10 및 11에서 보는 바와 같이, 사이클로덱스트린을 포함하는 실시예 1의 복합 과립 제형은 사이클로덱스트린을 포함하지 않는 비교예 3의 복합 과립 제형에 비해 몬테루카스트 및 레보세티리진의 생체이용률이 현저히 높은 것으로 나타났다. 따라서 사이클로덱스린을 첨가함으로써 몬테루카스트 및 레보세티리진의 용해를 향상시키고 궁극적으로 그의 생체이용률을 증가시킬 수 있음을 확인할 수 있었다.

Claims (10)

1) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 및 염기성화제를 포함하는 제1과립부; 및
2) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 및 염기성화제를 포함하는 제2과립부를 포함하고,
상기 염기성화제가 메글루민(Meglumine), 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate), 탄산나트륨 일수화물(Sodium carbonate monohydrate), 암모니아수(Ammonia water), 구연산나트륨(Sodium citrate), 건조탄산나트륨(Dried sodium carbonate) 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 복합 과립 제형.
제 1 항에 있어서,
상기 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체가 β-사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 복합 과립 제형.
제 1 항에 있어서,
상기 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체가 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 복합 과립 제형.
제 1 항에 있어서,
상기 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체가 각 과립부 총량을 기준으로 3 내지 7 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합 과립 제형.
삭제
제 1 항에 있어서.
상기 염기성화제가 각 과립부 총량을 기준으로 0.2 내지 0.6 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합 과립 제형.
제 1 항에 있어서,
상기 제1과립부 및 제2과립부가 각각 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 과립 제형.
제 7 항에 있어서,
상기 약학적으로 허용가능한 첨가제가 약학적으로 허용가능한 희석제, 감미제, 착향제, 착색제, 결합제 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합 과립 제형.
제 1 항에 있어서.
상기 복합 과립 제형이 알레르기성 비염 또는 천식의 예방 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 복합 과립 제형.
제 9 항에 있어서,
상기 알레르기성 비염이 비루, 비폐색, 비소양증, 재채기 및 안구소양증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합 과립 제형.
KR1020140037540A 2013-06-28 2014-03-31 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 KR102226833B1 (ko)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016523629A JP6301460B2 (ja) 2013-06-28 2014-06-16 レボセチリジンおよびモンテルカストを含む、改善された安定性を有する複合顆粒製剤
PCT/KR2014/005266 WO2014208915A2 (en) 2013-06-28 2014-06-16 Complex granule formulation having improved stability comprising levocetirizine and montelukast
US14/898,935 US9801876B2 (en) 2013-06-28 2014-06-16 Complex granule formulation having improved stability comprising levocetirizine and montelukast
RU2016102630A RU2671491C2 (ru) 2013-06-28 2014-06-16 Комплексная гранулированная композиция, обладающая улучшенной стабильностью, включающая левоцетиризин и монтелукаст
CN201480036332.3A CN105338969B (zh) 2013-06-28 2014-06-16 具有改善的稳定性的包含左西替利嗪和孟鲁司特的复合颗粒制剂
BR112015032677A BR112015032677A2 (pt) 2013-06-28 2014-06-16 formulação de grânulos complexos com estabilidade melhorada compreendendo levocetirizina e montelucaste
PL14816581T PL3013323T3 (pl) 2013-06-28 2014-06-16 Złożona formulacja w postaci granulek o ulepszonej stabilności zawierająca lewocetyryzynę i montelukast
ES14816581T ES2803512T3 (es) 2013-06-28 2014-06-16 Formulación granular compleja con estabilidad mejorada, que comprende levocetirizina y montelukast
PT148165814T PT3013323T (pt) 2013-06-28 2014-06-16 Formulação granular complexa com uma estabilidade melhorada que compreende levocetirizina e montelucaste
MX2015017456A MX2015017456A (es) 2013-06-28 2014-06-16 Formulacion de complejo de granulos que tiene mejor estabilidad que comprende levocetirizina y montelukast.
SG11201509746XA SG11201509746XA (en) 2013-06-28 2014-06-16 Complex granule formulation having improved stability comprising levocetirizine and montelukast
EP14816581.4A EP3013323B1 (en) 2013-06-28 2014-06-16 Complex granule formulation having improved stability comprising levocetirizine and montelukast
TW103122321A TWI635875B (zh) 2013-06-28 2014-06-27 包含左旋西替利及蒙特魯卡斯特之具有經改良的穩定性之錯合物顆粒調配物
ZA2015/08916A ZA201508916B (en) 2013-06-28 2015-12-07 Complex granule formulation having improved stability comprising levocetirizine and montelukast
PH12015502720A PH12015502720B1 (en) 2013-06-28 2015-12-07 Complex granule formulation having improved stability comprising levocetirizine and montelukast
HK16107926.6A HK1219882A1 (zh) 2013-06-28 2016-07-07 具有改善的穩定性的包含左西替利嗪和孟魯司特的複合顆粒製劑

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20130075099 2013-06-28
KR1020130075099 2013-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150002444A KR20150002444A (ko) 2015-01-07
KR102226833B1 true KR102226833B1 (ko) 2021-03-12

Family

ID=52475855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140037540A KR102226833B1 (ko) 2013-06-28 2014-03-31 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9801876B2 (ko)
EP (1) EP3013323B1 (ko)
JP (1) JP6301460B2 (ko)
KR (1) KR102226833B1 (ko)
CN (1) CN105338969B (ko)
BR (1) BR112015032677A2 (ko)
ES (1) ES2803512T3 (ko)
HK (1) HK1219882A1 (ko)
MX (1) MX2015017456A (ko)
PH (1) PH12015502720B1 (ko)
PL (1) PL3013323T3 (ko)
PT (1) PT3013323T (ko)
RU (1) RU2671491C2 (ko)
SG (1) SG11201509746XA (ko)
TW (1) TWI635875B (ko)
WO (1) WO2014208915A2 (ko)
ZA (1) ZA201508916B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3222279T3 (pl) 2016-03-21 2022-05-09 Invest Bielany Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Doustny preparat farmaceutyczny montelukastu i lewocetyryzyny oraz sposób jego wytwarzania
CN106420630A (zh) * 2016-11-08 2017-02-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种盐酸左西替利嗪干糖浆剂及其制备方法
KR102110304B1 (ko) * 2017-06-30 2020-05-14 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성 및 복약순응도가 향상된 복합 츄어블정 및 그 제조방법
WO2019004776A2 (en) * 2017-06-30 2019-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. COMPRESSED COMPOSITE CHEMICAL COMPRISING LEOVETITIZINE AND MONTELUKAST WITH IMPROVED STABILITY AND MEDICATION OBSERVANCE, AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
CN107998091B (zh) * 2018-01-21 2021-08-13 上海安必生制药技术有限公司 一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法
JP6638947B1 (ja) * 2019-06-26 2020-02-05 日医工株式会社 保存安定性に優れたレボセチリジン医薬組成物
KR102481517B1 (ko) * 2021-08-30 2022-12-27 주식회사 클라시아 약제학적 제제
KR20230173533A (ko) * 2022-06-17 2023-12-27 주식회사 코아팜바이오 신규한 구강용해산 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010107404A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
WO2011110939A2 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Rubicon Research Private Limited Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK154078C (da) 1981-02-06 1989-05-22 Ucb Sa Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf
US4800162A (en) 1987-04-01 1989-01-24 Sepracor, Inc. Method for resolution of steroisomers in multiphase and extractive membrane reactors
US5057427A (en) 1988-04-07 1991-10-15 Sepracor, Inc. Method for resolution of stereoisomers
GB8827390D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
GB8827391D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
DE4209824A1 (de) 1991-09-06 1993-03-11 Schaeffler Waelzlager Kg Waelzlager fuer linearbewegungen
GB9305282D0 (en) 1993-03-15 1993-05-05 Ucb Sa Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine
US5866162A (en) * 1993-08-10 1999-02-02 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition containing a drug/β-cyclodextrin complex in combination with an acid-base couple
BE1010095A3 (fr) 1996-04-10 1997-12-02 Ucb Sa Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels.
BE1010094A3 (fr) 1996-04-10 1997-12-02 Ucb Sa Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues.
TWI347845B (en) * 2002-03-06 2011-09-01 Nycomed Gmbh Pharmaceutical compositions,combinations,and kits for the treatment of respiratory diseases and use of the same
US20090324699A1 (en) * 2005-09-01 2009-12-31 Lena Preswetoff-Morath Antihistamine-and corticosteroid-containing lipsome composition and its use for the manufacture of medicament for treating rhinitis and related disorders
AU2009288006B2 (en) * 2008-09-05 2014-07-17 Mcneil-Ppc, Inc. Method for making cetirizine tablets
TR201009394A2 (tr) * 2010-11-11 2012-06-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş montelukast formülasyonları.
KR20130009553A (ko) * 2011-07-15 2013-01-23 한미약품 주식회사 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제
KR20130095553A (ko) 2012-02-20 2013-08-28 주식회사 엔티리서치 힘센서를 이용한 수술 훈련 시뮬레이터

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010107404A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
WO2011110939A2 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Rubicon Research Private Limited Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016102630A3 (ko) 2018-04-26
TW201536354A (zh) 2015-10-01
CN105338969A (zh) 2016-02-17
PT3013323T (pt) 2020-07-07
HK1219882A1 (zh) 2017-04-21
EP3013323B1 (en) 2020-05-13
PH12015502720A1 (en) 2016-03-14
US9801876B2 (en) 2017-10-31
RU2671491C2 (ru) 2018-11-01
KR20150002444A (ko) 2015-01-07
JP2016526554A (ja) 2016-09-05
WO2014208915A3 (en) 2015-04-23
WO2014208915A2 (en) 2014-12-31
TWI635875B (zh) 2018-09-21
SG11201509746XA (en) 2015-12-30
PL3013323T3 (pl) 2020-11-02
BR112015032677A2 (pt) 2017-07-25
MX2015017456A (es) 2016-03-21
ES2803512T3 (es) 2021-01-27
JP6301460B2 (ja) 2018-03-28
US20160367551A1 (en) 2016-12-22
RU2016102630A (ru) 2017-08-02
ZA201508916B (en) 2017-08-30
PH12015502720B1 (en) 2016-03-14
CN105338969B (zh) 2019-02-05
EP3013323A4 (en) 2017-02-15
EP3013323A2 (en) 2016-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102226833B1 (ko) 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형
EP1370247B1 (en) Taste masked pharmaceutical compositions
AU2008320458B2 (en) Stabilized pediatric suspension of carisbamate
KR100979328B1 (ko) 코팅된 미립자 세푸록심 악세틸 조성물
KR20010034718A (ko) 속붕해성 고형 세티리진 제형
EP2838510B1 (en) Atomoxetine solution
KR102110304B1 (ko) 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성 및 복약순응도가 향상된 복합 츄어블정 및 그 제조방법
KR20100135316A (ko) 감칠맛을 가진 디페리프론용 액상 제제
JP2011105694A (ja) オロパタジン経口固形組成物
JP2024009146A (ja) 医薬活性化合物の苦味抑制剤及び苦味抑制方法
TW201507726A (zh) 菸鹼菱形錠配製物
EP3139907B1 (en) Fast dissolving granulate
JP2008094751A (ja) プランルカスト水和物含有医薬組成物
KR101352689B1 (ko) 불연속상과 연속상으로 이루어지는 응집단위를 포함하는 마이크로그래뉼 제형
KR101320819B1 (ko) 안정성 및 복약 순응도가 향상된 경구투여용 몬테루카스트 시럽제제
KR100850863B1 (ko) 아세틸-엘-카르니틴 함유 속용성 제제
JP2004091420A (ja) 内服用医薬組成物
WO2024023785A1 (en) A stable pharmaceutical oral liquid formulation of an antispasmodic agent
KR20080074082A (ko) 아세틸-엘-카르니틴 함유 속용성 제제
WO2018002738A1 (en) Taste masked liquid pharmaceutical composition of (rs)-4-(ethyl[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino)butyl 3,4-dimethoxybenzoate or pharmaceutically acceptable salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right